Information för alternativet: Quetiapine Accord 200 Mg Filmdragerad Tablett, Quetiapine Accord 100 Mg Filmdragerad Tablett, Quetiapine Accord 300 Mg Filmdragerad Tablett, Quetiapine Accord 25 Mg Filmdragerad Tablett, visar 4 alternativ

Välj alternativ:

1. Quetiapine Accord 150 Mg Depottablett
2. Quetiapine Accord 400 Mg Depottablett Quetiapine Accord 200 Mg Depottablett Quetiapine Accord 300 Mg Depottablett
3. Quetiapine Accord 200 Mg Filmdragerad Tablett Quetiapine Accord 100 Mg Filmdragerad Tablett Quetiapine Accord 300 Mg Filmdragerad Tablett Quetiapine Accord 25 Mg Filmdragerad Tablett
4. Quetiapine Accord 50 Mg Depottablett
5. Quetiapine Accord 150 Mg Filmdragerad Tablett

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Quetiapine Accord 25 mg filmdragerade tabletter

Quetiapine Accord 100 mg filmdragerade tabletter

Quetiapine Accord 200 mg filmdragerade tabletter

Quetiapine Accord 300 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg quetiapin (som quetiapinhemifumarat).

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg quetiapin (som quetiapinhemifumarat).

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg quetiapin (som quetiapinhemifumarat).

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg quetiapin (som quetiapinhemifumarat).

Hjälpämnen:

Varje 25 mg filmdragerad tablett innehåller 13,300 mg laktosmonohydrat.

Varje 100 mg filmdragerad tablett innehåller 53,200 mg laktosmonohydrat.

Varje 200 mg filmdragerad tablett innehåller 106,400 mg laktosmonohydrat.

Varje 300 mg filmdragerad tablett innehåller 159,600 mg laktosmonohydrat.

För en fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Tabletterna på 25 mg är rosafärgade, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter, omärkta på båda sidor.

Tabletterna på 100 mg är gulfärgade, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter, omärkta på båda sidor.

Tabletterna på 200 mg är vita till benvita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter, omärkta på båda sidor.

Tabletterna på 300 mg är vita till benvita, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter, omärkta på ena sidan och märkta med ”300” på andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Quetiapine Accord är indicerat för behandling av:

• schizofreni

• bipolär sjukdom, bland annat:

4.2 Dosering och administreringssätt

Doseringsschemat varierar beroende på indikation och det är viktigt att patienterna erhåller tydlig information om den dosering som är relevant just för dem.

Vuxna

För behandling av schizofreni: Quetiapine Accord ska ges två gånger per dag. Total dygnsdos under de fyra första behandlingsdagarna är 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4).

Från dag 4 ska dosen titreras till den vanligtvis effektiva dosen om 300 till 450 mg/dag. Beroende på klinisk reaktion och patientens tolerans kan dosen justeras inom intervallet 150–750 mg/dag.

För behandling av måttliga till svåra maniska episoder vid bipolär sjukdom:Quetiapine Accord ska ges två gånger per dag. Som monoterapi eller kombinationsterapi med stämningsstabiliserare är den totala dygnsdosen under de fyra första behandlingsdagarna 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3) och 400 mg (dag 4). Vid dag 6 ska ytterligare dosjusteringar upp till 800 mg/dag ske med dosökningar om maximalt 200 mg/dag.

Dosen kan justeras beroende på klinisk reaktion och tolerans hos den enskilda patienten inom intervallet 200–800 mg/dag. Vanligen effektiv dos är 400–800 mg/dag.

För behandling av depressiva episoder vid bipolär sjukdom: Quetiapine Accord ska ges en gång dagligen vid sänggående. Total dygnsdos under de fyra första behandlingsdagarna är 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4). Rekommenderad daglig dos är 300 mg. I kliniska studier sågs ingen ytterligare behandlingsfördel för gruppen som fick 600 mg jämfört med gruppen som fick 300 mg. En dos på 600 mg kan dock vara till nytta för vissa patienter. Kliniska studier har visat att en dosreduktion till lägst 200 mg kan övervägas vid toleransproblem hos enskilda patienter. Behandling av depressiva episoder vid bipolär sjukdom ska ordineras av läkare med erfarenhet av att behandla bipolär sjukdom.

För att förhindra återfall vid bipolär sjukdom: För att förhindra återfall av maniska, depressiva eller blandade episoder hos patienter med bipolär sjukdom ska patienter som svarat på quetiapin vid akut behandling av bipolär sjukdom fortsätta behandling med samma dos. Beroende på klinisk reaktion och tolerans hos den enskilda patienten kan dosen sedan justeras inom intervallet 300–800 mg/dag, administrerat två gånger dagligen. Det är viktigt att den lägsta effektiva dosen används för underhållsbehandling.

Äldre patienter

Liksom andra antipsykotika och antidepressesiva medel bör quetiapine användas med försiktighet hos äldre, särskilt under den inledande doseringsperioden. Äldre patienter bör börja behandlingen med 25 mg/dag. Dosen bör ökas med 25–50 mg/dag tills en effektiv dos har uppnåtts. Beroende på den aktuella patientens kliniska reaktion och tolerans, kan lägre titreringshastighet och lägre daglig terapidos behövas av quetiapin än som är fallet hos yngre patienter. Jämfört med yngre patienter är medelvärdet för plasmaclearance för quetiapin är 30–50 % lägre hos äldre patienter.

Säkerhet och effekt har inte utvärderats hos patienter över 65 år med depressiva episoder vid bipolär sjukdom.

Barn och ungdomar

Quetiapine Accord rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data som stöder användning i denna grupp. Tillgänglig evidens från placebokontrollerade kliniska studier presenteras i avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Quetiapin metaboliseras i hög grad i levern. Quetiapine Accord ska därför användas med försiktighet hos patienter med känd leverfunktionsnedsättning, särskilt under den inledande doseringsperioden. Patienter med leverfunktionsnedsättning ska börja behandlingen med 25 mg/dag. Beroende på den aktuella patientens kliniska reaktion och tolerans bör dosen ökas med 25–50 mg/dag tills en effektiv dos har uppnåtts.

Administreringsätt

Quetiapine Accord kan ges med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Quetiapine Accord är kontraindicerade hos patienter som är överkänsliga mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne.

Samtidig behandling med cytokrom P450 3A4-hämmare, till exempel HIV-proteashämmare, azol-antimykotika, erytromycin, klaritromycin och nefazodon är kontraindicerat. (Se även avsnitt 4.5.)

4.4 Varningar och försiktighet

Eftersom det finns flera indikationer för quetiapin bör säkerhetsprofilen beaktas med hänsyn till den enskilda patientens diagnos och den administrerade dosen.

Barn och ungdomar (10–17 år)

Quetiapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data som stöder användning i denna grupp. Kliniska studier med quetiapin har visat att det utöver den kända säkerhetsprofil som identifierats för vuxna (se avsnitt 4.8 även fanns vissa biverkningar som uppträdde i högre frekvens hos barn och ungdomar jämfört med vuxna (ökad aptit, förhöjt serumprolaktinvärde och extrapyramidala symtom). Vidare uppmärksammades en biverkning som inte hade setts tidigare i studier på vuxna (förhöjt blodtryck). Man har också sett förändringar i sköldkörtelns funktion i tester hos barn och ungdomar.

Vidare har de långsiktiga säkerhetseffekterna av quetiapin på tillväxt och mognad inte studerats under längre tid än 26 veckor. Långtidsverkningarna på kognitiv och beteendemässig utveckling är okända.

Placebokontrollerade kliniska studier på barn och ungdomar som behandlades med quetiapin visade på ett samband mellan quetiapin och en förhöjd incidens av extrapyramidala symtom (EPS) jämfört med placebo hos patienter som behandlades för schizofreni och bipolär mani (se avsnitt 4.8).

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depressiva episoder av bipolär sjukdom är förknippade med en ökad risk för självmordstankar, självskadebeteende och självmord (suicidrelaterat beteende). Denna risk kvarstår till betydande förbättring uppnåtts. Eftersom förbättring kan utebli under de första veckorna, eller uppträda ännu senare, bör patienten övervakas noggrant tills dess sådan förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under den tidiga förbättringsfasen.

Läkare bör även beakta eventuell risk för självmordsrelaterat beteende efter abrupt utsättande av quetiapinbehandling, med hänsyn till de kända riskfaktorerna för den behandlade sjukdomen. Andra psykiatriska tillstånd för vilka quetiapin ordineras kan också vara associerade med ökad risk för självmordsrelaterade händelser. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med episoder av egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med episoder av egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar.

Patienter med självmordsrelaterade händelser i anamnesen, eller som uppvisar en avsevärd grad av suicidtankar innan behandlingen inleds, är kända att löpa större risk för självmordstankar eller självmordsförsök och måste övervakas noggrant under behandlingen. En metaanalysav placebokontrollerade kliniska studier av antidepressiva medel på vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar visade en förhöjd risk för självmordsbeteende med antidepressiva jämfört med placebohos patienter yngre än 25 år.

Patienterna, i synnerhet högriskpatienterna, måste övervakas noggrant under läkemedelsbehandlingen, speciellt i början av behandlingen och efter dosändringar. Patienter (och vårdgivare till patienter) bör informeras om behovet av att vara uppmärksam på klinisk försämring, självmordsbeteende eller självmordstankar och ovanliga beteendeförändringar, och att omedelbart söka läkare om sådana symtom uppträder.

I placebokontrollerade korttidsstudier av patienter med depressiva episoder av bipolär sjukdom sågs en ökad risk för suicidrelaterat beteende hos patienter som var yngre än 25 år under behandling med quetiapin jämfört med de som behandlades med placebo (3,0 % respektive 0 %).

På grund av de kända riskfaktorerna för den behandlade sjukdomen bör läkare även beakta den eventuella risken för suicidrelaterat beteende efter plötslig utsättning av quetiapinbehandling.

Somnolens och yrsel

Behandling med quetiapin har förknippats med somnolens och därmed sammanhängande symtom, exempelvis sedering (se avsnitt 4.8). I kliniska studier för behandling av patienter med bipolär depression kom symtomdebuten vanligtvis inom de tre första dagarna och var övervägande av mild till måttlig intensitet. Patienter med bipolär depression som upplever allvarlig somnolens kan behöva mer frekvent läkarkontakt i minst två veckor från inträde av somnolens, eller till dess att symtomen avtar, och utsättning av behandlingen kan behöva övervägas.

Quetiapinbehandling har förknippats med ortostatisk hypotension och relaterad yrsel (se avsnitt 4.8).vilka liksom somnolens vanligen sätter in under den initiala dostitreringsperioden. Detta skulle kunna öka förekomsten av skador till följd av olycka (fall), speciellt hos den äldre populationen. Man ska därför råda patienterna att vara försiktiga tills de känner till de eventuella biverkningarna av medicineringen.

Kardiovaskulär sjukdom

Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom och andra sjudomar som är predisponerade för hypotoni.

Quetiapin kan inducera ortostatisk hypotoni, särskilt under inledande dostitreringsperiod. Detta är vanligare hos äldre patienter än hos yngre patienter. Dosreduktion eller långsammare titreringshastighet bör därför övervägas om detta inträffar.

Långsammare titreringshastighet bör övervägas hos patienter med underliggande kardiovaskulär sjukdom.

Krampanfall

I kontrollerade kliniska studier sågs ingen skillnad i krampfrekvens mellan patienter som behandlades med quetiapin och patienter som behandlades med placebo. Inga data finns tillgängliga om förekomsten av krampanfall hos patienter med krampstörningar i anamnesen.Liksom med andra antipsykotika bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med känd benägenhet för kramper (se avsnitt 4.8).

Extrapyramidala symtom

Placebokontrollerade kliniska studier på vuxna patienter visade på ett samband mellan quetiapin och en förhöjd incidens av extrapyramidala symtom (EPS) jämfört med placebo hos patienter som behandlades för egentlig depressionsepisod vid bipolär sjukdom (se avsnitt 4.8 och avsnitt 5.1).

Användning av quetiapin har varit förenad med utveckling av akatisi, kännetecknad av en subjektivt obehaglig eller besvärande rastlöshet och ett behov av att röra sig som ofta åtföljs av en oförmåga att sitta eller stå stilla. Det är mest sannolikt att detta uppträder under de första veckorna av behandlingen. För patienter som utvecklar dessa symtom kan en dosstegring vara skadlig.

Tardiv dyskinesi

Tardiv dyskinesi är ett syndrom med eventuellt permanenta, oavsiktliga dyskinetiska rörelser som kan utvecklas hos patienter som undergår behandling med antipsykotika såsom quetiapin. Om tecken eller symtom på tardiv dyskinesi uppträder bör man överväga att reducera dosen eller avbryta behandlingen. Symtom på tardiv dyskinesi kan förvärras eller till och med uppstå efter avbruten behandling (se avsnitt 4.8).

Malignt neuroleptikasyndrom

Malignt neuroleptikasyndrom har setts i samband med antipsykotisk behandling, inklusive behandling med quetiapin (se avsnitt 4.8). Kliniska symptom innefattar hypertermi, förändrad mental status, muskelstelhet, autonom instabilitet och stegring av kreatininfosfokinas. I sådana fall bör behandlingen utsättas och patienten ges lämplig medicinsk behandling.

Svår neutropeni

Svår neutropeni (neutrofilantal <0,5x10⁹/l) har i ovanliga fall rapporterats i kliniska studier med quetiapin. I de flesta fall förekom svår neutropeni inom de första månaderna av behandling med quetiapin. Det fanns inget tydligt dossamband. Erfarenhet efter marknadsintroduktion har visat att leukopeni och/eller neutropeni försvinner vid utsättning av quetiapin. Eventuella riskfaktorer för neutropeni inkluderar redan låg halt av vita blodkroppar och tidigare läkemedelsinducerad neutropeni. Behandling med quetiapin bör utsättas hos patienter med neutrofilantal <1,0x10⁹/l. Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på infektion och neutrofilantalet ska följas (tills det överstiger 1,5x10⁹/l). (Se avsnitt 5.1.)

Interaktioner

Se även avsnitt 4.5.

Samtidig användning av quetiapin och starka leverenzyminducerare, t.ex. karbamazepin eller fenytoin, sänker i betydande grad koncentrationen av quetiapin i plasma, vilket kan påverka effekterna av behandlingen med quetiapin. Patienter som behandlas med leverenzymerinducerare bör endast behandlas med quetiapin om läkaren anser att nyttan med quetiapin överväger riskerna med att avbryta behandlingen med leverenzyminducerare.Det är viktigt att alla justeringar av inducerardosen sker gradvis och att leverenzyminduceraren, om nödvändigt, ersätts med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzym (t.ex. natriumvalproat).

Vikt

Viktuppgång har rapporterats hos patienter som har behandlats med quetiapin och bör övervakas och hanteras på kliniskt lämpligt sätt i enlighet med använda riktlinjer för antipsykotika (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Hyperglykemi

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, ibland förenad med ketoacidos eller koma, har rapporterats i sällsynta fall, inklusive några fatala fall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en tidigare viktökning rapporterats som kan vara en predisponerande faktor. Tillämplig klinisk övervakning rekommenderas i enlighet med använda riktlinjer för antipsykotika. Patienter som behandlas med någon typ av antipsykotiska medel, inklusive quetiapin, ska observeras med avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för diabetes mellitus ska kontrolleras regelbundet, med avseende på försämrad glukoskontroll. Patientens vikt skall kontrolleras regelbundet.

Lipider

Förhöjda triglycerid-, LDL- och totala kolesterolhalter, samt sänkta HDL-kolesterolhalter har observerats i kliniska studier med quetiapin (se avsnitt 4.8). Förändrade lipidhalter ska hanteras på kliniskt lämpligt sätt.

Metabola risker

Mot bakgrund av de vikt-, blodglukos- (se ”Hyperglykemi”) och lipidförändringar som observerats i kliniska studier kan den metabola riskprofilen hos patienter (även patienter med normala startvärden) försämras. Detta ska hanteras på kliniskt lämpligt sätt (se även avsnitt 4.8).

QT-förlängning

I kliniska studier och vid användning i enlighet med produktresumén åtföljdes quetiapin inte av någon bestående ökning av absoluta QT-intervall. Efter marknadsintroduktion har förlängt QT-intervall rapporterats för quetiapin i terapeutiska doser (se avsnitt 4.8och vid överdosering (se avsnitt 4.9I likhet med andra antipsykotika bör man vara försiktig om quetiapin förskrivs till patienter med kardiovaskulär sjukdom eller med tidigare QT-förlängning i familjen. Försiktighet bör också iakttas när quetiapin förskrivs tillsammans med läkemedel som man vet kan förlänga QT-intervallet eller vid samtidig administrering av neuroleptika, särskilt hos äldre patienter, patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi (se avsnitt 4.5).

Utsättningsbesvär

Akuta utsättningsbesvär som sömnlöshet, illamående, huvudvärk, diarré, kräkningar, yrsel och lättretlighet har beskrivits efter plötslig utsättning av quetiapin. Återgång av psykotiska symtom kan inträffa och uppkomst av ofrivilliga rörelser (exempelvish akatisi, dystoni och dyskinesi har rapporterats. Därför rekommenderas gradvis utsättning under åtminstone en till två veckor (se avsnitt 4.8).

Äldre patienter med demensrelaterad psykos

Quetiapin är inte godkänt för behandling av patienter med demensrelaterad psykos.

I randomiserade placebokontrollerade kliniska studier har man för några atypiska antipsykotika sett en cirka trefaldigt ökad risk för cerebrovaskulära biverkningar hos demenspopulationen. Verkningsmekanismen för denna ökade risk är okänd. En ökad risk kan inte uteslutas för andra antipsykotika eller för andra patientpopulationer. Quetiapin bör användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för stroke.

I en meta-analys med atypiska antipsykotika rapporterades att äldre patienter med demensrelaterad psykos lider högre risk för dödsfall jämfört med placebo. I två 10-veckors placebokontrollerade quetiapinstudier på samma patientgrupp (n=710, medelålder: 83 år, åldersintervall: 56–99 år) var dock dödligheten bland patienter som behandlades med quetiapin 5,5 % jämfört med 3,2 % i placebogruppen. Patienterna i dessa studier dog av en mängd olika skäl som var förenliga med vad som kunde förväntas för denna grupp. Dessa data ger inget stöd för ett direkt samband mellan behandling med quetiapin och dödsfall hos äldre demenspatienter.

Hepatiska effekter

Om patienten utvecklar gulsot bör behandlingen med quetiapin utsättas.

Samtidig sjukdom

Dysfagi

Dysfagi (se avsnitt 4.8) och aspiration har rapporterats vid användning av quetiapin. Även om något orsakssamband inte har påvisats med aspirationspneumoni bör quetiapin användas med försiktighet hos patienter som löper risk att utveckla aspirationspneumoni.

Venös tromboembolism (VTE)

Fall av venös trombo-embolisk sjukdom (VTE) har rapporterats för antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, bör alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandling med Quetiapine Accord och preventiva åtgärder bör insättas.

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats i kliniska studier och efter läkemedlets godkännande. Även om inte alla fall var sammankopplade med riskfaktorer, har det efter läkemedlets godkännande förekommit många rapporter om faktorer hos patienter som man vet är förknippade med pankreatit, t.ex. förhöjda triglycerider (se avsnitt 4.4), gallsten och alkoholkonsumtion.

Ytterligare information

Det finns endast begränsade data för quetiapin i kombination med valproat eller litium vid behandling av akuta maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad. Kombinationsbehandlingen tolererades emellertid väl (se avsnitt 4.8 och 5.1). Dessa data visade på en additiv effekt vid vecka 3.

Laktos

Quetiapine Accord innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Mot bakgrund av effekterna av quetiapin på det centrala nervsystemet, bör försiktighet iakttas vid kombination med andra centralt verkande medel eller alkohol.

Cytokrom P450 (CYP) 3A4 är det enzym som huvudsakligen svarar för den cytokrom P450-medierade metabolismen av quetiapin. I en interaktionsstudie på friska frivilliga sågs en 5- till 8-faldig ökning av AUC vid samtidig administrering av quetiapin (25 mg) och ketokonazol, en CYP 3A4-hämmare. Samtidig användning av quetiapin och CYP 3A4-hämmare är därför kontraindicerat. Quetiapin bör inte heller inta grapefruktjuice under behandling med quetiapin.

Quetiapine inducerade inte det hepatiska ezymsystemet involverat i metabolismen av antipyrin.

Men, i en multipeldosstudie på patienter som utfördes för att utreda farmakokinetiken för quetiapin givet före och under behandling med karbamazepin (en känd leverenzyminducerare) gav samtidig administrering av karbamazepin upphov till en signifikant ökning av clearance för quetiapin. Denna ökning av clearance minskade den systemiska exponeringen för quetiapin (mätt som AUC) till ett medelvärde på 13 % av den exponering som ses vid administrering av enbart quetiapin. En ännu kraftigare minskning sågs hos vissa patienter. Denna interaktion kan leda till lägre koncentrationer av quetiapin i plasma, vilket kan försämra effekten av quetiapin. Samtidig användning av quentiapin och fenytoin (en annan mikrosomal enzyminducerare) gav kraftigt ökat clearance för quetiapin med ca 450 %. Patienter som behandlas med leverenzymerinducerare bör endast behandlas med quetiapin om läkaren anser att nyttan med quetiapin överväger riskerna med att avbryta behandlingen med leverenzyminducerare.Det är viktigt att alla justeringar av inducerardosen sker gradvis och att leverenzyminduceraren, om nödvändigt, ersätts med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzym (t.ex. natriumvalproat).

(se även avsnitt 4.4,).

Farmakokinetiken för quetiapin förändrades inte nämnvärt vid samtidig administrering med det antidepressiva medlet imipramin (en känd CYP2D6-hämmare) eller fluoxetin (en känd CYP3A4- och CYP2D6-hämmare).

Farmakokinetiken för quetiapin förändrades inte nämnvärt vid samtidig administrering av risperidon eller haloperidol. Vid samtidig användning av quetiapin och tioridazin sågs en ökning i quetiapinclearance med ca 70 %.

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte vid samtidig administrering med cimetidin.

Farmakokinetiken för litium påverkades inte av samtidig administrering av quetiapin.

Farmakokinetiken för valproatsyra och quetiapin påverkades inte i någon kliniskt relevant utsträckning vid samtidig administrering som seminatriumvalproat (även kallat natrium-divalproex (USAN) och quetiapin). Seminatriumvalproat är en stabil koordinationsförening bestående av natriumvalproat och valproatsyra i ett 1:1 molärt förhållande. En retrospektiv studie på barn och ungdomar som fick valproat, quetiapin eller båda fann en högre förekomst av leukopeni och neutropeni i kombinationsgruppen jämfört med monoterapigrupperna.

Formella interaktionsstudier med vanligt förekommande kardiovaskulära läkemedel har inte genomförts.

Försiktighet bör iakttas när quetiapin används tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka elektrolytrubbningar eller öka QTc-intervallet.

Falska positiva resultat i enzymimmunoassayer för metadon och tricykliska antidpressiva har rapporterats hos patienter som behandlats med quetiapin. Det rekommenderas att tvivelaktiga resultat av immunoassayscreening bekräftas genom lämplig kromatografisk metod.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Säkerheten och effekten av quetiapin under graviditet har inte klarlagts. Djurstudier har hittills inte visat några tecken på negativa effekter. Eventuell effekt på ögonen hos foster har dock inte studerats. Quetiapin ska därför endast ges till gravida kvinnor då nyttan av behandlingen bedöms överväga de potentiella riskerna. Vid behandling med quetiapin under graviditet har neonatala utsättningssymtom observerats.

Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive quetiapin) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan varierar i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter har rapporterats. Nyfödda bör därför övervakas noga.

Det har publicerats rapporter om utsöndring av quetiapin i modersmjölk, men graden av utsöndring har inte klarlagts. Kvinnor som behandlas med quetiapin bör därför uppmanas att inte amma under behandlingen.

Det är inte klarlagt till hur stor del quetiapin utsöndras i modersmjölk. Kvinnor som behandlas med quetiapin bör inte amma.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

På grund av den primära CNS-effekten kan quetiapin påverka aktiviteter som kräver mental vakenhet och kan orsaka somnolens. Patienten bör därför uppmanas att inte köra bil eller använda maskiner förrän det är klarlagt hur han eller hon påverkas.

4.8 Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna för quetiapinär somnolens, yrsel, muntorrhet, mild asteni, förstoppning, takykardi, ortostatisk hypotoni och dyspepsi.

Som med andra antipsykotika har viktökning, synkope, malignt neuroleptikasyndrom, leukopeni, neutropeni och perifert ödem förknippats med quetiapin.

Frekvensen för de biverkningar som förknippas med behandling med Quetiapin tabletter anges i tabellen nedan enlig format rekommenderat av ”Council for International Organisations of Medical Sciences” (CIOMS III Working Group; 1995).

Biverkningsfrekvenserna indelas på följande sätt:

Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga: Vanliga:				Sänkt hemoglobin23 Leukopeni1, 29, sänkt neutrofilvärde, ökning av eosinofiler28
Mindre vanliga: Sällsynta:				Trombocytopeni, anemi, sänkt trombocytvärde14 Agranulocytos27
Ingen känd frekvens:		Neutropeni1
Immunsystemet
Mindre vanliga:			Överkänslighet (bl.a. allergiska hudreaktioner)
Mycket sällsynta:			Anafylaktisk reaktion6
Endokrina systemet
Vanliga: Mindre vanliga: Mycket sällsynta:			Hyperprolaktinemi16, sänkt totalt T425, sänkt fritt T425, sänkt totalt T325, förhöjt TSH25 Sänkt fritt T325, hypotyreos22 Onormal utsöndring av antidiuretiskt hormon
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga: Vanliga: Mindre vanliga:			Förhöjda triglyceridnivåer i serum11,31 Förhöjt totalkolesterol (främst LDL-kolesterol)12,31 Sänkt HDL-kolesterol18,31, viktökning9,31 Ökad aptit, förhöjd blodglukos till hyperglykemiska nivåer7,31 Hyponatremi20, diabetes mellitus1,5,6
Sällsynta:			Metabolt syndrom30
Psykiska störningar
Vanliga: Sällsynta:			Onormala drömmar och mardrömmar, självmordstankar och suicidalt beteende21 Somnambulism och andra besläktade händelser som att tala i sömnen och sömnrelaterad ätstörning
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:			Yrsel4, 17, somnolens 2, 17, huvudvärk
Vanliga:			Synkope4,17, extrapyramidala symtom1, 13 dysartri,
Mindre vanliga:			Krampanfall1, restless legs syndrom, , tardiv dyskinesi1,6
Hjärtat
Vanliga: Mindre vanliga:			Takykardi 4, hjärtklappning22 QT-förlängning1,13, 19, bradykardi33
Ögon
Vanliga:			Dimsyn
Blodkärl
Vanliga: Sällsynta:			Ortostatisk hypotoni4, 17 Venös tromboembolism1
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga:			Rinit dyspné22
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:			Muntorrhet
Vanliga:			Förstoppning, dyspepsi, kräkningar26
Mindre vanliga: Sällsynta:			Dysfagi 8 Pankreatit 1
Lever och gallvägar
Vanliga: Sällsynta:			Förhöjda serumtransaminaser (ALT, AST)3, förhöjda gamma-GT-nivåer3 Gulsot6, hepatit
Hud och subkutan vävnad
Mycket sällsynta: Ingen känd frekvens:			Angioödem6, Stevens-Johnsons syndrom6 Toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme
Besvär i muskler, skelett och bindväv
Mycket sällsynta:	Rhabdomyolys
Graviditet, puerperiala och perinatala tillstånd
Ingen känd frekvens:	Utsättningssyndrom hos nyfödda 32
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga:			Sexuell dysfunktion
Sällsynta:			Priapism, galaktorré, svullna bröst, menstruationsbesvär
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga:			Utsättningssymtom1, 10
Vanliga:			Mild asteni, perifert ödem, lättretlighet, pyrexi
Sällsynta:			Malignt neuroleptikasyndrom1, hypotermi
Undersökningar
Sällsynta:			Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet15

(19) Förekomsten av patienter med QTc-förändring från <450 msek till ≥450 msek med en ökning på ≥30 msek. I placebokontrollerade kliniska studier med quetiapin var den genomsnittliga förändringen och förekomsten av patienter med en kliniskt signifikant förändring jämförbar med placebo.

(20) Förskjutning från > 132 mmol/l till ≤ 132 mmol/l vid minst ett tillfälle.

(21) Fall av självmordstankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med quetiapin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4 och 5.1).

(22) Se avsnitt 5.1.

(23) En sänkning av hemoglobinvärdet till ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) hos män, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) hos kvinnor vid minst ett tillfälle förekom hos 11 % av quetiapinpatienterna i samtliga studier inklusive öppna studier. För dessa patienter var den genomsnittliga maximala sänkningen av hemoglobin oberoende av tidpunkt -1,50 g/dl.

(24) Dessa rapporter förekom ofta i samband med takykardi, yrsel, ortostatisk hypotension och/eller underliggande kardiovaskulär sjukdom.

(25) Baserat på förändring från normal baseline till potentiellt kliniskt signifikant värde vid varje given tidpunkt efter baseline i alla studier. Förändringar i totalt T₄, fritt T₄, totalt T₃och fritt T₃definieras som <0.8 X LLN (pmol/l) och förändringen i TSH är >5 mIU/l vid varje given tidpunkt.’

(26) Baserat på den ökade kräkningshastigheten hos äldre patienter (65 år).

(27) Förändringar i antalet neutrofiler från >= 1,5 x 10⁹/l vid studiestart till < 0,5 x 10⁹/l någon gång under behandlingen.

(28) Baserat på förändringar från normalt värde vid studiestart till ett potentiellt kliniskt betydelsefullt värde vid någon tidpunkt efter studiestart i alla studier. Förändringar i antalet eosinofiler definieras som > 1 x 10⁹celler/l oberoende av tidpunkt.

(29) Baserat på förändringar från normalt värde vid studiestart till ett potentiellt kliniskt betydelsefullt värde vid någon tidpunkt efter studiestart i alla studier. Förändringar i antalet vita blodkroppar definieras som ≤ 3 x 10⁹celler/l oberoende av tidpunkt.

(30) Baserat på biverkningsrapporter om metabolt syndrom från alla kliniska studier med quetiapin.

(31) Hos vissa patienter observerades en försämring av mer än en av de metabola faktorerna vikt, blodglukos och blodfetter i kliniska studier (se avsnitt 4.4).

(32) Se avsnitt 4.6.

(33) Kan uppkomma vid eller strax efter påbörjad behandling och orsaka hypotoni och/eller synkope. Frekvens baserad på biverkningsrapporter om bradykardi och därmed förknippade händelser i samtliga kliniska studier med quetiapin.

Fall med QT-förlängning, ventrikulär arytmi, plötslig oförklarlig död, hjärtinfarkt och torsades de pointes har i mycket sällsynta fall rapporterats vid behandling med neuroleptika och anses utgöra klasseffekter (se avsnitt 4.4).

Barn och ungdomar(10–17 år)

Samma biverkningar som beskrivits ovan för vuxna måste beaktas för barn och ungdomar. I tabellen nedan sammanfattas biverkningar som uppträder i en högre frekvenskategori hos barn och ungdomar (10–17 år) än i den vuxna populationen eller biverkningar som ej har identifierats i den vuxna populationen.

Biverkningsfrekvenserna indelas på följande sätt: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga:	Ökad aptit
Undersökningar
Mycket vanliga:	Förhöjda prolaktinvärden1, förhöjt blodtryck2
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Extrapyramidala symtom3
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga:	Lättretlighet4

1. Prolaktinvärden (patienter <18 år):> 20 μg/l (>869,56 pmol/l) män; >26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) kvinnor, oavsett tidpunkt. Mindre än 1 % av patienterna uppvisade prolaktinvärden >100 μg/l.

2. Baserat på förändringar över kliniskt signifikanta tröskelvärden (anpassade från kriterierna från amerikanska National Institute of Health) eller höjningar på >20 mm Hg för systoliskt eller >10 mm Hg för diastoliskt blodtryck vid valfri tidpunkt i två akuta (3-6 veckor långa) placebokontrollerade studier på barn och ungdomar.

3. Se avsnitt 5.1.

4. Obs! Frekvensen överensstämmer med den som observerats hos vuxna, men lättretlighet kan vara förenad med andra kliniska implikationer hos barn och ungdomar än hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar:

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

I allmänhet utgjorde de rapporterade symtomen resultatet av en förstärkning av substansens kända farmakologiska effekter, d.v.s. dåsighet och sedering, takykardi och hypotoni.

Dödlig utgång har rapporterats i kliniska studier efter en akut överdos på 13,6 gram samt i uppföljande studier efter marknadsintroduktion för så låga doser som 6 gram med enbart quetiapin tabletter. Överlevnad har dock också rapporterats efter akuta överdoser på upp till 30 gram.

Efter marknadsintroduktion har det förekommit sällsynta rapporter om överdos som resulterat i dödsfalleller koma. Dessutom har följande händelser rapporterats i samband med överdos av quetiapin vid monoterapi: QT-förlängning, krampanfall, status epilepticus, rabdomyolys, andningsdepression, urinretention, förvirring, delirium och/eller agitation.

För patienter med redan känd allvarlig kardiovaskulär sjukdom kan risken för effekterna av överdosering vara förhöjd. (Se avsnitt 4.4, Kardiovaskulär sjukdom.)

Hantering av överdosering

Det finns ingen specifik antidot mot quetiapin. Vid allvariga symtom bör möjligheten att flera läkemedel är involverade utredas. Intensivvårdsbehandling rekommenderas (säkrade luftvägar, säkrad syretillförsel och andning, övervakning samt stöd till kardiovaskulära system). Förebyggande av absorption vid överdos har inte har utretts, men magsköljning kan övervägas vid allvarlig förgiftning och om möjligt inom en timme efter intagande. Administrering av aktivt kol bör övervägas.

Vid överdosering av quetiapin ska refraktär hypotension behandlas på lämpligt sätt, till exempel genom intravenös tillförsel av vätska och/eller sympatomimetiska medel (adrenalin och dopamin bör undvikas, eftersom betastimulering kan förvärra hypotension i samband med quetiapininducerad alfablockad).

Noggrann medicinsk övervakning bör fortgå tills patienten återhämtat sig.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, ATC-kod: N05AH04

Verkningsmekanism

Quetiapin är ett atypiskt antipsykotikum. Quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin samverkar med flera neurotransmitter-receptorer. Quetiapin och norquetiapin har affinitet till serotonin (5HT2)-, dopamin D1- och D2-receptorer i hjärnan. Denna kombination av receptorantagonism, med en högre selektivitet för 5HT2- jämfört med dopamin D2-receptorer, förmodas medverka till quetiapins kliniska antipsykotiska egenskaper och låga extrapyramidala biverkningar (EPS) jämfört med typiska antipsykotika. Norquetiapin har dessutom hög affinitet till noradrenalin-transportören (NET). Quetiapin och norquetiapin har även hög affinitet till histaminerga- och adrenerga α₁-receptorer, med lägre affinitet till adrenerga α₂- och serotonin 5HT₁A-receptorer. Quetiapin har ingen påvisbar affinitet till muskarina receptorer eller benzodiazepinreceptorer.

Farmakodynamisk effekt

Quetiapin var aktivt i antipsykotiska aktivitetstest, såsom ”betingat undvikande” (conditioned avoidance). Det motverkar också effekten av dopaminagonister, antingen beteendemässigt eller elektrofysiologisk mätta, och ökar koncentrationen av dopaminmetaboliter, ett neurokemiskt index för D2-receptorblockad.

I prekliniska tester som utfördes för att undersöka riskerna för EPS, skiljde sig quetiapin från typiska antipsykotika och hade en atypisk profil. Quetiapin ger inte upphov till dopamin D2-receptor-hypersensitivitet efter kronisk administrering. Quetiapin ger endast svag katalepsi vid effektiva D2-receptorblockerande doser. Quetiapin uppvisar selektivitet för det limbiska systemet genom att skapa en depolariserande blockad av A10 mesolimbiska men inte A9 nigrostriatala dopamininnehållande neuroner efter kronisk administrering. Quetiapin orsakar minimal benägenhet för dystoni hos haloperidol-sensibiliserade eller läkemedelsnaiva Cebusapor efter både akut och kronisk administrering. (Se avsnitt 4.8.) Det är okänt i vilken grad norquetiapin-metaboliten bidrar till den farmakologiska aktiviteten av quetiapin hos människa.

Klinisk effekt

Schizofreni

Resultaten av tre placebokontrollerade kliniska studier av patienter med schizofreni, varav en använde quetiapindoser i intervallet 75 till 750 mg/dagen, uppvisade ingen skillnad mellan quetiapin och placebo i förekomsten av EPS eller samtidig användning av antikolineriska läkemedel. Långtidseffekten av quetiapin vid prevention av schizofrena återfall har inte fastställts i blinda kliniska studier. I öppna studier hos patienter med schizofreni var quetiapin effektivt vid upprätthållande av klinisk förbättring vid underhållsbehandling av patienter som visat ett initialt behandlingssvar, vilket tyder på en viss långtidseffekt.

Bipolär sjukdom

I fyra placebokontrollerade kliniska studier som utvärderade quetiapindoser på upp till 800 mg/dag för behandling av bipolär mani, där två avsåg monoterapi och två kombinationsterapi med litium eller seminatriumvalproat, observerades ingen skillnad mellan grupperna som behandlades med quetiapin respektive placebo i förekomsten av EPS eller samtidig användning av antikolineriska läkemedel.

I kliniska studier har quetiapin visat sig verksamt i behandlingen av både positiva och negativa symtom av schizofreni. I ett försök mot klorpromazin och två mot haloperidol uppvisade quetiapin liknande korttidseffekt.

I kliniska studier har quetiapin visat sig verksamt som monoterapi eller i kombinationsterapi för att minska maniska symtom i patienter med bipolär mani. Genomsnittlig medeldos quetiapin för sista veckan hos respondenter var ca 600 mg, och ca 85 % av respondenterna låg i dosintervallet 400–800 mg/dag.

I fyra kliniska studier på patienter med depressiva episoder i bipolär I eller bipolär II sjukdom med eller utan snabbsvängande tillstånd, hade 51 % av de quetiapinbehandlade patienterna i vecka åtta minst 50 % förbättring i totalpoäng på MADRS jämfört med 37 % av de placebobehandlade patienterna. Den antidepressiva effekten var dag åtta (vecka 1) betydande. Det var färre episoder av mani som uppstod under behandlingstiden med quetiapin än med placebo. I uppföljningsbehandlingen bibehölls den antidepressiva effekten för patienter på quetiapin (medellängden för behandlingen 30 veckor). Quetiapin minskade risken för återfall av stämningslägena (maniska och depressiva symtom) med 49 %. Quetiapin var överlägset placebo för behandling av ångestsymtom förbundna med bipolär depression bedömt enligt medelvärdet från baslinjen till vecka 8 av totalpoängen på HAM-A.

I en långtidsstudie (medelexponering för quetiapin 191 dagar) som utvärderade återfallspreventionen hos patienter med maniska, depressiva eller blandade episoder var quetiapin överlägset placebo med avseende på att öka tiden till återfall (maniska, depressiva eller blandade episoder) hos patienter med bipolär I sjukdom.

Antalet patienter med stämningshändelse var 91 (22,5 %) i quetiapin-gruppen, 208 (51,1 %) i placebo-gruppen respektive 95 (26,1 %) i litium-gruppen. Hos patienter som svarade på quetiapin, verkade resultaten vid jämförelse mellan fortsatt behandling med quetiapin och övergång till litium visa att övergång till litium inte ledde till ökad tid till återfall av stämningshändelse.

I två studier av återfallsprevention där quetiapin utvärderades i kombination med andra stämningsstabiliserare hos patienter med maniska, depressiva eller blandade episoder, visade sig kombinationsbehandling med quetiapin vara bättre än monoterapi av stämningsstabiliserare med avseende på att öka tiden till återfall (maniska, depressiva eller blandade episoder). Risken för återfallshändelse minskades med 70 %. Quetiapin administrerades två gånger dagligen med en total dos på 400–800 mg per dag som kombinationsterapi med litium eller valproat.

Klinisk säkerhet

I placebokontrollerade korttidsstudier av schizofreni och bipolär mani var den samlade förekomsten av extrapyramidala symptom jämförbar med placebo (schizofreni: 7,8 % för quetiapin och 8,0 % för placebo; bipolär mani: 11,2 % för quetiapin och 11,4 % för placebo).

I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier på egentlig depression och bipolär depression sågs högre förekomst av extrapyramidala symtom hos quetiapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I placebokontrollerade korttidsstudier på bipolär depression var den samlade förekomsten av extrapyramidala symtom 8,9 % för quetiapin jämfört med 3,8 % för placebo. I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier med monoterapi vid egentlig depression var den samlade förekomsten av extrapyramidala symtom 5,4 % för quetiapin depottabletter och 3,2 % för placebo. I en placebokontrollerad korttidsstudie med monoterapi på äldre patienter med egentlig depression var den samlade förekomsten av extrapyramidala symtom 9,0 % för quetiapin depottabletter och 2,3 % för placebo. Vid såväl bipolär depression som egentlig depression översteg förekomsten av de individuella oönskade effekterna (t.ex. akatisi, extrapyramidala symtom, tremor, dyskinesi, dystoni, rastlöshet, ofrivilliga muskelsammandragningar, psykomotorisk hyperaktivitet och muskelstelhet) inte 4 % i någon behandlingsgrupp.

I placebokontrollerade korttidsstudier (i intervall på 3–8 veckor) med fast dos (50 mg/dag till 800 mg/dag) varierande den genomsnittliga viktökningen för quetiapinbehandlade patienter mellan 0,8 kg för dosen om 50 mg/dag till 1,4 kg för dosen om 600 mg/dag (med lägre ökning för dosen om 800 mg/dag), jämfört med 0,2 kg för de placebobehandlade patienterna. Procentandelen quetiapinbehandlade patienter som gick upp ≥7 % kroppsvikt varierade mellan 5,3 % för dosen om 50 mg/dag till 15,5 % för dosen om 400 mg/dag (med lägre ökning för doserna om 600 och 800 mg/dag), jämfört med 3,7 % för placebobehandlade patienter.

I långtidsstudier av förebyggande av återfall ingick en öppen period (mellan 4 och 36 veckor) under vilken patienterna behandlades med quetiapin, följt av en randomiserad indragningsperiod under vilken patienterna randomiserades till quetiapin eller placebo. För patienter som randomiserades till quetiapin var den genomsnittliga viktökningen under den öppna perioden 2,56 kg och vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktökningen 3,22 kg, jämfört med baslinjen för den öppna perioden. För patienter som randomiserades till placebo var den genomsnittliga viktökningen under den öppna perioden 2,39 kg och vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktökningen 0,89 kg, jämfört med baslinjen för den öppna perioden.

I placebokontrollerade studier av äldre patienter med demensrelaterad psykos var förekomsten av cerebrovaskulära biverkningar per 100 patienter inte högre för quetiapinbehandlade patienter än för placebobehandlade patienter.

I samtliga placebokontrollerade korttidsmonoterapistudier på patienter med en baslinje för neutrofiantal ≥1,5x10⁹/l var incidensen för åtminstone en förändring till ett neutrofilantal på <1,5x10⁹/l 1,9 % hos patienter som behandlades med quetiapin, jämfört med 1,3 % hos patienter som behandlades med placebo. Förekomsten av förändringar till >0,5 - <1,0 X 10⁹/l var samma (0,2 %) hos patienter som behandlades med quetiapin som med placebobehandlade patienter. I alla kliniska studier (placebokontrollerade studier, öppna studier, studier med aktiv jämförelsearm) på patienter med ett baslinjeantal neutrofiler på ≥1,5x10⁹/l, var incidensen för åtminstone en förändring till ett neutrofilantal på <1.5 X 10⁹/l 2,9 % och för en förändring till ett neutrofilantal på <0.5 X 10⁹/0,21 % l hos patienter behandlade med quetiapin.

I placebokontrollerade kortidsstudier med fast dos medförde quetiapinbehandlingen dosrelaterad minskning av tyreoideahormon. I placebokontrollerade kortidsstudier var förekomsten av potentiellt kliniskt signifikanta förändringar av tyreoideahormonvärdena, följande: totalt T₄, 3,4 % för quetiapin jämfört med 0,6 % för placebo, av fritt T₄, 0,7 % för quetiapin jämfört med 0,1 % för placebo, av totalt T₃0,54 % för quetiapin jämfört med 0,0 % för placebo, och av fritt T₃ 0,2 % för quetiapin jämfört med 0,0 % för placebo. Förekomsten av förändring av TSH var 3,2 % för quetiapin jämfört med 2,7 % för placebo. I kortsiktiga placebokontrollerade monoterapistudier var förekomsten av ömsesidiga, potentiellt kliniskt signifikanta förändringar i T₃och TSH 0,0 % för både quetiapin och placebo och 0,1 % för quetiapin jämfört med 0,0 % för placebo för förändring i T₄och TSH. Dessa tyreoideahormonförändringar förekommer normalt inte med klinisk symtomatisk hypotyreoidism.Minskningen av totalt och fritt T₄var maximal inom de första sex veckornas behandling med quetiapin. Någon ytterligare reduktion observerades inte under långtidsbehandling. I nästan alla fall förknippades utsättning av behandling med quetiapinmed en återgång av effekterna på totalt och fritt T₄, oavsett hur länge behandlingen pågått. Hos åtta patienter där TBG mättes var TBG-värderna oförändrade.

Katarakt/grumling av linsen

I en klinisk prövning för att utvärdera den kataraktogeniska potentialen hos quetiapin (200–800 mg/dag) jämfört med risperidon (2–8 mg) hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom, var andelen patienter med ökad grad av linsgrumlighet inte högre för quetiapin (4 %) jämfört med risperidon (10 %) hos patienter med åtminstone 21 månaders exponering.

Barn och ungdomar (10–17 år)

Effekt och säkerhet för quetiapin studerades i en 3-veckors placebokontrollerad studie med behandling av mani (n=284 patienter från USA, i åldern 10–17 år). Cirka 45 % av patientpopulationen hade dessutom diagnosen ADHD. Dessutom genomfördes en 6-veckors placebokontrollerad studie med behandling av schizofreni (n=222 patienter, i åldern 13–17 år). I båda studierna uteslöts patienter för vilka det var känt att de inte svarat på behandling med quetiapin. Behandlingen med quetiapin inleddes med en dos på 50 mg/dag och ökades dag 2 till 100 mg/dag. Därefter titrerades dosen till måldosen (mani 400–600 mg/dag; schizofreni 400–800 mg/dag) i steg på 100 mg/dag, administrerat två eller tre gånger dagligen.

I manistudien var medelvärdet för LS-förändringen från baslinjen av totalpoängen på YMRS (aktiv minus placebo) -5,21 för quetiapin 400 mg/dag och -6,56 för quetiapin 600 mg/dag. Svarsfrekvensen (YMRS-förbättring ≥50 %) var 64 % för quetiapin 400 mg/dag, 58 % för 600 mg/dag och 37 % i placeboarmen.

I schizofrenistudien var medelvärdet för LS-förändringen från baslinjen av totalpoängen på PANSS (aktiv minus placebo) -8,16 för quetiapin 400 mg/dag och -9,29 för quetiapin 800 mg/dag. Varken lågdos- (400 mg/dag) eller högdosregim (800 mg/dag) av quetiapin överträffade placebo i fråga om andel patienter som uppnådde svar, definierat som ≥30 % sänkning från baslinjen av totalpoängen på PANSS. Både vid mani och vid schizofreni ledde högre doser till numeriskt lägre svarsfrekvenser.

Det finns inga data angående upprätthållande av effekt eller prevention av återfall i denna åldersgrupp.

En 26-veckors öppen fortsättningen på de akuta studierna (n=380 patienter), med en flexibel dos quetiapin på 400–800 mg/dag, tillhandahöll ytterligare säkerhetsdata. Blodtryckshöjningar rapporterades hos barn och ungdomar, samt högre frekvenser av ökad aptit, extrapyramidala symtom och förhöjt serumprolaktin rapporterades hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter (se avsnitt 4.4, och 4.8).

Extrapyramidala symtom

I en placebokontrollerad korttidsmonoterapistudie på ungdomar (13–17 år) med schizofreni var den totala incidensen av extrapyramidala symtom 12,9 % för quetiapin och 5,3 % för placebo. Incidensen för de enskilda biverkningarna (t.ex. akatisi, tremor, extrapyramidal störning, hypokinesi, rastlöshet, psykomotorisk hyperaktivitet, muskelstelhet, dyskinesi) översteg dock inte 4,1 % i någon behandlingsgrupp. I en placebokontrollerad korttidsmonoterapistudie på barn och ungdomar (10–17 år) med bipolär mani var den totala incidensen av extrapyramidala symtom 3,6 % för quetiapin och 1,1 % för placebo. I en öppen långtidsstudie av schizofreni och bipolär mani var den totala incidensen av EPS 10 % under behandlingstiden.

Viktökning

I kliniska korttidsstudier på pediatriska patienter (10–17 år) gick 17 % av de quetiapinbehandlade patienterna och 2,5 % av de placebobehandlade patienterna upp ≥7 % av sin kroppsvikt. När man justerade för den normala tillväxten över längre tid användes en ökning av kroppsmasseindex (BMI) på minst 0,5 standardavvikelser från baslinjen som ett mått på en kliniskt signifikant förändring. 18,3 % av de patienter som behandlades med quetiapin under minst 26 veckor uppfyllde detta kriterium.

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

I placebokontrollerade korttidsstudier på pediatriska patienter med schizofreni var incidensen av självmordsrelaterade händelser 1,4 % (2/147) för quetiapin och 1,3 % (1/75) för placebo hos patienter <18 år. I placebokontrollerade korttidsstudier på pediatriska patienter med bipolär mani var incidensen av självmordsrelaterade händelser 1,0 % (2/193) för quetiapin och 0 % (0/90) för placebo hos patienter <18 år.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Quetiapin absorberas väl och metaboliseras i hög grad efter oral administration. Biotillgängligheten av quetiapin påverkas inte i signifikant grad av administrering med mat. Quetiapin binds till ca 83 % till plasmaproteiner. Den högsta molära koncentrationen av den aktiva metaboliten norquetiapin vid steady-state var 35 % av koncentration som observerades för quetiapin. Halveringstiden för quetiapin och norquetiapin är ca 7 respektive 12 timmar.

Kliniska prövningar har visat att quetiapin är effektivt när det ges två gånger dagligen. Detta stöds av data från en PET (positron emission tomography)-studie, i vilken det framkom att quetiapin blockerar 5HT2- och D2-receptorer i upp till 12 timmar.

Farmakokinetiken för quetiapin och norquetiapin är linjära längs det godkända doseringsintervallet. Quetiapins kinetik skiljer sig inte mellan män och kvinnor.

Medelclearance för quetiapin hos äldre är ca 30–50 % lägre än hos personer i åldern 18–65 år.

Medelplasmaclearance reducerades med ca 25 % hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance lägre än 30 ml/min/1,73m²), men individuella clearance-värden för dessa patienter låg dock inom intervallet för patienter med normal njurfunktion. Den genomsnittliga molära dosfraktionen av fritt quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin utsöndras till <5 % i urinen.

Quetiapin metaboliseras i hög grad, varvid modersubstansen står för mindre än 5 % av oförändrat läkemedelsrelaterat material i urin och avföring vid administrering av radioaktivt märkt quetiapin. Ca 73 % av radioaktiviteten utsöndras i urinen och 21 % i avföringen. Genomsnittlig quetiapinplasmaclearance minskade med ca 25 % hos personer med känd njurfunktionsnedsättning (stabil alkoholcirros). Eftersom quetiapin i hög grad metaboliseras i levern, förväntas förhöjda plasmanivåer hos personer med försämrad leverfunktion. Dosjustering kan behövas för dessa patienter (se avsnitt 4.2).

Undersökningar in vitrovisade att CYP 3A4 är det primära enzym som svarar för cytokrom P450-medierad metabolism av quetiapin. Norquetiapin bildas och utsöndras huvudsakligen via CYP 3A4.

I en multipeldosstudie på friska frivilliga som utfördes för att utreda farmakokinetiken för quetiapin givet före och under behandling med ketoconazol gav samtidig administrering av ketoconazol upphov till en ökning i medel-Cmax och AUC av quetiapin på 235 % respektive 522 %, med en motsvarande sänkning i medelclearance oralt på 84 %. Medelhalveringstiden för quetiapin ökade från 2,6 till 6,8 timmar, men medel-t_maxvar oförändrat.

Quetiapin och flera av dess metaboliter (inklusive norquetiapin) har påvisats vara svaga hämmare av humana cytokrom P450 1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6- och 3A4-effekter in vitro. CYP-hämning in vitroobserveras endast vid koncentrationer som är ca 5–50 gånger högre än de som observeras vid ett dosintervall på 300–800 mg/dag hos människa. Mot bakgrund av dessa in vitro-resultat är det osannolikt att samtidig administrering av quetiapin och andra läkemedel skulle resultera i kliniskt signifikant hämning av cytokrom P450-metabolism av det andra läkemedlet. Djurstudier tyder på att quetiapin kan inducera cytokrom P450-enzymer. I en specifik interaktionsstudie på psykotiska patienter påvisades dock inte någon ökning av cytokrom P450-aktivitet efter administrering av quetiapin.

Barn och ungdomar (10–17 år)

Farmakokinetiska data samlades in från 9 barn mellan 10–12 år och 12 ungdomar som stod på steady-state behandling med 400 mg quetiapin två gånger per dag. Vid steady-state motsvarade de dosnormaliserade plasmanivåerna av modersubstansen quetiapin hos barn och ungdomar (10–17 år) generellt sett nivåerna hos vuxna. C_maxhos barn låg dock i den övre delen av det intervall som observerats hos vuxna. Jämfört med vuxna var AUC och C_maxför den aktiva metaboliten, norquetiapin, högre, cirka 62 % respektive 49 % hos barn (10–12 år) och 28 % respektive 14 % hos ungdomar (13–17 år).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I en serie gentoxicitetsstudier in vitro och in vivopåvisades ingen evidens för gentoxicitet. Vid kliniskt relevant exponering sågs följande avvikelser hos försöksdjur (vilka ännu inte fastställts genom kliniska långtidsstudier):

Hos råtta sågs pigmentfällning i tyreoidea, hos apa sågs tyreoidal follikulär cellhypertrofi, reduktion av T ₃-nivåer i plasma, minskad hemoglobinkoncentration och en minskning av röda och vita blodkroppar, hos hund sågs grumling av linsen och katarakter.

(För katarakt/grumling av linsen, se avsnitt 5.1)

Mot bakgrund av dessa resultat måste säkerhetsriskerna vägas mot nyttan med quetiapinbehandling.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Kalciumvätefosfatdihydrat

Povidon K 30

Cellulosa mikrokristallin (PH 102)

Magnesiumstearat

Filmdragering:

25 mg: Opadry rosa (03B84929)

Hypromellos 6cP

Titandioxid

Makrogol 400

Gul järnoxid

Röd järnoxid

100 mg: Opadry gult (03B52117)

Hypromellos 6cP

Titandioxid

Makrogol 400

Gul järnoxid

200 mg:

Hypromellos E-5

Makrogol 400

Titandioxid

300 mg:

Hypromellos E-5

Makrogol 400

Titandioxid

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

30 månader.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/aluminium-blister i förpackningsstorlekar om 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 och 100 tabletter per kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Quetiapine Accord 25 mg filmdragerade tabletter: MTnr 42842

Quetiapine Accord 100 mg filmdragerade tabletter: MTnr 42843

Quetiapine Accord 200 mg filmdragerade tabletter: MTnr 42845

Quetiapine Accord 300 mg filmdragerade tabletter: MTnr 42846

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/ FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-11-11

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-08-28