iMeds.se

Protol Sr

Document: Protol SR, prolonged-release capsule, hard SmPC change

Läkemedelsverket 2011-01-13

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Protol SR 2 mg depotkapslar, hårda.

Protol SR 4 mg depotkapslar, hårda.


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje depotkapsel innehåller 2 mg respektive 4 mg tolterodintartrat, vilket motsvarar 1,37 respektive 2,74 mg tolterodin.


Varje 2 mg depokapsel innehåller maximalt 61,52 mg sackaros.

Varje 4 mg depokapsel innehåller maximalt 123,07 mg sackaros.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Depotkapsel, hård.


2 mg kapseln är blågrön med vitt tilltryck (en symbol i form av en människofigur och siffran 2). 4 mg kapseln är blå med vitt tilltryck (en symbol i form av en människofigur och siffran 4).


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Symptomatisk behandling av trängningsinkontinens och/eller ökad miktionsfrekvens och trängningar, som kan uppträda hos patienter med överaktiv blåsa.


4.2 Dosering och administreringssätt


Vuxna (inklusive äldre):

Rekommenderad dos är 4 mg en gång dagligen utom till patienter med försämrad leverfunktion eller kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR ≤30 ml/min) för vilka den rekommenderade dosen är 2 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.2). Doseringen kan reduceras från 4 mg till 2 mg en gång dagligen vid besvärande biverkningar.


Depotkapslarna ska sväljas hela och kan intas oberoende av måltid.


Effekten av behandlingen bör utvärderas efter 2-3 månader (se avsnitt 5.1).


Barn:

Effekt av Protol SR vid behandling av barn har inte kunnat visas (se avsnitt 5.1). Protol SR rekommenderas därför inte till barn.


4.3 Kontraindikationer


Tolterodin är kontraindicerat till patienter med:



4.4 Varningar och försiktighet

Tolterodin ska ges med försiktighet till patienter med:



Multipla perorala dagliga doser av 4 mg (terapeutisk dos) och 8 mg (supraterapeutisk dos) tolterodin med omedelbar frisättning har visats förlänga QT-intervallet (se avsnitt 5.1). Den kliniska relevansen av detta är oklar och beror på patientens individuella riskfaktorer och känslighet.

Tolterodin bör användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning inklusive:

Samtidig administrering av läkemedel kända för att förlänga QT-intervallet inkluderande klass IA (t ex kinidin, prokainamid) och klass III (t ex amiodaron, sotalol) antiarytmika. Detta gäller särskilt när man tar potenta CYP3A4 hämmare (se avsnitt 5.1). Samtidig behandling med potenta CYP3A4 hämmare bör undvikas (se avsnitt 4.5).


Liksom vid all behandling av symptom på trängningar och trängningsinkontinens ska organiska orsaker till trängningar och täta urintömningar utredas före behandling.


Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltasbrist.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Samtidig systemisk behandling med potenta CYP3A4-hämmare som makrolidantibiotika (t ex erytromycin och klaritromycin), antimykotika (t ex ketokonazol och itrakonazol) samt proteashämmare rekommenderas inte p g a ökad serumkoncentration av tolterodin hos långsamma CYP2D6-metaboliserare och därmed påföljande risk för överdosering (se avsnitt 4.4).


Samtidig behandling med andra läkemedel som har antimuskarin effekt kan resultera i mer uttalad terapeutisk effekt och biverkningar. Omvänt kan tolterodins terapeutiska effekt reduceras genom samtidig administrering av muskarina kolinerga receptoragonister.


Effekten av motilitetsstimulerande medel som metokloprimid och cisaprid kan försämras av tolterodin.


Samtidig behandling med fluoxetin (en potent CYP2D6-hämmare) resulterar inte i en kliniskt signifikant interaktion då tolterodin och dess CYP2D6-beroende metabolit, 5‑hydroxymetyltolterodin, är ekvipotenta.


Interaktionsstudier har inte påvisat någon interaktion med warfarin eller kombinerade p-piller (etinyl estradiol/levonorgestrel).


En klinisk studie tyder på att tolterodin inte hämmar CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 eller 1A2. En ökning av plasmanivån av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer är därför inte trolig vid samtidig behandling med tolterodin.


4.6 Graviditet och amning


Graviditet

Data angående behandling av gravida kvinnor saknas.

Djurförsök har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Protol SR rekommenderas därför inte under graviditet.


Amning

Uppgifter saknas om huruvida tolterodin passerar över i modersmjölk. Tolterodin bör undvikas vid amning.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Eftersom detta läkemedel kan orsaka ackommodationsstörningar och påverka reaktionsförmågan kan förmågan att köra och använda maskiner påverkas negativt.


4.8 Biverkningar

Tolterodin kan p g a sina farmakologiska egenskaper ge upphov till lätta till måttliga antimuskarina effekter, såsom muntorrhet, dyspepsi och reducerat tårflöde.


Nedanstående tabell visar de biverkningar som setts vid användning av Protol SR i kliniska prövningar och efter godkännandet. Den vanligast rapporterade biverkan var muntorrhet som förekom hos 23,4% av de patienter som behandlats med Protol SR och hos 7,7% av de patienter som fått placebo.

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga (>1/100 och <1/10)

Mindre vanliga (>1/1000 och <1/100)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Infektioner och infestationer

Sinuit

Immunsystemet

Överkänslighets-reaktioner

Anafylaktoida reaktioner

Psykiska störningar

Oro

Förvirring, hallucinationer,
desorientering

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, somnolens, huvudvärk

Parestesier,
minnesnedsättning

Ögon

Reducerat tårflöde, onormalt seende (inkl. ackommodations-störningar)

Öron och balansorgan

Yrsel

Hjärtsjukdomar

Palpitationer, hjärtsvikt, arytmier

Takykardi

Blodkärl


Hudrodnad

Magtarmkanalen

Muntorrhet

Dyspepsi, förstoppning, magsmärtor, flatulens,
diarré

Gatroesofagal reflux, kräkningar

Hud och subkutan vävnad


Angioödem, torr hud

Njurar och urinvägar

Dysuri

Urinretention

Allmänna symptom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet, perifert ödem

Bröstsmärtor

Fall av förvärrade demenssymtom (t.ex. förvirring, desorientering, vanföreställning) har rapporterats hos patienter som stod på behandling med kolinesterashämmare mot demens då tolterodinbehandling initierades.


Barn

I två randomiserade, placebo-kontrollerade, dubbel-blinda fas III-studier på barn som genomfördes under en period på 12 veckor, där totalt 710 barnpatienter rekryterades, var andelen patienter med urinvägsinfektioner, diarré och avvikande beteende högre hos patienter som behandlats med tolterodin än för de patienter som behandlats med placebo (urinvägsinfektion: tolterodin 6,8%, placebo 3,6%, diarré: tolterodin 3,3 %, placebo 0,9%, avvikande beteende: tolterodin 1,6%, placebo 0,4%) (se avsnitt 5.1).


4.9 Överdosering


Den högsta dos tolterodintartrat som getts till frivilliga försökspersoner är 12,8 mg som en engångsdos i form av tabletter, vilket gav upphov till ackommodationsstörningar och miktions-svårigheter som de allvarligaste biverkningarna.


Vid eventuell överdosering av tolterodin ska patienten behandlas med ventrikeltömning och ges aktivt kol. Behandla symptomen enligt följande:



En ökning i QT-intervallet observerades vid en total daglig dos på 8 mg tolterodin med omedelbar frisättning (dubbel dos jämfört med den som rekommenderas för dagligt intag av beredningsformen med omedelbar frisättning och likvärdig med tre gånger den maximala exponeringen för kapselberedningen med långsam frisättning) intaget under 4 dagar. Vid överdosering av tolterodin skall gängse övervakning och åtgärder för handläggning av QT-förlängning vidtagas.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska spasmolytika

ATC-kod: G04BD07


Tolterodin är en kompetitiv, specifik muskarin-receptorantagonist med selektivitet för urinblåsa framför spottkörtlar in vivo. En av tolterodins metaboliter (5-hydroxymetylderivat) har en farmakologisk profil som liknar modersubstansens. Denna metabolit bidrar, hos snabba metaboliserare, signifikant till tolterodins terapeutiska effekt (se avsnitt 5.2).


Effekt av behandling kan förväntas inom fyra veckor.


I fas III-programmet var den primära effektvariabeln minskning av antal inkontinensepisoder per vecka, och sekundära effektvariabler var minskning av antal miktioner per 24 timmar och ökad medelvolym per miktion. Dessa parametrar redovisas i tabellen nedan.


Effekt av behandling med Protol SR 4 mg en gång dagligen efter 12 veckor, jämfört med placebo. Absolut förändring och procentuell förändring relativt utgångsvärdet före start av behandling. Skillnad i behandlingseffekt mellan Protol SR och placebo avseende genomsnittlig förändring: Medelvärde och 95% konfidensintervall.

Protol SR 4 mg en gång dagligen

(n=507)

Placebo

(n=508)

Skillnad jämfört med placebo: medelvärde och 95% KI

Statistisk signifikans jämfört med placebo

(p-värde)

Antal inkontinensepisoder per vecka

-11,8

(-54%)

-6,9

(-28%)

-4,8

(-7,2; -2,5)*

<0,001

Antal miktioner per 24 timmar

-1,8

(-13%)

-1,2

(-8%)

-0,6

(-1,0; -0,2)

0,005

Medelvolym per miktion (ml)

+34

(+27%)

+14 (+12%)

+20

(14; 26)

<0,001

* 97,5% konfidensintervall enligt Bonferroni


Efter 12 veckors behandling rapporterade 23,8% (121/507) i Protol SR-gruppen och 15,7% (80/508) i placebo-gruppen att de hade inga eller minimala besvär.


Effekten av tolterodin utvärderades hos patienter som genomgått urodynamisk undersökning vid studiestart. Beroende på urodynamiskt resultat allokerades patienterna antingen till en grupp med positivt urodynamiskt svar (motoriska trängningar) eller en grupp med negativt urodynamiskt svar (sensoriska trängningar). Inom varje grupp randomiserades patienterna till behandling med tolterodin eller placebo. Studien gav inga övertygande bevis på att tolterodin hade bättre effekt än placebo vid sensoriska trängningar.


Tolterodins kliniska effekter på QT-intervallet studerades på EKG som tagits på mer än 600 behandlade patienter, inklusive äldre och patienter med tidigare känd kardiovaskulär sjukdom. Förändringarna i QT-intervall skilde sig inte signifikant mellan placebo och behandlingsgrupperna. Effekten av tolterodin på QT-förlängning undersöktes vidare hos 48 friska manliga och kvinnliga frivilliga i åldern 18-55 år. Personerna fick tolterodin 2 mg två gånger dagligen och 4 mg två gånger dagligen som beredning med omedelbar frisättning. Resultaten (Fridericia korrigerade) vid maximal tolterodin-koncentration (1 timme) visade en medelökning av QT-intervallet på 5,0 och 11, 8 msek för tolterodin 2 mg respektive 4 mg två gånger dagligen samt 19,3 msek för moxifloxacin (400 mg), använd som aktiv, intern kontroll. En farmakokinetisk/farmakodynamisk modell beräknade att ökningarna i QTc-intervallet hos långsamma metaboliserare (som saknar CYP2D6) behandlade med tolterodin 2 mg två gånger dagligen är jämförbara med de som observerats hos snabba metaboliserare som tagit 4 mg två gånger dagligen. Vid respektive dosering av tolterodin översteg inga personer, oberoende av metabol profil, 500 msek för absolut QTcF eller 60 msek i förändring från ursprungsnivå - värden ansedda som tröskelvärden att ta i särskilt beaktande. Dosen 4 mg två gånger dagligen motsvarar den maximala exponering (Cmax) på 3 gånger den som erhållits vid högsta terapeutiska dos av Protol SR kapslar.


Barn

Effekt har inte kunnat visas i en barnpopulation. Två randomiserade, placebo-kontrollerade, dubbel-blinda 12 veckors fas 3-studier på barn genomfördes med tolterodin depotkapslar. Totalt 710 barnpatienter (486 behandlandes med tolterodin och 224 med placebo) i åldrarna 5-10 år med frekventa urintömningar och trängningsinkontinens ingick i studierna. Ingen signifikant skillnad, med avseende på förändringar från utgångsvärdet i antalet inkontinenta episoder per vecka, kunde observeras mellan de två grupperna i någon av studierna (se avsnitt 4.8).


5.2 Farmakokinetiska uppgifter


Specifika farmakokinetiska egenskaper för depotkapslar: Tolterodin givet i depotkapslar absorberas långsammare än då det ges i form av tabletter. Maximal serumkoncentration erhålles 4 (2-6) timmar efter tillförsel av depotkapslarna. Halveringstiden är ca 6 timmar hos snabba metaboliserare och ca 10 timmar hos långsamma metaboliserare (saknar CYP2D6). Steady state-koncentrationer uppnås inom 4 dagar efter intag av depotkapslarna. Födointag påverkar inte biotillgängligheten av depotkapslarna.


Absorption: Vid peroral tillförsel genomgår tolterodin första-passage-metabolism i levern. Via CYP2D6 metaboliseras tolterodin till en farmakologiskt ekvipotent huvudmetabolit som utgörs av ett 5-hydroxymetylderivat. Den absoluta biotillgängligheten för tolterodin är 17% hos snabba metaboliserare (majoriteten av patienterna) och 65% hos långsamma metaboliserare (saknar CYP2D6).


Distribution: Tolterodin och 5-hydroxymetylmetaboliten binds huvudsakligen till orosomukoid. De obundna fraktionerna är 3,7% respektive 36%. Distributionsvolymen för tolterodin är 113 liter.


Eliminering: Vid peroral tillförsel metaboliseras tolterodin huvudsakligen i levern via det polymorfa enzymet CYP2D6 till 5-hydroxymetaboliten. Ytterligare metabolism leder till bildandet av 5-karboxylsyra- och N-dealkylerade 5-karboxylsyra-metaboliter, vilka utgör 51% respektive 29% av utsöndringen i urin. Ca 7% av befolkningen saknar CYP2D6. Hos dessa

s k långsamma metaboliserare metaboliseras tolterodin via CYP3A4 till N-dealkylerat tolterodin, som ej bidrar till den kliniska effekten. Den övriga delen av befolkningen utgörs av s k snabba metaboliserare. Systemiskt clearance av tolterodin hos snabba metaboliserare är omkring 30 l/timme. Ett lägre clearance hos långsamma metaboliserare leder till signifikant högre serumkoncentrationer av tolterodin (omkring 7 gånger) och försumbara koncentrationer av 5-hydroxymetylmetaboliten.


5-hydroxymetylmetaboliten är farmakologiskt aktiv och ekvipotent med tolterodin. Skillnaderna mellan tolterodin och 5-hydroxymetylmetaboliten i proteinbindningsgrad medför att exponeringen (ytan under kurvan) av obundet tolterodin hos långsamma metaboliserare blir densamma som den sammanlagda exponeringen av obundet tolterodin och 5-hydroxymetyl­metaboliten hos snabba metaboliserare, efter samma dos. Säkerhet, tolerablitet och klinisk respons är följaktligen likartad oberoende av fenotyp.


Utsöndringen av radioaktivitet efter administrering av (14C)-tolterodin är ungefär 77% i urin och 17% i faeces. Mindre än 1% av dosen utsöndras i oförändrad form och omkring 4% som 5-hydroxymetylmetaboliten. Den karboxylerade och motsvarande dealkylerade metaboliten utgör omkring 51% respektive 29% av utsöndringen i urin.


Farmakokinetiken är linjär i det terapeutiska dosintervallet.


Särskilda patientgrupper:

Nedsatt leverfunktion: Omkring två gånger högre exponering av obundet tolterodin och 5-hydroxymetyl-metaboliten erhålles i patienter med levercirrhos (se 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion: Den genomsnittliga exponeringen av obundet tolterodin och 5-hydroxymetyl-metaboliten är dubblerad hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (inulinclearance GFR ≤ 30 ml/min). Plasmanivåerna av andra metaboliter var påtagligt (upp till 12 gånger) högre hos dessa patienter. Den kliniska betydelsen av den ökade exponeringen för dessa metaboliter är okänd. Data saknas för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (se 4.2 och 4.4).


Barn

Exponeringen av aktiva substanser per mg dos är likartad för vuxna och ungdomar. I medeltal är denna exponering per mg dos ungefär 2-faldigt högre hos barn mellan 5 och 10 år jämfört med hos vuxna (se avsnitt 4.2 och 5.1).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


I prekliniska studier av toxicitet efter upprepad dosering, gentoxicitet, carcinogenicitet och säkerhetsfarmakologi har inga kliniskt relevanta effekter observerats, förutom sådana som är förknippade med tolterodins farmakologiska effekt.


Reproduktionsstudier har utförts på möss och kaniner.

Tolterodin hade ingen effekt på fertilitet eller reproduktionsförmåga hos mus. Vid plasma­exponering 20 (Cmax) respektive 7 (AUC) gånger högre än vad som setts hos tolterodin-behandlade människor, gav tolterodin upphov till embryodöd och missbildningar hos mus.

Inga missbildningar sågs hos kanin vid studier med 20 (Cmax) respektive 3 (AUC) gånger högre plasmaexponering än vad som kan förväntas hos tolterodin-behandlade människor.


Tolterodin och dess aktiva humana metaboliter förlänger durationen av aktionspotentialen (90% repolarisering) i purkinjefibrer hos hund (14-75 gånger terapeutiska nivåer) och blockerar K+-flödet i klonade ’ether-a-go-go’-relaterade genkanaler (hERG, 0,5-26,1 gånger terapeutiska nivåer). Hos hundar har förlängning av QT-intervallet observerats efter administrering av tolterodin och dess humana metaboliter (3,1-61,0 gånger terapeutiska nivåer). Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kapselinnehåll:

Sockersfärer (sackaros och majsstärkelse)

Hypromellos

Surelease E-7-19010 klar:

Etylcellulosa


Triglycerider, medellångkedjiga

Oljesyra


Kapselhölje:

Gelatin


Tilltryck:

Shellack

Titandioxid, E 171

Propylenglykol

Simetikon


Färgämnen i den blågröna 2 mg kapseln:

Indigokarmin, E 132

Järnoxid gul, E 172

Titandioxid, E 171


Färgämnen i den blå 4 mg kapseln:

Indigokarmin, E 132

Titandioxid, E 171


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 30oC.

Burk: Förvaras i originalförpackningen.

Blister: Förvara blisterkartan i ytterkartongen.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Protol SR depotkapslar är förpackade antingen i blisterförpackningar av PVC/PVDC och aluminiumfolie med värmeförseglat överdrag av PVDC, eller i plastburkar av polyeten med plastlock av polyeten.


Förpackningsstorlekar:

Protol SR depotkapslar är förpackade antingen som 7, 14, 28, 49, 84, 98 eller 280 kapslar i blisterförpackning eller 30, 100 eller 200 kapslar i burk.

Sjukhusförpackning: 80, 160 eller 320 kapslar i blisterförpackning.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Pfizer AB

191 90 Sollentuna


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


16186, 16187


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för första godkännande: 2001-03-23

Datum för senaste förnyat godkännande: 2006-03-23


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2011-01-13

8