Information för alternativet: Piperacillin/Tazobactam Hospira 4 G/0,5 G Pulver Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Piperacillin/Tazobactam Hospira 4 G/0,5 G Pulver Till Infusionsvätska, Lösning
2. Piperacillin/Tazobactam Hospira 2 G/0,25 G Pulver Till Infusionsvätska, Lösning

Produktresumé

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Piperacillin/Tazobactam Hospira 4g/0,5g pulver till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller piperacillin (som natriumsalt) motsvarande 4 g och tazobaktam (som natriumsalt) motsvarande 0,5 g.

Varje injektionsflaska med Piperacillin/Tazobactam Hospira pulver till infusionsvätska, lösning innehåller 9,44 mmol (217 mg) natrium.

Hjälpämnen:

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till infusionsvätska, lösning

Vitt till benvitt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

Piperacillin/tazobaktam Hospira är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn över 2 års ålder (se avsnitt 4.2 och 5.1):

Vuxna och ungdomar

- Svår pneumoni inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni

- Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit)

- Komplicerade intraabdominella infektioner

- Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive fotinfektioner hos diabetiker)

Behandling av patienter med bakteremi som förekommer i samband med, eller misstänks ha samband med, någon av ovanstående infektioner.

Piperacillin/tazobactam kan användas vid behandlingen av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.

Barn i åldrarna 2 till 12 år

- Komplicerade intraabdominella infektioner

Piperacillin/tazobactam kan användas vid behandlingen av neutropena barn med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.

Officiella riktlinjer för användning av antibakteriella medel ska beaktas.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Dosen och frekvensen för piperacillin/tazobactam beror på infektionens svårighetsgrad och lokalisering samt förväntade patogener.

Vuxna och ungdomar

Infektioner

Vanlig dos är 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam givet var 8:e timme.

För nosokomial pneumoni och bakterieinfektioner hos neutropena patienter är den rekommenderade dosen 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam administrerat var 6:e timme. Denna regim kan även användas för att behandla patienter med andra indicerade infektioner när dessa är särskilt svåra.

I nedanstående tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och rekommenderad dos för vuxna och ungdomar per indikation eller tillstånd:

Behandlingsfrekvens	Piperacillin/tazobactam 4 g/0,5 g
Var 6:e timme	Svår pneumoni
	Neutropena vuxna med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.
Var 8:e timme	Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit)
	Komplicerade intraabdominella infektioner
	Hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive diabetesfotinfektioner)

Nedsatt njurfunktion

Den intravenösa dosen ska justeras efter graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet mot ämnet; läkemedelsdos och intervall ska justeras motsvarande):

Kreatininclearance (ml/min)	Piperacillin/tazobactam (rekommenderad dos)
>40	Ingen dosjustering behövs
20–40	Maximal föreslagen dos: 4 g/0,5 g var 8:e timme
<20	Maximal föreslagen dos: 4 g/0,5 g var 12:e timme

För patienter på hemodialys ska ytterligare en dos piperacillin/tazobaktam 2 g/0,25 g administreras efter varje dialystillfälle eftersom hemodialys avlägsnar 30–50 % av piperacillinet på 4 timmar.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs (se avsnitt 5.2).

Äldre

Ingen dosjustering behövs för äldre med normal njurfunktion eller kreatininclearancevärden över 40 ml/min.

Pediatrisk population (2–12 års ålder)

Infektioner

I nedanstående tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och dos per kroppsvikt för barn som är 2–12 år per indikation eller tillstånd:

Dos per vikt och behandlingsfrekvens	Indikation/tillstånd
80 mg piperacillin/10 mg tazobaktam per kg kroppsvikt/var 6:e timme	Neutropena barn med feber som misstänks bero på bakterieinfektioner*
100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktam per kg kroppsvikt/var 8:e timme	Komplicerade intraabdominella infektioner*

* Får inte överskrida maximum 4 g/0,5 g per dos under 30 minuter.

Nedsatt njurfunktion

Den intravenösa dosen ska justeras efter graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet mot ämnet; läkemedelsdos och intervall ska justeras motsvarande):

Kreatininclearance (ml/min)	Piperacillin/tazobactam (rekommenderad dos)
>50	Ingen dosjustering behövs.
50	70 mg piperacillin/8,75 mg tazobaktam/kg var 8:e timme.

För barn på hemodialys ska ytterligare en dos om 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktam/kg administreras efter varje dialystillfälle.

Användning till barn under 2 år

Säkerheten och effekten för piperacillin/tazobactam hos barn i åldern 0–2 år har inte fastställts.

Inga data från kontrollerade kliniska studier finns tillgängliga.

Behandlingslängd

Den vanliga behandlingslängden för de flesta indikationer ligger inom intervallet 5–14 dagar. Behandlingslängden ska dock anpassas efter infektionens svårighetsgrad, patogen(er) och patientens kliniska och bakteriologiska förlopp.

Administreringssätt

Piperacillin/tazobactam 4 g/0, 5 g administreras med intravenös infusion (i 30 minuter).

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna, något annat penicillin – antibakteriellt medel eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Akut allvarlig allergisk reaktion mot något annat beta-laktamantibiotika (t.ex. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) i anamnesen.

4.4 Varningar och försiktighet

Valet av piperacillin/tazobaktam för behandlingen av en enskild patient ska innefatta en bedömning av hur lämpligt det är att använda ett semisyntetiskt bredspektrumpenicillin baserat på sådana faktorer som infektionens allvarlighetsgrad och prevalensen för resistens mot andra lämpliga antibakteriella medel.

Innan behandling inleds med piperacillin/tazobaktam ska noggrann förfrågan göras om tidigare överkänslighetsreaktioner mot penicilliner, andra beta-laktampreparat (t.ex. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) och andra allergener. Allvarliga och i vissa fall dödliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska/anafylaktoida [inklusive chock] reaktioner) har rapporterats hos patienter som har behandlats med penicillin inklusive piperacillin/tazobaktam. Dessa reaktioner inträffar oftare hos personer med tidigare känd överkänslighet mot multipla allergener. Svåra överkänslighetsreaktioner kräver utsättning av antibiotikumet och kan kräva administrering av epinefrin och andra akutåtgärder.

Allvarliga hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och en läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom har rapporterats hos patienter som fått piperacillin/tazobaktam (se avsnitt 4.8). Om patienter utvecklar hudutslag bör de övervakas noga och piperacillin/tazobaktam avbrytas om hudförändringarna förvärras.

Antibiotikainducerad pseudomembranös kolit kan manifesteras genom svår ihållande diarré som kan vara livshotande. Symtom på pseudomembranös kolit kan debutera under eller efter antibakteriell behandling. I dessa fall ska piperacillin/tazobaktam sättas ut.

Behandling med piperacillin/tazobaktam kan leda till utveckling av resistenta organismer som kan orsaka superinfektioner.

Blödningsmanifestationer har förekommit hos vissa patienter som erhållit beta-laktamantibiotika. Dessa reaktioner har ibland satts i samband med avvikande resultat vid koagulationstester, t.ex. koagulationstid, trombocytaggregation och protrombintid, och det är mera sannolikt att de förekommer hos patienter med njurinsufficiens. Om blödningsmanifestationer förekommer ska antibiotikumet sättas ut och lämplig behandling ges.

Leukopeni och neutropeni kan inträffa, speciellt under långvarig behandling: därför bör hematopoesfunktionen kontrolleras regelbundet.

Liksom vid behandling med andra penicilliner kan neurologiska komplikationer i form av kramper förekomma när höga doser administreras, i synnerhet hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Varje injektionsflaska Piperacillin/Tazobactam Hospira 4 g/0,5 g pulver till infusionsvätska, lösning

innehåller 9,44 mmol (217 mg) natrium. Hänsyn ska tas till detta för patienter som ordinerats saltfattig kost.

Hypokalemi kan förekomma hos patienter med låga kaliumnivåer eller patienter som samtidigt erhåller läkemedel som kan sänka kaliumnivåerna; regelbundna elektrolytbestämningar kan vara tillrådligt hos sådana patienter.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Icke-depolariserande muskelrelaxerande medel

Vid samtidig användning av piperacillin och vekuron har piperacillin misstänkts kunna förlänga den neuromuskulära blockad som orsakas av vekuron. På grund av likartade verkningsmekanismer förväntas att den neuromuskulära blockad som produceras av icke-depolariserande muskelrelaxerande medel kan förlängas i närvaro av piperacillin.

Orala antikoagulantia

Under samtidig administrering av heparin, perorala antikoagulantia eller andra substanser som kan påverka koagulationssystemet, inklusive trombocytfunktion, bör lämpliga koagulationstester utföras oftare och kontrolleras regelbundet.

Metotrexat:

Piperacillin kan reducera utsöndringen av metotrexat: därför bör serumnivåer av metotrexat kontrolleras hos patienterna för att undvika toxicitet mot substansen.

Probenecid

Liksom med andra penicilliner ger samtidig administrering av probenecid och piperacillin/tazobaktam en längre halveringstid och lägre njurclearance både för piperacillin och tazobaktam. De maximala koncentrationerna i plasma påverkas inte för någon av substanserna.

Aminoglykosider

Piperacillin, antingen som monoterapi eller tillsammans med tazobaktam, ändrade inte signifikant farmakokinetiken för tobramycin hos patienter med normal njurfunktion och med lindrig eller måttlig njurinsufficiens. Farmakokinetiken för piperacillin, tazobaktam och M1-metaboliten ändrades inte heller signifikant genom administrering av tobramycin.

Inaktiveringen av tobramycin och gentamicin med piperacillin har påvisats hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

För information som är relaterad till administreringen av piperacillin/tazobaktam tillsammans med aminoglykosider, se avsnitt 6.2.

Vankomycin

Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan piperacillin/tazobaktam och vankomycin.

Effekter på laboratorietester

Icke-enzymatiska metoder för mätning av glukos i urin kan leda till falskt positiva resultat liksom med andra penicilliner. Därför krävs enzymatisk mätning av glukos i urin vid behandling med piperacillin/tazobaktam.

Ett antal kemiska mätmetoder för protein i urin kan leda till falskt positiva resultat. Proteinmätning med sticka påverkas inte.

Direkt Coombs test kan vara positivt.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-tester kan leda till falskt positiva resultat för patienter som erhåller piperacillin/tazobaktam. Polysackarider och polyfuranoser som inte härrör från Aspergillus har rapporterats korsreagera med Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-test.

Positiva testresultat för de analyser som anges ovan hos patienter som erhåller piperacillin/tazobaktam ska bekräftas med andra diagnostiska metoder.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av piperacillin/tazobaktam till gravida kvinnor.

Djurstudier har visat utvecklingstoxikologiska effekter men inga tecken på teratogenicitet vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt 5.3).

Piperacillin och tazobaktam passerar placenta. Piperacillin/tazobaktam ska användas under graviditet endast då det är tydligt indicerat, dvs. endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för den gravida kvinnan och fostret.

Amning

Piperacillin utsöndras i låga koncentrationer i bröstmjölk. Koncentrationerna av tazobaktam i bröstmjölk har inte studerats. Kvinnor som ammar ska behandlas endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för kvinnan och barnet.

Fertilitet

En fertilitetsstudie på råttor visade ingen effekt på fertilitet och parning efter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Den vanligaste rapporterade biverkningen är diarré (förekommer hos 1 av 10 patienter).

Bland de mest allvarliga biverkningarna förekommer pseudo­membranös kolit och toxisk epidermal nekrolys hos 1 till 10 av 10 000 patienter. Frekvensen för pancytopeni, anafylaktisk chock och Stevens-Johnsons syndrom kan inte beräknas från tillgänglig data.

I nedanstående tabell redovisas biverkningar per organsystem och MedDRA-terminologi. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystemklass	Mycket vanliga ≥1/10	Vanliga ≥1/100, <1/10	Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100	Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer		candidiasis
Blodet och lymfsystemet		Trombocyto-peni, anemi, positivt direkt Coombs test, förlängd aktiverad partiell trombo-plastintid	leukopeni, förlängd protrombintid	agranulocytos, epistaxis	pancytopeni, neutropeni, purpura, förlängd blödningstid, hemolytisk anemi, eosinofili, trombocytos
Immunsystemet					anafylaktoid reaktion, anafylaktisk reaktion, anafylaktoid chock, anafylaktisk chock, överkänslighet
Metabolism och nutrition		sänkt blodalbumin, sänkt totalt blodprotein	hypokalemi, sänkt blodglukos
Centrala och perifera nervsystemet		huvudvärk, sömnlöshet
Blodkärl			hypotoni, tromboflebit, flebit, blodvallning
Magtarmkanalen	diarré	buksmärta, kräkning, illamående, förstoppning, dyspepsi		pseudo­membranös kolit, stomatit
Lever och gallvägar		förhöjt alaninamino­transferas, förhöjt aspartatamin-otransferas, förhöjt alkalinfos-fatas i blodet	förhöjt blodbilirubin		hepatit, gulsot, förhöjt gammaglutamyl­transferas
Hud och subkutan vävnad		utslag, klåda	erythema multiforme, nässelfeber, makulopapulärt utslag	toxisk epidermal nekrolys	Stevens-Johnsons syndrom, bullös dermatit, läkemedels-reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)
Muskulo­­skeletal­a systemet och bindväv			artralgi, myalgi
Njurar och urinvägar		förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodurea			njursvikt, tubulointerstitiell nefrit
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället		feber, reaktion vid injektions-stället	frossa

Behandling med piperacillin har satts i samband med en ökad förekomst av feber och utslag hos patienter med cystisk fibros.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Det finns efter lanseringen rapporter om överdosering av piperacillin/tazobaktam. Merparten av dessa patienter upplevde illamående, kräkningar och diarré, vilket även har rapporterats efter rekommenderade terapeutiska doser. Ökad neuromuskulär retbarhet eller kramper kan uppträda om högre doser än vad som rekommenderas ges intravenöst (särskilt vid njursvikt).

Behandling

Vid överdos skall behandling med piperacillin/tazobaktam avbrytas. Det finns ingen känd specifik antidot.

Behandlingen vid överdosering ska vara understödjande och symptomatisk enligt patientens kliniska bild.

Höga serumkoncentrationer av antingen piperacillin eller tazobaktam kan minskas med hjälp av hemodialys (se avsnitt 4.4).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemisk användning, kombinationer av penicilliner inklusive beta-laktamashämmare: ATC-kod: J01C R05

Verkningsmekanism

Piperacillin, ett semi-syntetiskt bredspektrumpenicillin verkar bakteriedödande genom att hämma både septum och cellväggssyntes.

Tazobaktam, en beta-laktam som strukturellt liknar penicilliner, är en hämmare av många beta-laktamaser, som vanligtvis orsakar resistens mot penicilliner och cefalosporiner, men det hämmar inte AmpC-enzymer eller metallo-beta-laktamaser. Tazobaktam utökar piperacillinets antibakteriella spektrum så att det även omfattar många beta-laktamasproducerande bakterier som uppvisar en resistens mot piperacillin ensamt.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Tiden över minimal hämmande koncentration (T>MIC) anses vara den främsta farmakodynamiska avgörande faktorn för piperacillinets effekt.

Resistensmekanism

De två huvudsakliga resistensmekanismerna för piperacillin/tazobaktam är:

Dessutom kan förändringar i bakteriemembranets permeabilitet samt effluxpumpsmekanismer orsaka eller bidra till bakteriell resistens mot piperacillin/tazobaktam, i synnerhet hos gramnegativa bakterier.

Brytpunkter

EUCAST kliniska MIC-brytpunkter för piperacillin/tazobaktam (2009-12-02, v 1). För känslighetstest är koncentrationen tazobaktam konstant vid 4 mg/l
Patogen	Artrelaterade brytpunkter (S≤/R>)
Enterobacteriaceae	8/16
Pseudomonas	16/16
Gramnegativa och grampositiva anaerober	8/16
Icke artrelaterade brytpunkter	4/16

Känsligheten för streptococci kommer från känsligheten för penicillin.

Känsligheten för staphylococci kommer från känsligheten för oxacillin.

Känslighet

Förekomst av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för vissa arter, och lokal information avseende resistenssituationen är önskvärd, speciellt vid behandling av allvarliga infektioner. Expertråd bör inhämtas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid vissa infektioner kan ifrågasättas.

Grupper av relevanta species enligt känslighet för piperacillin/tazobaktam
VANLIGTVIS KÄNSLIGA ARTER
Aeroba grampositiva mikroorganismer
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, meticillinkänslig£
Staphylococcus-arter, koagulasnegativ, meticillinkänslig
Streptococcus pyogenes
Grupp B-streptokocker
Aeroba gramnegativa mikroorganismer
Citrobacter koseri
Haemophilus influenza
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaeroba grampositiva mikroorganismer
Clostridium-arter
Eubacterium-arter
Peptostreptococcus-arter
Anaeroba gramnegativa mikroorganismer
Bacteroides fragilis-gruppen
Fusobacterium-arter
Porphyromonas-arter
Prevotella-arter
ARTER FÖR VILKA FÖRVÄRVAD RESISTENS KAN VARA ETT PROBLEM
Aeroba grampositiva mikroorganismer
Enterococcus faecium$,+
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus viridans-grupp
Aeroba gramnegativa mikroorganismer
Acinetobacter baumannii$
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter-arter
Escherichia coli
Klebsiella pneumonia
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia-arter
NATURLIGT RESISTENTA ARTER
Aeroba grampositiva mikroorganismer
Corynebacterium jeikeium
Aeroba gramnegativa mikroorganismer
Legionella-arter
Stenotrophomonas maltophilia+,$
Övriga mikroorganismer
Chlamydophilia pneumonia
Mycoplasma pneumonia
$ Arter som visar naturlig intermediär känslighet. + Arter för vilka höga resistenstal (mer än 50 %) har observerats i ett eller flera områden/länder/regioner inom EU. £ Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot piperacillin/tazobaktam.

Absorption

Maximal koncentration av piperacillin och tazobaktam efter 4 g/0,5 g som administreras under 30 minuter genom intravenös infusion är 298 µg/ml respektive 34 µg/ml.

Distribution

Både piperacillin och tazobaktam är till omkring 30% bundet till plasmaproteiner. Proteinbindningen påverkas inte vare sig för piperacillin eller tazobaktam av förekomsten av den andra föreningen. Proteinbindningen av tazobaktams metabolit är försumbar.

Piperacillin/tazobaktam distribueras i stor utsträckning i vävnader och kroppsvätskor inklusive tarmslemhinna, gallblåsa, lunga, galla och skelett. Genomsnittliga vävnadskoncentrationer är i allmänhet 50 till 100 % av koncentrationerna i plasma. Distributionen till cerebrospinalvätska är låg hos patienter med icke inflammerade meninger liksom för andra penicilliner.

Biotransformation

Piperacillin metaboliseras till en desetyl-metabolit, som är mindre mikrobiologiskt aktiv. Tazobaktam metaboliseras till en enda metabolit, som har visats vara mikrobiologiskt inaktiv.

Elimination

Piperacillin och tazobaktam utsöndras via njurarna genom glomerulär filtration och tubulär sekretion.

Piperacillin utsöndras snabbt som oförändrad substans och 68% av den tillförda dosen återfinns i urinen. Tazobaktam och dess metabolit elimineras primärt genom utsöndring via njurarna, varvid 80% av den tillförda dosen återfinns som oförändrad substans och återstoden som den enda metaboliten. Piperacillin, tazobaktam och desetylpiperacillin utsöndras även via gallan.

Efter enstaka och upprepade doser av piperacillin/tazobaktam till friska frivilliga, varierade halveringstiden i plasma för piperacillin and tazobaktam från 0,7 till 1,2 timmar och den påverkades inte av dosen eller infusionstiden. Elimineringshalveringstiden för både piperacillin och tazobaktam ökar med avtagande renalt clearance.

Piperacillins farmakokinetik ändras inte signifikant vid samtidig administration av tazobaktam. Piperacillin verkar reducera clearance av tazobaktam något.

Särskilda populationer

Halveringstiden för piperacillin och för tazobaktam ökar med omkring 25 % respektive 18 % hos patienter med levercirros jämfört med friska försökspersoner.

Halveringstiden för piperacillin och tazobaktam ökar med minskande kreatininclearance. Ökningen av halveringstid är tvåfaldig för piperacillin och fyrfaldig för tazobaktam vid kreatininclearance under 20 ml/min jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Hemodialys avlägsnar 30 % till 50 % av piperacillin-/tazobaktamdosen och ytterligare 5 % av tazobaktamdosen försvinner i form av tazobaktams metabolit. Peritonealdialys avlägsnar omkring 6 % av piperacillindosen och 21 % av tazobaktamdosen och ytterligare upp till 18 % av tazobaktamdosen försvinner i form av tazobaktams metabolit.

Pediatrisk population

I en populationsfarmakokinetisk analys var beräknad clearance för 9 månader gamla till 12 år gamla patienter jämförbar med clearance för vuxna med ett populationsmedelvärde (SE) på 5,64 (0,34) ml/min/kg. Beräknad clearance för piperacillin är 80 % av detta värde för pediatriska patienter i åldrarna 2–9 månader. Populationsmedelvärdet (SE) för distributionsvolymen för piperacillin är 0,243 (0,011) l/kg och är oberoende av ålder.

Äldre

Den genomsnittliga halveringstiden för piperacillin och tazobaktam var 32 % respektive 55 % längre hos äldre jämfört med yngre försökspersoner. Denna skillnad kan bero på åldersrelaterade förändringar av kreatininclearance.

Etniskt ursprung

Ingen skillnad i farmakokinetiken för piperacillin eller tazobaktam observerades mellan asiatiska (n=9) och kaukasiska (n=9) friska frivilliga personer som erhöll enstaka doser på 4 g/0,5 g.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska studier avseende allmäntoxicitet och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med piperacillin/tazobaktam.

En fertilitets- och generell reproduktionsstudie på råttor med användning av intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam rapporterade mindre djurkullar och ett ökat antal foster med försenad benbildning och revbensvariationer, åtföljd av toxicitet hos modern. Fertiliteten hos F1-generationen och fosterutveckling i F2-generationen påverkades inte.

Teratogenicitetsstudier med användning av intravenös administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam på mus och råtta ledde till smärre reduktioner av råttfostrens vikt vid doser som var toxiska för modern men inga teratogena effekter påvisades.

Peri/postnatal utveckling var försämrad (lägre vikt hos avkomman, ökat antal dödfödslar, högre dödlighet hos avkomman) samtidigt med toxicitet hos modern efter intraperitoneal administration av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam till råtta.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Inga.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

När piperacillin/tazobaktam administreras samtidigt som ett annat antibiotikum (t ex aminoglykosid), måste substanserna administreras separat. Om beta-laktamantibiotika blandas med en aminoglykosid in vitro kan det leda till väsentlig inaktivering av aminoglykosiden.

Piperacillin/tazobaktam skall inte blandas med andra substanser i en spruta eller infusionsflaska eftersom kompatibilitet inte har fastställts.

Piperacillin/tazobaktam skall ges via ett separat infusionsset om andra läkemedel ges samtidigt, om inte kompatibilitet är visad.

På grund av kemisk instabilitet ska piperacillin/tazobaktam inte användas i lösningar som enbart innehåller natriumbikarbonat.

Ringer laktatlösning är inte kompatibel med piperacillin/tazobaktam.

Piperacillin/tazobaktam ska inte tillsättas till blodprodukter eller albuminhydrolysater.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 2 år

Spädd infusionslösning

Kemisk och bruksstabilitet har visats för beredd lösning i 24 timmar vid förvaring i kylskåp (2-8°C).

Ur mikrobiologisk synvinkel skall produkten användas omedelbart efter öppnandet. Om produkten inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2ºC till 8ºC, såvida spädningen inte utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning/spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Typ I injektionsflaskor av glas med en bromobutylgummikork och flip-off lock.

Förpackningsstorlekar: 1 eller 12 injektionsflaskor per förpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning och spädning ska ske under aseptiska förhållanden. Lösningen ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Lösningen ska användas endast om lösningen är klar och fri från partiklar.

Intravenöst bruk

Bered varje injektionsflaska med den volym spädningsvätska som anges i nedanstående tabell. Använd en av de kompatibla spädningsvätskorna för beredning. Snurra tills pulvret är upplöst (uppgifter om hantering finns nedan).

Injektionsflaskans innehåll	Volym spädningsvätska* som ska tillsättas injektionsflaskan
4 g / 0,5 g (4 g piperacillin och 0,5 g tazobaktam)	20 ml

* Kompatibla spädningsvätskor för beredning:

• natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska

• sterilt vatten för injektionsvätskor⁽¹⁾

• glukos 5 %

⁽¹⁾Maximal rekommenderad volym sterilt vatten för injektionsvätskor per dos är 50 ml.

De färdigberedda lösningarna dras upp från injektionsflaskan med en spruta. Vid beredning enligt anvisningarna kommer det innehåll från injektionsflaskan som dras upp i sprutan att ge den angivna mängden piperacillin och tazobaktam.

De beredda lösningarna kan spädas ytterligare till önskad volym (t.ex. 50 ml till 150 ml) med en av följande kompatibla spädningsvätskor:

• natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska

• glukos 5 %

Se avsnitt 6.2 beträffande inkompatibiliteter.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Endast för engångsbruk. Oanvänd lösning skall kasseras.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hospira UK Ltd

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwickshire CV31 3RW

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

23883

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2008-07-03/2013-05-16

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-10-28