PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska lösning

Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g pulver till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje 30 ml injektionsflaska innehåller 2,085g piperacillinnatrium, motsvarande 2g piperacillin och 0,268g tazobaktamnatrium motsvarande 0,25g tazobaktam.

Varje 30ml injektionsflaska innehåller 4,17g piperacillinnatrium, motsvarande 4g piperacillin och 0,536g tazobaktamnatrium motsvarande 0,5g tazobaktam.

Hjälpämne: 4,7 mmol (108,1 mg) natrium/injektionsflaska med pulver till infusionsvätska.

Hjälpämne: 9,4 mmol (216,2 mg) natrium/injektionsflaska med pulver till infusionsvätska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till infusionsvätska, lösning.

Vitt till ljusgult kristallint pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Piperacillin/Tazobactam Noridem pulver till infusionsvätska lösning är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn över 2 års ålder (se avsnitt 4.2 och 5.1):

Vuxna och ungdomar

- Svår pneumoni inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad lunginflammation

- Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit)

- Komplicerade intraabdominala infektioner

- Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive fotinfektioner diabetiker)

Piperacillin/tazobaktam kan användas vid behandling av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.

Piperacillin/tazobaktam kan användas vid behandling av bakteriemi hos patienter med kliniska tecken och symtom som förekommer i samband med systemisk infektion.

Barn från 2 till 12 års ålder

Piperacillin/tazobaktam kan användas vid behandling av neutropena barn med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.

Officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel ska beaktas.

Piperacillin/Tazobactam 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska lösning ges som intravenös infusion (i 30 minuter).

Piperacillin/Tazobactam 4 g/0,5 g g pulver till infusionsvätska lösning ges som intravenös infusion (i 30 minuter).

För anvisningar om beredning, se avsnitt 6.6.

Dosen och frekvensen för piperacillin/tazobaktam beror på infektionens svårighetsgrad och lokalisering samt förväntade patogener.

Dosering

Vuxna och ungdomar

Infektioner

Vanlig dos är 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam givet var 8:e timme.

För nosokomial pneumoni och bakteriella infektioner hos neutropena patienter, är den rekommenderade dosen 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam administrerat var 6:e timme. Denna regim kan även användas för att behandla patienter med andra indicerade infektioner när dessa är särskilt svåra.

I följande tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och rekommenderad dos för vuxna och ungdomar per indikation eller tillstånd:

Behandlingsfrekvens	piperacillin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Var 6:e timme	Svår pneumoni
	Neutropena vuxna med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.
	Bakteriemi hos patienter med kliniska tecken och symtom som förekommer i samband med systemisk infektion.
Var 8:e timme	Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit)
	Komplicerade intraabdominala infektioner
	Hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive fotinfektioner hos diabetiker)

Nedsatt njurfunktion

Den intravenösa dosen ska justeras efter graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet; läkemedelsdos och intervall bör justeras motsvarande):

Kreatininclearance (ml/min)	piperacillin/tazobaktam (rekommenderad dos)
> 40	Ingen dosjustering behövs
20-40	Maximal förslagen dos: 4 g/0,5 g var 8:e timme
< 20	Maximal föreslagen dos: 4 g/0,5 g var 12:e timme

För patienter på hemodialys, ska ytterligare en dos på 2 g/0,25 g av piperacillin/tazobaktam administreras efter varje dialystillfälle eftersom hemodialys avlägsnar 30% -50% av piperacillinet efter 4 timmar.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs (se avsnitt 5.2).

Dosering hos äldre patienter

Ingen dosjustering behövs för äldre med normal njurfunktion eller kreatininclearancevärden över 40 ml/min.

Pediatrisk population (2-12 års ålder)

Infektioner

I nedanstående tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och dos per kroppsvikt för barn som är 2-12 år per indikation eller tillstånd:

Dos per vikt och behandlingsfrekvens	Indikation/tillstånd
80 mg piperacillin/10 mg tazobaktam per kg kroppsvikt/var 6:e timme	Neutropena barn med feber som misstänks bero på bakterieinfektioner*
100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktam per kg kroppsvikt/var 8:e timme	Komplicerade intraabdominala infektioner*

* Får inte överskrida maximum 4 g/0,5 g per dos under 30 minuter.

Nedsatt njurfunktion

Den intravenösa dosen ska justeras till graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet; läkemedelsdos och intervall bör justeras motsvarande):

Kreatininclearance (ml/min)	piperacillin/tazobaktam (rekommenderad dos)
> 50	Ingen dosjustering behövs
≤ 50	70 mg piperacillin/8,75 mg tazobaktam/kg kroppsvikt var 8:e timme.

För barn på hemodialys, ska ytterligare en dos på 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktam/kg administreras efter varje dialystillfälle.

Användning hos barn under 2 år

Säkerhet och effekt för piperacillin/tazobaktam för barn i åldern under 2 år har inte fastställts.

Behandlingslängd

Den vanliga behandlingslängden för de flesta indikationer är i intervallet 5-14 dagar. Behandlingslängden ska dock anpassas efter infektionens svårighetsgrad, patogenen (patogenerna) och patientens kliniska och bakteriologiska förlopp.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot piperacillin, tazobaktam, något annat penicillin-antibakteriellt medel eller mot något hjälpämne.

Tidigare akut allvarlig allergisk reaktion mot något annat beta-laktamantibiotika (t ex cefalosporin, monobaktam eller karbapenem).

4.4 Varningar och försiktighet

Valet av piperacillin/tazobaktam för behandlingen av en enskild patient ska innefatta en bedömning av hur lämpligt det är att använda ett semisyntetiskt bredspektrumpenicillin baserat på sådana faktorer som infektionens allvarlighetsgrad och prevalensen för resistens mot andra lämpliga antibakteriella medel.

Innan behandling inleds med Piperacillin/Tazobactam Noridem pulver till infusionsvätska lösning,ska noggrann förfrågan göras om tidigare överkänslighetsreaktioner mot penicilliner, andra beta-laktampreparat (t.ex. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) och andra allergener. Svåra och ibland dödliga överkänslighets­reaktioner (anafylaktiska/anafylaktoida [inklusive chock]) har rapporterats hos patienter som erhållit behandling med penicilliner, bland annat piperacillin/tazobaktam. Det är mera sannolikt att dessa reaktioner inträffar hos personer med tidigare känslighet mot flera allergener. Svåra överkänslighetsreaktioner kräver utsättning av antibiotikumet och kan kräva administrering av epinefrin och andra akutåtgärder.

Antibiotikainducerad pseudomembranös kolit kan manifesteras genom svår ihållande diarré som kan vara livshotande. Symtom på pseudomembranös kolit kan debutera under eller efter antibakteriell behandling. I dessa fall ska Piperacillin/Tazobactam Noridem pulver till infusionsvätska lösningsättas ut.

Behandling med Piperacillin/Tazobactam Noridem pulver till infusionsvätska lösningkan leda till utveckling av resistenta organismer som kan orsaka superinfektioner.

Blödningsmanifestationer har förekommit hos vissa patienter som erhållit beta-laktamantibiotika. Dessa reaktioner har ibland satts i samband med avvikande resultat vid koagulationstester, t.ex. koagulationstid, trombocytaggregation och protrombintid, och det är mera sannolikt att de förekommer hos patienter med njurinsufficiens. Om blödningsmanifestationer förekommer ska antibiotikumet sättas ut och lämplig behandling ges.

Leukopeni och neutropeni kan förekomma, i synnerhet vid långvarig behandling. Regelbunden bedömning av hematopoesfunktionen ska därför göras.

Liksom vid behandling med andra penicilliner kan neurologiska komplikationer i form av kramper förekomma när höga doser administreras, i synnerhet hos patienter med nedsatt njurfunktion.

En injektionsflaska Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska lösninginnehåller 4,7 mmol (108,1 mg) natrium och Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g / 0,5 g pulver till infusionsvätska lösninginnehåller 9,4 mmol (216,2 mg). Hänsyn ska tas till detta för patienter som ordinerats saltfattig kost.

Hypokalemi kan förekomma hos patienter med låga kaliumreserver eller patienter som samtidigt erhåller läkemedel som kan sänka kaliumnivåerna. Regelbundna elektrolytbestämningar kan vara tillrådligt hos sådana patienter.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Icke-depolariserande muskelrelaxerande medel

Vid samtidig användning av piperacillin och vekuron har piperacillin misstänkts kunna förlänga den neuromuskulära blockad som orsakas av vekuron. På grund av likartade verkningsmekanismer förväntas att den neuromuskulära blockad som produceras av icke-depolariserande muskelrelaxerande medel kan förlängas i närvaro av piperacillin.

Orala antikoagulantia

Vid samtidig administrering av heparin, orala antikoagulantia och andra substanser som kan påverka blodets koagulationssystem inklusive trombocytfunktionen, bör lämpliga koagulationstester utföras oftare och kontrolleras regelbundet.

Metotrexat

Piperacillin kan minska utsöndringen av metotrexat. Serumnivåer av metotrexat bör därför kontrolleras hos patienterna för att undvika toxicitet mot substansen.

Probenecid

Liksom med andra penicilliner ger samtidig administrering av probenecid och piperacillin/tazobaktam en längre halveringstid och lägre njurclearance både för piperacillin och tazobaktam. De maximala koncentrationerna i plasma påverkas inte för någon av substanserna.

Aminoglykosider

Piperacillin, antingen som monoterapi eller tillsammans med tazobaktam, ändrade inte signifikant farmakokinetiken för tobramycin hos patienter med normal njurfunktion och med lindrig eller måttlig njurinsufficiens. Farmakokinetiken för piperacillin, tazobaktam och M1-metaboliten ändrades inte heller signifikant genom administrering av tobramycin.

Inaktiveringen av tobramycin och gentamicin med piperacillin har påvisats hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

För information som är relaterad till administreringen av piperacillin/tazobaktam tillsammans med aminoglykosider, se avsnitt 6.2 och 6.6.

Vankomycin

Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan piperacillin/tazobaktam och vankomycin.

Effekter på laboratorietester

Icke-enzymatiska metoder för mätning av glukos i urin kan leda till falskt positiva resultat liksom med andra penicilliner. Därför krävs enzymatisk mätning av glukos i urin vid behandling med Piperacillin/Tazobactam pulver till infusionsvätska lösning.

Ett antal kemiska mätmetoder för protein i urin kan leda till falskt positiva resultat. Proteinmätning med sticka påverkas inte.

Direkt Coombs test kan vara positivt.

Bio-Rad Laboratories Platelia AspergillusEIA-tester kan leda till falskt positiva resultat för patienter som erhåller Piperacillin/Tazobactam pulver till infusionsvätska lösning. Polysackarider och polyfuranoser som inte härrör från Aspergillushar rapporterats korsreagera med Bio-Rad Laboratories Platelia AspergillusEIA-test.

Positiva testresultat för de analyser som anges ovan hos patienter som erhåller Piperacillin/Tazobactam pulver till infusionsvätska lösningska bekräftas med andra diagnostiska metoder.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

En fertilitetsstudie på råttor visade ingen effekt på fertilitet och parning efter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam (se avsnitt 5.3).

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av Piperacillin/Tazobactam pulver till infusionsvätska lösningtill gravida kvinnor.

Djurstudier har visat utvecklingstoxikologiska effekter men inga tecken på teratogenicitet vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt 5.3).

Piperacillin och tazobaktam passerar placenta. Piperacillin/tazobaktam ska användas under graviditet endast då det är tydligt indicerat, dvs. endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för den gravida kvinnan och fostret.

Amning

Piperacillin utsöndras i låga koncentrationer i bröstmjölk. Koncentrationerna av tazobaktam i bröstmjölk har inte studerats. Kvinnor som ammar ska behandlas endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för kvinnan och barnet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

4.8 Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna (förekommer hos 1 till 10 patienter av 100) är diarré, kräkningar, illamående och hudutslag.

I följande tabell är biverkningarna listade efter klassificering av organsystem och MedDRA-terminologin. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.

Organsystemklass	Vanliga ≥1/100, <1/10	Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100	Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000	Mycket sällsynta (<1/10 000)
Infektioner och infestationer		Candidasuper­infektion
Blodet och lymfsystemet		leukopeni, neutropeni, trombocytopeni	anemi, hemolytisk anemi, purpura, epistaxis, förlängd blödningstid, eosinofili	agranulocytos, pancytopeni, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förlängd protrombintid, positivt direkt Coombs test, trombocytemi
Immunsystemet		överkänslighet	anafylaktisk/ anafylaktoid reaktion (inklusive chock)
Metabolism och nutrition				hypokalemi, sänkt blodglukos, sänkt blodalbumin, sänkt totalt blodprotein
Centrala och perifera nervsystemet		huvudvärk, sömnlöshet
Blodkärl		hypotoni, tromboflebit, flebit	blodvallning
Magtarmkanalen	diarré, kräkning, illamående	gulsot, stomatit, förstoppning, dyspepsi	pseudo­membranös kolit, buksmärta
Lever och gallvägar		förhöjt alaninamino­transferas, förhöjt aspartatamino­transferas	hepatit, förhöjt blodbilirubin, förhöjt alkalinfosfatas i blodet, förhöjt gammaglutamyl­transferas
Hud och subkutan vävnad	utslag, inklusive makulo­papulärt utslag	nässelfeber, klåda	erythema multiforme, bullös dermatit, exantem	toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom
Muskulo­­skeletal­a systemet och bindväv			artralgi, myalgi
Njurar och urinvägar		förhöjt blodkreatinin	njursvikt, tubulointerstitiell nefrit	förhöjt blodurea
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället		feber, reaktion vid injektionsstället	frossa

Behandling med piperacillin har satts i samband med en ökad förekomst av feber och utslag hos patienter med cystisk fibros.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala,
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Det har förekommit rapporter efter lansering om överdosering av piperacillin/tazobaktam. Merparten av de upplevda biverkningarna, inklusive illamående, kräkning och diarré, har även rapporterats vid den vanliga rekommenderade dosen. Patienten kan drabbas av neuromuskulär retbarhet eller kramper om högre doser än de rekommenderade ges intravenöst (i synnerhet vid njursvikt).

Behandling

Vid en överdos ska behandlingen med piperacillin/tazobaktam avbrytas. Någon specifik antidot är inte känd.

Behandlingen ska vara understödjande och symtomatisk enligt patientens kliniska bild.

Höga serumkoncentrationer av antingen piperacillin eller tazobaktam kan minskas med hjälp av hemodialys (se avsnitt 4.4).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemisk användning, kombinationer av penicilliner inklusive beta-laktamashämmare. ATC-kod: J01C R05

Verkningsmekanism

Piperacillin, ett semisyntetiskt bredspektrumpenicillin, verkar bakteriedödande genom att hämma både septum och cellväggssyntes.

Tazobaktam, en beta-laktam som strukturellt liknar penicilliner, är en hämmare av många beta-laktamaser som vanligtvis orsakar resistens mot penicilliner och cefalosporiner, men det hämmar inte AmpC-enzymer eller metallo-beta-laktamaser. Tazobaktam utökar piperacillinets antibakteriella spektrum så att det även omfattar många beta-laktamasproducerande bakterier som uppvisar en resistens mot piperacillin ensamt.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Tiden över minimal hämmande koncentration (T>MIC) anses vara den främsta farmakodynamiska avgörande faktorn för piperacillinets effekt.

Resistensmekanism

De två huvudsakliga resistensmekanismerna för piperacillin/tazobaktam är:

Dessutom kan förändringar i bakteriemembranets permeabilitet samt effluxpumpsmekanismer orsaka eller bidra till bakteriell resistens mot piperacillin/tazobaktam, i synnerhet hos gramnegativa bakterier.

Brytpunkter

EUCAST kliniska MIC-brytpunkter för piperacillin/tazobaktam (2009-12-02, v 1). För känslighetstest är koncentrationen tazobaktam konstant vid 4 mg/l
Patogen	Artrelaterade brytpunkter (S≤/R>)
Enterobacteriaceae	8/16
Pseudomonas	16/16
Gramnegativa och grampositiva anaerober	8/16
Icke Artrelaterade brytpunkter	4/16

Känsligheten för streptococcikommer från känsligheten för penicillin.

Känsligheten för staphylococcikommer från känsligheten för oxacillin.

Känslighet

Prevalensen för förvärvad resistens kan variera geografiskt och med tiden för valda arteroch lokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Om nödvändigt ska expert konsulteras när den lokala prevalensen för resistens är sådan att nyttan med medlet mot åtminstone vissa typer av infektioner är ifrågasatt.

Grupper av relevanta arter enligt känslighet för piperacillin/tazobaktam
VANLIGTVIS KÄNSLIGA ARTER
Aeroba grampositiva mikroorganismer
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, meticillinkänslig£
Staphylococcus-arter, koagulasnegativ, meticillinkänslig
Streptococcus pyogenes
Grupp B-streptokocker
Aeroba gramnegativa mikroorganismer
Citrobacter koseri
Haemophilus influenza
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaeroba grampositiva mikroorganismer
Clostridium-arter
Eubacterium-arter
Peptostreptococcus-arter
Anaeroba gramnegativa mikroorganismer
Bacteroides fragilis-gruppen
Fusobacterium-arter
Porphyromonas-arter
Prevotella-arter
ARTERARTER FÖR VILKA FÖRVÄRVAD RESISTENS KAN VARA ETT PROBLEM
Aeroba grampositiva mikroorganismer
Enterococcus faecium$,+
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus viridans-grupp
Aeroba gramnegativa mikroorganismer
Acinetobacter baumannii$
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter-arter
Escherichia coli
Klebsiella pneumonia
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia-arter
NATURLIGT RESISTENTA ARTER
Aeroba grampositiva mikroorganismer
Corynebacterium jeikeium
Aeroba gramnegativa mikroorganismer
Legionella-arter
Stenotrophomonas maltophilia+,$
Övriga mikroorganismer
Chlamydophilia pneumonia
Mycoplasma pneumonia
$ Arter som visar naturlig intermediär känslighet. + Arter för vilka höga resistenstal (mer än 50 %) har observerats i ett eller flera områden/länder/regioner inom EU. £ Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot piperacillin/tazobaktam.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Maximal koncentration av piperacillin och tazobaktam efter 4 g/0,5 g som administreras under 30 minuter genom intravenös infusion är 298 µg/ml respektive 34 µg/ml.

Distribution

Både piperacillin och tazobaktam är till omkring 30 % bundet till plasmaproteiner. Proteinbindningen påverkas inte vare sig för piperacillin eller tazobaktam av förekomsten av den andra föreningen. Proteinbindningen av tazobaktams metabolit är försumbar.

Piperacillin/tazobaktam distribueras i stor utsträckning i vävnader och kroppsvätskor inklusive tarmslemhinna, gallblåsa, lunga, galla och skelett.Genomsnittliga vävnadskoncentrationer är i allmänhet 50 till 100 % av koncentrationerna i plasma. Distributionen till cerebrospinalvätska är låg hos patienter med icke inflammerade meninger liksom för andra penicilliner.

Biotransformation

Piperacillin metaboliseras till en obetydligt mikrobiologiskt aktiv desetylmetabolit. Tazobaktam metaboliseras till en enda metabolit som har visat sig vara mikrobiologiskt inaktiv.

Eliminering

Piperacillin och tazobaktam elimineras via njuren genom glomerulär filtration och tubulär sekretion.

Piperacillin utsöndras snabbt som oförändrad substans och 68 % av den tillförda dosen återfinns i urinen. Tazobaktam och dess metabolit elimineras primärt genom utsöndring via njurarna, varvid 80 % av den tillförda dosen återfinns som oförändrad substans och återstoden som den enda metaboliten. Piperacillin, tazobaktam och desetylpiperacillin utsöndras även via gallan.

Efter enkeldos eller upprepad dosering av piperacillin/tazobaktam till friska försökspersoner varierade halveringstiden i plasma för piperacillin och tazobaktam mellan 0,7 och 1,2 timmar och den påverkades inte av dos eller infusionstid. Elimineringshalveringstiden för både piperacillin och tazobaktam ökar med minskande njurclearance.

Det föreligger inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken för piperacillin på grund av tazobaktam. Piperacillin verkar reducera clearance av tazobaktam något.

Särskilda populationer

Halveringstiden för piperacillin och för tazobaktam ökar med omkring 25 % respektive 18 % hos patienter med levercirros jämfört med friska försökspersoner.

Halveringstiden för piperacillin och tazobaktam ökar med minskande kreatininclearance. Ökningen av halveringstid är tvåfaldig för piperacillin och fyrfaldig för tazobaktam vid kreatininclearance under 20 ml/min jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Hemodialys avlägsnar 30 % till 50 % av piperacillin-/tazobaktamdosen och ytterligare 5 % av tazobaktamdosen försvinner i form av tazobaktams metabolit. Peritonealdialys avlägsnar omkring 6 % av piperacillindosen och 21 % av tazobaktamdosen och ytterligare upp till 18 % av tazobaktamdosen försvinner i form av tazobaktams metabolit.

Pediatrisk population

I en populationsfarmakokinetisk analys var beräknad clearance för 9 månader gamla till 12 år gamla patienter jämförbar med clearance för vuxna med ett populationsmedelvärde (SE) på 5,64 (0,34) ml/min/kg. Beräknad clearance för piperacillin är 80 % av detta värde för pediatriska patienter i åldrarna 2–9 månader. Populationsmedelvärdet (SE) för distributionsvolymen för piperacillin är 0,243 (0,011) l/kg och är oberoende av ålder.

Äldre patienter

Den genomsnittliga halveringstiden för piperacillin och tazobaktam var 32 % respektive 55 % längre hos äldre jämfört med yngre försökspersoner. Denna skillnad kan bero på åldersrelaterade förändringar av kreatininclearance.

Etniskt ursprung

Ingen skillnad i farmakokinetiken för piperacillin eller tazobaktam observerades mellan asiatiska (n=9) och kaukasiska (n=9) friska frivilliga personer som erhöll enstaka doser på 4 g/0,5 g.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska studier avseende allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med piperacillin/tazobaktam.

En fertilitets- och generell reproduktionsstudie på råttor med användning av intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam rapporterade mindre kullar och ett ökat antal foster med försenad benbildning och revbensvariationer, åtföljd av toxicitet hos modern. Fertiliteten i F1-generationen och fosterutvecklingen i F2-generationen var inte försämrad.

Teratogenicitetsstudier med användning av intravenös administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam på mus och råtta ledde till smärre reduktioner av råttfostrens vikt vid doser som var toxiska för modern men inga teratogena effekter påvisades.

Peri-/postnatal utveckling var försämrad (lägre vikt hos avkomman, ökat antal dödfödslar, högre dödlighet hos avkomman) samtidigt med toxicitet hos modern efter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam till råtta.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Inga

6.2 Inkompatibiliteter

Piperacillin/Tazobactam Noridem pulver till infusionsvätska lösningfår inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

Ringer-laktat (Hartmanns lösning) är inte kompatibel med piperacillin/tazobaktam.

Piperacillin/Tazobactam Noridem pulver till infusionsvätska lösningskall ges genom en infusion åtskilt från andra läkemedel om inte kompatibilitet är bevisad.

Följande aktiva substanser eller lösningar för beredning/spädning bör inte ges samtidigt:

• Annat antibiotikum (t ex aminoglykosider). Blandning av piperacillin/tazobaktam med en aminoglykosid in vitro kan resultera i betydande inaktivering av aminoglykosid.

• Lösningar som endast innehåller natriumvätekarbonat. På grund av kemisk instabilitet ska inte piperacillin/tazobaktam användas med lösningar som innehåller endast natriumvätekarbonat.

• Blodprodukter eller albuminhydrolysater.

6.3 Hållbarhet

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25^oC.

För förvaringsanvisningar för färdigberedd/utspädd produkt se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

30 ml glas (Ph. Eur., typ I eller typ III) injektionsflaskor stängd med gummi (Ph Eur., Typ I) proppar och förseglade med aluminiumkapsyler med en plast flip-off topp.

Förpackningsstorlekar: 1, 5, 10 eller 20 flaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Anvisningar beredning/spädning

Beredningen/spädningen ska göras under aseptiska förhållanden. Lösningen skall inspekteras visuellt för partiklar och missfärgning före administrering. Lösningen ska endast användas om lösningen är klar och fri från partiklar.

Endast för engångsbruk. Kasta bort oanvänd lösning

Intravenös användning

Varje injektionsflaska med Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 gpulver till infusionsvätska lösningska spädas med 10 ml av någon av följande spädningsvätskor:

Varje injektionsflaska med Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g pulver till infusionsvätska lösning ska spädas med 20ml av någon av följande spädningsvätskor:

Sterilt vatten för injektionsvätskor

9 mg/ml (0,9%) Natriumklorid injektionsvätska, lösning

Skaka tills upplöst.

Den beredda lösningen skall spädas ytterligare till minst 50 ml med ett av spädningsvätskorna, eller med 5% glukoslösning. Se avsnitt 6.3 för förvaringsanvisning.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Slagvolym

Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 gpulver till infusionsvätska lösningtränger ut 1,56 ml.

Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/ 0,5 g pulver till infusionsvätska lösningtränger ut 3,12 ml.

Se avsnitt 6.2 för inkompatibiliteter.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Noridem Enterprises Ltd.

Evagorou & Makariou

Mitsi Building 3

Suit.115, 1065

Nicosia

Cypern

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2 g/0,25 g: 42499

4 g/0,5 g: 42500

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-12-09

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-04-08