iMeds.se

Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo

Document: Piperacillin_Tazobaktam Aurobindo powder for solution for infusion SmPC change

Läkemedelsverket 2015-09-30

PRODUKTRESUMÉ


1. DEN MEDICINSKA PRODUKTENS NAMN


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska, lösning

Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 4 g/0,5 g pulver till infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller piperacillin (som natriumsalt) motsvarande 2 g piperacillin och tazobaktam (som natriumsalt) motsvarande 0,25 g tazobaktam.

En injektionsflaska pulver till infusionsvätska, lösning innehåller 4,7 mmol (108 mg) natrium.


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 4 g/0,5 g pulver till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller piperacillin (som natriumsalt) motsvarande 4 g piperacillin och tazobaktam (som natriumsalt) motsvarande 0,5 g tazobaktam.

En injektionsflaska pulver till infusionsvätska, lösning innehåller 9,4 mmol (216 mg) natrium.


3. LÄKEMEDELSFORM


Pulver till infusionsvätska, lösning

Vitt till benvitt pulver.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn över 2 års ålder (se avsnitt 4.2 och 5.1):


Vuxna och ungdomar

- Svår pneumoni inklusive sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad pneumoni

- Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit)

- Komplicerade intraabdominella infektioner

- Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive fotinfektioner hos diabetiker)


Behandling av patienter med bakteremi som förekommer i samband med, eller misstänks ha samband med, någon av ovanstående infektioner.



Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo kan användas vid behandlingen av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.


Barn i åldrarna 2 till 12 år

- Komplicerade intraabdominella infektioner


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo kan användas vid behandlingen av neutropena barn med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.

Officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel ska beaktas.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Dosen och frekvensen för Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo beror på infektionens svårighetsgrad och lokalisering samt förväntade patogener.


Vuxna och ungdomar


Infektioner

Vanlig dos är 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam givet var 8:e timme.


För nosokomial pneumoni och bakterieinfektioner hos neutropena patienter är den rekommenderade dosen 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam administrerat var 6:e timme. Denna regim kan även användas för att behandla patienter med andra indicerade infektioner när dessa är särskilt svåra.

I nedanstående tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och rekommenderad dos för vuxna och ungdomar per indikation eller tillstånd:


Behandlingsfrekvens

Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 4 g/0,5 g

Var 6:e timme

Svår pneumoni

Neutropena vuxna med feber som misstänks bero på en bakterieinfektion.

Var 8:e timme

Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit)

Komplicerade intraabdominella infektioner

Hud- och mjukdelsinfektioner (inklusive diabetesfotinfektioner)

Nedsatt njurfunktion

Den intravenösa dosen ska justeras efter graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet mot ämnet; läkemedelsdos och intervall ska justeras motsvarande


Kreatininclearance

(ml/min)

Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo (rekommenderad dos)

>40

Ingen dosjustering behövs

20–40

Maximal föreslagen dos: 4 g/0,5 g var 8:e timme

<20

Maximal föreslagen dos: 4 g/0,5 g var 12:e timme

För patienter på hemodialys ska ytterligare en dos piperacillin/tazobaktam 2 g/0,25 g administreras efter varje dialystillfälle eftersom hemodialys avlägsnar 30–50 % av piperacillinet på 4 timmar.


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs (se avsnitt 5.2).


Dosering hos äldre patienter

Ingen dosjustering behövs för äldre med normal njurfunktion eller kreatininclearancevärden över 40 ml/min.


Pediatrisk population (2–12 års ålder)


Infektioner

I nedanstående tabell sammanfattas behandlingsfrekvens och dos per kroppsvikt för barn som är 2–12 år per indikation eller tillstånd:


Dos per vikt och behandlingsfrekvens

Indikation/tillstånd

80 mg piperacillin/10 mg tazobaktam per kg kroppsvikt/var 6:e timme

Neutropena barn med feber som misstänks bero på bakterieinfektioner*

100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktam per kg kroppsvikt/var 8:e timme

Komplicerade intraabdominella infektioner*

* Får inte överskrida maximum 4 g/0,5 g per dos under 30 minuter.


Nedsatt njurfunktion

Den intravenösa dosen ska justeras efter graden av faktisk njurfunktionsnedsättning enligt följande (varje patient måste övervakas noga avseende tecken på toxicitet mot ämnet; läkemedelsdos och intervall ska justeras motsvarande):


Kreatininclearance

(ml/min)

Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo

(rekommenderad dos)

>50

Ingen dosjustering behövs.

≤50

70 mg piperacillin/8,75 mg tazobaktam/kg

var 8:e timme.

För barn på hemodialys ska ytterligare en dos om 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktam/kg administreras efter varje dialystillfälle.


Användning till barn under 2 år

Säkerheten och effekten för Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo hos barn i åldern 0–2 år har inte fastställts.


Inga data från kontrollerade kliniska studier finns tillgängliga.


Behandlingslängd

Den vanliga behandlingslängden för de flesta indikationer ligger inom intervallet 5–14 dagar. Behandlingslängden ska dock anpassas efter infektionens svårighetsgrad, patogen(er) och patientens kliniska och bakteriologiska förlopp.


Administreringssätt


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 2 g/0,25 g administreras med intravenös infusion (i 30 minuter).


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 4 g/0,5 g administreras med intravenös infusion (i 30 minuter).


För anvisningar om beredning, se avsnitt 6.6.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot de aktiva substanserna, något annat penicillin – antibakteriellt medel eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Akut allvarlig allergisk reaktion mot något annat beta-laktam antibiotika (t.ex. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) i anamnesen.


4.4 Varningar och försiktighet


Valet av piperacillin/tazobaktam för behandlingen av en enskild patient ska innefatta en bedömning av hur lämpligt det är att använda ett semisyntetiskt bredspektrumpenicillin baserat på sådana faktorer som infektionens allvarlighetsgrad och prevalensen för resistens mot andra lämpliga antibakteriella medel.


Innan behandling inleds med Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo ska noggrann förfrågan göras om tidigare överkänslighetsreaktioner mot penicilliner, andra beta-laktampreparat (t.ex. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) och andra allergener. Svåra och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska/anafylaktoida [inklusive chock]) har rapporterats hos patienter som erhållit behandling med penicilliner, bland annat piperacillin/tazobaktam. Det är mera sannolikt att dessa reaktioner inträffar hos personer med tidigare känslighet mot flera allergener. Svåra överkänslighetsreaktioner kräver utsättning av antibiotikumet och kan kräva administrering av epinefrin och andra akutåtgärder.


Livshotande hudreaktioner av typen Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats vid användning av Piperacillin/Tazobaktam (se avsnitt 4.8). Om patienter utvecklar hudutslag bör de övervakas noga, och om sår utvecklas bör behandlingen avbrytas.


Antibiotikainducerad pseudomembranös kolit kan manifesteras genom svår ihållande diarré som kan vara livshotande. Symtom på pseudomembranös kolit kan debutera under eller efter antibakteriell behandling. I dessa fall ska Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo sättas ut.


Behandling med Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo kan leda till utveckling av resistenta organismer som kan orsaka superinfektioner.


Blödningsmanifestationer har förekommit hos vissa patienter som erhållit beta-laktamantibiotika. Dessa reaktioner har ibland satts i samband med avvikande resultat vid koagulationstester, t.ex. koagulationstid, trombocytaggregation och protrombintid, och det är mera sannolikt att de förekommer hos patienter med njurinsufficiens. Om blödningsmanifestationer förekommer ska antibiotikumet sättas ut och lämplig behandling ges.


Leukopeni och neutropeni kan förekomma, i synnerhet vid långvarig behandling. Regelbunden bedömning av hematopoesfunktionen ska därför göras.


Liksom vid behandling med andra penicilliner kan neurologiska komplikationer i form av kramper förekomma när höga doser administreras, i synnerhet hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska, lösning

Läkemedlet innehåller 4,7 mmol (108 mg) natrium per injektionsflaska med pulver för infusionsvätska.


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 4 g/0,5 g pulver till infusionsvätska, lösning

Läkemedlet innehåller 9,4 mmol (216 mg) natrium per injektionsflaska med pulver för infusionsvätska. Patienter som står på en natriumreglerad diet bör ta hänsyn till detta.


Hypokalemi kan förekomma hos patienter med låga kaliumreserver eller patienter som samtidigt erhåller läkemedel som kan sänka kaliumnivåerna. Regelbundna elektrolytbestämningar kan vara tillrådligt hos sådana patienter.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Icke-depolariserande muskelrelaxerande medel

Vid samtidig användning av piperacillin och vekuron har piperacillin misstänkts kunna förlänga den neuromuskulära blockad som orsakas av vekuron. På grund av likartade verkningsmekanismer förväntas att den neuromuskulära blockad som produceras av icke-depolariserande muskelrelaxerande medel kan förlängas i närvaro av piperacillin.


Orala antikoagulantia

Vid samtidig administrering av heparin, orala antikoagulantia och andra substanser som kan påverka blodets koagulationssystem inklusive trombocytfunktionen, bör lämpliga koagulationstester utföras oftare och kontrolleras regelbundet.


Metotrexat

Piperacillin kan minska utsöndringen av metotrexat. Serumnivåer av metotrexat bör därför kontrolleras hos patienterna för att undvika toxicitet mot substansen.


Probenecid

Liksom med andra penicilliner ger samtidig administrering av probenecid och piperacillin/tazobaktam en längre halveringstid och lägre njurclearance både för piperacillin och tazobaktam. De maximala koncentrationerna i plasma påverkas inte för någon av substanserna.


Aminoglykosider

Piperacillin, antingen som monoterapi eller tillsammans med tazobaktam, ändrade inte signifikant farmakokinetiken för tobramycin hos patienter med normal njurfunktion och med lindrig eller måttlig njurinsufficiens. Farmakokinetiken för piperacillin, tazobaktam och M1-metaboliten ändrades inte heller signifikant genom administrering av tobramycin.


Inaktiveringen av tobramycin och gentamicin med piperacillin har påvisats hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.


För information som är relaterad till administreringen av piperacillin/tazobaktam tillsammans med aminoglykosider, se avsnitt 6.2 och 6.6.


Vankomycin

Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan piperacillin/tazobaktam och vankomycin.


Effekter på laboratorietester

Icke-enzymatiska metoder för mätning av glukos i urin kan leda till falskt positiva resultat liksom med andra penicilliner. Därför krävs enzymatisk mätning av glukos i urin vid behandling med Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo.


Ett antal kemiska mätmetoder för protein i urin kan leda till falskt positiva resultat. Proteinmätning med sticka påverkas inte.


Direkt Coombs test kan vara positivt.


Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-tester kan leda till falskt positiva resultat för patienter som erhåller Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo . Polysackarider och polyfuranoser som inte härrör från Aspergillus har rapporterats korsreagera med Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-test.


Positiva testresultat för de analyser som anges ovan hos patienter som erhåller Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo ska bekräftas med andra diagnostiska metoder.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet


Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo till gravida kvinnor.


Djurstudier har visat utvecklingstoxikologiska effekter men inga tecken på teratogenicitet vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt 5.3).


Piperacillin och tazobaktam passerar placenta. Piperacillin/tazobaktam ska användas under graviditet endast då det är tydligt indicerat, dvs. endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för den gravida kvinnan och fostret.

Amning:

Piperacillin utsöndras i låga koncentrationer i bröstmjölk. Koncentrationerna av tazobaktam i bröstmjölk har inte studerats. Kvinnor som ammar ska behandlas endast om den förväntade nyttan uppväger de möjliga riskerna för kvinnan och barnet.


Fertilitet

En fertilitetsstudie på råttor visade ingen effekt på fertilitet och parning efter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam (se avsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts.


4.8 Biverkningar


De vanligast rapporterade biverkningarna (förekommer hos 1 till 10 patienter av 100) är diarré, kräkning, illamående och utslag.


I nedanstående tabell redovisas biverkningar per organsystem och MedDRA-terminologi. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Organsystem

Vanliga (≥1/100,

<1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta

(≥1/10 000,

<1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000), inklusive enskilda fall

Infektioner och infestationer:

Candida superinfektion

Blodet och lymfsystemet:

Leukopeni, neutropeni, trombocytopeni

Anemi, purpura, epistaxis, förlängd blödningstid

eosinofili, hemolytisk anemi

Agranulocytos, pancytopeni, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förlängd protrombintid, positivt direkt Coombs test, trombocytemi

Immunsystemet:

Överkänslighet

Anafylaktisk/ anafylaktoid reaktion (inklusive chock)

Metabolism och nutrition


sänkt blodglukos, sänkt blodalbumin, sänkt totalt blodprotein, hypokalemi

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk, sömnlöshet

Blodkärl

hypotoni, flebit, tromboflebit

blodvallning

Magtarmkanalen

Diarré, illamående, kräkning

Förstoppning, dyspepsi, gulsot, stomatit

pseudomembranös kolit, buksmärta


Lever och gallvägar

förhöjt alaninamino-transferas, förhöjt aspartatamino-transferas

förhöjt blodbilirubin, förhöjt alkalinfosfatas i blodet, förhöjt gammaglutamyl-transferas, Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Utslag inklusive makulopapul ärt utslag

nässelfeber,

klåda

Bullös dermatit, erythema multiforme, exantem,

Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys

Muskuloskele­tala systemet och bindväv

Artralgi, myalgi

Njurar och urinvägar

förhöjt blodkreatinin

Tubulointerstitiell nefrit, njursvikt

förhöjt blodurea

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Feber, reaktion vid injektionsstället

frossa

Behandling med piperacillin har satts i samband med en ökad förekomst av feber och utslag hos patienter med cystisk fibros.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till
Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtom

Det har förekommit rapporter efter lansering om överdosering av piperacillin/tazobaktam. Merparten av de upplevda biverkningarna, inklusive illamående, kräkning och diarré, har även rapporterats vid den vanliga rekommenderade dosen. Patienten kan drabbas av neuromuskulär retbarhet eller kramper om högre doser än de rekommenderade ges intravenöst (i synnerhet vid njursvikt).


Behandling vid överdosering

Vid en överdos ska behandlingen med piperacillin/tazobaktam avbrytas. Någon specifik antidot är inte känd.


Behandlingen ska vara understödjande och symtomatisk enligt patientens kliniska bild.

Höga serumkoncentrationer av antingen piperacillin eller tazobaktam kan minskas med hjälp av hemodialys (se avsnitt 4.4).


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemisk användning, kombinationer av penicilliner inklusive beta-laktamashämmare. ATC-kod: J01CR05


Verkningsmekanism:

Piperacillin, ett semisyntetiskt bredspektrumpenicillin, verkar bakteriedödande genom att hämma både septum och cellväggssyntes.


Tazobaktam, en beta-laktam som strukturellt liknar penicilliner, är en hämmare av många beta-laktamaser som vanligtvis orsakar resistens mot penicilliner och cefalosporiner, men det hämmar inte AmpC-enzymer eller metallo-beta-laktamaser. Tazobaktam utökar piperacillinets antibakteriella spektrum så att det även omfattar många beta-laktamasproducerande bakterier som uppvisar en resistens mot piperacillin ensamt.


Förhållande farmakokinetik/farmakodynamik:

Tiden över minimal hämmande koncentration (T>MIC) anses vara den främsta farmakodynamiska avgörande faktorn för piperacillinets effekt.


Resistensmekanism

De två huvudsakliga resistensmekanismerna för piperacillin/tazobaktam är:


Inaktivering av piperacillinkomponenten av de beta-laktamaser som inte hämmas av tazobaktam: beta-laktamaser i molekylklass B, C och D. Dessutom ger tazobaktam inte skydd mot beta-laktamaser med utökat spektrum (ESBL) i enzymgrupperna molekylklass A och D.


Förändring av penicillinbindande proteiner (PBP) som resulterar i minskning av piperacillinets affinitet för det molekylära målet i bakterierna.


Dessutom kan förändringar i bakteriemembranets permeabilitet samt effluxpumpsmekanismer orsaka eller bidra till bakteriell resistens mot piperacillin/tazobaktam, i synnerhet hos gramnegativa bakterier.


Brytpunkter


EUCAST kliniska MIC-brytpunkter för piperacillin/tazobaktam (2009-12-02, v 1). För känslighetstest är koncentrationen tazobaktam konstant vid 4 mg/l


Patogen

Speciesrelaterade brytpunkter (S≤/R>)

Enterobacteriaceae

8/16

Pseudomonas

16/16

Gramnegativa och grampositiva anaerober

8/16

Icke speciesrelaterade brytpunkter

4/16

Känsligheten hos streptokocker är extrapolerad från penicillinkänsligheten.

Känsligheten hos stafylokocker är extrapolerad från oxacillinkänsligheten.


Känslighet

Prevalensen för förvärvad resistens kan variera geografiskt och med tiden för valda species och lokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Om nödvändigt ska expert konsulteras när den lokala prevalensen för resistens är sådan att nyttan med medlet mot åtminstone vissa typer av infektioner är ifrågasatt.


Grupper av relevanta species enligt känslighet för piperacillin/tazobaktam

VANLIGTVIS KÄNSLIGA ARTER

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, meticillinkänslig£

Staphylococcus-species, koagulasnegativ, meticillinkänslig

Streptococcus pyogenes

Grupp B-streptokocker

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Citrobacter koseri

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaeroba grampositiva mikroorganismer

Clostridium-species

Eubacterium-species

Peptostreptococcus-species

Anaeroba gramnegativa mikroorganismer

Bacteroides fragilis-gruppen

Fusobacterium-species

Porphyromonas-species

Prevotella-species

ARTER FÖR VILKA FÖRVÄRVAD RESISTENS KAN VARA ETT PROBLEM

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Enterococcus faecium$,+

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus viridans-grupp


Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Acinetobacter baumannii$

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter-species

Escherichia coli

Klebsiella pneumonia

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia-species

NATURLIGT RESISTENTA ARTER

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Corynebacterium jeikeium

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Legionella-species

Stenotrophomonas maltophilia+,$

Övriga mikroorganismer

Chlamydophilia pneumonia

Mycoplasma pneumonia

$ Species som visar naturlig intermediär känslighet.

+ Species för vilka höga resistenstal (mer än 50 %) har observerats i ett eller flera områden/länder/regioner inom EU.

£ Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot piperacillin/tazobaktam.

5.2 Farmakokinetika egenskaper


Absorption

Maximal koncentration av piperacillin och tazobaktam efter 4 g/0,5 g som administreras under 30 minuter genom intravenös infusion är 298 μg/ml respektive 34 μg/ml.


Distribution

Både piperacillin och tazobaktam är till omkring 30 % bundet till plasmaproteiner. Proteinbindningen påverkas inte vare sig för piperacillin eller tazobaktam av förekomsten av den andra föreningen. Proteinbindningen av tazobaktams metabolit är försumbar.


Piperacillin/tazobaktam distribueras i stor utsträckning i vävnader och kroppsvätskor inklusive tarmslemhinna, gallblåsa, lunga, galla och skelett. Genomsnittliga vävnadskoncentrationer är i allmänhet 50 till 100 % av koncentrationerna i plasma. Distributionen till cerebrospinalvätska är låg hos patienter med icke inflammerade meninger liksom för andra penicilliner.


Biotransformation

Piperacillin metaboliseras till en obetydligt mikrobiologiskt aktiv desetylmetabolit. Tazobaktam metaboliseras till en enda metabolit som har visat sig vara mikrobiologiskt inaktiv.

Eliminering

Piperacillin och tazobaktam elimineras via njuren genom glomerulär filtration och tubulär sekretion.


Piperacillin utsöndras snabbt som oförändrad substans och 68 % av den tillförda dosen återfinns i urinen. Tazobaktam och dess metabolit elimineras primärt genom utsöndring via njurarna, varvid 80 % av den tillförda dosen återfinns som oförändrad substans och återstoden som den enda metaboliten. Piperacillin, tazobaktam och desetylpiperacillin utsöndras även via gallan.


Efter enkeldos eller upprepad dosering av piperacillin/tazobaktam till friska försökspersoner varierade halveringstiden i plasma för piperacillin och tazobaktam mellan 0,7 och 1,2 timmar och den påverkades inte av dos eller infusionstid. Elimineringshalveringstiden för både piperacillin och tazobaktam ökar med minskande njurclearance.


Det föreligger inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken för piperacillin på grund av tazobaktam. Piperacillin verkar reducera clearance av tazobaktam något.


Särskilda populationer

Halveringstiden för piperacillin och för tazobaktam ökar med omkring 25 % respektive 18 % hos patienter med levercirros jämfört med friska försökspersoner.


Halveringstiden för piperacillin och tazobaktam ökar med minskande kreatininclearance.


Ökningen av halveringstid är tvåfaldig för piperacillin och fyrfaldig för tazobaktam vid kreatininclearance under 20 ml/min jämfört med patienter med normal njurfunktion.


Hemodialys avlägsnar 30 % till 50 % av piperacillin-/tazobaktamdosen och ytterligare 5 % av tazobaktamdosen försvinner i form av tazobaktams metabolit. Peritonealdialys avlägsnar omkring 6 % av piperacillindosen och 21 % av tazobaktamdosen och ytterligare upp till 18 % av tazobaktamdosen försvinner i form av tazobaktams metabolit.


Pediatrisk population

I en populationsfarmakokinetisk analys var beräknad clearance för 9 månader gamla till 12 år gamla patienter jämförbar med clearance för vuxna med ett populationsmedelvärde (SE) på 5,64 (0,34) ml/min/kg. Beräknad clearance för piperacillin är 80 % av detta värde för pediatriska patienter i åldrarna 2–9 månader. Populationsmedelvärdet (SE) för distributionsvolymen för piperacillin är 0,243 (0,011) l/kg och är oberoende av ålder.


Äldre patienter


Den genomsnittliga halveringstiden för piperacillin och tazobaktam var 32 % respektive 55 % längre hos äldre jämfört med yngre försökspersoner. Denna skillnad kan bero på åldersrelaterade förändringar av kreatininclearance.


Etniskt ursprung

Ingen skillnad i farmakokinetiken för piperacillin eller tazobaktam observerades mellan asiatiska (n=9) och kaukasiska (n=9) friska frivilliga personer som erhöll enstaka doser på 4 g/0,5 g.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Prekliniska studier avseende allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med piperacillin/tazobaktam.

En fertilitets- och generell reproduktionsstudie på råttor med användning av intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam rapporterade mindre kullar och ett ökat antal foster med försenad benbildning och revbensvariationer, åtföljd av toxicitet hos modern. Fertiliteten i F1-generationen och fosterutvecklingen i F2-generationen var inte försämrad.


Teratogenicitetsstudier med användning av intravenös administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam på mus och råtta ledde till smärre reduktioner av råttfostrens vikt vid doser som var toxiska för modern men inga teratogena effekter påvisades.


Peri-/postnatal utveckling var försämrad (lägre vikt hos avkomman, ökat antal dödfödslar, högre dödlighet hos avkomman) samtidigt med toxicitet hos modern efter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinationen piperacillin/tazobaktam till råtta.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Inga.


6.2 Inkompatibiliteter


Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.


När piperacillin/tazobaktam administreras samtidigt som ett annat antibiotikum (t.ex. aminoglykosid), måste läkemedlen administreras separat. Om piperacillin/tazobaktam blandas med en aminoglykosid in vitrokan detta resultera i betydande inaktivering av aminoglykosiden.


Piperacillin/tazobaktam ska inte blandas med andra läkemedel i en spruta eller infusionsflaska eftersom kompatibilitet inte har säkerställts.


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo ska ges via ett separat infusionsset om andra läkemedel ges samtidigt och om inte kompatibilitet är visad.


På grund av kemisk instabilitet ska piperacillin/tazobaktam inte användas tillsammans med lösningar som innehåller natriumvätekarbonat.

Ringers laktatlösning (Hartmanns lösning) är inte kompatibel med piperacillin/tazobaktam.


Piperacillin/tazobaktam ska inte sättas till blodprodukter eller albuminhydrolysat.


6.3 Hållbarhet


Oöppnad injektionsflaska:2 år


Öppnad injektionsflaska/efter rekonstitution:


Efter rekonstitution (och spädning):

Beredd och /eller spädd Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo ska användas omedelbart.

Av mikrobiologiska skäl ska produkten användas omedelbart.


Överbliven lösning ska kasseras.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Oöppnad injektionsflaska: Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaras vid högst 25 C.


För förvaringsanvisningar för färdigberedd produkt, se avsnitt 6.3


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska, lösning

Injektionsflaska 30 ml av ofärgat glas försluten med en grå bromobutylgummipropp och förseglad med lilafärgad aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

Förpackningsstorlekar: 1, 10 och 12 injektionsflaskor per kartong.


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 4 g/0,5 g pulver till infusionsvätska, lösning:

Injektionsflaska 48 ml av ofärgat glas försluten med en grå bromobutylgummipropp och förseglad med rödfärgad aluminiumförsegling och snäpplock av polypropen.

Förpackningsstorlekar: 1, 10 och 12 injektionsflaskor per kartong.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Anvisning för beredning


Sterila spädningsvätskor för beredning av den rekonstituerade lösningen:


Intravenös infusion:

Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 2 g/0,25 g pulver till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska med piperacillin/tazobaktam 2 g/0,25 g ska rekonstitueras med 10 ml av någon av ovan nämnda spädningsvätskor.

Snurra flaskan tills allt pulver är upplöst.


Piperacillin/Tazobaktam Aurobindo 4 g/0,5 g pulver till infusionsvätska, lösning:

Varje injektionsflaska med piperacillin/tazobaktam 4 g/0,5 g ska rekonstitueras med 20 ml av någon av ovan nämnda spädningsvätskor.

Snurra flaskan tills allt pulver är upplöst.


Den rekonstituerade lösningen ska spädas ytterligare till mellan 50 ml och 100 ml med någon av spädningsvätskorna för rekonstituering, eller med dextran 60 mg/ml (6 %) i natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %). Intravenös infusion skall ges under 20-30 minuter.


Endast för engångsbruk. Oanvänd lösning ska destrueras.


Rekonstituering/spädning ska göras under aseptiska förhållanden.Före administrering ska den rekonstituerade lösningen inspekteras visuellt för kontroll av partiklar och missfärgning.Använd inte lösningen om den är missfärgad eller innehåller partiklar.


Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913, Malta


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


2 g/0,25 g: 26803

4 g/0,5 g: 26804


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2010-01-15/2014-09-30


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-09-30