PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ramipril/HydrochlorothiazideKrka 2,5mg/12,5 mgtabletter

Ramipril/HydrochlorothiazideKrka 5mg/25 mgtabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Ramipril/HydrochlorothiazideKrka 2,5mg/12,5 mg tabletter

Varje tablettinnehåller2,5 mgramipril och 12,5 mg hydroklortiazid.

Ramipril/HydrochlorothiazideKrka 5mg/25 mg tabletter

Varje tablettinnehåller5 mgramipril och 25 mg hydroklortiazid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

2,5 mg/12,5 mg tabletter: vita till benvita, runda tabletter, med fasade kanter och märkta med C på ena sidan. Tablettdiameter: 5,5 mm.

5 mg/25 mg tabletter: vita till benvita, runda tabletter, med fasade kanter, skåra på ena sidan och märkta med S på den andra sidan av tabletten. Tablettdiameter: 7,5 mm. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av hypertoni.

Denna fasta kombination kan användas då behandling med ramipril eller hydroklortiazid i monoterapi ej givit tillräcklig effekt.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Dosen bör anpassas individuellt i överensstämmelse med patientprofilen (se avsnitt 4.4) och blodtryckskontrollen. Administrering av fasta kombinationer av ramipril och hydroklortiazid rekommenderas vanligtvis efter dostitrering med ett av de individuella läkemedlen.

Behandlingen med Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka bör inledas med lägsta möjliga dosering. Om nödvändigt kan doseringen ökas successivt för att nå målblodtrycket; maximalt tillåtna doser är 10 mg ramipril och 25 mg hydroklortiazid dagligen.

Särskilda patientgrupper

Diuretikabehandlade patienter

Försiktighet rekommenderas i början av behandlingen hos patienter som samtidigt behandlas med diuretika, eftersom hypotension kan förekomma. Det ska övervägas att minska diuretikadosen eller att sätta ut diuretikumet innan behandling med Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka tabletter påbörjas.

Om utsättning av diuretikumet inte är möjlig så rekommenderas det att behandlingen inleds med lägsta möjliga dos av ramipril (1,25 mg dagligen) i en valfri kombination. Rekommendationen är att ett byte därefter sker till en maximal initial dos på 2,5 mg/12,5 mg hydroklortiazid.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion på grund av hydroklortiazid-innehållet (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3).

Dosen av Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka kan behöva reduceras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med kreatininclearance-nivåer mellan 30 och 60 ml/min ska endast behandlas med den lägsta fasta doskombinationen av ramipril och hydroklortiazid efter administrering av ramipril ensamt. Maximalt tillåtna doser är 5 mg ramipril och 25 mg hydroklortiazid dagligen.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Hos patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning får behandling med Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka endast inledas under noggrann medicinsk övervakning och maximala dagliga doser är 2,5 mg ramipril och 12,5 mg hydroklortiazid.

Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).

Äldre

Initiala doser ska vara lägre och efterföljande dostitrering göras mer gradvis på grund av en större risk för biverkningar särskilt hos mycket gamla och sköra patienter.

Pediatrisk population

Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

Administreringssätt

Oral användning

Det rekommenderas att Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka tas en gång per dag, vid samma tidpunkt, vanligtvis på morgonen.

Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka kan tas före, till eller efter måltider eftersom födointag inte påverkar biotillgängligheten (se avsnitt 5.2).

Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka skall sväljas med vätska. Tabletterna får ej tuggas eller krossas.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot någon annan ACE-hämmare (Angiotensin- Converting Enzyme), hydroklortiazid, andra tiaziddiuretika, sulfonamider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Tidigare angioödem (ärftlig, idiopatisk eller på grund av tidigare angioödem med ACE-hämmare eller AIIRA).

• Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt av blod med negativt laddade ytor (se avsnitt 4.5).

• Signifikant bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid endast en kvarvarande njure.

• 2:a och 3:e trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Amning (se avsnitt 4.6).

• Kraftigt nedsatt njurfunktion med ett kreatininclearance under 30 ml/min hos patienter utan dialys.

• Kliniskt relevanta störningar i elektrolytbalansen vilka kan försämras efter behandling med Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka (se avsnitt 4.4).

• Kraftigt nedsatt leverfunktion, hepatisk encefalopati.

• Samtidig användning av Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt 4.5 och 5.1).

4.4 Varningar och försiktighet

Särskilda patientgrupper

Graviditet: ACE-hämmare såsom ramipril eller Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE- hämmare/AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Patienter med kraftigt aktiverat renin-angiotensin-aldosteron-system

Patienter med kraftigt aktiverat renin-angiotensin-aldosteron-system löper risk för ett akut, uttalat blodtrycksfall och försämring av njurfunktionen på grund av ACE-hämning, speciellt när en ACE-hämmare eller samtidigt givet diuretikum ges för första gången eller vid första dosökning. Signifikant aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-system kan förväntas och medicinsk övervakning inkluderande monitorering av blodtryck är nödvändigt, t.ex. hos:

• patienter med grav hypertension

• patienter med dekompenserad kronisk hjärtsvikt

• patienter med hemodynamiskt relevant in- eller utflödeshinder till vänsterkammaren (t.ex. aorta- eller mitralisklaffstenos)

• patienter med unilateral njurartärstenos vid en andra fungerande njure

• patienter med vätske- eller saltbrist eller där sådan riskerar att utvecklas (inkluderande patienter som behandlas med diuretika)

• patienter med levercirros och/eller ascites

• patienter som genomgår större operation eller under anestesi med medel som ger hypotension

Generellt rekommenderas att dehydrering, hypervolemi eller saltbrist korrigeras innan behandlingen inleds (hos patienter med hjärtsvikt måste en sådan korrigering dock noggrant vägas mot risken för volymöverbelastning).

Kirurgi

Det rekommenderas att behandling med ACE-hämmare såsom ramipril upphör en dag innan planerad kirurgi, om möjligt.

Patienter med risk för kardiell eller cerebral ischemi i händelse av akut hypotension

I den initiala fasen av behandlingen krävs noggrann medicinsk övervakning.

Kombinationen ramipril+hydroklortiazid är inte ett behandlingsalternativ för primär hyperaldosteronism. Om ramipril+hydroklortiazid används hos en patient med primär hyperaldosteronism ska plasmakalium monitoreras noggrant.

Se avsnitt 4.2.

Elektrolytstörningar på grund av diuretikabehandling inklusive hydroklortiazid kan orsaka hepatisk encefalopati hos patienter med leversjukdom.

Monitorering av njurfunktion

Njurfunktion ska utredas innan och under behandling och dosen bör justeras utefter njurfunktion, särskilt under de första behandlingsveckorna. Särskilt noggrann monitorering behövs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Det finns en risk för försämring av njurfunktion, speciellt hos patienter med kronisk hjärtsvikt eller efter en njurtransplantation eller med en renovaskulär sjukdom inklusivepatienter med hemodynamiskt relevant unilateral njurartärstenos.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med njursjukdom kan tiazider utlösa uremi. Kumulativa effekter av den aktiva substansen kan utvecklas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Om en progressiv försämring av njurfunktionen sker, kännetecknat av stigande icke-protein-kväve, är en noggrann omvärdering av behandlingen nödvändig. Avslutande av diuretikabehandlingen bör övervägas (se avsnitt 4.3).

Elektrolyt-rubbningar

Som för alla patienter som diuretikabehandlas ska serumelektrolyter bestämmas periodiskt med lämpliga intervaller. Tiazider inklusive hydroklortiazid kan orsaka vätske- eller elektrolytobalans (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Även om hypokalemi kan utvecklas vid användande av tiazid-diuretika, kan samtidig behandling med ramipril minska diuretika-inducerad hypokalemi. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirros, hos patienter med forcerad diures, hos patienter som får otillräckligt med elektrolyter samt hos patienter som samtidigt behandlas med kortikosteroider eller ACTH (se avsnitt 4.5). Den första mätningen av plasmakalium bör göras under den första behandlingsveckan. Vid låga kaliumnivåer ska dessa korrigeras. Hyponatremi genom utspädning kan förekomma. Minskning av natriumnivåer kan initialt vara asymtomatiska och regelbundna provtagningar är essentiellt. Provtagningar bör tas oftare hos äldre patienter och patienter med cirros. Tiazider har visats öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi.

Elektrolytmonitorering: Hyperkalemi

Hyperkalemi har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare inklusive Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka. De som riskerar att utveckla hyperkalemi är patienter med nedsatt njurfunktion, ålder (>70 år), okontrollerad diabetes mellitus, eller patienter som använder kaliumsalter, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar plasmakalium, samt tillstånd såsom dehydrering, akut hjärtinkompensation, metabol acidos. Om samtidig behandling med ovan nämnda substanser bedöms lämplig, rekommenderas regelbundna mätningar av serumkalium (se avsnitt 4.5).

Elektrolytmonitorering: Hyponatremi

Syndrom av inadekvat ADH-sekretion (SIADH) och efterföljande hyponatremi har observerats hos vissa patienter som behandlas med ramipril. Det rekommenderas att serumnatriumnivåerna kontrolleras regelbundet hos äldre och patienter med de tillstånd som anges ovan.

Hepatisk encefalopati

Elektrolytrubbningar orsakade av diuretikabehandling inklusive hydroklortiazid kan orsaka hepatisk encefalopati hos patienter med leversjukdom. Behandling bör omedelbart upphöra om hepatisk encefalopati inträffar.

Hyperkalcemi

Hydroklortiazid stimulerar renal kalciumreabsorption och kan orsaka hyperkalcemi. Det kan påverka tester av paratyroideafunktionen.

Angioödem

Angioödem har rapporterats hos patienter som har behandlats med ACE-hämmare inklusive ramipril

(se avsnitt 4.8). Denna risk kan öka hos patienter som samtidigt tar läkemedel såsom mTOR (mammalian target of rapamycin) hämmare (t.ex. temsirolimus, everolimus, sirolimus).

Om angioödem inträffar ska behandlingen med Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka avbrytas.

Akut behandling ska påbörjas omedelbart. Patienten bör läggas in på sjukhus för observation under minst 12 – 24 timmar till dess att symtomen helt har försvunnit.

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare inklusive Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka (se avsnitt 4.8). Dessa patienter uppvisade magsmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar). Symtomen av det intestinala angioödemet upphörde efter utsättande av ACE-inhibitorn.

Anafylaktiska reaktioner vid hyposensibilisering

Sannolikheten för och svårighetsgraden av anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner på insektsgift och andra allergener ökar vid samtidig behandling med ACE-hämmare. Ett tillfälligt utsättande av Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka innan hyposensibilisering bör övervägas.

Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos har setts i sällsynta fall, även benmärgsdepression har rapporterats. Kontroll av leukocytstatus rekommenderas för att upptäcka möjlig leukopeni. Mer täta kontroller rekommenderas i den initiala fasen av behandlingen samt hos patienter med försämrad njurfunktion, patienter med samtidig bindvävssjukdom (t.ex. SLE eller skleroderma) eller patienter som behandlas med andra läkemedel som kan orsaka förändringar i blodbilden (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Akut myopi och trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, en sulfonamid,kan ge en idiosynkratisk reaktion som leder till akut övergående myopi och ett akut trångvinkelglaukom. Symtomen omfattar snabbt försämrad synskärpa eller ögonsmärta som vanligen inträffar inom timmar till veckor efter medicineringen inletts.

Obehandlat trångvinkelglaukom kan leda till permanent förlust av synen. Den initiala behandlingen är att sätta ut hydroklortiazid så snart som möjligt. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling behöver övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut trångvinkelglaukom är tidigare allergi mot sulfonamider eller penicillin.

Etniska skillnader

ACE-hämmare orsakar angioödem i högre grad hos svarta patienter än hos icke svarta patienter. Liksom andra ACE-hämmare kan ramipril vara mindre effektivt på att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke svarta patienter. Detta kan bero på en högre prevalens hypertension med låga reninnivåer i den svarta hypertensiva patientgruppen.

Idrottare

Hydroklortiazid kan ge ett positivt analytiskt utfall i dopingtest.

Metabola och endokrina effekter

Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen. Hos diabetespatienter kan dosjustering av insulin eller perorala antidiabetika behövas. Latent diabetes mellitus kan bli etablerad under tiazidbehandling.

Ökning av kolesterol- och triglyceridnivåer har associerats med tiaziddiuretikabehandling. Hyperurikemi kan förekomma eller akut gikt kan utlösas hos vissa patienter som får tiazidbehandling.

Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Hostan är vanligen torr, ihållande och försvinner efter avslutande av behandling. Hosta som uppkommit på grund av användning av ACE- hämmare skall tas i beaktande som en differentialdiagnos vid hosta.

Övrigt

Överkänslighetsreaktioner kan förekomma hos patienter med eller utan allergi eller bronkialastma i anamnesen. Risken för ett skov eller aktivering av SLE har rapporterats.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Kontraindicerade kombinationer

Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt av blod med negativt laddade ytor såsom högpermeabla dialysmembran eller hemofiltration med vissa högpermeabla membran (t.ex. polyakrylnitril) och LDL-aferes med dextransulfat pga ökad risk för allvarliga anafylaktoida reaktioner (se avsnitt 4.3). Om sådan behandling är nödvändig, bör möjligheten till annan typ av dialysmembran eller annan klass av antihypertensiv behandling tas i beaktande.

Försiktighet vid intag

Kaliumsalter, heparin, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar plasmakalium (inklusive angiotensin-II-hämmare, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin): Hyperkalemi kan uppträda, därför krävs noggrann kontroll av serumkalium.

Antihypertensiva läkemedel (t.ex. diuretika) och andra substanser med blodtryckssänkande potential (t ex nitrater, tricykliska antidepressiva, anestetika, akut alkoholintag, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Förstärkning av risk för hypotension kan förväntas (se avsnitt 4.2 avseende diuretika).

Sympatomimetiska vasopressorer och andra substanser (epinefrin) som kan reducera den antihypertensiva effekten av ramipril: Blodtryckskontroll rekommenderas. Dessutom kan effekten av sympatomimetiska vasopressorer försvagas av hydroklortiazid.

Allopurinol, immunsuppressiva läkemedel, kortikosteroider, prokainamid, cytostatika och andra substanser som kan ändra antalet blodceller: Ökad sannolikhet för hematologiska reaktioner (se avsnitt 4.4).

Litiumsalter: ACE-hämmare kan minska utsöndringen av litium, vilket kan leda till litiumtoxicitet. Litiumnivåer måste kontrolleras. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan öka risken för litiumtoxicitet och förstärka den redan ökade risken för litiumtoxicitet som ACE-hämmare medför. Kombinationen av ramipril och hydroklortiazid med litium rekommenderas därför inte.

Antidiabetesmedel inklusive insulin: Hypoglykemiska reaktioner kan inträffa. Hydroklortiazid kan försvaga effekten av antidiabetika. Särskilt noggrann blodglukoskontroll rekommenderas därför i den initiala fasen av samtidig administrering.

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) och acetylsalicylsyra: En minskad antihypertensiv effekt av Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka kan förväntas. Samtidig behandling med ACE-hämmare och NSAID kan även leda till ökad risk för försämrad njurfunktion och ökning av kalemi.

Orala antikoagulantia: Antikoagulantiaeffekten kan minska på grund av samtidig behandling med hydroklortiazid.

Kortikosteroider, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, stora mängder lakrits, laxativa (vid långvarig användning), samt andra kaliuretiska eller plasmakalium-minskande substanser: ökad risk för hypokalemi.

Digitalisberedningar, aktiva substanser som förlänger QT-intervallet samt antiarytmika: Deras proarytmiska toxicitet kan öka eller deras antiarytmiska effekt kan minska vid elektrolytstörningar (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi).

Metyldopa: Möjlig haemolys.

Kolestyramin eller andra enteriskt administrerade jonbytare: minskad absorption av hydroklortiazid. Sulfonamiddiuretika ska tas minst 1 timme före eller 4-6 timmar efter dessa läkemedel.

Muskelrelaxantia av curare-typ: möjlig intensifiering och förlängning av den muskelrelaxerande effekten.

Kalciumsalter och läkemedel som ökar plasmakalcium: Ökning av serumkalciumkoncentration kan förväntas vid samtidig behandling med hydroklortiazid, därför krävs noggrann monitorering av serumkalcium.

Karbamazepin: risk för hyponatremi på grund av additiva effekter med hydroklortiazid.

Kontrastmedia innehållande jod: i händelse av dehydrering inducerad av diuretika inklusive hydroklortiazid föreligger en ökad risk för akut njursvikt, särskilt vid användning av höga doser kontrastmedia innehållande jod.

Penicillin: hydroklortiazid utsöndras i distala tubuli och minskar utsöndringen av penicillin.

Kinin: hydroklortiazid minskar utsöndringen av kinin.

Heparin: En ökning av kaliumkoncentrationen i serum är möjlig.

mTOR-hämmare och vildagliptin: Det kan finnas en ökad risk för angioödem hos patienter

som samtidigt tar läkemedel såsom mTOR-hämmare (t.ex. temsirolimus, everolimus, sirolimus) eller

vildagliptin. Försiktighet bör iakttas när behandling initieras (se avsnitt 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4) och är kontraindicerad under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3).

Graviditet

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet ändras till alternativ antihypertensiv behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare/Angiotensin II Receptor Antagonist (AIIRA) under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Nyfödda vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se även avsnitt 4.3 och 4.4).

Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad, framför allt under den första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placentan. Hydroklortiazid kan vid lång användning under andra och tredje trimestern av graviditeteten orsaka feto-placentär ischemi och risk för tillväxthämning. Sällsynta fall har även rapporterats av hypoglykemi och trombocytopeni hos nyfödda vid användning nära slutet av graviditeten. Hydroklortiazid kan reducera plasmavolymen såväl som det uteroplacentära blodflödet.

Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, förutom vid sällsynta situationer då ingen annan alternativ behandling kan användas.

Amning

Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka är kontraindicerat vid amning.

Ramipril och hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölken i sådan mängd att påverkan på det ammade barnet är sannolik vid administrering av terapeutiska doser av ramipril och hydroklortiazid till ammande kvinnor. Det finns otillräcklig information tillgänglig avseende användning av ramipril under amning och alternativ behandling med bättre säkerhetsprofil under amning är att föredra, särskilt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid utsöndras i human bröstmjölk. Användning av tiazider hos mödrar som ammar har associerats med en minskning eller till och med hämning av amning. Överkänslighet mot sulfonamidderiverade aktiva substanser, hypokalemi och kärnikterus kan uppstå. På grund av risken för allvarliga reaktioner hos ammande barn från båda aktiva substanser, ska ett beslut tas huruvida amning eller behandling ska avbrytas, med hänsyn taget till behandlingens vikt för modern.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ramipril/Hydrochlorothiazide Krka har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Vissa biverkningar (t.ex. tecken på blodtrycksfall såsom yrsel) kan försämra koncentrations- och reaktionsförmågan och utgör därmed en risk i situationer där dessa förmågor är särskilt viktiga (t.ex. vid bilkörning eller hantering av maskiner).

Detta kan inträffa särskilt i början av behandlingen, eller när byte sker från andra beredningar. Efter den första dosen eller påföljande dosökning är det inte tillrådligt att köra bil eller hantera maskiner på flera timmar.

4.8 Biverkningar

Säkerhetsprofilen för ramipril+hydroklortiazid inkluderar biverkningar relaterade till hypotension och/eller vätskebrist på grund av ökad diures. Den aktiva substansen ramipril kan inducera ihållande torrhosta, medan den aktiva substansen hydroklortiazid kan leda till försämring av glukos-, lipid-, och urinsyrametabolismen. De två aktiva substanserna har motsatt effekt på plasmakalium. Allvarliga biverkningar inkluderar angioödem eller anafylaktisk reaktion, nedsatt njur- eller leverfunktion, pankreatit, svåra hudreaktioner och neutropeni/agranulocytos.

Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande system:

• Mycket vanliga (≥1/10)

• Vanliga (≥1/100, <1/10)

• Mindre vanliga (≥1/1000, <1/100)

• Sällsynta (≥1/10000, <1/1000)

• Mycket sällsynta (<1/10000)

• Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet		Minskat antal vita blodkroppar, minskat antal röda blodkroppar, minskat hemoglobin, hemolytisk anemi, minskat antal blodplättar			Benmärgs­depression, neutropeni inklusive agranulocytos, pancytopeni, eosinofili, hemokoncentration i samband med vätskebrist
Immun­systemet					Anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner på antingen ramipril eller anafylaktisk reaktion på hydroklor­tiazid, ökning i antinukleära antikroppar
Endokrina systemet					Syndrom med inadekvat sekretion av antidiuretiskt hormon (SIADH)
Metabolism och nutrition	Okontrollerad diabetes mellitus, minskad glukos-tolerans, ökad blodglukos, ökad urinsyra i blodet, försämring av gikt, ökat kolesterol och/eller tri-glycerider på grund av hydroklor­tiazid. Ökat kalium i blodet på grund av ramipril	Anorexi, minskad aptit, minskat kalium i blodet, törst på grund av hydroklor­tiazid			Minskat natrium i blodet glykosuri, metabol alkalos, hypokloremi, hypo­magnesemi, hyperkalcemi, dehydrering på grund av hydroklor­tiazid
Psykiska störningar		Dämpad sinnes-stämning, apati, oro, nervositet, rastlöshet, sömn­störningar inklusive somnolens	Konfusion		Uppmärksam­hetsstörning
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, yrsel	Svindel, parestesi, tremor, balans­störning, brännande känsla, dysgeusi, ageusi			Cerebral ischemi inklusive ischemisk stroke och transitorisk ischemisk attack, försämring av psykomotorisk förmåga, parosmi
Ögon		Visuella störningar inklusive dimsyn, konjunktivit			Xantopsi, minskat tårflöde pga. hydroklor­tiazid, akut trångvinkel­glaukom på grund av hydroklor­tiazid
Öron och balansorgan		Tinnitus			Försämrad hörsel
Hjärtat		Myokardisk ischemi inklusive angina pectoris, takykardi, arytmi, palpitationer, perifert ödem			Hjärtinfarkt
Blodkärl	Hypotension, ortostatiskt blodtrycksfall, synkopè	Rodnad	Vaskulär stenos, hypo­perfusion, vaskulit		Trombos relaterat till svår vätskebrist, Raynaud’s fenomen
Andnings­vägar, bröstkorg och mediastinum	Rethosta, bronkit	Sinusit, dyspné, täppt näsa			Bronkospasm inklusive försämrad astma, allergisk alveolit, icke kardiogent pulmonärt ödem beroende på hydroklor­tiazid
Magtarm­kanalen		Gastro­intestinal inflammation, matsmältningsbesvär, bukobehag, dyspepsi, gastrit, illamående, förstoppning, gingivit pga. hydroklor­tiazid		Kräkningar, aftös stomatit, glossit, diarré, övre magsmärta, muntorrhet	Pankreatit (mycket sällsynta fall av dödlig utgång har rapporterats med ACE-hämmare), ökade pankreas­enzymer, angioödem i tunntarmen, sialoadenit pga. hydroklor­tiazid
Lever och gallvägar		Kolestatisk eller cytolytisk hepatit (fatal utgång har varit mycket sällsynt), ökning av leverenzymer och/eller konjugerat bilirubin, kolecystit med gallsten pga. hydroklor­tiazid	Kolestatisk gulsot, hepato­cellulär skada		Akut leversvikt
Hud och subkutan vävnad		Angioödem; i mycket sällsynta fall kan obstruktion i luftvägarna pga. angioödem få en dödlig utgång, psoriasisform dermatit, hyperhidros, utslag, särskilt makulo­papulära, pruritus, alopeci			Toxisk epidermal nekrolys, Stevens- Johnsons syndrom, erythema multiforme, pemfigus, förvärrad psoriasis, exfoliativ dermatit, ljuskänslighetsreaktion, onkolys, pemfigoida eller lichenoida exantem och exantem, urtikaria. SLE pga hydroklor­tiazid.
Muskulo­skeletala systemet och bindväv		Myalgi			Artralgi, muskels­pasmer. Muskulär svaghet, muskulo­skeletal stelhet, tetanus pga. hydroklor­tiazid
Njurar och urinvägar		Nedsatt njurfunktion inklusive akut njursvikt, ökad urin­produktion, förvärring av tidigare proteinuri, ökning av blodurea och blodkreatinin			Interstitiell nefrit pga. hydroklor­tiazid
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Övergående erektil impotens, minskad libido			Gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Trötthet, orkeslöshet	Bröstsmärta, pyrexi

Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket,
Box 26, 751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Symtom associerade med överdosering av ACE-hämmare kan innefatta kraftig perifer vasodilatation (med uttalad hypotension, chock), bradykardi, störningar i elektrolytbalansen, njursvikt, hjärtarytmi, medvetandenedsättning inklusive koma, cerebrala konvulsioner, pares samt paralytisk ileus.

Hos predisponerade patienter (t.ex. prostatahyperplasi) kan hydroklortiazid inducera akut urinretention.

Hantering

Patienten bör monitoreras noggrant och behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande. Föreslagna åtgärder inkluderar primär avgiftning (magsköljning, administrering av adsorberande medel) och åtgärder för att återställa hemodynamisk stabilitet, inkluderande administrering av alpha1-adrenerga agonister eller angiotensin-II (angiotensinamid). Ramiprilat, den aktiva metaboliten av ramipril, extraheras mycket lite från blodet via hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, ACE-hämmare och diuretika, ATC kod: C09BA05

Verkningsmekanism

Ramipril

Ramiprilat, den aktiva metaboliten av prodrugen ramipril, hämmar enzymet dipeptidylkarboxipeptidas I (synonym: angiotensin-converting enzyme; kininas II).

I plasma och vävnad katalyserar det här enzymet omvandlingen av angiotensin I till den aktiva vasokonstriktor-substansen angiotensin II, liksom det katalyserar nedbrytningen av den aktiva vasodilatorn bradykinin. Minskad angiotensin II- bildning och hämning av bradykinin-nedbrytning leder till vasodilatering.

Eftersom angiotensin II även stimulerar frisättningen av aldosteron, orsakar ramiprilat en minskning av aldosteron-sekretion. Det genomsnittliga svaret på monoterapi med ACE-hämmare var lägre hos svarta (afrokaribiska) hypertensiva patienter (vanligtvis en hypertensiv population med lågt renin) än hos icke svarta patienter.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika är inte fullständigt känd. Det hämmar reabsorptionen av natrium och klorid i distala tubuli. Den ökade utsöndringen av dessa joner åtföljs av en ökning av urinmängd (på grund av osmotisk bindning av vatten). Kalium- och magnesiumutsöndringen är ökad, urinsyrautsöndringen är minskad. Möjliga mekanismer för den antihypertensiva effekten av hydroklortiazid kan vara: den modifierade natriumbalansen, minskningen av extracellulärt vatten och plasmavolym, en förändring av vaskulärt motstånd i njurarna liksom en minskad känslighet för noradrenalin och angiotensin-II.

Farmakodynamiska effekter

Ramipril

Administrering av ramipril minskar det perifera kärlmotståndet. Generellt är det inte några större förändringar av det renala plasmaflödet eller glomerulär filtrationshastighet. Administrering av ramipril till hypertoniker medför en blodtryckssänkning i liggande och stående ställning utan en kompensatorisk ökning av hjärtfrekvensen. Hos de flesta patienter ses den blodtryckssänkandeeffekten av en engångsdos inom 1-2 timmar efter oral administrering. Maximal effekt av en engångsdos erhålls vanligtvis efter 3-6 timmar efter oral administrering. Durationen av den antihypertensiva effekten av en engångsdos är vanligtvis 24 timmar.

Den maximala antihypertensiva effekten av ramipril vid fortsatt behandling visar sig oftast efter 3 till 4 veckor. Det har visats att den antihypertensiva effekten bibehålls under långtidsterapi som varar i 2 år.

Abrupt utsättande av ramipril orsakar inte en snabb och häftig ökning av blodtrycket.

Hydroklortiazid

Med hydroklortiazid börjar diuresen inom 2 timmar och maximal effekt uppnås efter ca 4 timmar, medan effekten består i ca 6-12 timmar.

Den antihypertensiva effekten sätter in efter 3-4 dagar och kan vara upp till en vecka efter att behandlingen avbrutits.

Den blodtryckssänkande effekten åtföljs av en mindre ökning av filtrationsfraktion, renalt vaskulärt motstånd samt plasma-renin-aktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Samtidig administrering av ramipril-hydroklortiazid

I kliniska studier ledde kombinationen till större reduktioner i blodtryck än när någon av produkterna administrerades ensamt. Samtidig administrering av ramipril och hydroklortiazid tenderar att motverka kaliumförlusten som vanligtvis associeras med dessa diuretika, troligtvis genom blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Kombination av en ACE-hämmare med ett tiaziddiuretikum ger en synergistisk effekt och minskar också risken för hypokalemi som diuretika ensamt framkallar.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA

NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetik och metabolism

Ramipril

Absorption

Ramipril absorberas snabbt från magtarmkanalen efter oral administrering; maximala plasmakoncentrationer av ramipril nås inom en timme. Baserat på urinmätning är absorptionen minst 56% och påverkas inte signifikant av föda i mag-tarmkanalen. Biotillgängligheten av den aktiva metaboliten ramiprilat efter oral administrering av 2,5 mg respektive 5 mg ramipril är 45%.

Maximala plasmakoncentrationer av ramiprilat, ramiprils enda aktiva metabolit, nås efter 2-4 timmar efter intag av ramipril. Vid dosering en gång dagligen med vanliga doser av ramipril nås steady state- koncentrationer av ramiprilat i plasma ungefär på den fjärde behandlingsdagen.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden för ramipril är ungefär 73% och för ramiprilat ungefär 56%.

Metabolism

Ramipril metaboliseras nästan fullständigt till ramiprilat, och till diketopiperazin-ester, diketopiperazin-syra, samt glukuroniderna av ramipril och ramiprilat.

Elimination

Metaboliterna utsöndras huvudsakligen via njurarna. Plasmakoncentrationer av ramiprilat minskar polyfasiskt. På grund av dess potenta, mättnadsbara bindning till ACE och långsamma dissociation från enzymet, uppvisar ramiprilat en förlängd terminal eliminationsfas vid väldigt låga plasmakoncentrationer. Efter multipla doser ramipril administrerade en gång dagligen var den effektiva halveringstiden för ramiprilat-koncentrationer 13-17 timmar för doserna på 5-10 mg och längre för de lägre doserna på 1,25-2,5-mg. Den här skillnaden beror på enzymets mättningsbara kapacitet att binda ramiprilat. En oral 10 ml engångsdos av ramipril gav en odetekterbar nivå i bröstmjölk. Effekten av multipla doser är dock inte känd.

Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2)

Renal utsöndring av ramiprilat är minskad hos patienter med nedsatt njurfunktion, och renalt ramiprilat-clearance är proportionellt relaterat till kreatinin-clearance. Detta ger en ökning av plasmakoncentrationen av ramiprilat, vilken minskar mer långsamt än hos patienter med normal njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Hos patienter med nedsatt leverfunktion var metaboliseringen av ramipril till ramiprilat förlångsammad, på grund av minskad aktivitet hos lever-esteraser, och plasmanivåerna av ramipril hos dessa patienter var ökade. Maximala koncentrationer av ramiprilat hos dessa patienter skiljer sig dock inte från de som ses hos patienter med normal leverfunktion.

Hydroklortiazid

Absorption

Efter oral administrering absorberas ca 70% av hydroklortiazid från magtarmkanalen. Maximala plasmakoncentrationer av hydroklortiazid nås inom 1,5 till 5 timmar.

Distribution

Hydroklortiazids plasmaproteinbindning är 40%.

Metabolism

Hydroklortiazid genomgår försumbar hepatisk metabolism.

Elimination

Hydroklortiazid elimineras nästan fullständigt (>95%) i oförändrad form genom njurarna; 50 till 70 % av en oral engångsdos elimineras inom 24 timmar. Eliminationshalveringstiden är 5 till 6 timmar.

Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2)

Renal utsöndring av hydroklortiazid är minskad hos patienter med nedsatt njurfunktion, och renalt hydroklortiazid-clearance är proportionellt relaterat till kreatinin-clearance. Detta leder till förhöjda plasmakoncentrationer av hydroklortiazid, vilka minskar mer långsamt än hos patienter med normal njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Hos patienter med levercirros är inte farmakokinetiken av hydroklortiazid signifikant förändrad. Hydroklortiazids farmakokinetik har inte studerats hos patienter med hjärtsvikt.

Ramipril och hydroklortiazid

Samtidig administrering av ramipril och hydroklortiazid påverkar inte deras biotillgänglighet. Kombinationsprodukten kan anses bioekvivalent med produkter som innehåller de individuella komponenterna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Hos råttor och möss har kombinationen av ramipril och hydroklortiazid ingen akut toxisk aktivitet upp till 10 000 mg/kg. Studier med upprepad administrering till råttor och apor påvisade endast störningar i elektrolytbalansen.

Inga mutagenicitets- eller carcinogenicitetsstudier har utförts på kombinationen då studier med de individuella komponenterna inte påvisat någon risk.

Reproduktionsstudier på råttor och kaniner visade att kombinationen är något mer toxisk än någon av de enskilda komponenterna men ingen av studierna påvisade teratogen effekt hos kombinationen.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hypromellos

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad majsstärkelse

Natriumstearylfumarat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 14, 28, 30, 56, 98 och 100 tabletter i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2,5 mg/12,5 mg: 53067

5 mg/25 mg: 53068

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-05-26

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-11-07