Pulmoton
PRODUKTRESUMÉ
1 LÄKEMEDLETS NAMN
Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos
2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje blisterremsa med en avdelad dos innehåller 400 mikrogram budesonid och 12 mikrogram formoterol fumaratdihydrat, som motsvarar 380 mikrogram budesonid och 11 mikrogram formoterol fumaratdihydrat inhalerad dos.
Hjälpämne med känd effekt: Varje blisterremsa med en avdelad dos innehåller 12,088 mg laktosmonohydrat.
För fullständig lista över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3 LÄKEMEDELSFORM
Inhalationspulver, avdelad dos.
Vitt pulver.
4 KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Astma
Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos är indicerad för regelbunden behandling av bronkialastma, när kombinationsbehandling (inhalationssteroid och långverkande β2-adrenoceptoragonist) är lämplig för:
- Patienter som inte uppnår adekvat symtomkontroll med inhalationssteroid och behovsmedicinering med inhalerad kortverkande β2-adrenoceptoragonist.
eller
- Patienter som redan har adekvat symtomkontroll med inhalationssteroid och långverkande β2-adrenoceptoragonist.
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)
Symtomatisk behandling av patienter med svår KOL (FEV1<50% av förväntat normal) och tidigare upprepade exacerbationer och som har signifikanta symtom trots regelbunden behandling med långverkande bronkdilaterare.
OBS! Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram ska enbart användas av vuxna.
4.2 Dosering och administreringssätt
Administreringsväg: För inhalation
Astma
Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos är inte avsett som initial astmabehandling. Doseringen av de i Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos ingående komponenterna är individuell och ska anpassas efter sjukdomens svårighetsgrad. Detta ska beaktas både vid insättande av kombinationspreparat och när underhållsdosen justeras. Om enskilda patienter skulle behöva en doskombination utöver vad som finns tillgängligt i kombinationsinhalatorn, bör lämplig dos av β2-adrenoceptoragonist och/eller kortikosteroid i separata inhalatorer ordineras.
Rekommenderad dosering:
Vuxna (från 18 år): 1 inhalation 2 gånger per dygn. Vissa patienter kan behöva upp till maximalt 2 inhalationer 2 gånger per dygn.
Patienten ska regelbundet kontrolleras av läkare/sjukvårdspersonal för optimal inställning av doseringen. Dosen skall titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll uppnås. När symtomkontroll bibehållits under en längre tid med lägsta rekommenderade dos, kan nästa steg vara ett försök med enbart inhalationssteroid.
När symtomkontroll uppnåtts med dosering 2 gånger per dygn kan Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos, efter att läkare bedömt att en långverkande bronkdilaterare behövs för att nå symtomkontroll, ges 1 gång om dagen för att eftersträva lägsta effektiva dos.
Ökad användning av snabbverkande bronkdilaterare indikerar en försämring av den underliggande sjukdomen och motiverar en omvärdering av astmabehandlingen.
Barn och ungdomar under 18 år: Säkerhet och effekt för Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos för barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos ska användas enbart som underhållsbehandling. För underhålls- och vidbehovsbehandling finns lägre styrkor att tillgå.
KOL
Rekommenderad dosering:
Vuxna:1 inhalation 2 gånger per dygn.
Allmänt
Speciella patientgrupper:
Ingen dosjustering krävs till äldre patienter. Erfarenhet från behandling av patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion saknas för budesonidoch formoterol. Eftersom budesonid och formoterol elimineras till största delen genom levermetabolism kan en ökad exponering förväntas hos patienter med allvarlig levercirros.
Instruktioner för korrekt användning av Elpenhaler:
Denna Elpenhaler-inhalator är avsedd för intag av läkemedel i form av torrt pulver och speciellt utformade blister som används med den aktuella inhalatorn. Varje dos förvaras i blistern på en specialutformad blisterremsa med avdelade doser. De två läkemedlen utgör ett kombinationsläkemedel. Varje blister innehåller en (1) dos av kombinationsläkemedlet (avdelad dos).
Observera: Det är viktigt att instruera patienten:
läs noga igenom anvisningarna i bipacksedeln som medföljer Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos
-
andas in långsamt och djupt genom munstycket för att få en optimal dos i lungorna.
-
andas aldrig ut genom munstycket.
-
sätt tillbaka skyddet på Elpenhaler inhalatorn efter användning.
-
skölj munnen med vatten efter inhalering av underhållsdosen för att minimera risken för orofaryngeal candidiasis (torsk). Om orofaryngeal candidiasis uppstår, ska patienter även skölja munnen med vatten efter varje inhalation.
Det kan hända att patienten inte känner någon smak eller på annat sätt märker läkemedlet eftersom mängden av de verksamma ämnena i varje dos är mycket liten.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (laktos, som innehåller små mängder mjölkprotein).
4.4 Varningar och försiktighet
Vid utsättning av medicineringen rekommenderas nedtrappning av dosen istället för abrupt utsättning.
Om patienten upplever att behandlingen inte ger önskad effekt, eller om den ordinerade dagliga maxdosen av Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos överskrids, ska patienten uppmanas att kontakta läkare (se avsnitt 4.2). Ökad användning av kortverkande bronkdilaterare för att lindra astmasymtomen tyder på försämrad sjukdomskontroll och en omvärdering av behandlingen bör göras. Plötslig och progressiv försämrad kontroll av astma eller KOL är potentiellt livshotande, varför patienten ska uppmanas att kontakta läkare för bedömning. Ökad dosering av kortikosteroid bör övervägas, t ex en kur orala kortikosteroider, och vid samtidig infektion också tilläggsbehandling med antibiotika.
Patienten ska instrueras att alltid ha sin vidbehovsmedicin bronkdilaterare tillgänglig.
Patienten bör påminnas om att dagligen ta sin underhållsdos av Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos enligt läkarens ordination, även vid symtomfrihet.
När symtomen är under kontroll bör man överväga en gradvis nedtrappning av dosen. Regelbunden uppföljning av patienterna även under nedtrappningen är viktigt. Den lägsta effektiva dosen ska användas (se avsnitt 4.2).
Behandling med Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos ska inte påbörjas under en akut svår astmaexacerbation eller vid en akut eller markant försämring av astman.
Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan inträffa under behandling med Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos. Patienter ska uppmanas att fortsätta behandlingen men samtidigt rådgöra med läkare om astmasymtomen kvarstår eller försämras efter initiering av behandling med Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos.
Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med ökad väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Om patienten upplever paradoxal bronkospasm ska Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos sättas ut omedelbart, behandlingen omvärderas och alternativ terapi ges om det är nödvändigt. Paradoxal bronkospasm svarar på snabbverkande inhalerade bronkdilaterare och ska användas för behandling genast (se avsnitt 4.8).
Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges peroralt. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, cushingoida tecken, binjuresuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet, katarakt och glaukom, och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn)(se avsnitt 4.8).
Långtidsstudier på barn med genomsnittlig dygnsdos inhalerad budesonid på 400 mikrogram (uppmätt dos) och i vuxna med dygnsdos på 800 mikrogram (uppmätt dos) har inte visat någon signifikant effekt på benmineraldensitet. Det finns ingen information om effekten av högre doser budesonidoch formoterol.
Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter som överförs från systemiskt verkande kortikosteroider till Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos om misstanke om störd hypofys-binjurebarkfunktion föreligger.
Inhalationsbehandling med budesonid minskar normalt behovet av orala steroider, men hos patienter som överförs från orala steroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid.
Återhämtning kan ta avsevärd tid efter avslutad oral steroidterapi och därför kan patienter som överförs till inhalationsterapi med budesonid vara kvar i riskzonen för försämrad binjurefunktion under längre tid. I sådana fall bör HPA-axeln monitoreras regelbundet.
Långvarig behandling med höga doser inhalerad steroid, i synnerhet i högre än rekommenderade doser, kan också förorsaka kliniskt relevant binjuresuppression. Därför bör ytterligare systemiskt kortikosteroidskydd övervägas under perioder av stress, t.ex. vid allvarliga infektioner eller elektiva kirurgiska ingrepp. Snabb reduktion av steroiddosen kan orsaka akut adrenal kris. Symtom och tecken på akut adrenal kris kan vara otydliga men kan innefatta anorexi, buksmärtor, viktminskning, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, minskad medvetenhetsgrad, konvulsioner, hypotension och hypoglykemi. Tilläggsbehandling med systemiska steroider eller inhalerad budesonid ska inte avbrytas abrupt.
Under övergång från oral terapi till Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos upplevs en generellt lägre systemisk steroideffekt som kan resultera i uppträdande av allergiska reaktioner eller symtom på artrit. De visar sig som rinit, eksem och muskel- och ledsmärtor. Specifik behandling bör sättas in för dessa tillstånd. Ett generellt tillstånd av glukokortikoidinsufficiens bör misstänkas i sällsynta fall om patienten har symtom som trötthet, huvudvärk, illamående och kräkningar. I dessa fall kan det vara nödvändigt att tillfälligt öka dosen orala glukokortikoider.
För att minimera risken för Candidainfektion i munhåla och svalg bör patienten instrueras att skölja ur munnen med vatten efter varje doseringstillfälle.
Samtidig behandling med itrakonazol, ritonavir eller andra potenta CYP3A4-hämmande läkemedel bör undvikas. Om så ej är möjligt bör tidsintervallet mellan administreringarna av läkemedlen vara så långt som möjligt (se 4.5).
Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos ska ges med försiktighet till patienter med tyreotoxikos, feokromocytom, diabetes mellitus, obehandlad hypokalemi, hypertrof obstruktiv kardiomyopati, idiopatisk subvalvulär aortastenos, allvarlig hypertoni, aneurysm eller annan allvarlig hjärtsjukdom som ischemisk hjärtsjukdom, takyarytmi eller svår hjärtsvikt.
Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med förlängt QTc-intervall. Formoterol i sig själv kan orsaka förlängning av QTc-intervallet.
Behovet av inhalerad kortikosteroid samt dosering bör utvärderas på nytt hos patienter med aktiv eller inaktiv tuberkulos, svamp eller virusinfektion i luftvägarna.
Potentiellt allvarlig hypokalemi kan uppstå vid β2-adrenoceptoragonist terapi i höga doser. Samtidig behandling med β2-adrenoceptoragonister och läkemedel som kan inducera hypokalemi eller potentiera en hypokalemisk effekt, t ex xantinderivat, steroider och diuretika kan potentiera en eventuell hypokalemisk effekt av β2-adrenoceptoragonister. Särskild försiktighet rekommenderas vid instabil astma med varierande behov av anfallskuperande bronkvidgande läkemedel, vid akut, svår astma eftersom den därmed förknippade risken kan förstärkas vid hypoxi och vid andra tillstånd där sannolikheten för komplikation i form av hypokalemi är ökad. Serumkaliumnivån bör hållas under uppsikt under dessa omständigheter.
Som för andra β2-adrenoceptoragonister bör utökade blodglukosmätningar övervägas för patienter med diabetes.
Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos innehåller laktos. Patienter med ovanliga ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.
Pediatrisk population
Det rekommenderas att längden hos barn som får långvarig behandling med inhalerade kortikosteroider regelbundet kontrolleras. Om tillväxten avtar, ska behandlingen utvärderas på nytt med målsättning att minska dosen inhalerad kortikosteroid till lägsta möjliga dos vid vilken effektiv astmakontroll kan bibehållas. Fördelarna med kortikosteroidbehandling och den möjliga risken för tillväxthämning måste noggrant vägas mot varandra. Dessutom ska remittering av patienten till en pediatrisk lungspecialist övervägas.
Begränsade data från långtidsstudier indikerar att de flesta barn och ungdomar som behandlas med inhalerad budesonid slutligen når sin vuxna mållängd. En liten initial, men övergående, minskning i tillväxt (ca 1 cm) har dock observerats. Tillväxtminskningen uppstår oftast under det första behandlingsåret.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Farmakokinetiska interaktioner
Det är sannolikt att potenta hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och HIV-proteashämmare) markant ökar plasmanivåerna av budesonid och samtidig användning bör undvikas. Om detta inte är möjligt bör tidsintervallet mellan administrering av hämmaren och budesonid vara så långt som möjligt (se avsnitt 4.4).
Den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol, 200 mg en gång dagligen, ökade plasmanivåerna av samtidigt oralt administrerad budesonid (en singeldos på 3 mg) i genomsnitt sex gånger. När ketokonazol administrerades 12 timmar efter budesonid ökade koncentrationen i genomsnitt endast tre gånger, vilket visar att skilda administreringstidpunkter kan minska ökningen av plasmanivåerna. Begränsade data om denna interaktion för höga doser inhalerad budesonid tyder på att markanta ökningar av plasmanivåerna (i genomsnitt fyra gånger) kan förekomma om itrakonazol, 200 mg en gång dagligen, administreras samtidigt som inhalerad budesonid (en singeldos på 1 000 µg).
Farmakodynamiska interaktioner
Beta-adrenerga blockerare kan försvaga eller upphäva effekten av formoterol.
Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos ska därför ej ges tillsammans med beta-adrenerga blockerare (inklusive ögondroppar) såvida ej särskilda skäl föreligger.
Samtidig behandling med kinidin, disopyramid, prokainamid, fentiaziner, antihistaminer (terfenadin) och tricykliska antidepressiva kan förlänga QTc-intervallet och öka risken för ventrikulära arytmier.
Dessutom kan L-dopa, L-tyroxin, oxytocin och alkohol påverka den kardiella toleransen för β2-sympatomimetika.
Samtidig behandling med monoaminoxidas hämmare inklusive substanser med liknande effekter såsom furazolidin och prokarbazin kan leda till blodtrycksstegring.
Det finns en ökad risk för arytmier hos patienter som ges samtidig anestesi med halogenerade vätekarbonater.
Samtidig användning av andra beta-adrenerga medel eller antikolinerga läkemedel kan ha en potentiellt additiv bronkdilaterande effekt.
Hypokalemi kan öka benägenheten för hjärtarytmi hos patienter som behandlas med digitalisglukosider.
Inga interaktioner mellan budesonid respektive formoterol och andra astmamediciner är kända.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
För samtidig behandling med formoterol och budesonid saknas data från behandling av gravida kvinnor. Data från en embryonal-/fosterutvecklingsstudie på råtta visade inte någon ytterligare effekt av kombinationen.
Klinisk erfarenhet från behandling med formoterol under graviditet är begränsad. Djurförsök har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid mycket höga systemexponeringar (se avsnitt 5.3).
Data från ungefär 2000 graviditeter tyder inte på någon ökad risk för missbildningar vid behandling med budesonid. Djurförsök har visat att glukokortikosteroider kan inducera missbildningar (se avsnitt 5.3), men detta bedöms inte vara relevant för människa vid rekommenderad dosering.
Djurstudier har också visat att prenatal överexponering för glukokortikoider kan ha ett samband med ökad risk för intrauterin tillväxthämning, kardiovaskulär sjukdom hos vuxna och permanenta förändringar i glukokortikoidreceptortäthet, neurotransmitteromsättning samt beteende, vid exponering understigande det teratogena dosintervallet.
Under graviditet bör Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos ges först då nyttan överväger de tänkbara riskerna. Lägsta effektiva dos av budesonid ska eftersträvas samtidigt som risken för ett försämrat astmatillstånd beaktas.
Amning
Budesonid utsöndras i bröstmjölk. Inom terapeutiska doser förväntas dock ingen påverkan på det ammade barnet. Det är inte känt om formoterol passerar över i human bröstmjölk. Hos råttor har små mängder formoterol uppmätts i bröstmjölk. Behandling med Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos av kvinnor som ammar ska endast övervägas om den förväntade nyttan för modern överväger varje tänkbar risk för barnet.
Fertilitet
Det finns inga uppgifter gällande effekten av formeterol på fertilitet hos människor. Studier på djur har visat att formoterol kan ge en nedsatt fertilitet hos hanråttor vid hög systemisk exponering (se avsnitt 5.3). Budesonid hade ingen effekt på fertiliteten hos råttor.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos har inga eller obetydliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8 Biverkningar
Eftersom Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos innehåller både budesonid och formoterol förväntas samma biverkningsmönster som finns rapporterat för respektive substans. Samtidig administrering av de två substanserna har inte bidragit till ökad förekomst av biverkningar. De vanligaste biverkningarna är farmakologiskt förutsägbara biverkningar av β2-adrenoceptoragonister såsom tremor och palpitationer. Dessa är vanligen lätta och försvinner oftast efter några dagars behandling.
Pneumoni har rapporterats hos patienter med KOL efter administrering av inhalerade kortikosteroider. En fallkontrollstudie har visat ökad risk för pneumoni hos patienter med nyligen diagnostiserad KOL som påbörjar behandling med inhalerade kortikosteroider. En viktad analys av 8 sammanslagna kliniska prövningar med 4 643 KOL‑patienter som behandlades med budesonid och 3 643 patienter som randomiserades till icke‑inhalerade kortikosteroidbehandlingar visade dock inte någon ökad risk för pneumoni med budesonid. Resultaten från de första 7 av dessa 8 prövningar har publicerats som en metaanalys.
Biverkningar, relaterade till budesonid eller formoterol, redovisas nedan enligt organklass och frekvens. Frekvenserna definieras enligt: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000 till <1/1000) och mycket sällsynt (<1/10 000).
-
Klassificering av organsystem
Frekvens
Biverkning
Infektioner och infestationer
Vanlig
Candidainfektioner i munhåla och svalg
Immunsystemet
Sällsynt
Omedelbara eller försenade överkänslighetsreaktioner, t.ex. exantem, urtikaria, pruritus, dermatit, angioödem och anafylaktisk reaktion
Endokrina systemet
Mycket sällsynt
Cushings syndrom, binjuresuppression, hämmad längdtillväxt, minskad bentäthet
Metabolism och nutrition
Sällsynt
Hypokalemi
Mycket sällsynt
Hyperglukemi
Psykiska störningar
Mindre vanlig
Aggression, psykomotorisk hyperaktivitet, oro, sömnstörningar
Mycket sällsynt
Depression, beteendestörningar (främst hos barn)
Centrala och perifera nervsystemet
Vanlig
Huvudvärk, tremor
Mindre vanlig
Yrsel
Mycket sällsynt
Smakförändringar
Ögon
Mycket sällsynt
Katarakt och glaukom
Hjärtat
Vanlig
Palpitationer
Mindre vanlig
Takykardi
Sällsynt
Hjärtarytmier, t.ex. förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi, extrasystoli
Mycket sällsynt
Angina pectoris. Förlängning av QTc-intervallet
Blodkärl
Mycket sällsynt
Variationer i blodtryck
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanlig
Lätt halsirritation, hosta, heshet
Sällsynt
Bronkospasm
Magtarmkanalen
Mindre vanlig
Illamående
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanlig
Blåmärken
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanlig
Muskelkramper
Candidainfektion i munhåla och svalg beror på upplagring av läkemedel. Patienten bör instrueras att skölja ur munnen med vatten efter varje dos vilket minimerar infektionsrisken. Candidainfektion i munhåla och svalg svarar vanligen på topikal antimykotisk behandling utan att inhalationsbehandling av kortikosteroid behöver avbrytas.
Som med annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa i sällsynta fall, färre än 1 av 10 000 användare, med plötsligt ökad pipande andning eller andnöd efter inhalation. Paradoxal bronkospasm svarar på snabbverkande inhalerade bronkdilaterare som bör ges direkt. Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos ska utsättas omedelbart, patienten ska utvärderas och alternativ terapi insättas vid behov (se avsnitt 4.4).
Systemeffekter av inhalerade kortikosteroider kan ses speciellt efter höga doser förskrivna under lång tid. Dessa effekter förekommer dock i mycket lägre omfattning än efter orala kortikosteroider. Möjliga systemeffekter innefattar Cushings syndrom, cushingoida tecken, binjuresuppression, tillväxthämning hos barn och ungdomar, minskad bentäthet, katarakt och glaukom. Ökad infektionskänslighet och mindre stresstålighet kan också förekomma. Effekterna är sannolikt beroende på dos, exponeringstid, samtidig och tidigare steroidexponering och individuell känslighet
Behandling med β2-adrenoceptoragonister kan orsaka ökade halter i blodet av insulin, fria fettsyror, glycerol och ketonkroppar.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
En överdos av formoterol leder sannolikt till effekter typiska för β2-adrenoceptoragonister: Tremor, huvudvärk, hjärtklappning. Från enskilda fall har följande symtom rapporterats: takykardi, hyperglukemi, hypokalemi, förlängt QTc-intervall, arytmi, illamående och kräkningar. Stödjande och symtomatisk behandling rekommenderas. En dos på 90 mikrogram given under tre timmar till patienter med akut bronkobstruktion påvisade inte några säkerhetsproblem.
Akut överdosering med budesonid, även i höga doser, förväntas inte medföra några kliniska problem. Använt kroniskt i höga doser kan glukokortikosteroiders systemiska effekter såsom hyperkortisolism och binjurebarkssuppression uppkomma.
Om Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dosbehandlingen måste utsättas till följd av en överdos av formoterolkomponenten ska underhåll med lämplig inhalerad kortikosteroid övervägas.
5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika och övriga medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar. ATC-kod: R03AK07
Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt
Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos innehåller budesonid och formoterol, vilka har olika verkningsmekanismer och visar additiva effekter med avseende på reduktion av astmaexacerbationer. Verkningsmekanismen för respektive substans beskrivs nedan.
Budesonid
Budesonid är en glukokortikosteroid som har en dosberoende antiinflammatorisk effekt i luftvägarna efter inhalation, vilket resulterar i färre astmasymtom och färre exacerbationer. Inhalerat budesonid har färre allvarliga biverkningar än systemiskt administrerade kortikosteroider. Den exakta verkningsmekanismen för den anti-inflammatoriska effekten av glukokortikosteroider är inte känd.
Formoterol
Formoterol är en selektiv β2-adrenoceptoragonist, som efter inhalation ger snabb och långverkande avslappning av den glatta muskulaturen i bronkerna hos patienter med reversibel luftvägsobstruktion. Den bronkdilaterande effekten är dosberoende med ett effekttillslag inom 1-3 minuter. Effekten varar i åtminstone 12 timmar efter en engångsdos.
Budesonid/formoterol
Astma
I kliniska prövningar hos vuxna har tillägg av formoterol till budesonid visat sig förbättra astmasymtom och lungfunktion samt reducera exacerbationer. Effekten av budesonid/formoterol på lungfunktion har i två 12-veckors studie visats likvärdig med den fria kombinationen av budesonid och formoterol, och bättre än budesonid givet som monoterapi. I samtliga behandlingsarmar fanns en kortverkande β2-adrenoceptoragonist för vidbehovsanvändning. Det fanns inga tecken på en minskad antiastmatisk effekt med tiden.
KOL
I två 12-månadersstudier utvärderades effekten på lungfunktion och antal exacerbationer (definierat som kurer av orala steroider och/eller antibiotika och/eller sjukhusinläggningar) hos patienter med svår KOL. Median FEV1 vid inklusion i studierna var 36 % av förväntat normal. Medelantalet exacerbationer per år (definierat som ovan) var signifikant reducerat med budesonid/formoterol jämfört med behandling med enbart formoterol eller placebo (medelantal 1,4 jämfört med 1,8-1,9 i placebo/formoterol gruppen). Medelantalet dagar med orala kortikosteroider/patient under de 12 månaderna var reducerad i budesonid/formoterol gruppen (7-8 dagar/patient/år jämfört med 11-12 och 9-12 dagar i placebo respektive formoterol grupperna). För ändringar i lungfunktionsparametrar, såsom FEV1, var budesonid/formoterol inte bättre än behandling med enbart formoterol.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
I farmakokinetiska studier med och utan kolblockering, utvärderades Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos Elpenhaler genom jämförelse med en alternativ godkänd inhalator med en kombination av fasta doser som innehåller samma aktiva substanser, budesonid och formoterol och har visat sig vara likvärdig för både systemisk exponering (säkerhet) och lungdeposition (effekt). In vitro-data med Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos Elpenhaler visade en inhalerad medeldos på 380 mikrogram/11 mikrogram för en märkt dos på 400 mikrogram/12 mikrogram. Följande inhalation av kombinationen budesonid/formoterol via Elpenhaler under depositionsstudierin vitro, varierade lungdepositionen av budesonid mellan 31 % och 45 % av den inhalerade dosen, och den genomsnittliga lungdepositionen av formoterol efter inhalation varierade mellan 35 % och 50 % av den inhalerade dosen.
Absorption
Den fixa kombinationen av budesonid och formoterol och motsvarande monoterapier har visats vara bioekvivalenta med avseende på systemisk exponering av budesonid respektive formoterol. Trots detta sågs en mindre ökning i kortisolsuppression efter administrering av den fixa kombinationen jämfört med monoprodukterna. Skillnaden bedöms inte påverka klinisk säkerhet.
Data har inte visat på några farmakokinetiska interaktioner mellan budesonid och formoterol.
Farmakokinetiska parametrar för budesonid och formoterol har visats jämförbara givna antingen som monoterapier eller som den fixa kombinationen. För budesonid var AUC något högre, absorptionshastigheten snabbare, och maximal plasmakoncentration högre efter administrering av den fixa kombinationen. För formoterol var maximal plasmakoncentration likartad efter administrering av den fixa kombinationen.
Kliniska studier med Pulmoton 400 mikrogram/12 mikrogram/dos Elpenhalervisade att inhalerad budesonid snabbt absorberas och den maximala plasmakoncentrationen erhålles inom 30 minuter efter inhalationen, medan inhalerat formoterol snabbt absorberas och den maximala plasmakoncentrationen nås inom 10 minuter efter inhalationen.
Enligt literaturen är den systemiska biotillgängligheten av inhalerat budesonid ca 49 % av den levererade dosen, medan den systemiska biotillgängligheten av inhalerat formoterol är ca 61 % av den levererade dosen.
Distribution och metabolism
Plasmaproteinbindning är cirka 50 % för formoterol och 90 % för budesonid. Distributionsvolymen är cirka 4 l/kg för formoterol och 3 l/kg för budesonid. Formoterol inaktiveras via konjugering (aktiva O-demetylerade och deformylerade metaboliter bildas, men dessa förekommer huvudsakligen som inaktiverade konjugat). Budesonid genomgår en omfattande (ca 90 %) första-passage-metabolism i levern till metaboliter med låg glukokortikosteroid aktivitet. Glukokortikosteroidaktiviteten för huvudmetaboliterna, 6-beta-hydroxibudesonid och 16-alfa-hydroxiprednisolon, är mindre än 1 % av den för budesonid. Det finns ingen indikation på någon metabolisk interaktion eller bortträngningsinteraktion (displacement) mellan formoterol och budesonid.
Eliminering
Större delen av dosen formoterol omvandlas genom metabolism i levern följt av renal utsöndring. Efter inhalation utsöndras 8 % till 13 % av avgiven dos formoterol ometaboliserad i urinen. Formoterol har ett högt systemiskt clearance (cirka 1,4 l/min) och den terminala halveringstiden är i medeltal 17 timmar.
Budesonid elimineras genom metabolism som främst katalyseras av enzymet CYP3A4. Budesonids metaboliter utsöndras i urinen i oförändrad eller i konjugerad form. Endast försumbara mängder oförändrat budesonid återfinns i urinen. Budesonid har högt systemiskt clearance (ca 1,2 l/min) och halveringstiden i plasma efter intravenös dosering uppgår i medeltal till 4 timmar.
Budesonids och formoterols farmakokinetik hos barn och patienter med nedsatt njurfunktion är okänd. Exponeringen för budesonid och formoterol kan vara ökad hos patienter med leversjukdom.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toxicitet som observerats i djurstudier med budesonid och formoterol, gett i kombination eller var för sig, var effekter relaterade till förstärkt farmakologisk aktivitet.
I reproduktionsstudier på djur har kortikosteroider, såsom budesonid, visat sig kunna ge upphov till missbildningar av olika slag (gomspaltor, skelettmissbildningar). De djurexperimentella resultaten förefaller dock inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser. Reproduktionsstudier med formoterol i djur har visat en något minskad fertilitet hos hanråttor vid hög systemexponering, samt implantationsförluster liksom minskad tidig postnatal överlevnad och minskad födelsevikt vid en systemexponering som avsevärt överstiger de nivåer som nås vid klinisk användning. De djurexperimentella resultaten förefaller dock inte ha någon relevans för människa.
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Laktosmonohydrat
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara vid högst 25 C
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Elpenhaler är en tvåfärgad plastinhalator som innehåller blisterremsor av aluminiumfolie med 60 avdelade doser, som är förpackade tillsammans i en kartong med bipacksedeln.
Förpackning 60 doser: 1 inhalator med 60 doser
Eller
Tre tvåfärgade Elpenhaler plastinhalatorer med blisterremsor av aluminiumfolie med 60 avdelade doser, som är förpackade tillsammans i en kartong med bipacksedeln..
Förpackning 180 doser: 3 inhalatorer med 60 doser.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
ELPEN Pharmaceutical Co. Inc.
95 Marathonos Ave., 19009, Pikermi
Attica, Grekland
8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
51046
9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2015-12-16/
10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-01-19