iMeds.se

Ramipril/Hydroklortiazid Hexal


PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL 2,5 mg/12,5 mg, tablett

Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL 5 mg/25 mg, tablett


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL 2,5 mg/12,5 mg:

1 tablett innehåller 2,5 mg ramipril och 12,5 mg hydroklortiazid.


Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL 5 mg/25 mg:

1 tablett innehåller 5 mg ramipril och 25 mg hydroklortiazid.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Tablett


Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL 2,5 mg/12,5 mg:

Vita, avlånga, plana tabletter med fasade kanter, märkta 'R 15' på ena sidan och med brytskåra på båda sidor.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.


Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL 5 mg/25 mg:

Vita, avlånga, plana tabletter med fasade kanter, märkta 'R 30' på ena sidan och med brytskåra på båda sidor.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av hypertoni.

Denna fasta kombination kan användas då behandling med ramipril eller hydroklortiazid i monoterapi ej givit tillräcklig effekt.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Det rekommenderas att Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL tas en gång per dag, vid samma tidpunkt, vanligtvis på morgonen.

Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL kan tas före, till eller efter måltider eftersom födointag inte påverkar biotillgängligheten (se avsnitt 5.2).

Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL skall sväljas med vätska. Tabletterna får ej tuggas eller krossas.




Vuxna:

Dosen bör anpassas individuellt i överensstämmelse med patientprofilen (se avsnitt 4.4) och blodtryckskontrollen. Administrering av fasta kombinationer av ramipril och hydroklortiazid rekommenderas vanligtvis efter dostitrering med ett av de individuella läkemedlen.

Behandlingen med Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL bör inledas med lägsta möjliga dosering. Om nödvändigt kan doseringen ökas successivt för att nå målblodtrycket; maximalt tillåtna doser är 10 mg ramipril och 25 mg hydroklortiazid dagligen.


Särskilda patientgrupper


Diuretikabehandlade patienter

Eftersom hypotension kan förekomma i början av behandlingen hos patienter som samtidigt behandlas med diuretika, rekommenderas försiktighet. Det ska övervägas att minska diuretikadosen eller att sätta ut diuretikan innan behandling med Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL tabletter påbörjas.

Om utsättning inte är möjlig så rekommenderas det att behandlingen inleds med lägsta möjliga dos av ramipril (1,25 mg dagligen) i en fri kombination. Rekommendationen är att ett byte därefter sker till en maximal initial dos på 2,5 mg ramipril/12,5 mg hydroklortiazid.


Nedsatt njurfunktion

Ramipril/hydroklortiazid är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion på grund av hydroklortiazid-innehållet (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3).

Patienter med nedsatt njurfunktion kan behöva reducerade doser av Ramipril/hydroklortiazid HEXAL. Patienter med kreatininclearancenivåer mellan 30 och 60 ml/min ska endast behandlas med den lägsta fasta doskombinationen av ramipril och hydroklortiazid efter administrering av ramipril ensamt. Maximalt tillåtna doser är 5 mg ramipril och 25 mg hydroklortiazid dagligen.


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning får behandling med Ramipril/hydroklortiazid HEXAL endast inledas under noggrann medicinsk övervakning och maximala dagliga doser är 2,5 mg ramipril och 12,5 mg hydroklortiazid. Ramipril/hydroklortiazid är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).


Äldre

Initiala doser ska vara lägre och efterföljande dostitrering göras mer gradvis på grund av en större risk för biverkningar särskilt hos mycket gamla och sköra patienter.


Barn

Ramipril/hydroklortiazid rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.


Administreringssätt

Oral användning.

4.3 Kontraindikationer




4.4 Varningar och försiktighet


Särskilda patientgrupper


Graviditet:

ACE‑hämmare såsom ramipril eller angiotensin‑II‑receptorantagonister (AIIRA) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE‑hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE‑hämmare/AIIRA avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).


Patienter med särskild risk för hypotension


Patienter med kraftigt aktiverat renin‑angiotensin‑aldosteron‑system


Patienter med kraftigt aktiverat renin‑angiotensin‑aldosteron‑system löper risk för ett akut, uttalat blodtrycksfall och försämring av njurfunktionen på grund av ACE‑hämning, speciellt när en ACE‑hämmare eller samtidigt givet diuretikum ges för första gången eller vid första dosökning. Signifikant aktivering av renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet kan förväntas och medicinsk övervakning inkluderande monitorering av blodtryck är nödvändigt, t ex hos:


Generellt rekommenderas att dehydrering, hypervolemi eller saltbrist korrigeras innan behandlingen inleds (hos patienter med hjärtsvikt måste en sådan korrigering dock noggrant vägas mot risken för volymöverbelastning).


Kirurgi


Det rekommenderas att behandling med ACE-hämmare såsom ramipril upphör en dag innan planerad kirurgi, om möjligt.


Patienter med risk för kardiell eller cerebral ischemi i händelse av akut hypotension


I den initiala fasen av behandlingen krävs noggrann medicinsk övervakning.


Primär hyperaldosteronism


Kombinationen ramipril+hydroklortiazid är inte ett behandlingsalternativ för primär hyperaldosteronism. Om ramipril+hydroklortiazid används hos en patient med primär hyperaldosteronism ska plasmakalium monitoreras noggrant.


Äldre


Se avsnitt 4.2.


Nedsatt leverfunktion


Elektrolystörningar på grund av diuretikabehandling inklusive hydroklortiazid kan orsaka hepatisk encefalopati hos patienter med leversjukdom.


Monitorering av njurfunktion

Njurfunktion ska utredas innan och under behandling och dosen bör justeras utefter njurfunktion, särskilt under de första behandlingsveckorna. Särskilt noggrann monitorering behövs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Det finns en risk för försämring av njurfunktion, speciellt hos patienter med kronisk hjärtsvikt eller efter en njurtransplantation eller med renovaskulär sjukdom inklusive patienter med hemodynamiskt relevant unilateral njurartärstenos.


Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med njursjukdom kan tiazider utlösa uremi. Kumulativa effekter av den aktiva substansen kan utvecklas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Om en progressiv försämring av njurfunktionen sker, kännetecknat av stigande icke‑protein‑kväve, är en noggrann omvärdering av behandlingen nödvändig. Avslutande av diuretikabehandlingen bör övervägas (se avsnitt 4.3).


Elektrolyt-rubbningar

Som för alla patienter som diuretikabehandlas ska serumelektrolyter bestämmas periodiskt med lämpliga intervaller.


Tiazider inklusive hydroklortiazid kan orsaka vätske- eller elektrolytobalans (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Även om hypokalemi kan utvecklas vid användande av tiaziddiuretika, kan samtidig behandling med ramipril minska diuretika-inducerad hypokalemi. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirros, hos patienter med snabb diures, hos patienter som får otillräckligt med elektrolyter samt hos patienter som samtidigt behandlas med kortikosteroider eller ACTH (se avsnitt 4.5). Den första mätningen av plasmakalium bör göras under den första behandlingsveckan. Vid låga kaliumnivåer ska dessa korrigeras.

Hyponatremi genom utspädning kan förekomma. Minskning av natriumnivåer kan initialt vara asymtomatiska och regelbundna provtagningar är essentiellt. Provtagningar bör tas oftare hos äldre patienter och patienter med cirros. Tiazider har visats öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi.


Hyperkalemi

Hyperkalemi har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE‑hämmare inklusive ramipril/hydroklortiazid. De som riskerar att utveckla hyperkalemi är patienter med nedsatt njurfunktion, ålder (>70 år), okontrollerad diabetes mellitus, eller patienter som använder kaliumsalter, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar plasmakalium, samt tillstånd såsom dehydrering, akut hjärtinkompensation, metabol acidos. Om samtidig behandling med ovan nämnda substanser bedöms lämplig, rekommenderas regelbundna mätningar av serumkalium (se avsnitt 4.5).


Hepatisk encefalopati

Elektrolytrubbningar orsakade av diuretikabehandling inklusive hydroklortiazid kan orsaka hepatisk encefalopati hos patienter med leversjukdom. Behandling bör omedelbart upphöra om hepatisk encefalopati inträffar.


Hyperkalcemi

Hydroklortiazid stimulerar renal kalciumreabsorption och kan orsaka hyperkalcemi. Det kan påverka tester av paratyroideafunktionen.


Angioödem

Angioödem har rapporterats hos patienter som har behandlats med ACE‑hämmare inklusive ramipril (se avsnitt 4.8). Om angioödem inträffar ska behandlingen med Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL avbrytas. Akut behandling ska påbörjas omedelbart. Patienten bör läggas in på sjukhus för observation under minst 12–24 timmar till dess att symtomen helt har försvunnit. Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE‑hämmare inklusive Ramipril/Hydroklortiazid (se avsnitt 4.8). Dessa patienter uppvisade magsmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar). Symtomen på intestinalt ödem försvann efter utsättning av ACE‑hämmare.


Anafylaktiska reaktioner vid hyposensibilisering

Sannolikheten för och svårighetsgraden av anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner på insektsgift och andra allergener ökar vid samtidig behandling med ACE‑hämmare. Ett tillfälligt utsättande av Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL innan hyposensibilisering bör övervägas.


Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos har setts i sällsynta fall, även benmärgsdepression har rapporterats.

Kontroll av leukocytstatus rekommenderas för att upptäcka möjlig leukopeni. Mer täta kontroller rekommenderas i den initiala fasen av behandlingen samt hos patienter med försämrad njurfunktion, patienter med samtidig bindvävssjukdom (t ex SLE eller skleroderma) eller patienter som behandlas med andra läkemedel som kan orsaka förändringar i blodbilden (se avsnitt 4.5 och 4.8).


Akut myopi och trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som leder till akut övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen omfattar akut debut av nedsatt synskärpa eller okulär smärta och uppträder vanligtvis inom några timmar till veckor efter att läkemedlet har satts in. Obehandlat akut trångvinkelglaukom kan leda till bestående synnedsättning. Den primära behandlingen är att sätta ut hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket inte kan kontrolleras. Riskfaktorer för utveckling av akut trångvinkelglaukom kan omfatta anamnes på allergi mot sulfonamid eller penicillin.


Etniska skillnader

ACE‑hämmare orsakar angioödem i högre grad hos svarta patienter än hos icke svarta patienter. Liksom andra ACE‑hämmare kan ramipril vara mindre effektivt på att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke svarta patienter. Detta kan bero på en högre prevalens hypertension med låga reninnivåer i den svarta hypertensiva patientgruppen.


Idrottare

Hydroklortiazid kan ge ett positivt analytiskt utfall i dopingtest.


Metabola och endokrina effekter

Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen. Hos diabetespatienter kan dosjustering av insulin eller perorala antidiabetika behövas. Latent diabetes mellitus kan bli etablerad under tiazidbehandling.


Ökning av kolesterol- och triglyceridnivåer har associerats med tiaziddiuretikabehandling. Hyperurikemi kan förekomma eller akut gikt kan utlösas hos vissa patienter som får tiazidbehandling.


Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE‑hämmare. Hostan är vanligen torr, ihållande och försvinner efter avslutande av behandling. Hosta som uppkommit på grund av användning av ACE‑hämmare skall tas i beaktande som en differentialdiagnos vid hosta.


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Övrigt

Överkänslighetsreaktioner kan förekomma hos patienter med eller utan allergi eller bronkialastma i anamnesen. Risken för ett skov eller aktivering av SLE har rapporterats.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Kontraindicerade kombinationer

Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt av blod med negativt laddade ytor såsom högpermeabla dialysmembran eller hemofiltration med vissa högpermeabla membran (t ex polyakrylnitril) och LDL‑aferes med dextransulfat pga. ökad risk för allvarliga anafylaktoida reaktioner (se avsnitt 4.3). Om sådan behandling är nödvändig, bör möjligheten till annan typ av dialysmembran eller annan klass av antihypertensiv behandling tas i beaktande.


Försiktighet vid samtidigt intag

Kaliumsalter, heparin, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar plasmakalium (inklusive angiotensin‑II‑hämmare, takrolimus, ciklosporin): Hyperkalemi kan uppträda, därför krävs noggrann kontroll av serumkalium.


Trimetoprim och i fast doskombination med sulfametoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): En ökad incidens av hyperkalemi har observerats hos patienter som tar ACE-hämmare och trimetoprim samt i fast doskombination med sulfametoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol).


mTOR-hämmare: Det kan finnas en ökad risk för angioödem hos patienter som tar samtidiga läkemedel såsom mTOR-hämmare (t.ex. temsirolimus, everolimus, sirolimus). Försiktighet bör iakttas när behandling initieras.


Antihypertensiva läkemedel (t ex diuretika) och andra substanser med blodtryckssänkande potential (t ex nitrater, tricykliska antidepressiva, anestetika, akut alkoholintag, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Förstärkning av risk för hypotension kan förväntas (se avsnitt 4.2 avseende diuretika).


Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).


Sympatomimetiska vasopressorer och andra substanser (epinefrin) som kan reducera den antihypertensiva effekten av ramipril: Blodtryckskontroll rekommenderas. Dessutom kan hydroklortiazid försvaga effekten av vasopressorer.


Allopurinol, immunsuppressiva läkemedel, kortikosteroider, prokainamid, cytostatika och andra substanser som kan ändra antalet blodceller: Ökad sannolikhet för hematologiska reaktioner (se avsnitt 4.4).


Litiumsalter: ACE‑hämmare kan minska utsöndringen av litium, vilket kan leda till litiumtoxicitet. Litiumnivåer måste kontrolleras. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan öka risken för litiumtoxicitet och förstärka den redan ökade risken för litiumtoxicitet som ACE‑hämmare medför. Kombinationen av ramipril och hydroklortiazid med litium rekommenderas därför inte.


Antidiabetesmedel inklusive insulin: Hypoglykemiska reaktioner kan inträffa. Hydroklortiazid kan försvaga effekten av antidiabetika. Särskilt noggrann blodglukoskontroll rekommenderas därför i den initiala fasen av samtidig administrering.


Icke‑steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) och acetylsalicylsyra: En minskad antihypertensiv effekt av Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL kan förväntas. Samtidig behandling med ACE‑hämmare och NSAID kan även leda till ökad risk för försämrad njurfunktion och ökning av kalemi.


Orala antikoagulantia: Antikoagulantiaeffekten kan minska på grund av samtidig behandling med hydroklortiazid.


Kortikosteroider, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, stora mängder lakrits, laxativa (vid långvarig användning), samt andra kaliuretiska eller plasmakaliumminskande substanser: ökad risk för hypokalemi.


Digitalisberedningar, aktiva substanser som förlänger QT‑intervallet samt antiarytmika: Deras proarytmiska toxicitet kan öka eller deras antiarytmiska effekt kan minska vid elektrolytstörningar (t ex hypokalemi, hypomagnesemi).


Metyldopa: Möjlig hemolys.


Kolestyramin eller andra enteriskt administrerade jonbytare: minskad absorption av hydroklortiazid. Sulfonamiddiuretika ska tas minst 1 timme före eller 4‑6 timmar efter dessa läkemedel.


Muskelrelaxantia av curaretyp: möjlig intensifiering och förlängning av den muskelrelaxerande effekten.


Kalciumsalter och läkemedel som ökar plasmakalcium: Ökning av serumkalciumkoncentration kan förväntas vid samtidig behandling med hydroklortiazid, därför krävs noggrann monitorering av serumkalcium.


Karbamazepin: risk för hyponatremi på grund av additiva effekter med hydroklortiazid.


Kontrastmedia innehållande jod: i händelse av dehydrering inducerad av diuretika inklusive hydroklortiazid föreligger en ökad risk för akut njursvikt, särskilt vid användning av höga doser kontrastmedia innehållande jod.


Penicillin: hydroklortiazid utsöndras i distala tubuli och minskar utsöndringen av penicillin.


Kinin: hydroklortiazid minskar utsöndringen av kinin.


Heparin: ökning av kaliumkoncentrationen i serum är möjlig.


Vildagliptin: en ökad förekomst av angioödem sågs hos patienter som tog ACE‑hämmare och vildagliptin.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet


Ramipril

ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4) och är kontraindicerad under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3).


Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE‑hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas.

Om inte fortsatt behandling med ACE‑hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE‑hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.


Det är känt att behandling med ACE‑hämmare och AIIRA under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se även avsnitt 5.3). Om exponering för ACE‑hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Nyfödda barn vars mödrar har använt ACE‑hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Hydroklortiazid

Långvarig exponering av hydroklortiazid under den tredje trimestern av graviditet kan orsaka feto-placental ischemi och risk för tillväxthämning. Dessutom har sällsynta fall av hypoglykemi och trombocytopeni rapporterats hos neonatala barn där exponering skett nära förlossningen. Hydroklortiazid kan minska plasmavolym liksom uteroplacentalt blodflöde.


Amning

Ramipril/Hydroklortiazid HEXAL är kontraindicerat vid amning.

Ramipril och hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölken i sådan mängd att påverkan på det ammade barnet är sannolik vid administrering av terapeutiska doser av ramipril och hydroklortiazid till ammande kvinnor. Tillräcklig information saknas angående användning av ramipril vid amning och alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil vid amning är att föredra, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid utsöndras i human bröstmjölk. Användning av tiazider hos mödrar som ammar har associerats med en minskning eller till och med hämning av laktation. Överkänslighet mot sulfonamidderiverade aktiva substanser, hypokalemi och kärnikterus kan uppstå. På grund av risken för allvarliga reaktioner hos ammande barn från båda aktiva substanser, ska ett beslut tas huruvida amning eller behandling ska avbrytas, med hänsyn taget till nyttan av behandlingen för modern.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Vissa biverkningar (t ex tecken på blodtrycksfall såsom yrsel) kan försämra koncentrations- och reaktionsförmågan och utgör därmed en risk i situationer där dessa förmågor är särskilt viktiga (t ex vid bilkörning eller hantering av maskiner).

Detta kan inträffa särskilt i början av behandlingen, eller när byte sker från andra beredningar. Efter den första dosen eller påföljande dosökning är det inte tillrådligt att köra bil eller hantera maskiner på flera timmar.


4.8 Biverkningar


Säkerhetsprofilen för ramipril+hydroklortiazid inkluderar biverkningar relaterade till hypotension och/eller vätskebrist på grund av ökad diures. Den aktiva substansen ramipril kan inducera ihållande torrhosta, medan den aktiva substansen hydroklortiazid kan leda till försämring av glukos-, lipid-, och urinsyrametabolismen. De två aktiva substanserna har motsatt effekt på plasmakalium. Allvarliga biverkningar inkluderar angioödem eller anafylaktisk reaktion, nedsatt njur- eller leverfunktion, pankreatit, svåra hudreaktioner och neutropeni/agranulocytos.


Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande system:


Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga: (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga: (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta: (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta: (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Hjärtat

Myokardisk ischemi inklusive angina pectoris, takykardi, arytmi, palpitationer, perifert ödem

Hjärtinfarkt

Blodet och lymf-systemet

Minskat antal vita blodkroppar, minskat antal röda blodkroppar, minskat hemoglobin, hemolytisk anemi, minskat antal blodplättar

Benmärgs-depression, neutropeni inklusive agranulocytos,

pancytopeni, eosinofili, hemo-koncentration i samband med vätskebrist

Centrala och perifera nerv-systemet

Huvudvärk, yrsel

Svindel, parestesi, tremor, balansstörning, brännande känsla, dysgeusi, ageusi

Cerebral ischemi inklusive ischemisk stroke och transitorisk ischemisk attack, försämring av psykomotorisk förmåga, parosmi

Ögon

Visuella störningar inklusive dimsyn, konjunktivit

Xantopsi, minskat tårflöde p.g.a. hydroklortiazid, akut trångvinkelglaukom p.g.a. hydroklortiazid

Öron och balansorgan

Tinnitus

Försämrad hörsel

Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum

Rethosta, bronkit

Sinusit, dyspné, täppt näsa

Bronkospasm inklusive försämrad astma,

Allergisk alveolit, icke kardiogent pulmonärt ödem p.g.a. hydroklortiazid

Magtarm-kanalen

Gastrointestinal inflammation, matsmältnings-besvär, bukobehag, dyspepsi, gastrit, illamående, förstoppning

Gingivit p.g.a. hydroklortiazid

Kräkningar, aftös stomatit, glossit, diarré, övre magsmärta, muntorrhet

Pankreatit (mycket sällsynta fall av dödlig utgång har rapporterats med ACE-hämmare), ökade pankreasenzymer, angioödem i tunntarmen,


Sialoadenit p.g.a. hydroklortiazid

Njurar och urinvägar

Nedsatt njurfunktion inklusive akut njursvikt, ökad urinproduktion, ökning av blodurea och blodkreatinin

Förvärring av tidigare proteinuri


Interstitiell nefrit p.g.a. hydroklortiazid

Hud och subkutan vävnad

Angioödem; i mycket sällsynta fall kan obstruktion i luftvägarna p.g.a. angioödem få en dödlig utgång, psoriasiform dermatit,

hyperhidros, utslag, särskilt makulopapulära, pruritus, alopeci

Toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, pemfigus, förvärrad psoriasis, exfoliativ dermatit, ljuskänslighets-reaktion, onkolys, pemfigoida eller lichenoida exantem och enantem, urtikaria


SLE p.g.a. hydroklortiazid

Muskulo-skeletala-systemet och bindväv

Myalgi

Muskelspasmer, artralgi


Muskulär svaghet, muskuloskeletal stelhet, tetanus p.g.a. hydroklortiazid

Metabolism och nutrition

Okontrollerad diabetes mellitus, minskad glukostolerans, ökat blodglukos, ökat urinsyra i blodet, försämrad gikt, ökat kolesterol och/eller triglycerider p.g.a. hydroklortiazid

Anorexi, minskad aptit

Minskat blodkalium, törst p.g.a. hydroklortiazid

Ökat blodkalium p.g.a. ramipril

Minskat blodnatrium


Glykosuri, metabol alkalos, hypokloremi, hypomagnesemi,

Hyperkalcemi, dehydrering p.g.a. hydroklortiazid

Blodkärl

Hypotension, ortostatiskt blodtrycksfall, synkope, blodvallningar

Trombos relaterat till svår vätskebrist, vaskulär stenos, hypoperfusion, Raynauds fenomen, vaskulit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administre-ringsstället

Trötthet, orkeslöshet

Bröstsmärta, pyrexi

Immun-systemet


Anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner på antingen ramipril eller anafylaktisk reaktion på hydroklortiazid, ökning i antinukleära antikroppar

Endokrina systemet


Syndrom med inadekvat sekretion av antidiuretiskt hormon (SIADH)

Lever och gallvägar

Kolestatisk eller cytolytisk hepatit (fatal utgång har varit mycket sällsynt), ökning av leverenzymer och/eller konjugerat bilirubin


Kolecystit med gallsten p.g.a. hydroklortiazid

Akut leversvikt, kolestatisk gulsot, hepatocellulär skada

Reproduk-tionsorgan och bröstkörtel

Övergående erektil impotens

Gynekomasti, minskat libido

Psykiska störningar

Nedstämdhet, apati, oro, nervositet, sömnstörningar inklusive somnolens

Förvirring, rastlöshet, uppmärksamhets-störning



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtom associerade med överdosering av ACE‑hämmare kan innefatta kraftig perifer vasodilatation (med uttalad hypotension, chock), bradykardi, störningar i elektrolytbalansen, njursvikt, hjärtarytmi, medvetandenedsättning inklusive koma, cerebrala konvulsioner, pares samt paralytisk ileus.

Hos predisponerade patienter (t ex prostatahyperplasi) kan hydroklortiazid inducera akut urinretention.

Patienten bör monitoreras noggrant och behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande. Föreslagna åtgärder inkluderar primär avgiftning (magsköljning, administrering av adsorberande medel) och åtgärder för att återställa hemodynamisk stabilitet, inkluderande administrering av alpha1‑adrenerga agonister eller angiotensin‑II (angiotensinamid). Ramiprilat, den aktiva metaboliten av ramipril, extraheras mycket lite från blodet via hemodialys.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, ramipril och diuretika

ATC-kod: C09BA05


Verkningsmekanism


Ramipril

Ramiprilat, den aktiva metaboliten av prodrugen ramipril, hämmar enzymet dipeptidylkarboxypeptidas I (synonym: angiotensin converting enzyme, kininas II). I plasma och vävnad katalyserar det här enzymet omvandlingen av angiotensin I till den aktiva vasokonstriktor-substansen angiotensin II, liksom det katalyserar nedbrytningen av den aktiva vasodilatorn bradykinin. Minskad angiotensin II‑bildning och hämning av bradykininnedbrytning leder till vasodilatering.


Eftersom angiotensin II även stimulerar frisättningen av aldosteron, orsakar ramiprilat en minskning av aldosteronsekretion. Det genomsnittliga svaret på monoterapi med ACE‑hämmare var lägre hos svarta (afrokaribiska) hypertensiva patienter (vanligtvis en hypertensiv population med lågt renin) än hos icke svarta patienter.


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika är inte fullständigt känd. Det hämmar reabsorptionen av natrium och klorid i distala tubuli. Den ökade utsöndringen av dessa joner åtföljs av en ökning av urinmängd (på grund av osmotisk bindning av vatten). Kalium- och magnesiumutsöndringen är ökad, urinsyrautsöndringen är minskad. Möjliga mekanismer för den antihypertensiva effekten av hydroklortiazid kan vara: den modifierade natriumbalansen, minskningen av extracellulärt vatten och plasmavolym, en förändring av vaskulärt motstånd i njurarna liksom en minskad känslighet för noradrenalin och angiotensin‑II.


Farmakodynamiska effekter


Ramipril

Administrering av ramipril minskar det perifera kärlmotståndet. Generellt är det inte några större förändringar av det renala plasmaflödet eller glomerulär filtrationshastighet. Administrering av ramipril till hypertoniker medför en blodtryckssänkning i liggande och stående ställning utan en kompensatorisk ökning av hjärtfrekvensen.

Hos de flesta patienter ses den blodtryckssänkande effekten av en engångsdos inom 1‑2 timmar efter oral administrering. Maximal effekt av en engångsdos erhålls vanligtvis efter 3‑6 timmar efter oral administrering. Durationen av den antihypertensiva effekten av en engångsdos är vanligtvis 24 timmar.

Den maximala antihypertensiva effekten av ramipril vid fortsatt behandling visar sig oftast efter 3‑4 veckor. Det har visats att den antihypertensiva effekten bibehålls under långtidsterapi som varar i 2 år.

Abrupt utsättande av ramipril orsakar inte en snabb och häftig ökning av blodtrycket.


Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.


Hydroklortiazid

Med hydroklortiazid börjar diuresen inom 2 timmar och maximal effekt uppnås efter ca 4 timmar, medan effekten består i ca 6‑12 timmar.

Den antihypertensiva effekten sätter in efter 3‑4 dagar och kan vara upp till en vecka efter att behandlingen avbrutits.

Den blodtryckssänkande effekten åtföljs av en mindre ökning av flitrationsfraktion, renalt vaskulärt motstånd samt plasma‑renin‑aktivitet.


Samtidig administrering av ramipril-hydroklortiazid

I kliniska studier ledde kombinationen till större reduktioner i blodtryck än när någon av produkterna administrerades ensamt. Samtidig administrering av ramipril och hydroklortiazid tenderar att motverka kaliumförlusten som vanligtvis associeras med dessa diuretika, troligtvis genom blockad av renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet. Kombination av en ACE‑hämmare med ett tiaziddiuretikum ger en synergistisk effekt och minskar också risken för hypokalemi som diuretika ensamt framkallar.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Ramipril


Absorption

Ramipril absorberas snabbt från magtarmkanalen efter oral administrering; maximala plasmakoncentrationer av ramipril nås inom en timme. Baserat på urinmätning är absorptionen minst 56 % och påverkas inte signifikant av föda i magtarmkanalen. Biotillgängligheten av den aktiva metaboliten ramiprilat efter oral administrering av 2,5 mg respektive 5 mg ramipril är 45 %.


Maximala plasmakoncentrationer av ramiprilat, ramiprils enda aktiva metabolit, nås efter 2‑4 timmar efter intag av ramipril. Vid dosering en gång dagligen med vanliga doser av ramipril nås steady state-koncentrationer av ramiprilat i plasma ungefär på den fjärde behandlingsdagen.


Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden för ramipril är ungefär 73 % och för ramiprilat ungefär 56 %.


Metabolism

Ramipril metaboliseras nästan fullständigt till ramiprilat, och till diketopiperazinester, diketopiperazinsyra, samt glukuroniderna av ramipril och ramiprilat.


Elimination

Metaboliterna utsöndras huvudsakligen via njurarna. Plasmakoncentrationer av ramiprilat minskar polyfasiskt. På grund av dess potenta, mättnadsbara bindning till ACE och långsamma dissociation från enzymet, uppvisar ramiprilat en förlängd terminal eliminationsfas vid väldigt låga plasmakoncentrationer.

Efter multipla doser ramipril administrerade en gång dagligen var den effektiva halveringstiden för ramiprilat-koncentrationer 13‑17 timmar för doserna på 5‑10 mg och längre för de lägre doserna på 1,25‑2,5 mg. Den här skillnaden beror på enzymets mättningsbara kapacitet att binda ramiprilat.

En oral engångsdos ramipril gav en odetekterbar nivå ramipril och dess metabolit i bröstmjölk. Effekten av multipla doser är dock inte känd.


Andra särskilda populationer


Amning:

En peroral singeldos på 10 mg ramipril gav ingen påvisbar halt i modersmjölk. Effekten av multipla doser är dock inte känd.


Nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2)

Renal utsöndring av ramiprilat är minskad hos patienter med nedsatt njurfunktion, och renalt ramiprilat-clearance är proportionellt relaterat till kreatinin-clearance. Detta ger en ökning av plasmakoncentrationen av ramiprilat, vilken minskar mer långsamt än hos patienter med normal njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Hos patienter med nedsatt leverfunktion var metaboliseringen av ramipril till ramiprilat förlångsammad, på grund av minskad aktivitet hos leveresteraser, och plasmanivåerna av ramipril hos dessa patienter var ökade. Maximala koncentrationer av ramiprilat hos dessa patienter skiljer sig dock inte från de som ses hos patienter med normal leverfunktion.




Hydroklortiazid


Absorption

Efter oral administrering absorberas ca 70 % av hydroklortiazid från magtarmkanalen. Maximala plasmakoncentrationer av hydroklortiazid nås inom 1,5 till 5 timmar.


Distribution

Hydroklortiazids plasmaproteinbindning är 40 %.


Metabolism

Hydroklortiazid genomgår försumbar hepatisk metabolism.


Elimination

Hydroklortiazid elimineras nästan fullständigt (>95 %) i oförändrad form genom njurarna; 50 till 70 % av en oral engångsdos elimineras inom 24 timmar. Eliminationshalveringstiden är 5 till 6 timmar.


Andra särskilda populationer


Nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2)

Renal utsöndring av hydroklortiazid är minskad hos patienter med nedsatt njurfunktion, och renalt hydroklortiazidclearance är proportionellt relaterat till kreatininclearance. Detta leder till förhöjda plasmakoncentrationer av hydroklortiazid, vilka minskar mer långsamt än hos patienter med normal njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Hos patienter med levercirros är inte farmakokinetiken av hydroklortiazid signifikant förändrad. Hydroklortiazids farmakokinetik har inte studerats hos patienter med hjärtsvikt.


Ramipril och hydroklortiazid


Samtidig administrering av ramipril och hydroklortiazid påverkar inte deras biotillgänglighet. Kombinationsprodukten kan anses bioekvivalent med produkter som innehåller de individuella komponenterna.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Hos råttor och möss har kombinationen av ramipril och hydroklortiazid ingen akut toxisk aktivitet upp

till 10 000 mg/kg. Studier med upprepad administrering till råttor och apor påvisade endast störningar i elektrolytbalansen.

Inga mutagenicitets- eller carcinogenicitetsstudier har utförts på kombinationen då studier med de individuella komponenterna inte påvisat någon risk.


Reproduktionsstudier på råttor och kaniner visade att kombinationen är något mer toxisk än någon av de enskilda komponenterna men ingen av studierna påvisade teratogen effekt hos kombinationen.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Hypromellos

Cellulosa, mikrokristallin

Stärkelse, pregelatiniserad (majs)

Natriumvätekarbonat

Natriumstearylfumarat


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 30 °C.


Blister: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

HDPE‑burk: Tillslut burken väl.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Blister (Al/Al) i en kartong eller tablettburk (HDPE). Burken tillsluts med ett skruvlock av polypropen försedd med torkmedel (kiseldioxidgel, vitt).

Förpackningsstorlekar: 14, 20, 28, 30, 50, 98 och 100 tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inga särskilda anvisningar .

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


HEXAL A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


2,5 mg/12,5 mg: 21753

5 mg/ 25 mg: 21754


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2005-04-08

Datum för den senaste förnyelsen: 2008-08-28


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-09-27

29