PRODUKTRESUMÉ

1 LÄKEMEDLETSNAMN

Ramipril Actavis 1,25 mg, tabletter

Ramipril Actavis 2,5 mg, tabletter

Ramipril Actavis 5 mg, tabletter

Ramipril Actavis 10 mg, tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg ramipril.

Hjälpämne med känd effekt: En 1,25 mg tablett innehåller 76 mg laktos (som laktosmonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt: En 2,5 mg tablett innehåller 150 mg laktos (som laktosmonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt: En 5 mg tablett innehåller 92 mg laktos (som laktosmonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt: En 10 mg tablett innehåller 184 mg laktos (som laktosmonohydrat).

Förfullständigföreteckningöverhjälpämnen,seavsnitt6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Tabletter

Ramipril Actavis 1,25 mg tabletter är vita till vitaktiga, kapselformade, platta tabletter utan dragering, 8,0 x 4,0 mm.

Ramipril Actavis 2,5 mg tabletter är gula, kapselformade, platta tabletter utan dragering, 10,0 x 5,0 mm, med en skåra på en sida och på kanterna, präglade med ”R2”. Tabletterna kan delas i två lika stora doser.

Ramipril Actavis 5 mg tabletter är rosa, kapselformade, platta tabletter utan dragering, 8,8 x 4,4 mm, med en skåra på en sida och på kanterna, präglade med ”R3”. Tabletterna kan delas i två lika stora doser.

Ramipril Actavis 10 mg tabletter är vita till vitaktiga, kapselformade, platta tabletter utan dragering, 11,0 x 5,5 mm, med en skåra på en sida och på kanterna, präglade med ”R4”. Tabletterna kan delas i två lika stora doser.

4 KLINISKAUPPGIFTER

4.1 Terapeutiskaindikationer

4.2 Doseringochadministreringssätt

Dosering

_Vuxna

Diuretikabehandladepatienter

HypotensionkanförekommaibörjanavbehandlingenmedRamipril Actavis;dettainträffarmersannolikt hospatientersomsamtidigtbehandlasmeddiuretika.Försiktighetrekommenderasdärföreftersom dessapatienterkanfåvätske-och/ellersaltbrist.

Diuretikaskaommöjligtsättasut2till 3dagarinnanbehandlingmedRamipril Actavis påbörjas(seavsnitt 4.4).

Hoshypertensivapatienterdärdiuretikabehandlingeninteavbryts,skabehandlingmedRamipril Actavis inledasmedendosom1,25 mg.Njurfunktionochserumkaliumskamonitoreras.Därefterbördosen avRamipril Actavis justerasenligtmålblodtrycket.

Hypertoni

Dosenböranpassasindividuellti överensstämmelsemedpatientprofilen(seavsnitt4.4)och blodtryckskontrollen.

Ramipril Actavis kananvändasi monoterapielleri kombinationmedandragrupperavantihypertensiva läkemedel (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.5 och 5.1).

Startdos

Ramipril Actavis skasättasingradvismedenrekommenderadinitialdospå2,5 mgdagligen.

Patientermedett kraftigtaktiveratrenin-angiotensin-aldosteron-systemkanupplevaett överdrivet blodtrycksfallefterdenförstadosen.Enstartdosom1,25 mgrekommenderastillsådanapatienteroch behandlingenskainledasundermedicinskövervakning(seavsnitt4.4).

Titreringochunderhållsdos

Dosenkandubblerasmedtvå-till fyraveckorsintervallföratt successivtnåmålblodtrycket;maximal tillåtendosavRamipril Actavis är10 mgdagligen.Dosenadministrerasvanligtvisengångdagligen.

Kardiovaskulärprevention

Startdos

Rekommenderadinitialdosär2,5 mgRamipril Actavis engångdagligen.

Titreringochunderhållsdos

Beroendepåpatientenstoleransavdenaktivasubstansenskadosenökasgradvis.Detrekommenderas att dosendubblerasefterentill tvåveckorsbehandlingochatt denefterytterligaretvåtill treveckor ökastillmål-ochunderhållsdosen10 mgRamipril Actavis dagligen.

Seocksådoseringfördiuretikabehandladepatienterovan.

_{Behandlingavnjursjukdom}

_{Hospatientermeddiabetesochmikroalbuminuri:}

Startdos:

Rekommenderadinitialdosär1,25 mgRamipril Actavis engångdagligen.

Titreringochunderhållsdos

Beroendepåpatientenstoleransavdenaktivasubstansenskadosenökasgradvis.Detrekommenderas att dendagligaengångsdosendubblerastill2,5 mgeftertvåveckorochefterytterligaretvåveckortill 5 mg.

_{Hospatientermeddiabetesochminstenkardiovaskulärriskfaktor}

Startdos:

Rekommenderadinitialdosär2,5 mgRamipril Actavis engångdagligen.

Titreringochunderhållsdos

Beroendepåpatientenstoleransavdenaktivasubstansenskadosenökasgradvis.Detrekommenderas att dygnsdosendubblerastill 5 mgRamipril Actavis eftereneller tvåveckorochsedantill 10 mgRamipril Actavis efterytterligaretvåeller treveckor.Måldosenär10 mgdagligen.

_{Hospatientermedicke-diabetisknefropatidefinieradsommakroproteinuri≥3 g/dag}

Startdos:

Rekommenderadinitialdosär1,25 mgRamipril Actavis engångdagligen.

Titreringochunderhållsdos

Beroendepåpatientenstoleransavdenaktivasubstansenskadosenökasgradvis.Detrekommenderas att dygnsdosendubblerastill2,5 mgtvåveckorochsedantill5 mg efter ytterligaretvåveckor.

Symtomatiskhjärtsvikt

Startdos

Hospatientersomärstabiliseradepådiuretikabehandlingrekommenderaseninitialdospå1,25 mg.

Titreringochunderhållsdos

Ramipril Actavis skatitrerasgenomatt dosendubblerasvarjeeller varannanveckaupptill enmaximal dygnsdospå10 mg.Tvåadministreringstillfällenperdagäratt föredra.

Sekundärpreventionefter akuthjärtinfarktochmedhjärtsvikt

Startdos

48timmarefterenhjärtinfarkthosenklinisktochhemodynamisktstabilpatient,ärstartdosen2,5 mg tvågångerdagligeni tredagar.Ominitialdosenintetolererasska1,25 mgtvågångerperdaggesi två dagarinnandosenökastill2,5 mgoch5 mgtvågångerdagligen.Omdosenintekanökastill2,5 mg tvågångerdagligenskabehandlingensättasut.

Seävendoseringfördiuretikabehandladepatienterovan.

Titreringochunderhållsdos

^{Dygnsdosenökassuccessivtgenomatt dosendubblerasi intervalleromentill tredagarupptill mål-}ochunderhållsdosen5 mgtvågångerdagligen.Därsåärmöjligtdelasunderhållsdosenupppåtvå administreringstillfällen.

Omdosenintekanökastill2,5 mgtvågångerdagligenskabehandlingensättasut.Tillräcklig erfarenhetfrånbehandlingavpatientermedgrav(NYHAIV)hjärtsviktdirektefterhjärtinfarkt saknasfortfarande.Ombesluttasatt behandladessapatienter,rekommenderasatt behandlingen inledsmed1,25 mgengångdagligenochattsärskildförsiktighetiakttasvideventuelldosökning.

_{Särskildapatientgrupper}

Patientermednedsattnjurfunktion

Dygnsdoshospatientermednedsattnjurfunktionbörbaseraspåkreatinin-clearance(seavsnitt5.2);

• om kreatinin-clearance är ≥60 ml/min, är det inte nödvändigt att justera initialdosen (2,5 mg/dag); maximal dygnsdos är 10 mg;

• om kreatinin-clearance är mellan 30–60 ml/min, är det inte nödvändigt att justera initialdosen (2,5 mg/dag); maximal dygnsdos är 5 mg;

• om kreatinin-clearance är mellan 10–30 ml/min, är initialdosen 1,25 mg/dag och maximal dygnsdos är 5 mg;

• hos hypertensiva patienter som hemodialyseras; ramipril är obetydligt dialyserbart; initialdosen är 1,25 mg/dag och den maximala dygnsdosen är 5 mg; läkemedlet ska administreras några timmar efter genomförd hemodialys.

Patientermednedsattleverfunktion(seavsnitt5.2)

HospatientermednedsattleverfunktionfårbehandlingmedRamipril Actavis endastinledasundernoggrann medicinskövervakning.Maximaltillåtendygnsdosär2,5 mgRamipril Actavis.

Äldre

Initialadoserbörvaralägreochefterföljandedostitreringbörgörasmergradvispågrundavenstörre riskförbiverkningarsärskilthosmycketgamlaochskörapatienter.Enreduceradinitialdospå 1,25 mgramiprilbörövervägas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ramipril för barn har inte ännu fastställts.

Tillgänglig information för ramipril finns i avsnitt 4.8, 5.1, 5.2 och 5.3, men ingen specifik dosrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Oralanvändning.

Detrekommenderasatt Ramipril Actavistasvidsammatidpunktvarjedag.

Ramipril Actavis kantasföre,till eller eftermåltidereftersomfödointagintepåverkarbiotillgängligheten(se avsnitt5.2).

Ramipril Actavis skasväljasmedvätska.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något av hjälpämnena eller mot andra ACE- hämmare (Angiotensin-Converting Enzyme) (se avsnitt 6.1)

• Angioödem i anamnesen (ärftlig, idiopatisk eller på grund av tidigare angioödem med ACE-hämmare eller AIIRA)

• Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt av blod med negativt laddade ytor (se avsnitt 4.5)

• Signifikant bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure

• Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Ramipril får inte användas hos patienter med hypotensiva eller hemodynamiskt instabila tillstånd.

• Samtidig användning av Ramipril Actavis och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt 4.5 och 5.1).

4.4 Varningarochförsiktighet

_{Särskildapatientgrupper}

Graviditet:
Behandling med ACE-hämmaresåsomramiprileller Angiotensin-II-receptorantagonister (AIIRA) skall inte initierasvidgraviditet.OmintefortsattbehandlingmedACE-hämmareansesnödvändig,bör patientersomplanerargraviditeterhållaalternativbehandlingdärsäkerhetsprofilenärväldokumenteradföranvändningundergraviditet.VidkonstateradgraviditetbörbehandlingmedACE-hämmareavbrytasdirektoch,omlämpligt,börenalternativbehandlingpåbörjas(seavsnitt 4.3och4.6).

-Patientermedkraftigtaktiveratrenin-angiotensin-aldosteron-system

Patientermedkraftigtaktiveratrenin-angiotensin-aldosteron-systemlöperriskförett akut,uttalat blodtrycksfallochförsämringavnjurfunktionenpågrundavACE-hämning,specielltnärenACE- hämmareeller samtidigtgivetdiuretikumgesförförstagångeneller vidförstadosökningen.

Signifikant aktiveringavrenin-angiotensin-aldosteron-systemetkanförväntasochmedicinskövervakning inkluderandemonitoreringavblodtryckärnödvändigt,t exhos:

• patienter med grav hypertension

• patienter med dekompenserad kronisk hjärtsvikt

• patienter med hemodynamiskt relevant in- eller utflödeshinder till vänsterkammaren (t ex aorta- eller mitralisklaffstenos)

• patienter med unilateral njurartärstenos med en andra fungerande njure

• patienter med vätske- eller saltbrist eller där sådan riskerar att utvecklas (inkluderande patienter som behandlas med diuretika)

• patienter med levercirros och/eller ascites

• patienter som genomgår större operation eller under anestesi med medel som ger hypotension

Generelltrekommenderasatt dehydrering,hypervolemieller saltbristkorrigerasinnanbehandlingen inleds.(Hospatientermedhjärtsviktmåsteensådankorrigeringdocknoggrantvägasmotriskenför volymöverbelastning).

-Övergåendeeller ihållandehjärtsviktefter hjärtinfarkt

-Patientermedriskförkardielleller cerebralischemii händelseavakuthypotension

Ideninitialafasenavbehandlingenkrävsnoggrannmedicinskövervakning.

Seavsnitt4.2.

Kirurgi

Detrekommenderasatt behandlingmedACE-hämmaresåsomramiprilupphörendaginnanplanerad kirurgi,ommöjligt.

Monitoreringavnjurfunktion

Njurfunktionskautredasinnanochunderbehandlingochdosenbörjusterasutefternjurfunktion, särskiltunderdeförstabehandlingsveckorna.Särskiltnoggrannmonitoreringbehövshospatienter mednedsattnjurfunktion(seavsnitt4.2).Detfinnsenriskförförsämringavnjurfunktionen,speciellt hospatientermedkroniskhjärtsvikteller efterennjurtransplantation.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Angioödem

AngioödemharrapporteratshospatientersomharbehandlatsmedACE-hämmareinklusiveramipril(seavsnitt4.8).

OmangioödeminträffarskabehandlingenmedRamipril Actavis avbrytas. Akutbehandlingskapåbörjasomedelbart. Patientenbörläggasinpåsjukhusförobservationunderminst12–24timmartilldessattsymtomen heltharförsvunnit.

IntestinaltangioödemharrapporteratshospatientersombehandlatsmedACE-hämmareinklusive Ramipril Actavis (seavsnitt4.8).Dessapatienteruppvisademagsmärtor(medeller utanillamåendeeller kräkningar).

Anafylaktiskareaktionervidhyposensibilisering

Sannolikhetenförochsvårighetsgradenavanafylaktiskaochanafylaktoidareaktionerpåinsektsgift ochandraallergenerökarvidsamtidigbehandlingmedACE-hämmare.Ett tillfälligtutsättandeav Ramipril Actavis innanhyposensibiliseringbörövervägas.

Hyperkalemi

HyperkalemiharobserveratshospatientersombehandlasmedACE-hämmareinklusiveRamipril Actavis. Desomriskeraratt utvecklahyperkalemiärpatientermednedsattnjurfunktion,ålder(>70år), okontrolleraddiabetesmellitus,eller patientersomanvänderkaliumsalter,kaliumsparandediuretika ochandraaktivasubstansersomökarplasmakalium,ellertillståndsåsomdehydrering,akut hjärtinkompensation,metabolacidos.Omsamtidigbehandlingmedovannämndasubstanserbedöms lämplig,rekommenderasregelbundnamätningaravserumakalium(seavsnitt4.5).

Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, samt trombocytopeniochanemiharsettsi sällsyntafall,även benmärgsdepressionharrapporterats. Kontrollavleukocytstatusrekommenderasföratt upptäckamöjligleukopeni.Tätarekontroller rekommenderasi deninitialafasenavbehandlingensamthospatientermedförsämradnjurfunktion, patientermedsamtidigbindvävssjukdom(t.ex.SLEeller skleroderma)eller patientersombehandlas medandraläkemedelsomkanorsakaförändringari blodbilden(seavsnitt4.5och4.8).

Etniskaskillnader

ACE-hämmareorsakarangioödemi högregradhossvartapatienteränhosickesvartapatienter. LiksomandraACE-hämmarekanramiprilvaramindreeffektivtpåatt sänkablodtryckethossvarta patienteränhosickesvartapatienter.Dettakanberopåenhögreprevalensav hypertensionmedlåga renin-nivåeri densvartahypertensivapatientgruppen.

Hosta

HostaharrapporteratsvidanvändningavACE-hämmare.Hostanärvanligentorr,ihållandeoch försvinnerefteravslutandeavbehandling.HostasomuppkommitpågrundavanvändningavACE- hämmareskatasi beaktandesomendifferentialdiagnosvidhosta.

Laktos

Ramipril Actavis innehåller laktosmonohydrat. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

4.5 Interaktionermedandraläkemedelochövrigainteraktioner

_{Kontraindiceradekombinationer}

Extrakorporealabehandlingarsomledertillkontaktavblodmednegativtladdadeytorsåsom högpermeabladialysmembraneller hemofiltrationmedvissahögpermeablamembran(t.ex. polyakrylnitril)ochLDL-aferesmeddextransulfatp.g.a.ökadriskförsvåraanafylaktoidareaktioner(se avsnitt4.3).Omsådanbehandlingärnödvändig,börmöjlighetentillannantypavdialysmembran eller annanklassavantihypertensivbehandlingtasi beaktande.

Försiktighetvidsamtidigtintag:

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Kaliumsalter,heparin,kaliumsparandediuretikaochandraaktivasubstansersomökarplasmakalium (inklusiveangiotensin-II-hämmare,takrolimus,ciklosporin):Hyperkalemikanuppträda, därförkrävsnoggrannkontrollavserumkalium.

Trimetoprim och i fast doskombination med sulfametoxazol (co-trimoxazol):

En ökad incidens av hyperkalemi har observerats hos patienter som tar ACE-hämmare och

trimetoprim samt i fast doskombination med sulfametoxazol (co-trimoxazol).

mTOR-hämmare:

Det kan finnas en ökad risk för angioödem hos patienter som tar samtidiga läkemedel

såsom mTOR-hämmare (t.ex. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus). Försiktighet bör iakttas

när behandling initieras

Antihypertensivaläkemedel(tex diuretika)ochandrasubstansermedblodtryckssänkandepotential(t.ex.. nitrater,tricykliskaantidepressiva,anestetika,akutalkoholintag,baklofen,alfuzosin,doxazosin, prazosin,tamsulosin,terazosin):Förstärkningavriskenförhypotensionkanförväntas(seavsnitt4.2för diuretika).

Sympatomimetiskavasopressorerochandrasubstanser(t.ex. isoproterenol,dobutamin,dopamin, epinefrin)somkanreduceradenantihypertensivaeffektenavRamipril Actavis:

Blodtryckskontrollrekommenderas.

Allopurinol,immunsuppressivaläkemedel,kortikosteroider,prokainamid,cytostatikaochandra substansersomkanändraantaletblodkropppar: Ökadsannolikhetförhematologiskareaktioner(seavsnitt4.4).

Litiumsalter: ACE-hämmarekanminskautsöndringenavlitium,vilketkanledatilllitiumtoxicitet.Litiumnivåerna måstekontrolleras.

Antidiabetesmedelinklusiveinsulin:Hypoglykemiskareaktionerkaninträffa. Blodsockerkontrollrekommenderas.

Icke-steroidaantiinflammatoriskamedel(NSAID)ochacetylsalicylsyra: EnminskadantihypertensiveffektavRamipril Actavis kanförväntas.SamtidigbehandlingmedACE- hämmareochNSAIDkanävenledatillökadriskförförsämradnjurfunktionochökningavkalemi.

4.6 Fertilitet, graviditetochamning

Graviditet:

Ramipril Actavis bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4) och är kontraindicerad under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativbehandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare och AIIRA under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydraminos, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare har förekommit under graviditetens andra trimester, rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Nyfödda vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Amning

På grund av otillräcklig information angående användning av ramipril vid amning (se avsnitt 5.2) rekommenderas inte Ramipril Actavis utan alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil vid amning är att föredra, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

4.7 Effekterpåförmåganattframförafordonochanvändamaskiner

Vissabiverkningar(t.ex.teckenpåblodtrycksfallsåsomyrsel)kanförsämrakoncentrations-och reaktionsförmåganochutgördärmedenriski situationerdärdessaförmågorärsärskiltviktiga(t.ex. vidbilkörningellerhanteringavmaskiner).Dettakaninträffasärskilti börjanavbehandlingen,eller närbyteskerfrånandraberedningar.Efterdenförstadoseneller påföljandedosökningärdetinte tillrådligtatt körabileller hanteramaskinerpåfleratimmar.

4.8 Biverkningar

Ramiprilssäkerhetsprofilinkluderarihållandetorrhostaochbiverkningarrelateradetillhypotension. Allvarligabiverkningarinkluderarangioödem,hyperkalemi,nedsattnjur-eller leverfunktion, pankreatit,svårahudreaktionerochneutropeni/agranulocytos.

Biverkningsfrekvensendefinierasenligtföljandesystem:

Mycketvanlig(≥1/10):vanlig(≥1/100 till<1/10);ovanlig(≥1/1000 till<1/100);sällsynt (≥1/10 000till<1/1 000);mycketsällsynt(<1/10 000),okänd(kaninteuppskattasutifrån tillgängligadata).

Inomvarjefrekvensområdepresenterasbiverkningarnai fallandeallvarlighetsgrad.

	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet		Eosinofili	Minskat antal vita blodkroppar (inklusive neutropeni eller agranulo-cytos), minskat antal röda blodkroppar, minskat hemoglobin, minskat antal blodplättar		Benmärgs- depression, pancytopeni, hemolytisk anemi
Immun-systemet					Anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner, ökning i antinukleära antikroppar
Endokrina systemet					Syndrom med inadekvat sekretion av antidiuretiskt hormon (SIADH)
Metabolism och nutrition	Ökat blodkalium	Anorexi, minskad aptit			Minskat blodnatrium
Psykiska störningar		Nedstämdhet, oro, nervositet, rastlöshet, sömn-störningar inklusive somnolens	Förvirring		Uppmärk-samhets-störning
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, yrsel	Svindel, parestesi, ageusi, dysgeusi	Tremor, balansstörning		Cerebral ischemi inklusive ischemisk stroke och transitorisk ischemisk attack, försämring av psykomotorisk förmåga, brännande känsla, parosmi
Ögon		Visuella störningar inklusive dimsyn	Konjunktivit
Öron och balansorgan			Försämrad hörsel, tinnitus
Hjärtat		Myokardisk ischemi inklusive angina pectoris eller Myokard-infarkt, takykardi, arytmi, palpitationer, perifert ödem
Blodkärl	Hypotension, ortostatiskt blodtrycks-fall, synkope	Blodvallningar	Vaskulär stenos, hypo-perfusion, vaskulit		Raynauds fenomen
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum	Rethosta, bronkit, sinusit, dyspné	Bronkospasm inklusive försämrad astma, täppt näsa
Magtarm- kanalen	Gastro-intestinal inflammation, matsmältnings- besvär, bukobehag, dyspepsi, diarré, illamående, kräkningar	Pankreatit (mycket sällsynta fall av dödlig utgång har rapporterats, med ACE- hämmare), ökade pankreas- enzymer, angioödem i tunntarmen, övre magsmärta inklusive gastrit, förstoppning, muntorrhet	Glossit		Aftös stomatit
Lever och gallvägar		Ökning av leverenzymer och/eller konjugerat bilirubin	Kolestatisk gulsot, hepatocellulär skada		Akut leversvikt, kolestatisk eller cytolytisk hepatit (fatal utgång har varit mycket sällsynt)
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag, särskilt makulo-papulära	Angioödem; i mycket sällsynta fall kan obstruktion i luftvägarna p.g.a. angioödem få en dödlig utgång, pruritus, hyperhidros	Exfoliativ dermatit, urtikaria, onykolys	Ljuskänslig- hetsreaktion	Toxisk epidermal nekrolys, Stevens- Johnsons syndrom, erythema multiforme, pemfigus, förvärrad psoriasis, psoriasiform dermatit, pemfigoida eller lichenoida exantem och enantem, alopeci
Muskulo-skeletala systemet och bindväv	Muskel-spasmer, myalgi	Artralgi
Njurar och urinvägar		Nedsatt njurfunktion inklusive akut njursvikt, ökad urin-produktion, förvärring av tidigare proteinuri, ökning av blodurea och blodkreatinin
Reproduktions- organ och bröstkörtel		Övergående erektil impotens, minskat libido			Gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrer-ingsstället	Bröstsmärta, trötthet	Pyrexi	Asteni

Pediatrisk population

Säkerheten av ramipril har kontrollerats på 325 barn och ungdomar, i åldrarna 2-16 år, i 2 kliniska studier. Karaktären och svårigheten av biverkningarna liknar de hos vuxna men frekvensen av följande biverkningar är högre hos barn:

• Takykardi, nästäppa, rinit ”vanligt” (dvs ≥1/100 till <1/10) i pediatrisk population medan det är ”mindre vanligt” (dvs ≥1/1 000 till < 1/100) i vuxen population.

• Konjunktivit ”vanligt” (dvs ≥1/100 till <1/10) i pediatrisk population medan det är ”sällsynt” (dvs ≥1/10 000 till <1/1 000) i vuxen population.

• Tremor och urtikaria ”mindre vanligt” (dvs ≥1/1 000 till <1/100) i pediatrisk population medan det är ”sällsynt” (dvs ≥1/10 000 till <1/1 000) i vuxen population.

Den sammantagna säkerhetsprofilen för ramipril hos pediatriska patienter skiljer sig inte signifikant från säkerhetsprofilen hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

SymtomassocierademedöverdoseringavACE-hämmarekaninnefattahäftigperifervasodilatation (meduttaladhypotension,chock),bradykardi,störningari elektrolytbalansensamtnjursvikt.Patienten börmonitorerasnoggrantochbehandlingenskavarasymtomatiskochstödjande.Föreslagnaåtgärder inkluderarprimäravgiftning(magsköljning,administreringavadsorberandemedel)ochåtgärderför att återställahemodynamiskstabilitet,inkluderandeadministreringavalpha1-adrenergaagonistereller angiotensin-II(angiotensinamid).Ramiprilat,denaktivametabolitenavramipril,extraherasmycketlitefrånblodetviahemodialys.

5 FARMAKOLOGISKAEGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiskaegenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:ACE-hämmare,enkla,ATC-kod:C09AA05

_{Verkningsmekanism}

Ramiprilat,denaktivametabolitenavprodrugenramipril,hämmarenzymetdipeptidyl­karboxi­peptidas I(synonymer:angiotensin-convertingenzyme;kininasII).Iplasmaochvävnadkatalyserardethär enzymetomvandlingenavangiotensinItilldenaktivavasokonstriktorsubstansenangiotensinII, liksomdetkatalyserarnedbrytningenavdenaktivavasodilatornbradykinin.Minskadangiotensin-II-bildningochhämningavbradykininnedbrytningledertillvasodilatation.EftersomangiotensinII ävenstimulerarfrisättningenavaldosteron,orsakarramiprilatenminskningavaldosteronsekretion. DetgenomsnittligasvaretpåmonoterapimedACE-hämmarevarlägrehossvarta(afrokaribiska) hypertensivapatienter(vanligtvisenhypertensivpopulationmedlågtrenin)änhosickesvarta patienter.

_{Farmakodynamiskaeffekter}

Antihypertensiveffekt:

Administreringavramiprilminskar detperiferakärlmotståndet.Generelltärdetintenågrastörre förändringaravdetrenalaplasmaflödeteller glomerulärfiltrationshastighet.Administreringav ramipriltillhypertonikermedförenblodtryckssänkningi liggandeochståendeställningutanen kompensatoriskökningavhjärtfrekvensen.

Hosdeflestapatientersesdenblodtryckssänkande effektenavenengångsdosinom1–2timmarefteroraladministrering.Maximaleffektaven engångsdoserhållsvanligtvisefter3–6timmarefteroraladministrering.Durationenavden antihypertensivaeffektenavenengångsdosärvanligtvis24timmar. Denmaximalaantihypertensivaeffektenavramiprilvidfortsattbehandlingvisarsigoftastefter3–4veckor.Detharvisatsatt denantihypertensivaeffektenbibehållsunderlångtidsterapisomvarari 2 år.

Abruptutsättandeavramiprilorsakarinteensnabbochhäftigökningavblodtrycket.

Hjärtsvikt:

Somtilläggtillkonventionellbehandlingmeddiuretikaocheventuellthjärtglykosider,harramipril visatsigvaraeffektivthospatientermedNewYorkHeartAssociationklassII–IV.Läkemedlethar gynnsammaeffekterpåhjärthemodynamik(minskarvänsterochhögerkammarfyllnadstryck,minskar totaltperifertkärlmotstånd,ökarhjärtminutvolymenochförbättrarhjärtindex).

Detminskadeävenneuroendokrinaktivering.

_{Kliniskeffekt ochsäkerhet}

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

_{Kardiovaskulärprevention/Nefroprotektion;}

Ienpreventivplacebokontrolleradstudie(HOPE-studien),gavsramiprilsomtilläggtill standardterapitill merän9 200patienter.Patientermedökadriskförhjärt-kärlsjukdomtillföljdav antingenaterotrombotiskkardiovaskulärsjukdom(kranskärlssjukdom,strokeeller perifervaskulär sjukdomi anamnesen)eller diabetesmellitusmedminstenytterligareriskfaktor(dokumenterad mikroalbuminuri,hypertoni,förhöjttotalkolesterol,sänktHDL-kolesteroleller cigarettrökning) inkluderadesi studien.

Studienvisadeatt ramiprilstatistisktsignifikantminskarincidensenavhjärtinfarkt,kardiovaskulär dödochstroke,ensamtelleri kombination(primärtkombineradehändelser).

HOPE-studien:Huvudsakligaresultat

	Ramipril	Placebo	relativ risk (95% konfidensintervall)	p-värde
	%	%
Alla patienter	n=4 645	N=4 652
Primära kombinerade händelser	14,0	17,8	0,78 (0,70–0,86)	<0,001
Hjärtinfarkt	9,9	12,3	0,80 (0,70–0,90)	<0,001
Kardiovaskulär död	6,1	8,1	0,74 (0,64–0,87)	<0,001
Stroke	3,4	4,9	0,68 (0,56–0,84)	<0,001
Sekundära effektmått
Död oavsett orsak	10,4	12,2	0,84 (0,75–0,95)	0,005
Behov av revaskularisering	16,0	18,3	0,85 (0,77–0,94)	0,002
Sjukhusinläggning på grund av instabil angina	12,1	12,3	0,98 (0,87-1.10)	NS
Sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt	3,2	3,5	0,88 (0,70–1,10)	0,25
Komplikationer i samband med diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72–0,98)	0,03

MICRO-HOPE-studien,enfördefinieradsubstudiefrånHOPE,undersökteeffekternaavtilläggav ramipril10 mgtillnuvarandebehandlingsregimjämförtmedplacebohos3 577patienter55åreller äldre (utannågonövreåldersgräns),medenmajoritetmedtyp-2-diabetes(ochminstenytterligare kardiovaskulärriskfaktor),normotensivaeller hypertensiva.

Denprimäraanalysenvisadeatt 117(6,5 %)avdeltagarnasomfickramipriloch149(8,4 %)somfick placeboutvecklademanifestnefropati,vilketmotsvararen RRRpå24 %; 95 %KI[3–40],p=0,027.

REIN-studien,enrandomiserad,dubbelblind,placebokontrolleradmulticenterstudiemedparallella gruppersyftadetill att utvärderaeffektenavramiprilbehandlingpåförsämringstaktenavglomerulär filtrationshastighet(GFR)hos352normotensivaeller hypertensivapatienter(18–70år)somledav mild(dvs. genomsnittligurinproteinutsöndring>1och<3 g/24timmar)ellersvårproteinuri(≥3 g/24 timmar)p.g.akroniskicke-diabetisknefropati.Bådasubgruppernastratifieradesprospektivt.

Studien avbröts i förtid hos patienter med den svåraste formen av proteinuri eftersom en överväldigande nytta sågs i ramiprilgruppen.Huvudanalysen av den här subgruppen visadeatt medeltaktenavGFR-försämringpermånadvarlägremedramiprilänmedplacebo;-0,54(0,66) jämförtmed-0,88(1,03)ml/min/månad,p=0,038.Skillnadenmellangruppernavaralltså0,34[0,03–0,65]permånadochungefär4ml/min/år;23,1 %avpatienternai ramiprilgruppennåddedet sekundärakombineradeeffektmåttetatt dubblaserumkreatininkoncentrationenfrånstudiestart och/ellerterminalnjursjukdom(ESRD)(behovavdialysellernjurtransplantation)jämförtmed45,5 % iplacebogruppen(p=0,02).

_{Sekundärpreventionefterakuthjärtinfarkt}

AIRE-studieninkluderademerän2 000patientermedövergående/ihållandekliniskateckenpå hjärtsviktefterdokumenteradhjärtinfarkt.Ramiprilbehandlingenpåbörjades3till10dagarefterden akutahjärtinfarkten.Studienvisadeatt efterenuppföljningstidpåi medeltal15månadervar mortalitetenhosramiprilbehandladepatienter16,9 %ochhosplacebobehandladepatienter22,6 %. Dettainnebärenabsolutmortalitetsreduktionpå5,7 %ochenrelativriskreduktionpå27 %(95 %KI [11-40%]).

Pediatrisk population

I en randomiserad, dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk studie innefattande 244 pediatriska patienter med hypertension (73 % primär hypertension), i åldrarna 6-16 år, fick patienterna ramipril. Ramipril gavs utifrån barnens kroppsvikt antingen i låg dos, medeldos eller hög dos för att uppnå plasmakoncentrationer av ramiprilat motsvarande vuxen-dos-intervall om 1,25 mg, 5 mg och 20 mg.

I slutet på den fjärde veckan var ramipril ineffektivt med avseende på endpoint - sänkt systoliskt blodtryck, däremot sänktes diastoliskt blodtryck vid högsta dos. Både medel- och höga doser av ramipril visade en signifikant sänkning av både systoliskt och diastoliskt blodtryck hos barn med bekräftad hypertension.

Denna effekt sågs inte i en 4 veckors dosökande, randomiserad, dubbel-blind utsättningsstudie på 218 pediatriska patienter i åldrarna 6-16 år (75 % primär hypertension), där både diastoliskt och systoliskt blodtryck uppvisade modest ”rebound” men ej statistiskt signifikant tillbakagång till baseline när samtliga tre dosnivåer (låg dos (0,625-2,5 mg), medeldos (2,5–10mg) eller hög dos (5 mg-20 mg), baserade på vikt, testades. Ramipril hade ingen linjär dos-respons i den pediatriska population som studerades.

5.2 Farmakokinetiskaegenskaper

Farmakokinetikochmetabolism

_Absorption

Ramiprilabsorberassnabbtfrånmag-tarmkanalenefteroraladministrering:maximala plasmakoncentrationeravramiprilnåsinomentimme.Baseratpåurinmätningärabsorptionenminst 56 %ochpåverkasintesignifikantavfödai mag-tarmkanalen.Biotillgänglighetenavdenaktiva metabolitenramiprilatefteroraladministreringav2,5 mgrespektive5 mgramiprilär45 %.

Maximalaplasmakoncentrationeravramiprilat,ramiprilsendaaktivametabolit,nåsefter2–4timmar efterintagavramipril.Viddoseringengångdagligenmedvanligadoseravramiprilnåssteadystate- koncentrationeravramiprilati plasmaungefärpådenfjärdebehandlingsdagen.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgradenförramiprilärungefär73 %ochförramiprilatungefär56 %.

Metabolism

Ramiprilmetaboliserasnästanfullständigttill ramiprilat,ochtill diketopiperazinester, diketopiperazinsyra,samtglukuronidernaavramiprilochramiprilat.

Elimination

Metaboliternautsöndrashuvudsakligenvianjurarna.

Plasmakoncentrationeravramiprilatminskarpolyfasiskt.Pågrundavdesspotenta,mättnadsbara bindningtillACEochlångsammadissociationfrånenzymet,uppvisarramiprilatenförlängdterminal eliminationsfasvidväldigtlågaplasmakoncentrationer.

Eftermultipladoserramipriladministreradeengångdagligenvardeneffektivahalveringstidenför ramiprilatkoncentrationer13–17timmarfördosernapå5–10 mgochlängrefördelägredosernapå 1,25–2,5 mg.Denhärskillnadenberorpåenzymetsmättningsbarakapacitetatt bindaramiprilat.

Amning

En oral engångsdos på 10 mg gav en icke spårbar nivå av ramipril och dess metabolit i bröstmjölk. Effekten av flera doser är dock inte känd.

Patientermednedsattnjurfunktion(seavsnitt4.2)

Renalutsöndringavramiprilatärminskadhospatientermednedsattnjurfunktion,ochrenalt ramiprilatclearanceärproportionellt relaterattillkreatinin-clearance.Dettagerenökningav plasmakoncentrationenavramiprilat,vilkenminskarmerlångsamtänhospatientermednormal njurfunktion.

Patientermednedsattleverfunktion(seavsnitt4.2)

Hospatientermednedsattleverfunktionvarmetaboliseringenavramipriltill ramiprilat förlångsammadpågrundavminskadaktivitethoslever-esteraser,ochplasmanivåernaavramipril hosdessapatientervarökade.Maximalakoncentrationeravramiprilathosdessapatienterskiljersig dockintefråndemsomseshospatientermednormalleverfunktion.

Pediatrisk population

Ramiprils farmakokinetiska profil studerades på 30 pediatriska hypertensiva patienter, i åldrarna 2-16 år och med en vikt ≥10 kg. Ramipril metaboliserades snabbt och i stor utsträckning till ramiprilat efter doser om 0,05 till 0,2 mg/kg. Den maximala koncentrationen av ramiprilat i plasma påträffas inom 2-3 timmar. Clearance för ramiprilat är starkt korrelerat med kroppsviktens log-värde (p<0,01) liksom till dosen (p <0,001). Clearance och distributionsvolym ökade med stigande barnålder inom varje dosgrupp.

Dosen om 0,05 mg/kg till barn uppnådde exponeringsnivåer jämförbara med dem för vuxna behandlade med ramipril 5 g. Dosen om 0,2 mg/kg till barn resulterade i exponeringsnivåer högre än den maximalt rekommenderade dosen på 10 mg per dag till vuxna.

5.3 Prekliniskasäkerhetsuppgifter

Oraladministreringavramiprilharinteuppvisatakut toxicitethosgnagareochhundar.Studiermed kroniskoraladministreringhargjortspåråttor,hundarochapor.Indikationerpåplasmaelektrolyt skiftenochförändringari blodbildenharsettshos3arter.

Somett uttryckpåramiprils farmakodynamiskaaktivitetharenuttaladförstoringavdenjuxtaglomeruläraapparatennoteratshos hundochapaviddagligadoserpå250 mg/kg/dag.

Råttor,hundarochaportolereradedagligadoserpå2,2,5respektive8 mg/kg/dagutanskadliga effekter.

Reproduktionstoxikologiska studierpåråtta,kaninochapapåvisadeintenågrateratogenaegenskaper. Fertilitetenförsämradesvarkenhoshan-ellerhonråttor.

Administreringavramipriltillhonråttorunderdräktighetochdigivninggavupphovtillirreversibel njurskada(dilateringavnjurbäckenet)hosavkommanviddagligadoserpå50 mg/kgkroppsvikteller högre.

Irreversibel njurskada har observerats i väldigt unga råttor som har getts en engångsdos med ramipril.

Omfattandemutagenicitetstestningmedfleraolikatestsystemharintegivitnågonindikationpåatt ramiprilharmutagenaeller genotoxiskaegenskaper.

6 FARMACEUTISKAUPPGIFTER

6.1 Förteckningöverhjälpämnen

Natriumvätekarbonat

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumstearylfumarat

Färgämnen: Tabletter 2,5 mg/5 mg. Gul järnoxid (E172).

5 mg tabletter innehåller även röd järnoxid (E172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej tillämpligt.

6.3 Hållbarhet

1,25 mg: 18 månader.

2,5 mg, 5 mg och 10 mg: 2 år.

6.4 Särskildaförvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Blisterförpackningar: Förvaras i originalförpackningen.

6.5 Förpackningstypochinnehåll

Blisterförpackning (aluminium/aluminium).

Förpackningsstorlekar:

10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 90, 98 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskildaanvisningarfördestruktion

Ej använtläkemedelochavfallskahanterasenligtgällandeanvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Nordic A/S

Örnegårdsvej 16

DK-2820 Gentofte

Danmark

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Tabletter 1,25 mg 20900

Tabletter 2,5 mg 20901

Tabletter 5 mg 20902

Tabletter 10 mg 20903

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2004-12-03 / 2008-07-11

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-06-09