PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Quetiapin Stada 25 mg filmdragerade tabletter

Quetiapin Stada 100 mg filmdragerade tabletter

Quetiapin Stada 200 mg filmdragerade tabletter

Quetiapin Stada 300 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Quetiapin Stada 25 mg filmdragerade tabletter:

Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg quetiapin som quetiapinfumarat.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 0,95 mg laktos.

Quetiapin Stada 100 mg filmdragerade tabletter:

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg quetiapin som quetiapinfumarat.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 3,8 mg laktos.

Quetiapin Stada 200 mg filmdragerade tabletter:

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg quetiapin som quetiapinfumarat.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 7,6 mg laktos.

Quetiapin Stada 300 mg filmdragerade tabletter:

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg quetiapin som quetiapinfumarat.

Hjälpämne med känd effekt

En tablett innehåller 11,4 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Quetiapin Stada 25 mg filmdragerade tabletter:

Persikofärgade, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter.

Quetiapin Stada 100 mg filmdragerade tabletter:

Gula, rund, bikonvexa, filmdragerade tabletter med en brytskåra på ena sidan.*

Quetiapin Stada 200 mg filmdragerade tabletter:

Vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter.

Quetiapin Stada 300 mg filmdragerade tabletter:

Vita, kapselformade, filmdragerade tabletter med en brytskåra på ena sidan.*

*Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Quetiapin Stada är indicerat för:

• Vid behandling av måttliga till svåra maniska episoder vid bipolär sjukdom

• Vid behandling av depressiva episoder vid bipolär sjukdom

• För att förhindra återfall i skov vid bipolär sjukdom hos patienter som tidigare svarat på behandling med quetiapin under maniska eller depressiva episoder

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Det finns olika doseringsscheman för varje indikation. Det måste därför säkerställas att patienterna får tydlig information om lämplig dosering för deras tillstånd.

Vuxna

För behandling av schizofreni:

För behandling av schizofreni, ska Quetiapin Stada ges två gånger dagligen. Den totala dygnsdosen under de fyra första terapidagarna är 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4).

Från dag 4 ska dosen titreras till den vanligen effektiva dosen om 300 till 450 mg/dag. Beroende på kliniskt svar och patientens tolerans kan dosen justeras mellan 150 och 750 mg/dag.

För behandling av måttliga till svåra maniska episoder vid bipolär sjukdom:

För behandling av maniska episoder förknippade med bipolär sjukdom, ska Quetiapin Stada ska ges två gånger dagligen. Den totala dygnsdosen under de fyra första terapidagarna 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3), och 400 mg (dag 4). Ytterligare dosjusteringar upp till 800 mg/dag på dag 6 ska ske med dosökningar om maximalt 200 mg/dag.

Dosen kan justeras beroende på kliniskt svar och tolerans hos den enskilda patienten inom intervallet 200 till 800 mg/dag. Effektiv dos ligger vanligen mellan 400 och 800 mg/dag.

För behandling av depressiva episoder vid bipolär sjukdom

Quetiapin Stada ska ges en gång per dag till natten. Den totala dygnsdosen för de första fyra dagarna är 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4). Den rekommenderade dagliga dosen är 300 mg. I kliniska studier sågs ingen ytterligare behandlings-fördel för gruppen som fick 600 mg jämfört med gruppen som fick 300 mg (se avsnitt 5.1). På individnivå kan dock, för enskilda patienter, ett bättre behandlingsresultat uppnås med 600 mg. Behandling med högre doser än 300 mg ska ordineras av läkare med erfarenhet av att behandla bipolär sjukdom. Kliniska studier har visat att en dosreduktion till 200 mg kan övervägas vid eventuella toleransproblem på individnivå.

För att förhindra återfall i skov vid bipolär sjukdom

För att förhindra återfall i maniska, blandade eller depressiva episoder ska patienter, som svarat på behandling med quetiapin vid akut behandling av bipolär sjukdom, fortsätta behandling med samma dos. Beroende på den enskilda patientens terapisvar och tolerans kan dosen justeras mellan 300 och 800 mg/dag, administrerat två gånger dagligen. Det är viktigt att den lägsta effektiva dosen används för underhållsbehandling.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Liksom andra antipsykotika och antidepressiva läkemedel bör Quetiapin Stada användas med försiktighet av äldre, särskilt under den initiala doseringsperioden. Beroende på den enskilda patientens terapisvar och tolerans kan lägre titreringshastighet och lägre doser vara nödvändiga vid behandling av äldre än vid behandling av yngre patienter. Medelvärdet för plasma-clearance för quetiapin är 30-50 % lägre hos äldre än hos yngre patienter.

Säkerhet och effekt har inte utvärderats för patienter över 65 år med depressiva episoder vid bipolär sjukdom.

Barn och ungdomar

Quetiapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år, beroende på brist på data som stödjer användning i denna åldersgrupp. Tillgängliga data från placebo-kontrollerade kliniska studier presenteras i avsnitten 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Quetiapin metaboliseras i hög grad i levern. Quetiapin Stada ska därför användas med försiktighet av patienter med känd leverfunktionsnedsättning, särskilt under den initiala doseringsperioden. Patienter med känd leverfunktionsnedsättning ska starta behandlingen med 25 mg/dag. Beroende på den enskilda patientens terapisvar och tolerans bör dosen sedan ökas med 25-50 mg/dag tills en effektiv dos har uppnåtts.

Administreringssätt

Oral användning.

Quetiapin Stada kan ges med eller utan föda.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering av hämmare av cytokrom P450 3A4, såsom HIV-proteashämmare, azol-antimykotika, erytromycin, klaritromycin och nefazodon är kontraindicerat (se även avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Eftersom quetiapin har flera indikationer ska säkerhetsprofilen beaktas med hänsyn till den enskilda patientens diagnos och den administrerade dosen.

Barn och ungdomar (10 till 17 år)
Quetiapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år, beroende på brist på data som stödjer användning i denna åldersgrupp. Kliniska studierhar visat att det utöver den kända säkerhetsprofil som identifierats för vuxna (se avsnitt 4.8) även fanns vissa biverkningar som uppträdde i högre frekvens hos barn och ungdomar jämfört med vuxna (ökad aptit, förhöjda nivåer av serumprolaktin kräkningar, rinit och synkope) eller kan få andra konsekvenser för barn och ungdomar (extrapyramidala symtom) samt en biverkning identifierades som ej tidigare hade setts i studier på vuxna (blodtryckshöjning). Förändringar i sköldkörtelfunktionen vid utförda tester har också observerats hos barn och ungdomar.

Dessutom har de långsiktiga säkerhetseffekterna vid behandling med quetiapin på tillväxt och mognad inte studerats längre än 26 veckor. Långsiktiga effekter på kognitiv och beteendemässig utveckling är inte kända.

I placebo-kontrollerade kliniska studier på barn och ungdomar var quetiapin associerat med en förhöjd incidens av extrapyramidala symtom (EPS) jämfört med placebo hos patienter som behandlats för schizofreni, bipolär mani och bipolär depression (se avsnitt 4.8).

Självmord/självmordstankar eller klinisk försämring
Depression är förknippade med en ökad risk för suicidtankar, självskadebeteende och självmord (självmordsrelaterade händelser). Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första veckorna, eller uppträda ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess att förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Läkare bör även beakta eventuell risk för suicidrelaterat beteende efter abrupt utsättande av quetiapinbehandling, med hänsyn till de kända riskfaktorerna för den behandlade sjukdomen. Andra psykiatriska tillstånd som quetiapin ordineras för kan också vara förenade med en förhöjd risk för självmordsrelaterade händelser. Dessutom kan dessa tillstånd vara komorbida vid episoder av egentlig depression. Samma försiktighetsåtgärder som iakttas vid behandling av patienter med episoder av egentlig depression ska därför iakttas vid behandling av andra psykiatriska sjukdomar.

Patienter med självmordsrelaterade händelser i anamnesen, eller som uppvisar en avsevärd grad av suicidtankar innan behandlingen inleds, är kända att löpa större risk för självmordstankar eller självmordsförsök och måste övervakas noggrant under behandlingen. En metaanalys av placebokontrollerade kliniska studier av antidepressiva medel på vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar visade en förhöjd risk för självmordsbeteende med antidepressiva jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienterna, i synnerhet högriskpatienterna, måste övervakas noggrant under läkemedelsbehandlingen, speciellt i början av behandlingen och efter dosändringar. Patienter (och vårdgivare till patienter) bör informeras om behovet av att vara uppmärksam på klinisk försämring, självmordsbeteende eller självmordstankar och ovanliga beteendeförändringar, och att omedelbart söka läkare om sådana symtom uppträder.

I placebokontrollerade korttidsstudier av patienter med depressiva perioder vid bipolär sjukdom observerades en ökad risk för självmordsrelaterade händelser hos unga vuxna patienter (yngre än 25 år) som behandlades med quetiapin jämfört med dem som behandlades med placebo (3,0 % jämfört med 0 %,).

Extrapyramidala symtom

I placebokontrollerade kliniska studier på vuxna patienter sågs en ökad förekomst av extrapyramidala symtom (EPS) vid behandling med quetiapin jämfört med placebo hos patienter med depressiv episod vid bipolär sjukdom (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Användning av quetiapin har varit förenad med utveckling av akatisi, kännetecknad av en subjektivt obehaglig eller besvärande rastlöshet och ett behov av att röra sig som ofta åtföljs av en oförmåga att sitta eller stå stilla. Det är mest sannolikt att detta uppträder under de första veckorna av behandlingen. För patienter som utvecklar dessa symtom kan en dosstegring vara skadlig.

Tardiv dyskinesi

Om tecken eller symtom på tardiv dyskinesi uppträder bör man överväga att reducera dosen eller avbryta behandlingen med quetiapin. Symtomen på tardiv dyskinesi kan förvärras eller uppstå även efter avbruten behandling (se avsnitt 4.8).

Somnolens och yrsel

Behandling med quetiapin har förknippats med somnolens och liknande symtom, såsom sedering (se avsnitt 4.8). I kliniska studier med behandling av patienter med bipolär depression kom symtomdebuten vanligtvis inom de tre första dagarna och var övervägande av mild till måttlig intensitet. Patienter med bipolär depression som får en betydande somnolens kan behöva mer frekvent läkarkontakt i minst 2 veckor från tillslag av somnolens eller till dess att symtomen avtar, och utsättning av behandlingen kan övervägas.

Quetiapinbehandling har förknippats med ortostatisk hypotension och relaterad yrsel (se avsnitt 4.8) vilka liksom somnolens vanligen sätter in under den initiala dostitreringsperioden. Detta skulle kunna öka förekomsten av skador till följd av olycka (fall), speciellt i den äldre populationen. Man ska därför råda patienterna att vara försiktiga tills de känner till de eventuella biverkningarna av medicineringen.

Kardiovaskulär sjukdom

Quetiapin ska användas med försiktighet av patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom och av patienter som är predisponerade för hypotoni. Quetiapin kan inducera ortostatisk hypotoni, särskilt under initial dostitreringsperiod. Dosreduktion eller långsammare titreringshastighet bör övervägas om patienten får ortostatisk hypotoni. En lägre intitreringshastighet kan övervägas för patienter med underliggande kardiovaskulär sjukdom.

Kramper

I kliniska studier sågs ingen skillnad i krampfrekvens mellan quetiapin och placebo. Det finns inga tillgängliga data om förekomsten av kramper hos patienter som tidigare har haft krampanfall. Liksom med andra antipsykotika bör försiktighet iakttagas vid behandling av patienter med känd benägenhet för kramper (se avsnitt 4.8).

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

Malignt neuroleptikasyndrom har setts i samband med antipsykotisk behandling, inklusive behandling med quetiapin (se avsnitt 4.8). Kliniska symptom innefattar hypertermi, förändrad mental status, muskelstelhet, autonom instabilitet och stegring av kreatinfosfokinas. Om NMS inträffar bör behandlingen avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas.

Svår neutropeni

Svår neutropeni (neutrofilantal <0,5x10⁹/l) har i ovanliga fall rapporterats i kliniska prövningar med quetiapin. De flesta fallen av svår neutropeni har uppkommit inom de första behandlingsmånaderna. Det fanns inget tydligt dossamband. Erfarenhet efter marknadsintroduktion har visat att leukopeni och/eller neutropeni försvinner vid utsättning av quetiapin. Möjliga riskfaktorer för neutropeni inkluderar redan låg halt av vita blodkroppar och tidigare läkemedelsinducerad neutropeni. Behandling med quetiapin ska avbrytas hos patienter med neutrofilantal <1,0 x 10⁹/l. Patienterna ska observeras med avseende på tecken och symtom på infektion och neutrofilantalet ska följas (tills det överstiger 1,5x10⁹/l). (Se avsnitt 5.1).

Interaktioner

Se också avsnitt 4.5.

Samtidig administrering av quetiapin och en kraftfull inducerare av leverenzym, såsom karbamazepin eller fenytoin, sänker avsevärt plasmakoncentrationen av quetiapin. Detta kan påverka effekten av quetiapin. Quetiapinbehandling av patienter som använder enzyminducerare bör bara initieras om läkaren anser att fördelarna med quetiapin överväger risken vid utsättande av behandlingen med enzyminducerare. Det är viktigt att alla justeringar av dosen enzyminducerare sker gradvis och att enzyminduceraren, om nödvändigt, ersätts med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzym (t ex natriumvalproat).

Vikt
Viktökning har rapporterats hos patienter som har behandlats med quetiapin och bör övervakas och hanteras på kliniskt lämpligt sätt i enlighet med gällande riktlinjer för antipsykotika (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Hyperglykemi

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, ibland förenad med ketoacidos eller koma, har rapporterats i sällsynta fall, inklusive några fatala fall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en tidigare viktökning rapporterats som kan vara en predisponerande faktor. Lämplig klinisk övervakning rekommenderas i enlighet med gällande riktlinjer för antipsykotika. Patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inklusive quetiapin, ska observeras med avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyofagi och svaghet) och patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för diabetes mellitus ska kontrolleras regelbundet, med avseende på försämrad glukoskontroll. Patientens vikt skall kontrolleras regelbundet.

Lipider

Förhöjda nivåer av triglycerider, LDL och totalt kolesterol samt sänkta nivåer av HDL har observerats i kliniska prövningar med quetiapin (se avsnitt 4.8). Förändrade lipidnivåer ska hanteras efter klinisk bedömning.

Metabol risk:
Med tanke på de i kliniska studier observerade förändringarna i vikt, blodglukos (se Hyperglykemi) och lipider som setts i kliniska prövningar, kan patienter (inklusive de med normala utgångsvärden) få en försämring i sin metabola riskprofil, vilket ska hanteras efter klinisk bedömning (se även avsnitt 4.8).

QT-förlängning

I kliniska studier och vid användning i enlighet med produktresumén förknippades inte quetiapin med en bestående ökning av absoluta QT-intervall. Efter marknadsintroduktion har förlängt QT-intervall rapporterats för quetiapin i terapeutiska doser (se avsnitt 4.8) och vid överdosering (se avsnitt 4.9). I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man vara försiktig då quetiapin förskrivs till patienter med kardiovaskulär sjukdom eller med QT-förlängning i familjehistoriken. Försiktighet bör också iakttas när quetiapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet, och vid samtidig administrering av neuroleptika, särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi (se avsnitt 4.5).

Utsättning

Akuta utsättningssymtom såsom sömnlöshet, illamående, huvudvärk, diarré, kräkningar, yrsel och irritabilitet har beskrivits efter abrupt utsättning av quetiapin. Gradvis utsättning under en period på minst en till två veckor rekommenderas (se avsnitt 4,8)

Äldre patienter med demensrelaterad psykos

Quetiapin är inte godkänt för behandling av patienter med demensrelaterad psykos.

En cirka 3-faldigt ökad risk för cerebrovaskulära händelser har observerats i randomiserade placebokontrollerade studier på dementa patienter behandlade med vissa atypiska antipsykotika. Verkningsmekanismen för denna ökade risk är okänd. En ökad risk kan inte uteslutas för andra antipsykotika eller för andra patientgrupper. Quetiapin bör användas med försiktighet till patienter med riskfaktorer för stroke.

I en meta-analys med atypiska antipsykotiska läkemedel har det rapporterats att äldre patienter med demensrelaterad psykos lider högre risk att dö jämfört med placebo. I två 10-veckors placebokontrollerade quetiapin-studier med samma patientgrupp (n=710; medelålder: 83 år; räckvidd: 56-99 år) var dock dödligheten bland patienter behandlade med quetiapin 5,5 % jämfört med 3,2 % i placebogruppen. Patienterna i dessa studier dog av en mängd olika skäl, i enligt med vad som kunde förväntas för denna grupp. Dessa data ger inget stöd för ett direkt samband mellan behandling med quetiapin och dödsfall hos äldre patienter med demens.

Dysfagi:
Dysfagi (se avsnitt 4.8) har rapporterats vid användning av quetiapin. Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter med risk för aspirationspneumoni.

Venös tromboembolism (VTE)

Fall av venös trombo-embolisk sjukdom (VTE) har rapporterats under behandling med antipsykotika. Eftersom patienter som behandlas med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, bör alla eventuella riskfaktorer för VTE utredas före och under behandling med quetiapin, och förebyggande åtgärder vidtas.

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats i kliniska prövningar och vid erfarenhet efter godkännandet. I rapporter efter godkännandet hade många patienter riskfaktorer som är kända för att vara förknippade med pankreatit, såsom förhöjda triglyceridnivåer (se avsnitt 4.4), gallsten och alkoholkonsumtion, även om inte alla fall komplicerades av riskfaktorer.

Felaktig användning och missbruk

Fall av felaktig användning och missbruk har rapporterats. Försiktighet kan behövas vid förskrivning av quetiapin till patienter med en historia av alkohol eller drogmissbruk.

Ytterligare information

Det finns begränsade data angående quetiapin i kombination med valproat eller litium vid behandling av akuta maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad. Kombinationsbehandlingen tolererades emellertid väl (se avsnitt 4.8 och 5.1). Data har visat additiv effekt under 3:e behandlingsveckan.

Laktos

Quetiapin Stada innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

På grund av quetiapins effekter på det centrala nervsystemet, bör försiktighet iakttas vid kombination med andra centralt verkande läkemedel eller alkohol.

Cytokrom P450 (CYP) 3A4 är det enzym som huvudsakligen är involverat i den cytokrom P450-medierade metabolismen av quetiapin. I en interaktionsstudie på friska frivilliga sågs en 5- till 8-faldig ökning av AUC vid samtidig administrering av quetiapin (25 mg) och ketokonazol, en hämmare av CYP 3A4. Samtidig användning av quetiapin och hämmare av CYP 3A4 är därför kontraindicerat. Det är inte heller rekommenderat att konsumera grapefruktjuice under pågående terapi med quetiapin.

En multipeldos-studie på patienter utfördes med syfte att utreda farmakokinetiken för quetiapin givet före och under behandling med karbamazepin, en känd inducerare av leverenzym. Studien visade att samtidig administrering av karbamazepin signifikant ökar clearance för quetiapin. Denna ökning av clearance minskade systemisk exponering för quetiapin (mätt som AUC) till ett medelvärde på 13 % av den exponering som ses vid administrering av enbart quetiapin, och en ännu kraftigare minskning sågs hos vissa patienter. Denna interaktion kan leda till lägre plasma-koncentrationer, vilket kan påverka effekten av quetiapin. Samtidig användning av quetiapin och fenytoin (en annan mikrosomal enzyminducerare) gav en kraftig ökat clearance för quetiapin med ca 450 %. Quetiapinbehandling av patienter som använder enzyminducerare, bör bara inledas om läkaren anser att fördelarna med quetiapin överväger risken vid utsättande av behandlingen med enzyminducerare. Det är viktigt att alla justeringar av dosen enzyminducerare sker gradvis och att enzyminduceraren, om nödvändigt, ersätts med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzym (t ex natriumvalproat) (se avsnitt 4.4).

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av imipramin (en känd CYP 2D6-hämmare) eller fluoxetin (en känd CYP 3A4- och CYP 2D6-hämmare).

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av risperidon eller haloperidol. Vid samtidig användning av quetiapin och tioridazin sågs en ökning i quetiapinclearance med ca 70 %.

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte vid samtidig administrering med cimetidin.

Litiums farmakokinetik påverkades inte av samtidig administrering av quetiapin.

Farmakokinetiken för natriumvalproat och quetiapin påverkades inte i någon kliniskt relevant utsträckning vid samtidig administrering. En retrospektiv studie på barn och ungdomar som fick valproat, quetiapin eller båda fann en högre förekomst av leukopeni och neutropeni i kombinationsgruppen jämfört med monoterapigrupperna.

Interaktionsstudier med kardiovaskulära läkemedel har inte genomförts.

Försiktighet bör iakttas när quetiapin används tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka elektrolytrubbningar eller öka QT-intervallet.

Det har förekommit rapporter om falskt positiva resultat i enzymimmunanalyser för metadon och tricykliska antidepressiva hos patienter som behandlats med quetiapin. Vid tveksamma resultat från immunanalysscreening rekommenderas att man säkerställer analysen med lämplig kromatografisk metod.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Säkerhet och effekt av quetiapin för gravida kvinnor har inte klarlagts. Djurstudier har hittills inte visat några tecken på negativa effekter. Eventuell effekt på ögonen hos foster har dock inte studerats. Quetiapin Stada ska därför endast ges till gravida kvinnor då nyttan av behandlingen bedöms överväga den potentiella risken. Vid behandling med quetiapin under graviditet har neonatala utsättningssymtom observerats.

Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive quetiapin) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter, nyfödda bör därför övervakas noga.

Amning

Det har publicerats rapporter om utsöndring av quetiapin i bröstmjölk, men graden av utsöndring var inte konsekvent. Kvinnor som behandlas med quetiapin bör därför uppmanas att inte amma under behandlingen.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

På grund av den primära CNS-effekten kan quetiapin påverka reaktionsförmågan. Patienten bör därför uppmanas att inte köra bil eller använda maskiner, förrän det är klarlagt hur han eller hon påverkas.

4.8 Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna för quetiapin är somnolens, yrsel, muntorrhet, mild asteni, förstoppning, takykardi, ortostatisk hypotoni och dyspepsi.

Liksom för andra antipsykotika har viktökning, synkope, malignt neuroleptika syndrom, leukopeni, neutropeni och perifert ödem förknippats med quetiapin.

Frekvensen för de biverkningar som förknippas med quetiapinbehandling har tabellerats nedan i enlighet med formatet rekommenderat av Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Biverkningsfrekvenserna indelas enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet	Sänkt hemoglobinnivå23	Leukopeni1,29 ökat eosinofilantal28	Trombo-cytopeni, Anemi	Agranulo-cytos27		Neutro-peni1
Immun-systemet			Överkänslighet (inklusive allergiska hudreaktioner)		Anafyl-aktisk reaktion6
Endokrina systemet		Hyperpro-laktinemi16 Minskning av total T425, Minskning av fritt T425, Minskning av total T325, Ökning av TSH25	Minskning av fritt T325, Hypothyroi-dism22		Inadekvat sekretion av anti-diuretiskt hormon
Metabolism och nutrition		Ökad aptit	Hypo-natremi20, Diabetes mellitus1, 5, 6	Metabolt syndrom30
Psykiska störningar		Abnorma drömmar och mardrömmar. Suicidtankar och suicidbeteende21		Somnam-bulism och relaterade reaktioner såsom tala i sömnen och sömnrela-terade ätstörnin-gar
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel4, 17, somnolens2, 17, huvudvärk, Extra-pyramidala symtom 1, 22	dysartri	Kramper1, restless legs syndrom, tardiv dyskinesi1,6, Synkope4, 17
Ögon		Dimsyn
Hjärtat		Takykardi4, Palpitationer24	BradykardiaXX
Blodkärl		Ortostatisk hypotoni4, 17		Venös trombo-embolism1
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspne24	Rinit
Magtarm-kanalen	Muntorrhet	Förstoppning, dyspepsi, Kräkningar26	Dysfagi8	Pankreatit1
Lever och gallvägar				Gulsot6, Hepatit
Hud och subkutan vävnad					Angio-ödem6, Stevens-Johnsons syndrom6	Toxiskt epidermal nekrolys, Erythema Multi-forme
Muskulo-skeletala systemet och bindväv					Rabdo-myolys
Graviditet, puerperium och perinatal-period						Neonatalt utsättningssyndrom32
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Sexuell dysfunktion	Priapism, galaktorré, bröst-svullnad, menstruella störningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Utsättnings-symtom1,10	Mild asteni, perifert ödem, irritabilitet, feber		Malignt neuroleptika syndrom1, hypotermi
Under-sökningar	Förhöjning av triglyceridnivåerna i serum11, 31 Förhöjning av total kolesterol (framför allt LDL-kolesterol)12, 31 Sänkta HDL-kolesterol18, 31, Viktökning9, 31	Förhöjda serumtrans-aminaser (ALAT, ASAT)3. Minskat neutrofilantal. Blodglukosnivå förhöjd till hyperglykemi7, 31	Förhöjda gamma-GT-nivåer3 Minskat trombocytantal14 QT-förlängning1, 13, 19	Förhöjt kreatin-fosfokinas i blod15

(23) en sänkning av hemoglobinvärde till ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) hos män, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos kvinnor vid minst ett tillfälle förekom hos 11 % av quetiapin patienterna i samtliga studier inklusive öppna uppföljningsstudier. För dessa patienter var den genomsnittliga maximala sänkningen av hemoglobinvärdet vid någon tidpunkt – 1,50 g/dl.

(24) Dessa rapporter förekom ofta vid takykardi, yrsel, ortostatisk hypotoni och/eller bakomliggande hjärta/luftvägssjukdom.

(25) Baserat på förändringar från normal utgångsvärde till potentiellt kliniskt viktig värde vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet i alla studier. Förändringar av totalt T₄, fritt T₄, total T₃, och fritt T₃definieras som <0,8 LLN (pmol/l) och förändring av TSH är <5mEI/l vid någon tidspunkt.

(26) Baserat på den ökade frekvensen av kräkningar hos äldre patienter (>65 års).

(27) Förändringar av antal neutrofiler från utgångsvärde på ≥ 1,5 x 10⁹/l till <0,5 x 10⁹/l vid någon tidpunkt under behandlingen.

(28) Baserat på förändringar från normal utgångsvärde till potentiellt kliniskt viktiga värden vid någon tidpunkt efter studiestart i alla studier. Förändringar i neutrofilantal definieras som >1 x 10⁹celler/l vid någon tidpunkt.

(29) Baserat på förändringar från normalt utgångsvärde till potentiellt kliniskt viktiga värde vid någon tidpunkt efter studiestart i alla studier. Förändring i Lkc är definieras som <3 x 10⁹celler/l vid någon tidpunkt.

(30) Baserat på biverkningsrapporter om metaboliskt syndrom från alla kliniska prövningar med quetiapin.

(31) Hos vissa patienter observerades en försämring av fler än en av de metabola faktorerna vikt, blodglukos och lipider i kliniska studier (se avsnitt 4.4).

(32) Se avsnitt 4,6.

(XX) Kan ske vid eller nära början av behandlingen och vara förknippad med hypotoni och/eller synkope. Frekvens baserad på biverkningsrapporter för bradykardi och relaterade händelser i alla kliniska studier med quetiapin.

Fall med QT-förlängning, ventrikulär arytmi, plötslig oförklarlig död, hjärtstillestånd och torsades de pointes har rapporterats vid användning av neuroleptika och är att betrakta som klasseffekter.

Barn och ungdomar (10‑17 år)

Samma biverkningar som beskrivits ovan för vuxna måste beaktas för barn och ungdomar. Nedanstående tabell sammanfattar biverkningar som uppträder i en högre frekvenskategori hos barn och ungdomar (10‑17 år) än i den vuxna populationen eller biverkningar som ej har identifierats i den vuxna populationen.

Biverkningsfrekvenserna indelas enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga
Metabolism och nutrition	Ökad aptit
Centrala och perifera nervsystemet		Synkope
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Rinit
Magtarmkanalen	Kräkningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Irritabilitet3
Undersökningar	Förhöjda prolaktinvärden1, blodtrycks-höjningar2

1. Prolaktinnivåer (patienter < 18 år): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) män; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) kvinnor oberoende av tidpunkt. Mindre än 1 % av patienterna fick en höjning till en prolaktinnivå >100 µg/l.

2. Baserat på förändringar över kliniskt signifikanta tröskelvärden (anpassade från kriterierna från amerikanska National Institutes of Health) eller höjningar på >20 mm Hg i systoliskt eller >10 mm Hg för diastoliskt blodtryck oberoende av tidpunkt i två akuta (3‑6 veckor långa) placebokontrollerade studier på barn och ungdomar.

3.

Kommentar: Frekvensen överensstämmer med den som observerats hos vuxna, men irritabilitet kan vara förenad med andra kliniska implikationer hos barn och ungdomar än hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Rapporterade symtom har i allmänhet varit förstärkningar av läkemedlets kända farmakologiska effekter, dvs. dåsighet och sedering, takykardi och hypotoni.

Dödlig utgång har rapporterats i kliniska prövningar efter en akut överdos på 13,6 gram samt i uppföljande studier efter marknadsintroduktion för så låga doser som 6 gram med enbart quetiapin. Överlevnad har dock rapporterats efter akuta överdoser på upp till 30 gram Efter introduktion på marknaden har det i mycket sällsynta fall förekommit rapporter om överdos som resulterat i död eller koma.

Dessutom har följande händelser rapporterats vid överdos av quetiapin: förlängt QT-intervall, kramper, status epilepticus, rabdomyolys, andningsdepression, urinretention, förvirring, delirium och/eller agitation.

Patienter med befintlig svår kardiovaskulär sjukdom kan löpa högre risk för effekter av överdosering. (Se avsnitt 4.4: Kardiovaskulär sjukdom).

Behandling av överdosering

Det finns ingen specifik antidot. Vid allvariga symtom bör möjligheten att flera läkemedel är involverade utredas. Intensivvårdsbehandling rekommenderas (säkrade luftvägar, säkrad syretillförsel och andning, övervakning samt stöd till kardiovaskulära system). Förhindrande av absorption vid överdos har inte studerats, men magsköljning kan vara indicerat vid allvarlig förgiftning och bör om möjligt utföras inom en timme efter intag. Administrering av aktivt kol bör övervägas.

Vid överdosering av quetiapin ska refraktär hypotoni behandlas med lämpliga åtgärder såsom intravenös vätska och/eller sympatomimetika. Adrenalin och dopamin ska undvikas, eftersom beta‑stimulering kan ge förvärrad hypotoni vid quetiapin‑inducerad alfa‑blockad.

Noggrann medicinsk övervakning skall fortgå tills patienten återhämtat sig.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antipsykotikum.

ATC-kod: N05AH04

Verkningsmekanism

Quetiapin är ett atypiskt antipsykotikum.

Quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin interagerar med ett flertal neurotransmittor-receptorer. Quetiapin och norquetiapin har affinitet till serotonin (5HT₂)-, dopamin D₁- och D₂-receptorer i hjärnan. Denna kombination av receptorantagonism, med en högre affinitet för 5HT₂- än D₂-receptorer, förmodas medverka till quetiapins kliniska antipsykotiska egenskaper och låga benägenheten för extrapyramidala biverkningar (EPS) jämfört med typiska antipsykotika. Norquetiapin har dessutom hög affinitet till noradrenalin-transportören (NET). Quetiapin och norquetiapin har även hög affinitet till histaminerga- och adrenerga alfa₁-receptorer, men lägre affinitet till adrenerga alfa₂- och serotonin 5HT₁A-receptorer. Quetiapin har ingen väsentlig affinitet till muskarina receptorer samt benzodiazepinreceptorer.

Farmakodynamiska effekter

Quetiapin har visat effekt i antipsykotiska aktivitetstest, såsom ”betingat undvikande” (conditioned avoidance, CAR). Det motverkar också effekten av dopaminagonister, studerat antingen med avseende på beteende eller elektrofysiologi, och ökar koncentrationen av dopaminmetaboliter, ett neurokemiskt index för D₂-receptorblockad.

I prekliniska test, med syfte att undersöka risk för EPS, liknar quetiapin inte typiska antipsykotika utan uppvisar en atypisk profil. Quetiapin ger inte upphov till dopamin D₂-receptor-hypersensitivitet vid kronisk administrering och ger endast svag katalepsi vid effektiva D₂-receptor-blockerande doser. Quetiapin uppvisar selektivitet för det limbiska systemet genom depolariserande blockad av mesolimbiska men inte nigrostriatala dopamininnehållande neuroner vid kronisk administrering. Quetiapin orsakar minimal dystoni hos haloperidol-sensibiliserade eller läkemedelsnaiva Cebusapor efter både akut och kronisk administrering. (se avsnitt 4.8).

Klinisk effekt:

Schizofreni

I tre placebokontrollerade kliniska studier på patienter med schizofreni, där varierande doser av quetiapin användes, sågs ingen skillnad mellan quetiapin- och placebogruppen med avseende på EPS-frekvens eller samtidigt behov av antikolinerg medicinering. Ingen ökning i EPS eller samtidig användning av antikolinergika sågs i en placebokontrollerad studie med syfte att utvärdera effekten av quetiapin i förutbestämda doser från 75 mg/dag till 750 mg/dag. Långtidseffekten av quetiapin IR på återfallsprevention vid schizofreni har inte verifierats i blindade kliniska prövningar. Öppna studier på patienter med schizofreni har dock visat att quetiapin effektivt upprätthåller den kliniska förbättringen under fortsatt behandling av patienter som initialt svarade på behandlingen. Detta tyder på långtidseffekt.

Bipolär sjukdom

I fyra placebokontrollerade kliniska studier utvärderades quetiapin doser på upp till 800 mg/dag för behandling av maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad. I två av studierna användes quetiapin i monoterapi och i två studier användes quetiapin i kombination med litium eller valproat. Ingen skillnad sågs mellan quetiapin- och placebogruppen med avseende på EPS-frekvens eller behov av antikolinerg medicinering.

Vid behandling av maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad i två monoterapistudier, visade sig quetiapin vara effektivare än placebo med avseende på reduktion av maniska symtom vid behandlingsvecka 3 och 12. Det finns ingen information från långtidsstudier som visar på quetiapins effekt beträffande förebyggande av efterföljande maniska eller depressiva episoder. Data från kombinationsbehandling med quetiapin och valproat eller litium vid akuta maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad (vid behandlingsvecka 3 och 6) är begränsad. Kombinationsbehandlingen tolererades emellertid väl. Additiv effekt visades i 3:e behandlingsveckan. En andra studie visade inte någon additiv effekt i 6:e behandlingsveckan.

Hos patienter som svarade på behandlingen, var medeldosen quetiapin under sista veckan cirka 600 mg/dag, och cirka 85 % av de som svarade på behandlingen fick doser i intervallet 400 till 800 mg/dag.

I fyra kliniska studier, med 8 veckors behandling av patienter med måttliga till svåra depressiva episoder vid bipolär I och bipolär II var quetiapin 300 mg och 600 mg signifikant överlägsna placebo för de relevanta effektmåtten: genomsnittlig förbättring enligt MADRS och för behandlingssvar definierat som minst 50 % förbättring i MADRS-skalans poängvärde från baslinjen. Det var ingen skillnad i effektstyrka mellan patienter som fick 300 mg quetiapin och dem som fick 600 mg.

I två av dessa studier visade det sig vid uppföljning att långtidsbehandling av patienter som svarat på quetiapin IR 300 mg eller 600 mg var effektivare än placebo med avseende på depressiva symtom, men inte med avseende på maniska symtom. I två studier av återfallsprevention då quetiapin har utvärderats i kombination med andra stämningsstabiliserare hos patienter med maniska, depressiva eller blandade episoder, visade sig kombinationsbehandling med quetiapin vara överlägsen monoterapi av stämningsstabiliserare avseende ökad tid till återfall (maniska, depressiva eller blandade episoder). Quetiapin administrerades två gånger dagligen med en total dos på 400 till 800 mg per dag i kombination med litium eller valproat.

I en långtidsstudie (upp till två års behandling) där återfallsprofylax utvärderades för patienter med maniska, depressiva eller blandade stämningsepisoder var quetiapin överlägsen placebo avseende ökad tid till återfall i skov (maniska, depressiva eller blandade episoder) hos patienter med bipolär sjukdom typ I. Antalet patienter med skov var 91 (22,5 %) i quetiapin-gruppen, 208 (51,1 %) i placebo-gruppen respektive 95 (26,1 %) i litium-gruppen. När man jämförde behandlingsresultaten av fortsatt quetiapin-behandling med behandlingsresultaten vid preparatbyte till litium för patienter som svarat på quetiapin, visade sig byte till litium inte leda till ökad tid till återfall i skov.

Kliniska prövningar har visat att quetiapin är effektivt vid schizofreni och mani när det ges två gånger dagligen, trots att quetiapin har en halveringstid på ca 7 timmar. Detta stöds också av data från en PET (positron emission tomography)-studie, i vilken det framkom att quetiapin blockerar 5HT₂- och D₂-receptorer i upp till 12 timmar. Säkerhet och effekt för högre doser än 800 mg/dag har inte utvärderats.

Klinisk säkerhet

I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier av schizofreni och bipolär mani var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom jämförbar med placebo (schizofreni: 7,8 % för quetiapin och 8,0 % för placebo, bipolär mani: 11,2 % för quetiapin och 11,4 % för placebo). I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier av egentlig depression och bipolär depression sågs högre förekomst av extrapyramidala symtom hos quetiapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I placebokontrollerade korttidsstudier på bipolär depression var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom 8,9 % för quetiapin jämfört med 3,8 % för placebo. I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier med monoterapi vid egentlig depression var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom 5,4 % för quetiapin XR och 3,2 % för placebo. I en placebokontrollerad korttidsstudie med monoterapi på äldre patienter med egentlig depression var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom 9,0 % för quetiapin XR och 2,3 % för placebo. Vid såväl bipolär depression som egentlig depression översteg incidensen av de individuella oönskade effekterna (t.ex. akatisi, extrapyramidala symtom, tremor, dyskinesi, dystoni, rastlöshet, ofrivilliga muskelsammandragningar, psykomotorisk hyperaktivitet och muskelstelhet) inte 4 % i någon behandlingsgrupp.

I placebokontrollerade korttidsstudier (i intervall på 3–8 veckor) med fast dos (50 mg/dag till 800 mg/dag) varierande den genomsnittliga viktökningen för quetiapinbehandlade patienter mellan 0,8 kg för dosen om 50 mg/dag till 1,4 kg för dosen om 600 mg/dag (med lägre ökning för dosen om 800 mg/dag) jämfört med 0,2 kg för de placebobehandlade patienterna. Procentandelen quetiapinbehandlade patienter som gick upp ≥ 7 % kroppsvikt varierade mellan 5,3 % för dosen om 50 mg/dag till 15,5 % för dosen om 400 mg/dag (med lägre ökning för doserna om 600 och 800 mg/dag) jämfört med 3,7 % för placebobehandlade patienter.

I långtidsstudier av förebyggande av återfall ingick en öppen period (mellan 4 och 36 veckor) under vilken patienterna behandlades med quetiapin, följt av en randomiserad utsättningsperiod under vilken patienterna randomiserades till quetiapin eller placebo. För patienter som randomiserades till quetiapin var den genomsnittliga viktökningen under den öppna perioden 2,56 kg och vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktökningen 3,22 kg jämfört med baslinjen för den öppna perioden. För patienter som randomiserades till placebo var den genomsnittliga viktökningen under den öppna perioden 2,39 kg och vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktökningen 0,89 kg jämfört med baslinjen för den öppna perioden.

I placebokontrollerade studier av äldre patienter med demensrelaterad psykos var incidensen av cerebrovaskulära biverkningar per 100 patientår inte högre för quetiapinbehandlade patienter än för placebobehandlade patienter.

Förekomsten av åtminstone en förändring till neutrofilantal till <1,5 x 10⁹/l var 1,9 % hos patienter behandlade med quetiapin jämfört med 1,3 % hos patienter behandlade med placebo i alla placebokontrollerade korttidsstudier med monoterapi hos patienter med ett neutrofilantal på ≥1,5 x 10⁹/l vid baslinjen. Förekomsten av förändringar till >0,5–<1,0 x 10⁹/l var densamma (0,2 %) hos patienter behandlade med quetiapin som hos placebobehandlade patienter. I alla kliniska studier (placebokontrollerade studier, öppna studier, studier med aktiv jämförelsearm), hos patienter med ett neutrofilantal ≥1,5 x 10⁹/l vid baslinjen var förekomsten 2,9 % av åtminstone en förändring till neutrofilantal <1,5 x 10⁹/l och förekomsten av < 0,5 x 10⁹/l var 0,21 % hos patienter behandlade med quetiapin.

Quetiapin behandling medförde en dosrelaterad reduktion av tyreoideahormon. Förekomsten av förändringar av TSH var 3,2 % för quetiapin mot 2,7 % för placebo. Förekomsten av motsvarande, potentiellt kliniskt signifikanta förändringar av T₃ eller T₄ och TSH i dessa studier var sällsynta och de observerade förändringarna av nivåerna av tyreoideahormon var inte förknippade med kliniskt symtomatisk hypotyreoidism.

Reduktionen av totalt och fritt T₄ var som störst under de första sex veckorna av quetiapinbehandlingen, och ingen ytterligare sänkning sågs under fortsatt behandling. I omkring 2/3 av fallen har avbruten quetiapinbehandling medfört att effekterna på totalt och fritt T₄ gått tillbaka, oavsett behandlingens längd.

Katarakter/linsgrumlingar

I en klinisk studie för att utvärdera den eventuellt kataraktogena effekten av quetiapin (200–800 mg/dygn) vs. risperidon (2–8 mg/dygn) hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom var den procentuella andelen patienter med ökad grad av linsgrumling inte högre för quetiapin (4 %) än för risperidon (10 %), för patienter med minst 21 månaders exponering.

Barn och ungdomar (10‑17 år)

Klinisk effekt

Effekt och säkerhet för quetiapin studerades i en 3-veckors placebokontrollerad studie för behandling av mani (n=284 patienter från USA, i åldern 10‑17 år). Cirka 45 % av patientpopulationen hade dessutom diagnosen ADHD. Dessutom genomfördes en 6-veckors placebokontrollerad studie med behandling av schizofreni (n=222 patienter, i åldern 13‑17 år). I båda studierna uteslöts patienter med känt frånvaro av behandling svar på quetiapin. Behandlingen med quetiapin inleddes med 50 mg/dag och ökades på dag 2 till 100 mg/dag; därefter titrerades dosen till måldosen (mani 400‑600 mg/dag; schizofreni 400‑800 mg/dag) i steg om 100 mg/dag administrerat två eller tre gånger dagligen.

I manistudien var medelvärdet för förändringen från baseline av totalpoängen på YMRS (aktiv minus placebo) ‑5,21 för quetiapin 400 mg/dag och ‑6,56 för quetiapin 600 mg/dag. Svarsfrekvensen (YMRS-förbättring ≥50 %) var 64 % för quetiapin 400 mg/dag, 58 % för 600 mg/dag och 37 % i placeboarmen.

I schizofrenistudien var medelvärdet för förändringen från baseline av totalpoängen på PANSS (aktiv minus placebo) ‑8,16 för quetiapin 400 mg/dag och ‑9,29 för quetiapin 800 mg/dag. Varken lågdos- (400 mg/dag) eller högdosregim (800 mg/dag) av quetiapin var överlägset placebo vad gäller andel patienter som uppnådde svar, definierat som ≥30 % sänkning från baseline av totalpoängen på PANSS. Både vid mani och schizofreni ledde högre doser till numeriskt lägre svarsfrekvenser.

I en tredje placebokontrollerad korttidsstudie med quetiapin som monoterapi hos barn och ungdomar (10‑17 år) med bipolär depression visades ingen effekt.

Det finns inga data angående bibehållande av effekt eller prevention av återfall i denna åldersgrupp.

Klinisk säkerhet

I de pediatriska korttidsstudier med quetiapin som beskrivs ovan var frekvenserna av EPS i den aktiva armen jämfört med placebo 12,9 % mot 5,3 % i studien av schizofreni, 3,6 % mot 1,1 % i studien av bipolär mani och 1,1 % mot 0 % i studien av bipolär depression. Viktökningsfrekvenser på ≥7 % av baselinevikten i den aktiva armen jämfört med placebo var 17 % mot 2,5 % i studierna av schizofreni och bipolär mani, och 13,7 % mot 6,8 % i studien av bipolär depression. Frekvenserna av självmordsrelaterade händelser i den aktiva armen jämfört med placebo var 1,4 % mot 1,3 % i studien av schizofreni, 1,0 % mot 0 % i studien av bipolär mani och 1,1 % mot 0 % i studien av bipolär depression. Under en förlängd uppföljningsfas efter behandling i studien av bipolär depression förekom ytterligare två självmordsrelaterade händelser hos två patienter; en av dessa patienter fick quetiapin vid tidpunkten för händelsen.

Långsiktig säkerhet

En 26-veckors öppen fortsättningsstudie till de akuta studierna (n=380 patienter), med flexibel dosering av quetiapin på 400‑800 mg/dag, tillhandahöll ytterligare säkerhetsdata. Blodtryckshöjningar rapporterades hos barn och ungdomar, och ökad aptit, extrapyramidala symtom och förhöjt serumprolaktin rapporterades med högre frekvens hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Beträffande viktökning, med justering för normal tillväxt under längre tid, användes en ökning på minst 0,5 standardavvikelser från baseline för kroppsmasseindex (BMI) som ett mått på en kliniskt signifikant förändring; 18,3 % av de patienter som behandlades med quetiapin i minst 26 veckor uppfyllde detta kriterium.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering absorberas quetiapin väl och metaboliseras i hög grad. Biotillgängligheten för quetiapin påverkas inte signifikant av samtidigt födointag. Den maximala molära koncentration av den aktiva metaboliten norquetiapin är vid steady-state 35 % av värdet för quetiapin.

Farmakokinetiken för quetiapin och norquetiapin är linjär över det godkända

Distribution

Quetiapin binds till ca 83 % till plasmaproteiner.

Metabolism

Quetiapin metaboliseras i hög grad i levern. Tillförsel av radioaktivt märkt quetiapin visar att oförändrat quetiapin står för mindre än 5 % av läkemedelsrelaterat material i urin och faeces.

In vitro-studier har visat att CYP 3A4 är det enzym som huvudsakligen är involverat i den cytokrom P450-medierade metabolismen av quetiapin. Norquetiapin bildas och utsöndras huvudsakligen via CYP3A4.

Ca 73 % av radioaktiviteten utsöndras i urin och 21 % i faeces.

Quetiapin och flera av dess metaboliter (inklusive norquetiapin) har visats vara svaga hämmare av cytokrom P450 1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6- och 3A4-aktiviteter in vitro. CYP-hämning in vitro observeras endast vid koncentrationer ca 5 till 50 gånger högre än de som observeras vid ett dosintervall på 300 till 800 mg/dag hos människa. Dessa in vitro-resultat tyder på att det är osannolikt att samtidig administrering av quetiapin och andra läkemedel skulle resultera i kliniskt signifikant hämning av cytokrom P450-metabolism av andra läkemedel. Djurstudier tyder på att quetiapin kan inducera cytokrom P450-enzym. En specifik interaktionsstudie på psykotiska patienter visade dock ingen ökning av cytokrom P450-aktivitet efter administrering av quetiapin.

Eliminering

Halveringstiden för quetiapin och norquetiapin är ca 7 respektive 12 timmar.

Den genomsnittliga molära dosfraktionen av fritt quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin utsöndras till <5% i urinen.

Särskilda populationer

Kön

Kinetiken för quetiapin skiljer sig inte mellan män och kvinnor.

Äldre

Medelclearance för quetiapin hos äldre är ca 30-50% lägre än hos personer i åldern 18-65 år.

Nedsatt njurfunktion

Medelplasmaclearance av quetiapin reducerades med cirka 25 % hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mindre än 30 ml/min/1,73 m²). Individuella clearance-värden för dessa patienter låg dock inom intervallet för patienter med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Medelplasmaclearance minskar med ca 25 % hos personer med känd leverfunktionsnedsättning (stabil alkoholcirros). Högre plasmakoncentration kan förväntas hos patienter med leverfunktionsnedsättning, eftersom quetiapin metaboliseras i hög grad i levern. Dosjustering kan vara nödvändig för dessa patienter (se avsnitt 4.2).

Barn och ungdomar (10 till 17 år)

Man tog prov på farmakokinetiska data från 9 barn i åldern 10‑12 år och 12 ungdomar som stod på behandling med 400 mg quetiapin två gånger dagligen. Vid steady-state var de dosnormaliserade plasmanivåerna av moderföreningen quetiapin hos barn och ungdomar (10‑17 år) generellt sett jämförbar med den hos vuxna, även om C_max hos barn låg i den övre delen av det intervall som observerats hos vuxna. AUC och C_max för den aktiva metaboliten, norquetiapin, var högre, cirka 62 % respektive 49 % hos barn (10‑12 år) och 28 % respektive 14 % hos ungdomar (13‑17 år), jämfört med vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga tecken på genotoxicitet sågs i en serie in vitro- och in vivo-genotoxicitetsstudier. Vid kliniskt relevant exponering har följande avvikelser (vilka ännu inte bekräftats i kliniska långtidsstudier) setts hos försöksdjur.

Råtta: pigmentfällning i tyreoidea; apa: tyreoidal follikulär cellhypertrofi, reduktion av T₃-nivåer i plasma, minskad hemoglobinkoncentration och en minskning av röda och vita blodkroppar; hund: grumling av linsen och katarakter (för katarakter/linsgrumlighet, se avsnitt 5.1).

Med tanke på dessa fynd måste nyttan av behandlingen ställas mot riskerna för patienten.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Quetiapin Stada 25 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Kalciumvätefosfat, vattenfri

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykollat (Typ A)

Povidon K 27 - 32

Magnesiumstearat

Dragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Järnoxid, gul (E172)

Järnoxid, röd (E172)

Quetiapin Stada 100 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Kalciumvätefosfat, vattenfri

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykollat (Typ A)

Povidon K 27 - 32

Magnesiumstearat

Dragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Järnoxid, gul (E172)

Quetiapin Stada 200 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Kalciumvätefosfat, vattenfri

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykollat (Typ A)

Povidon K 27 - 32

Magnesiumstearat

Dragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Quetiapin Stada 300 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Kalciumvätefosfat, vattenfri

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykollat (Typ A)

Povidon K 27 - 32

Magnesiumstearat

Dragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Quetiapin Stada 25 mg filmdragerade tabletter

PVC/PE/PVdC/Aluminium-blister:

Blisterförpackningar: 6, 10, 20, 30, 50, 60 och 100 tabletter

Sjukhusförpackning: 50 tabletter

Quetiapin Stada 100 mg filmdragerade tabletter

PVC/PE/PVdC/Aluminium-blister:

Blisterförpackningar: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 och 180 tabletter

Sjukhusförpackning: 50 tabletter

Quetiapin Stada 200 mg filmdragerade tabletter

PVC/PE/PVdC/Aluminium-blister:

Blisterförpackningar: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 och 180 tabletter

Sjukhusförpackning: 50 tabletter

Quetiapin Stada 300 mg filmdragerade tabletter

PVC/PE/PVdC/Aluminium-blister:

Blisterförpackningar: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 150 och 180 tabletter

Sjukhusförpackning: 50 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastraße 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25 mg: 28102

100 mg: 28103

200 mg: 28104

300 mg: 28105

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-03-20/2012-04-18

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-07-18