Produktresumé

1 Läkemedlets namn

Primodium 1 mg tablett.

2 Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

En tablett innehåller loperamidoxid 1 mg (som loperamidoxidmonohydrat).

Hjälpämne: Laktosmonohydrat 56 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 Läkemedelsform

Tablett

Vit, rund, något välvd, märkt LOX/1 och JANSSEN.

4 Kliniska Uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av diarré. Minskning av stomivolymer. Anorektal inkontinens i samband med diarré.

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna och barn över 12 år:

Akuta diarréer: Behandlingen inleds normalt med 2 mg (2 tabletter). Vid svåra fall kan 4 mg (4 tabletter) ges. Därefter 1 mg (1 tablett) efter varje avföringstillfälle med diarré. Ingen tablett tas efter normal eller hård avföring. Dygnsdosen bör inte överskrida 8 mg (8 tabletter).

Kroniska diarrétillstånd: Behandlingen inleds med 2 mg (2 tabletter) följt av 1 mg (1 tablett) efter varje avföringstillfälle med diarré tills avföringen normaliseras. Doseringen anpassas därefter individuellt, varvid lägsta möjliga underhållsdos bör eftersträvas. När den optimala dygnsdosen utprövats ges dosen vid 1 eller fördelat på 2 tillfällen per dag. Endast i undantagsfall bör dygnsdosen överskrida 8 mg.

Om, vid akut diarré, klinisk förbättring inte noterats inom 48 timmar, skall behandlingen avbrytas och patientens terapi omprövas. Om, vid kronisk diarré, klinisk förbättring inte erhållits efter en veckas behandling kan fortsatt terapi inte förmodas ge effekt.

Det finns begränsade data för användning till barn under 12 år. Se avsnitt 4.8.

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter eller patienter med nedsatt njurfunktion.

Trots att inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion ska loperamid oxid användas med försiktighet hos dessa patienter p.g.a reducerad första passage metabolism (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

• Primodium är kontraindicerat till patienter med känd överkänslighet mot loperamidoxid eller något av övriga innehållsämnen i beredningen som anges i avsnitt 6.1.

• Primodium skall inte användas som förstahandsterapi:

• vid akut dysenteri karakteriserad av blod i avföringen och hög feber

• vid akut ulcerös kolit eller pseudomebranös kolit till följd av behandling med antibiotika

• hos patienter med bakteriell enterokolit orsakad av invasiva organismer, inklusive salmonella, shigella och campylobacter.

4.4 Varningar och försiktighet

Vid kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar, eftersom loperamid kan dölja symtomen vid akut försämring.

Eftersom behandling av diarré med Primodium enbart är symtomatisk, skall kausal terapi ges i första hand. Dehydrering och elektrolytrubbningar kan uppträda hos patienter med (svår) diarré. Det är viktigt att vara uppmärksam på lämplig vätske- och elektrolytsubstitution. Behandling med Primodium skall avbrytas vid tecken på förstoppning eller andra tecken på otillräcklig peristaltik.

Om, vid akut diarré, klinisk förbättring ej noteras inom 48 timmar skall Primodium utsättas och annan behandling övervägas.

Kombination med hög dos loperamid och läkemedel som hämmar P-glykoprotein (kinidin, ritonavir, ciklosporin, verapamil samt vissa makrolidantibiotika t ex erytromycin och klaritromycin) bör ske med försiktighet (se avsnitt 4.5)

Hos patienter med AIDS som behandlas med Primodium för diarré skall behandlingen avbrytas vid första tecken på utspänd buk. Enstaka fall av förstoppning med en ökad risk för toxisk megakolon har rapporterats hos AIDS-patienter med infektiös kolit orsakad av både virus och bakterier som behandlats med loperamidhydroklorid.

Det finns begränsade data för användning till barn under 12 år. Se avsnitt 4.8.

Erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt leverfunktion saknas. Primodium skall ges med försiktighet till dessa patienter p.g.a. reducerad första passage metabolism. Dessa patienter skall följas noggrant med avseende på eventuell CNS-toxicitet.

Primodium tabletter innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kolestyramin minskar möjligen absorptionen av loperamid. Medlen bör ej tillföras samtidigt utan med ett par timmars mellanrum.

Loperamid är ett substrat för transportproteinet P-glykoprotein som bl.a. finns i blod-hjärn barriären. Samtidig administrering av loperamid (16 mg som engångsdos) med kinidin eller ritonavir, som båda är p-glykoproteinhämmare, resulterade i en 2- till 3-faldig ökning av loperamids plasmanivåer. Teoretiskt kan också ökad distribution till CNS erhållas. Den kliniska relevansen av denna farmakokinetiska interaktion, när loperamid ges i rekommenderade doser är ofullständigt känd, men risk för centralt minskad känslighet för koldioxid och därmed påverkan på andningen kan inte uteslutas (Se avsnitt 4.4). Kombination med hög dos loperamid och läkemedel som hämmar P-glykoprotein tex kinidin, ritonavir, ciklosporin, verapamil samt vissa makrolidantibiotika tex erytromycin och klaritromycin, bör ske med försiktighet. Dosjustering bör övervägas (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av loperamid (4 mg som engångsdos) och itrakonazol, en hämmare av CYP3A4 och P-glykoprotein, resulterade i en 3- till 4-faldig ökning av loperamids plasmakoncentrationer. I samma studie ökade en CYP2C8-hämmare, gemfibrozil, loperamids plasmakoncentration ungefär 2 gånger. Kombinationen av itrakonazol och gemfibrozil resulterade i en 4-faldig ökning av de maximala plasmanivåerna av loperamid och en 13-faldig ökning av den totala plasmaexponeringen. Dessa ökningar var inte associerade med CNS-effekter mätta med psykomotoriska tester (d.v.s. subjektiv dåsighet och Digit Symbol Substitution test).

Samtidig administrering av loperamid (16 mg som engångsdos) och ketokonazol, en hämmare av CYP3A4 och P-glykoprotein, resulterade i en 5-faldig ökning av loperamids plasmakoncentrationer. Denna ökning var inte associerad med ökade farmakodynamiska effekter mätta med pupillometri.

Samtidig behandling med oralt desmopressin resulterade i en 3-faldig ökning av desmopressins plasmakoncentrationer, troligtvis p.g.a. långsammare gastrointestinal motilitet.

Det är förväntat att läkemedel med samma farmakologiska egenskaper kan potentiera effekten av loperamid och att läkemedel som accelererar den gastrointestinala passagen kan minska effekten av loperamid.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Loperamidoxids säkerhet för användning under graviditet hos människa har inte fastställts. Även om djurförsök inte visade någon reproduktiv toxicitet vid doser som är icke-toxiska för modern bör den förväntade terapeutiska fördelen vägas mot eventuella risker innan loperamidoxid ges under graviditet, särskilt under den första trimestern.

Amning

Endast mycket små mängder loperamid kan uppträda i human bröstmjölk. Mängderna som intas av spädbarnet efter att modern intagit oralt loperamidoxid är åtminstone 2000 gånger lägre än en daglig terapeutisk loperamiddos på 0,2 mg/kg/dag till spädbarnet. De förväntade fördelarna av behandlingen med loperamidoxid bör därför vägas mot den eventuella risken.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Trötthet, yrsel och dåsighet kan förekomma vid de diarrétillstånd som behandlas med Primodium. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t.ex. vid bilkörning eller användning av maskiner (se avsnitt 4.8).

Tabell 1 redovisar resultat från 2 312 patienter som deltog i 30 kontrollerade och okontrollerade kliniska studier med loperamidoxid vid behandling av akut diarré (20 studier; N=2 109) eller kronisk diarré (10 studier; N=203). I alla utom två av de 30 studierna var samtliga patienter 12 år eller äldre. I dessa två studier var patienterna 11-78 år och 9-75 år. Loperamidoxid är en pro-drug och därför anses biverkningar som finns rapporterade med loperamidhydroklorid relevanta även för loperamidoxid, och listas nedan i tabell 1 (dessa biverkningar anges med ett upphöjt "a" efter benämningen).

Frekvenskategorierna som presenteras i tabell 1 baseras på följande indelning: Mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100 till <1/10); mindre vanliga ( 1/1000 till <1/100); sällsynta ( 1/1 0000, < 1/1 000); och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 1: Frekvens av biverkningar som rapporterats vid användning av loperamidoxid i kliniska studier på vuxna och barn 12 år och äldre

Organsystem	Indikation
	Akut diarré (N=2 109)	Kronisk diarré (N=203)
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk	Vanliga	Vanliga
Yrsel	Mindre vanliga	Mindre vanligaa
Magtarmkanalen
Buksmärtor, flatulensa	Vanliga	Vanliga
Förstoppning, muntorrhet	Vanliga	Mindre vanliga
Obehag i bukena	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Illamående	Mindre vanliga	Vanliga
Kräkningar	Mindre vanliga
Utspänd buk	Sällsyntaa	Vanliga
Dyspepsia		Mindre vanliga
Övre buksmärta	Vanligaa	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Trötthet	Mindre vanliga	Vanliga
Asteni	Mindre vanliga

^a Inte en biverkning av loperamidoxid. Inkludering av denna benämning baseras på rapporter från kliniska studier med loperamidhydroklorid. Loperamidoxid är en pro-drug och därför anses biverkningar som rapporterats med loperamidhydroklorid vara relevanta även för loperamidoxid. Frekvenskategorin baseras på incidensen i kliniska studier med loperamidhydroklorid (akut: N=2 755; kronisk: N=321).

Biverkningsdata för loperamidoxid efter marknadsföring

Tillvägagångssättet för att fastställa biverkningsdata för loperamidoxid efter marknadsföring skilde inte på indikationerna kronisk och akut diarré, och skilde inte på vuxna och barn. Biverkningarna som listas nedan representerar därför de kombinerade indikationerna och patientpopulationerna (N=2 312) från alla kliniska studier med loperamidoxid, inklusive studier på barn 12 år och yngre.

Loperamidoxid är en pro-drug och därför anses de biverkningar som rapporterats med loperamidhydroklorid vara relevanta även för loperamidoxid, och listas nedan (dessa biverkningar anges med ett upphöjt "a" efter biverkningen). Biverkningarna som rapporterats efter marknadsföring av loperamidoxid, samt de som rapporterats för loperamidhydroklorid, anges nedan enligt organsystem och biverkning enligt MeDRA:

Immunsystemet: Överkänslighetsreaktioner^a, anafylaktisk reaktion (inklusive anafylaktisk chock)^aoch anafylaktoid reaktion^a

Centrala och perifera nervsystemet: Sömnighet^a, förlust av medvetandet^a, medvetandesänkning^a, stupor^a, hypertoni^a och koordinationssvårigheter^a.

Ögon: Mios^a.

Magtarmkanalen:Ileus^a(inklusive paralytisk ileus), megakolon^a(inklusive toxisk megakolon),

Hud och subkutan vävnad: Hudutslag, bullösa hudutslag (inklusive Stevens-Johnsons syndrom^aoch erythema multiforme^a) angioödem^a, urtikaria^a och pruritus^a.

Njurar och urinvägar: Urinretention^a.

Pediatrisk population

Säkerheten för loperamidoxid utvärderades hos 289 patienter i åldern 12 år och yngre som deltog i två kontrollerade och en okontrollerad klinisk studie med loperamidoxid för behandling av akut diarré. Biverkningsprofilen för denna patientpopulation liknande generellt sett den som sågs i kliniska studier med loperamidhydroklorid hos vuxna och barn 12 år och äldre.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Toxicitet, symtom och behandling överensstämmer med beskrivningen för loperamid. Dock kan loperamidoxid förväntas ha lägre toxicitet på grund av långsammare och reducerad absorption.

Toxicitet: 1-2 mg/dygn till 1-6 månaders barn gav allvarlig – mycket allvarlig intoxikation.

10 mg till 4 månaders barn gav mycket allvarlig intoxikation. 3 mg fördelat på 16 tim till

4-åring gav måttlig, medan 1 mg till 1 1/2-åring samt max 12 mg till 2-åring (som ventrikeltömts) gav lindrig intoxikation. 26 mg till vuxen gav efter ventrikeltömning ej några symtom.

Symtom: Symtomen är ofta fördröjda och kan hos barn uppträda efter upprepad terapeutisk dosering. Vid överdosering (inkluderande relativ överdosering orsakad av nedsatt leverfunktion) kan CNS depression (stupor, koordinationssvårigheter, somnolens, mios, muskelhypertoni och andningsdepression), apati, yrsel, förvirring, hallucinationer, medvetandesänkning, koma, apné, ökad eller minskad muskeltonus, opistotonus, bradykardi, VES, hyperglykemi, illamående, kräkningar, obstipation, urinretention och ileus förekomma. Barn kan vara mer känsliga för CNS-effekter än vuxna.

Behandling: Behandlingen är symtomatisk och understödjande. En uppslamning av aktivt kol som ges inom 3 timmer efter intag av loperamidoxid kan sannolikt minska omvandlingen till loperamid och absorption. Vid CNS- och andningsdepression naloxon 0,4 mg i.v. (till barn 0,01 mg/kg i.v.) upprepat tills effekt erhålles och därefter åter vid behov. Eventuellt kontrollerad andning. Eftersom loperamid verkar längre än naloxon (1-3 timmar) så kan det vara nödvändigt med upprepad behandling med naloxon. Patienten bör därför övervakas noggrant i minst 48 timmar för att upptäcka möjlig CNS depression. Vid dystoniska reaktioner, muskelkramper ges diazepam.

5 Farmakologiska Egenskaper

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Propulsionsdämpande medel, ATC-kod A07DA05.

Primodium innehåller loperamidoxid. Loperamidoxid är en prodrug till loperamid. Loperamid binder till opiatreceptorn i tarmväggen och hämmar därmed frisättningen av acetykolin och prostaglandiner. Därigenom minskas den propulsiva peristaltiken och passagetiden i tarmen förlängs, vilket ökar återupptaget av vatten och elektrolyter. Loperamid ökar analsfinktertonus och minskar därmed faecesträngningar och faecesinkontinens. Loperamid påverkar inte normalfloran i tarmen. Loperamid har hög affinitet för tarmväggen och metaboliseras i stor utsträckning vid första passage genom levern, varför mycket små mängder når den systemiska cirkula­tionen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption: Hos människa sker aktiveringen av loperamidoxid i magtarmkanalen.

Loperamidoxid omvandlas gradvis till loperamid, företrädesvis genom anaerobisk reduktion via tarmens bakterieflora och de epiteliala cellerna i tarmväggen. Omvandlingen sker främst i den distala delen av tunntarmen och tjocktarmen. Mindre än 20% av en oralt administrerad dos absorberas som loperamidoxid eller loperamid. Systemisk absorption av bildat loperamid är långsammare och endast 50% jämfört med absorptionen efter samma dos oralt administrerat loperamid. Maximal plasmanivå av loperamidoxid uppnås efter ca 1 timme. Halveringstiden är 1-1,5 timmar. Maximal plasmanivå av loperamid uppnås efter 6-8,5 timmar. Loperamidoxid uppvisar linjär kinetik i dosområdet 1-16 mg.

Distribution: Proteinbindningen i plasma för loperamidoxid är 76-79% och för loperamid 95‑96%. Icke-kliniska data har visat att loperamid är ett P‑glykoproteinsubstrat.

Metabolism: Loperamidoxid och loperamid metaboliseras i stor utsträckning i levern och primärt genom oxidativ N-demetylering, som huvudsakligen medieras genom CYP3A4 och CYP2C8. På grund av den mycket höga första passage effekten förblir plasmakoncentrationen av loperamid extremt låg.

Eliminering: Halveringstiden i plasma för loperamid efter administrering av loperamidoxid är ca. 20 timmar. Bildat loperamid utsöndras i faeces till ca 10%. Varken loperamidoxid eller loperamid utsöndras i urinen.

Förmågan att omvandla loperamidoxid kvarstår efter ileostomi.

Pediatrisk population: Inga farmakokinetiska studier har utförts i den pediatriska populationen.

Nedsatt njurfunktion: Inga farmakokinetiska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiska data saknas för patienter med nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akuta och kroniska studier med loperamid visade ingen specifik toxicitet. Resultat från studier som utförts in vivo och in vitrotyder på att loperamid inte är genotoxiskt. Mycket höga doser (40 mg/kg/dag – 240 ggr MHUL) av loperamid som givits i reproduktionsstudier ledde till minskad fertilitet och fosteröverlevnad hos råtta vid modertoxiska doser. Lägre doser hade ingen effekt på moderns eller fostrets hälsa och påverkade inte peri- och postnatal utveckling.

6 Farmaceutiska Uppgifter

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat, majsstärkelse, pregelatiniserad stärkelse, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, povidon, magnesiumstearat, vattenfri kolloidal kiseldioxid och polysorbat 20.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar 40 st, 100 st.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7 Innehavare av Godkännande För Försäljning

Janssen-Cilag AB

Box 4042

169 04 Solna

12160

1994-06-03 / 2008-11-30

2016-07-18