Produktresumé

Progynon 1 mg dragerade tabletter

Progynon 2 mg dragerade tabletter

En tablett innehåller 1 mg respektive 2 mg estradiolvalerat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Dragerad tablett.

Progynon 1 mg: Tabletterna är gula, runda och har en diameter på 6,8 mm.

Progynon 2 mg: Tabletterna är ljusblå, runda och har en diameter på 6,8 mm.

Endast Progynon 2 mg:

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Kvinnor som fortfarande har regelbundna blödningar bör starta behandlingen på femte blödningsdagen. Patienter utan blödningar kan påbörja behandlingen vilken dag som helst.

Kvinnor som byter från en hormonell substitutionsbehandling skall påbörja behandlingen dagen efter det att föregående cykel avslutats.

Progynon ges antingen som kontinuerlig eller som cyklisk behandling. Dosen anpassas individuellt.

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symptom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4.4).

Kvinnor med kvarvarande livmoder: tillägg av gestagen som är godkänd för tillägg till östrogenbehandling ska ges.

Dosering
En tablett dagligen.

Administreringssätt
För oral användning.

Varje förpackning avser 28 dagars behandling.Behandlingen är kontinuerlig, vilket innebär att nästa förpackning ska påbörjas direkt utan uppehåll.

Kontinuerlig sekventiell behandling: 1 tablett Progynon dagligen utan uppehåll. Gestagentillägg ges under 12-14 dagar per månad.

Kontinuerlig kombinerad behandling: 1 tablett Progynon dagligen utan uppehåll tillsammans med gestagentillägg dagligen utan uppehåll.

Hysterektomerade kvinnor: 1 tablett Progynon dagligen utan uppehåll.

Cyklisk behandling: 1 tablett Progynon dagligen i 21 dagar, därefter 7 tablettfria dagar. Gestagentillägg ges under 12-14 dagar i varje treveckorsperiod tillsammans med Progynon.

Vid cyklisk och kontinuerlig sekventiell behandling uppträder vanligtvis en menstruationsliknande blödning 2-4 dagar efter avslutad gestagenbehandling.

Tabletterna bör sväljas hela med lite vätska vid ungefär samma tidpunkt varje dag.

Glömd tablett:
Glömd tablett bör tas så snart som möjligt. Om det gått mer än 24 timmar sedan tabletten skulle ha tagits behöver ingen extra tablett tas. Följande tabletter tas sedan fortsättningsvis på vanlig tid. Risken för genombrottsblödning eller stänkblödning kan öka vid glömd tablett.

Hysterektomerade kvinnor rekommenderas inte gestagentillägg, utom i fall där endometrios tidigare diagnosticerats.

Vid osteoporosprofylax ska endast Progynon 2 mg användas.

Särskilda patientgrupper

Barn och ungdomar

Progynon är inte indicerat för användning till barn och ungdomar.

Äldre

Det finns inga data som tyder på att äldre patienter behöver dosjusteras. För kvinnor som är 65 år eller äldre se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Inga formella studier har genomförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Progynon är kontraindicerat till kvinnor med allvarlig leversjukdom (se avsnitt 4.3).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Inga formella studier har genomförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Tillgängliga data tyder inte på att denna patientgrupp behöver dosjusteras.

- Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer

- Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t ex endometriecancer)

- Odiagnostiserad genital blödning

- Obehandlad endometriehyperplasi

- Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)

- Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C-, protein S-, eller antitrombinbrist, se avsnitt 4.4)

- Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina,

hjärtinfarkt).

- Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats

- Känd överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne

- Porfyri

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk‑balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten och bäcken, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se avsnittet "Bröstcancer" nedan).

Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten och/eller mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Progynon:

- Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

- Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

- Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

- Hypertoni

- Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

- Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

- Gallstenssjukdom

- Migrän eller (svår) huvudvärk

- Systemisk lupus erythematosus (SLE)

- Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

- Epilepsi

- Astma

- Otoskleros

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen

Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer (se avsnitt 4.3) samt i följande situationer:

- Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion

- Signifikant ökning av blodtrycket

- Debut av migränliknande huvudvärk

- Graviditet

Endometriehyperplasi och carcinom

Bröstcancer

Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination, och möjligen även som behandlats med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

Kombinerad östrogen-gestagen behandling

Behandling med enbart östrogen

Överrisken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst fem) år efter avslutad behandling.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Ovarialcancer

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Långtidsbehandling (minst 5 - 10 år) med HRT-preparat innehållande enbart östrogen har associerats med en något ökad risk för ovarialcancer (se avsnitt 4.8). Vissa studier, inklusive WHI-studien, tyder på att långtidsbehandling med HRT-kombinationspreparat kan tilldelas en liknande, eller något lägre, risk (se avsnitt 4.8).

Venös tromboembolisk sjukdom

Kranskärlssjukdom

Kombinerad östrogen‑gestagen behandling
Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen‑gestagen HRT är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplad till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen‑gestagen, väldigt lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

Behandling med enbart östrogen
Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.

Ischemisk stroke

Andra tillstånd

Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450 enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper.

(Traditionella) växtbaserade läkemedel innehållande Johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener.

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.

Graviditet

Progynon är inte indicerat under graviditet.

Om graviditet inträffar under behandling med Progynon, ska behandlingen avbrytas omgående.

Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning
Progynon är inte indicerat under amning.

Inga effekter på förmågan att köra och använda maskiner har observerats.

Allvarliga biverkningar förknippade med användning av hormonbehandling nämns också i avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet. Dosberoende östrogena biverkningar uppträder hos 15-20 % av kvinnorna i början av behandlingen och försvinner vanligen vid fortsatt behandling.

Tabellen nedan rapporterar biverkningar som har rapporterats hos användare av hormonbehandling (HRT) enligt MedDRA-databasen om klassificering av organsystem.

Organsystem	Vanliga biverkningar >1/100, < 1/10	Mindre vanliga biverkningar >1/1000, <1/100	Sällsynta biverkningar >1/10000, <1/1000
Immunsystemet		Överkänslighets-reaktioner
Metabolism och nutrition	Viktökning eller viktminskning
Psykiska störningar		Nedstämdhet	Oro, ökad libido eller minskad libido
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Yrsel	Migrän
Ögon		Synstörningar	Svårighet att bära kontaktlinser
Hjärtat		Hjärtklappning
Magtarmkanalen	Buksmärta, illamående	Dyspepsi	Flatulens , kräkning
Hud och subkutan vävnad	Utslag, pruritus	Urtikaria, erythema nodusum	Hirsutism, akne
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Muskelkramper
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Uterina/ Vaginala blödningar inklusive stänkblödning (spotting)	Smärta i brösten, ömhet i brösten	Dysmenorré, flytning, premenstruell-liknande syndrom, bröstförstoring
Allmänna symtom		Ödem	Trötthet

Den MedDRA-term som lämpligast beskriver en viss biverkning anges.

Risken för bröstcancer

• En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

• För kvinnor som tagit enbart östrogen är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

• Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt 4.4).

• Resultaten från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och från den största observationsstudien (Million Women Study, MWS) presenteras nedan:

Million Women Study (MWS) – Uppskattadadderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Extra fall per 1000 under en 5‑årsperiod bland kvinnor som aldrig använt HRT*1	Relativ risk#	Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod (95 % CI)
Enbart östrogen
50 – 65	9 - 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
Kombinerad östrogen-gestagenbehandling
50 – 65	9 - 12	1,7	6 (5 – 7)
*Siffran hämtad från incidensdata från flera länder. Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt. # Denna beräkning av relativ risk avser 5 års behandling och ökar med ökande användningstid. CI = konfidensintervall

Women´s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen bröstcancer per 1000 kvinnor i placebogruppen efter 5 år	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod (95 % CI)
Enbart konjugerade östrogener#
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*2
Konjugerade östrogener + medroxyprogesteronacetat‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
*Observera att siffror avser 5 års deltagande i WHI‑studien, där vissa kvinnor, både i placebo- och behandlingsgrupperna, kan ha haft tidigare exponering för HRT. #I WHI‑studiens östrogenbehandlingsarm och tillhörande placeboarm ingick endast hysterektomerade kvinnor. ‡När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren: Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade. CI = konfidensintervall

Risken för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer är ca 5 fall per 1000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt 4.4). Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av en gestagen till östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ Risk på 1.0 (0.8-1.2)).

Ovarialcancer

Långtidsbehandling med enbart östrogen och kombinerat östrogen-gestagen HRT har associerats till en något ökad risk för ovarialcancer. Fem års användning av HRT i MWS‑studien resulterade i ett extra fall per 2500 användare.

Risk för venös tromboembolism

HRT är associerat med en 1,3‑3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8). Resultat från WHI-studier presenteras nedan:

WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 HRT‑användare
Enbart östrogen (oralt)3*
50 – 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)
50 – 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)
CI = konfidensintervall

Risk för kranskärlssjukdom

Risk för ischemisk stroke

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av stroke⁴* över 5 års användningstid

Ålder (år)	Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 HRT‑användare över 5 års tid
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (-1 – 5)

Andra biverkningar har rapporterats vid behandling med östrogen/gestagen:

- Gallblåsesjukdom

- Hud- och subkutana sjukdomar: kloasma, erytema multiforme, erytema nodosum och vaskulär

purpura

- Sannolik demens över 65 års ålder (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Toxicitet: Begränsad erfarenhet av överdosering, dock sannolikt låg akut toxicitet. 160 mg östradiol till vuxen gav huvudvärk och övergående EEG-påverkan.
Symtom: Tänkbart är illamående, kräkningar, huvudvärk, yrsel, ev. leverpåverkan. Vid kroniskt bruk bl.a. vätskeretention, ödem, blodtrycksstegring. Se även biverkningarna.
Behandling: Ventrikeltömning och kol kan övervägas vid nyligen intagen massiv överdos. I regel krävs enbart observation. Symtomatisk behandling vid behov.

Farmakoterapeutisk grupp: naturliga och halvsyntetiska östrogener, ATC kod: GO3CA03.

Den aktiva substansen, syntetiskt 17β-estradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent, humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symtom.

Östrogener förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.

Information från kliniska prövningar

• Östrogenbrist efter menopaus är associerad med en ökad benomsättning och en minskning av benmassan.

• Effekten av östrogen på benmineralinnehållet (Bone Mineral Density, BMD) är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.

• Resultat från WHI studien och från meta-analys av andra studier visar att HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination, givet till företrädesvis friska kvinnor, minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg benmassa och/eller med diagnosticerad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.

• Efter 2 års behandling med Progynon hade benmineralinnehållet (BMD) i ländryggen ökat med 5-6 %.

• Progynon hade också effekter på BMD i höften. Ökningen efter 2 år var 3-5% i lårbenshalsen.

Estradiolvalerat:

Efter oral administrering absorberas estradiolvalerat fullständigt. Nedbrytningen till estradiol och valeriansyra sker under absorption i tarmslemhinnan eller vid den första passagen genom levern.

Detta ger naturligt estradiol vilket metaboliseras vidare till metaboliter inkluderande estron, estriol katekol-östrogener samt sulfat- och glukuronid-konjugat. Efter oral administrering är biotillgängligheten av estradiol ca 3 %. Intag av mat påverkar inte biotillgängligheten av estradiol.

Maximal serumkoncentration av estradiol på ca 15 pg/ml (respektive ca 30 pg/ml) nås vanligen 4-9 timmar efter tablettintag. Inom ett dygn efter tablettintag har serumkoncentrationen av estradiol minskat till ca 8 pg/ml (respektive ca 15 pg/ml).

Estradiol binder till albumin och till SHBG (sex hormone binding protein).

Distributionsvolymen av estradiol efter en intravenös administrering är ca 1 l/kg.

Total clearance i plasma av estradiol efter en intravenös administrering varierar mellan 10-

30 ml/min/kg. Metaboliterna utsöndras till största delen i urinen i form av glukuronider och sulfater.

Estradiolkoncentrationen i serum efter upprepad administrering varierar i genomsnitt från

15 pg/ml (respektive ca 30 pg/ml) till 30 pg/ml (respektive ca 60 pg/ml). Två till tre dygn efter avslutad behandling är koncentrationerna av estradiol och estron nere på samma nivåer som före initiering av behandling.

De toxikologiska egenskaperna hos estradiol och levonorgestrel är väl kända. Det finns inga data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

1 mg: Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon 25 000 och 700 000, talk, magnesiumstearat, sackaros, makrogol 6000, kalciumkarbonat, glycerol, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), montanglykolvax.

2 mg: Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon 25 000 och 700 000, talk, magnesiumstearat, sackaros, makrogol 6000, kalciumkarbonat, glycerol, titandioxid (E 171), indigokarmin (E 132), montanglykolvax.

Ej relevant.

5 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Progynon 1 mg:

- Blisterförpackning av aluminiumfolie (den matta sidan värmeförseglad) och genomskinligt överdrag av polyvinylklorid. Förpackning med 3 x 28 tabletter.

- Glasburk innehållande 100 tabletter.

Progynon 2 mg:

- Blisterförpackning av aluminiumfolie (den matta sidan värmeförseglad) och genomskinligt överdrag av polyvinylklorid. Förpackning med 3 x 28 tabletter.

- Glasburk innehållande 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Bayer Pharma AG

D-13342 Berlin

Tyskland

Progynon 1 mg; 8423

Progynon 2 mg; 8424

1970-01-30/2006-07-01

2014-12-22