Rapifen

Information för alternativet: Rapifen 0,5 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Rapifen 0,5 mg/ml injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml innehåller alfentanilhydroklorid motsvarande alfentanil 0,5 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning.

Injektionsvätskan har pH 4‑6.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna: Som analgetikum vid korta och medellånga kirurgiska ingrepp.

Rapifen är avsett för användning hos nyfödda, spädbarn, barn och ungdomar som:

ett opioidanalgetikum som tillsammans med ett hypnotikum inducerar anestesi
ett opioidanalgetikum i samband med generell anestesi och för både korta och långa kirurgiska ingrepp.

4.2 Dosering och administreringssätt

Rapifen bör användas som bolusinjektioner (vid korta ingrepp) eller bolusinjektioner kompletterat med tilläggsdoser eller genom infusion (vid långa smärtsamma kirurgiska ingrepp).

Individuell dosering. Vid dosutredning bör hänsyn tas till vikt, ålder, fysisk status, bakomliggande sjukdomstillstånd, annan medicinering samt typ av operation och anestesi.

En liten intravenös dos av ett antikolinergikum bör administreras precis före induktion av anestesi för att förhindra bradykardi.

För korta ingrepp under 10 minuter:

7‑15 mikrog/kg (1‑2 ml/70 kg) intravenöst. Ytterligare injektioner av samma storlek kan ges var 10‑15 minut eller vid behov om ingreppet tar längre tid. Tillförsel av alfentanil kan ge andningsdepression varför patientens spontanandning alltid kan behöva ventilationsstöd.

För medellånga ingrepp:

Den beräknade operationstiden avgör den initiala dosens storlek. Följande doser är vägledande:

Beräknad operationstid i minuter	Rapifen intravenös bolusdos i mikrog/kg	Rapifen intravenös bolusdos i ml/70 kg
10‑30	20‑40	3‑6
30‑60	40‑80	6‑12

Om ingreppet tar längre tid än planerat eller om dosen är otillräcklig kan analgesin underhållas antingen genom ytterligare injektioner om 7‑15 mikrog/kg (1‑2 ml/70 kg) vid behov eller genom kontinuerlig infusion med en hastighet av 1 mikrog/kg/min (0,14 ml/70 kg/min ). Vid behov kan extra injektioner av Rapifen 7 mikrog/kg (1 ml/70 kg) ges, alternativt kan infusionshastigheten tillfälligt ökas.

För att undvika förlängd postoperativ andningsdepression bör ytterligare injektioner av Rapifen inte ges under de sista 10 minuterna av operationen. Kontinuerlig infusion av Rapifen bör avbrytas 10‑15 minuter före beräknat operationsslut.

Behandlingskontroll

Muskelrigiditet har iakttagits i ökad frekvens vid höga doser och vid snabb tillförsel av Rapifen. Genom sänkning av injektions/infusionshastigheten minskar risken för denna biverkan. Muskelrigiditeten kan också minskas genom premedicinering med bensodiazepiner. Alfentanil kan ge andningsdepression som kan kvarstå eller uppträda under den postoperativa perioden. Andningsstillestånd har inträffat upp till en timme efter första uppvaknandet då patienter erhållit långvarig kontinuerlig infusion (>60 min) i hög dos. Skärpt övervakning skall därför ske efter uppvaknandet. Andningsdepressionen kan hävas med en särskild opioidantagonist (naloxon). Behovet av analgesi måste dock alltid vägas in. Då effekten av alfentanil kan kvarstå längre än effekten av naloxon fordras fortsatt övervakning av patienten även då naloxon används.

Rapifen bör handhas endast av den som är väl förtrogen med modern anestesiologisk teknik.

Särskilda populationer

Överviktiga personer doseras efter ideal kroppsvikt.

Patienter som långtidsbehandlas med eller missbrukar opioider kan kräva högre doser.

Pediatrisk population

Utrustning för assisterad ventilation bör finnas tillgänglig för användning hos barn i alla åldrar, även vid korta ingrepp där barn andas spontant.

Uppgifter om användning hos barn, särskilt i åldersgruppen 1 månad till 1 år, är begränsade (se avsnitt 5.2).

Nyfödda (0 till 27 dagar): Farmakokinetiken varierar mycket hos nyfödda, särskilt hos prematura barn. Clearance och proteinbindning är lägre och kan kräva en lägre dos Rapifen. Nyfödda ska noggrant övervakasoch dosen Rapifen titreras efter hur barnet svarar på behandlingen.

Spädbarn och småbarn (28 dagar till 23 månader):Clearance kan vara högre hos spädbarn och småbarn jämfört med vuxna. För att upprätthålla analgesi kan infusionshastigheten av Rapifen behöva ökas.

Barn (2 år till 11 år):Clearance kan vara högre hos barn och infusionshastigheten kan behöva ökas.

Ungdomar:Hos ungdomar är Rapifens farmakokinetik densamma som hos vuxna och ingen särskild dosrekommendation behövs.

Doseringsrekommendationer hos pediatriska patienter

På grund av stor variation hur yngre barn svarar på Rapifenbehandling är det svårt att fastställa doseringsrekommendationer för yngre barn. För äldre barn kan en bolusdos om 10-20 μg/kg Rapifen vara lämplig för induktion av anestesi (dvs. att komplettera med propofol eller inhalationsanestesi) eller som analgetikum. Ytterligare bolusdoser om 5-10 μg/kg Rapifen kan ges i lämpliga intervall.

För att upprätthålla analgesi hos barn under operation kan Rapifen ges med en infusionshastighet mellan 0,5-2 μg/kg/min. Dosen måste titreras upp eller ned efter den enskilde patientens behov. Vid kombination med ett intravenöst anestetikum rekommenderas en doshastighet på ca 1 μg/kg/min.

Det kan föreligga en högre risk för komplikationer i andningsvägarna och muskelrigiditet när Rapifen administreras till nyfödda och mycket små barn. Nödvändiga försiktighetsåtgärder beskrivs i avsnitt 4.4.

Äldre och svaga patienter

Den initiala dosen bör reduceras till äldre (>65 år) och svaga patienter. Effekten av den initiala dosen bör beaktas vid fastställande om ytterligare doser.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra opioider eller mot något hjälpämne som anges iavsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Andningsdepression

Andningsdepression är dosrelaterad och kan upphävas med särskilda opioidantagonister, men ytterligare doser av den senare kan vara nödvändiga eftersom andningsdepressionen kan pågå längre än effekten av opiodantagonisten. Djup analgesi åtföljs av en tydlig andningsdepression och medvetslöshet, som kan kvarstå eller återkomma under den postoperativa perioden. Patienterna ska därför kvarstå på lämplig övervakning. Återupplivningsutrustning och opioidantagonister ska finnas till hands. Hyperventilering under anestesi kan förändra patientens svar på CO₂och således påverka andningen postoperativt.

Muskelrigiditet

Muskelrigiditet, som även kan omfatta bröstmusklerna kan förekomma, men kan förhindras med följande åtgärder: långsam intravenös injektion (vanligtvis tillräckligt vid låga doser), premedicinering med bensodiazepiner och användning av muskelavslappnande medel.

Hjärtsjukdom

Bradykardi och eventuellt hjärtstillestånd kan inträffa om patienten har fått en otillräcklig mängd antikolinergika, eller om Rapifen kombineras med icke‑vagolytiska muskelavslappnande medel. Bradykardi kan behandlas med atropin.

Särskild doseringsförhållanden

I likhet med andra opioder kan Rapifen framkalla hypotoni, framför allt hos hypovolemiska patienter. Lämpliga åtgärder för att bibehålla ett stabilt arteriellt tryck ska vidtas.

I likhet med andra opioder bör Rapifen titreras med försiktighet till patienter med något av följande tillstånd: icke kontrollerad hypotyreoidism, lungsjukdom, minskad respiratorisk reserv, alkoholism och nedsatt lever- eller njurfunktion.

Snabba bolusinjektioner av opioider bör undvikas till patienter med nedsatt cerebral cirkulation. Hos denna patientgrupp har man i enstaka fall noterat att den övergående sänkningen av medelartärtrycket åtföljs av kortvarig reduktion av det cerebrala perfusionstrycket.

Pediatrisk population

Det kan föreligga en högre risk för komplikationer i andningsvägarna när Rapifen administreras till nyfödda och mycket små barn jämfört med användning hos äldre barn och vuxna. På grund av detta bör yngre pediatriska patienter övervakas direkt efter att administreringen av Rapifen påbörjats. Utrustning för assisterad ventilation bör finnas tillgänglig för användning hos barn i alla åldrar, även vid korta ingrepp där barn andas spontant.

Om Rapifen används hos nyfödda och yngre spädbarn bör samtidig användning av ett muskelrelaxerande medel övervägas på grund av risken för muskelrigiditet. Alla barn bör övervakas tillräckligt länge efter att behandlingen med Rapifen avslutats för att säkerställa att barnet åter kan andas spontant.

På grund av varierande farmakokinetik hos nyfödda kan en lägre dos Rapifen krävas. Nyfödda ska noggrant övervakas och dosen Rapifen titreras efter hur barnet svarar på behandlingen (se avsnitt 4.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedel som påverkar effekten av alfentanil

Morfinets och morfinderivatens andningsdeprimerande effekt förstärks av barbiturater. Kombinationen med Rapifen bör därför undvikas. Alkohol, barbiturater, bensodiazepiner, neuroleptika, halogenerade narkosgaser och andra hypnotika kan förstärka den andningsdeprimerande effekten av Rapifen.

Alfentanil metaboliseras huvudsakligen av cytokrom P450 3A4. In-vitro data tyder på att potenta hämmare av cytokrom P450 3A4 (t ex ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) kan hämma metabolismen av alfentanil. Metabolismen av alfentanil hämmas av flukonazol, vorikonazol, erytromycin, diltiazem och cimetidin, som är kända hämmare av cytokrom P450 3A4. Detta kan innebära ökad risk för förlängd eller fördröjd andningsdepression, varför samtidig behandling med ovannämnda läkemedel kräver särskild observation av patienterna och det kan vara nödvändigt att sänka dosen av Rapifen.

MAO-hämmare har rapporterats interagera med narkotiska analgetika framför allt i samband med sviktande hjärtfunktion. Rapifen skall därför inte ges inom 2 veckor efter avslutad behandling med MAO-hämmare.

Läkemedel vilkas metabolism påverkas av alfentanil

I kombination med Rapifen ökar blodkoncentrationen av propofol med 17 % jämfört med administrering utan Rapifen. Samtidig användning av alfentanil och propofol kan kräva dossänkning av Rapifen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Intravenös administrering under förlossning (inklusive kejsarsnitt) rekommenderas inte eftersom Rapifen passerar placenta och kan hämma spontanandning under nyföddhetsperioden. Om Rapifen trots detta administreras måste utrustning för assisterad ventilation omedelbart finnas till hands vid behov för mamman och spädbarnet. En opioidantagonist måste alltid finnas tillgängligt för barnet. Halveringstiden för opioidantagonisten kan vara kortare än halveringstiden för alfentanil och därför kan upprepad administrering av opioidantagonisten vara nödvändig.

Graviditet

Analgetika av morfintyp kan förorsaka neonatal andningsdepression. Under 2-3 timmar före väntad förlossning bör dessa preparat ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för barnet.

Amning

Rapifen kan passera över i bröstmjölk. Amning eller användning av utpumpad bröstmjölk rekommenderas således inte under 24 timmar efter administrering av Rapifen.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid behandling med Rapifen kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning. Patienterna bör inte köra bil eller använda maskiner under minst 24 timmar efter administrering av Rapifen.

4.8 Biverkningar

Rapifens säkerhet utvärderades hos 1 157 personer i 18 kliniska studier. Rapifen administrerades som anestetiskt induktionsmedel eller som analgetiskt/anestetiskt adjuvans för regional anestesi eller narkos till korta, medellånga och långa operationer. Dessa personer fick minst 1 dos Rapifen. Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥5 % incidens): illamående (17 %), kräkningar (14 %), apné (8,6 %), rörelsestörning (7,9 %) och bradykardi (5,4 %).

De ovan nämnda biverkningarna samt biverkningar som har rapporterats i kliniska studier eller vid klinisk användning av Rapifen anges i tabellen nedan. Biverkningarna anges enligt följande frekvens:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Organsystem	Biverkningar
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Ingen känd frekvens
Immun-systemet					Hyper-sensitivitet, (inklusive anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion, urtikaria)
Psykiska störningar		Euforisk sinnes-stämning		Agitation, gråt	Desorientering
Centrala och perifera nervsystemet		Rörelse-störning, yrsel, sedation, dyskinesi	Huvudvärk, somnolens, avsaknad av reaktion på stimuli		Medvetande-förlust (postoperativ period), krampanfall, myokloni
Ögon		Synstörning			Mios
Hjärtat		Bradykardi, takykardi	Arytmi, minskad hjärtfrekvens		Hjärt-stillestånd
Blodkärl		Hypotoni, hypertoni, sänkt blodtryck, höjt blodtryck		Vensmärta
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum		Apné	Hicka, hyperkapni, laryngospasm, andnings-depression (även med dödsfall)	Bronkospasm, näsblödning	Andnings-stillestånd, hosta
Magtarm-kanalen	Illamående, kräkning
Hud och subkutan vävnad			Allergisk dermatit, hyperhidros	Pruritus	Erytem, hudutslag
Muskulo-skeletala systemet och bindväv		Muskel-rigiditet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administre-ringsstället		Frossa, smärta vid injektions-stället, trötthet	Smärta		Pyrexi
Skador och förgiftningar och behandlings-komplika- tioner		Smärta vid behandling	Postoperativ agitation, luftvägs-komplikationer vid anestesi, postoperativ konfusion	Neurologiska komplika-tioner vid anestesi, komplika-tioner vid behandling, komplika-tioner vid endotrakeal intubering

Bradykardi och eventuell asystoli kan uppträda om patienten getts otillräcklig dos av antikolinergika eller om alfentanil kombineras med icke vagolytiska muskelrelaxerande medel. Sekundär andningsdepression har observerats i sällsynta fall.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar hos barn förväntas vara desamma som hos vuxna, med följande undantag:

Lätt till måttlig muskelrigiditet har ofta setts hos nyfödda, dock har antalet nyfödda inkluderade i kliniska studierna varit små. Svår rigiditet och krampartade ryckningar kan inträffa mindre vanligt och kan åtföljas av övergående nedsatt andningsförmåga, särskilt med höga doser av Rapifen eller med en snabb intravenös injektionshastighet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Överdosering av Rapifen manifesterar sig som en förstärkning av de farmakologiska effekterna. Andningsdepression som kan variera i svårighetsgrad från bradypné till apné kan förekomma.

Behandling

Vid hypoventilation eller apné skall andningen assisteras och vid behov ges extra syrgastillskott. En särskild opioidantagonist, naloxon, bör användas enligt indikation för att kontrollera andningsdepressionen. Detta utesluter inte användning av flera omedelbara motåtgärder. Andningsdepressionen kan vara längre än effekten av antagonisten och ytterligare doser av den senare kan således behövas. Om andningsdepression förknippas med muskelrigiditet ett intravenöst neuromuskulärt blockerande medel krävas för underlätta assisterad eller kontrollerad andning. Även annan understödjande och symptomatisk behandling kan behövas.

Patienten bör observeras noggrant; kroppsvärme och tillräckligt vätskeintag bör bibehållas. Om hypertonin är allvarlig eller om den kvarstår, bör risken för hypovolemi övervägas och i förekommande fall kontrolleras med lämplig parenteral vätsketillförsel.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Opioidanestetika, ATC kod: N01AH02.

Rapifen är ett kortverkande opioidanalgetikum avsett att användas vid korta och medellånga kirurgiska ingrepp. Rapifen innehåller som verksam substans alfentanil som är kemiskt besläktat med fentanyl. I farmakodynamiskt avseende påminner alfentanil om morfin men har kraftigare analgetisk och andningsdeprimerande effekt. I likhet med andra opioider ger alfentanil bradykardi och muskelrigiditet. Vid intravenös tillförsel sätter analgesin in snabbt, inom ca en minut och ungefär samtidigt inträder andningsdepression.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Distribution

Distributionsvolymen är 0,4‑1,0 l/kg. Plasmaprotein-bindningen är 92 %. Alfentanil är inte plasmacellbundet och plasmaproteinbindningen påverkas i ringa grad av pH.

Metabolism

Alfentanil metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter.

Eliminering

Alfentanil har en trifasisk elimination med halveringstider på 1, 14 och 90‑111 minuter. Plasmaclearance som varierar mellan 3,3 och 8,3 ml/min/kg utgör ca 1/3 av leverflödet och är inte flödesberoende. Mindre än 1 % utsöndras oförändrat via urin.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Data för användning hos barn är begränsad. Värden för farmakokinetiska parametrar presenteras nedan.

Farmakokinetiska parametrar för alfentanil hos pediatriska patienter
	t_1/2β (timmar)	CL (ml/kg/min)	Vd_ss (l/kg)
Prematura nyfödda (0‑27 dagar) Gestationsålder 25‑40 veckor; n= 68	0,7‑8,8	0,9‑8,4	0,3‑1,2
Fullgångna nyfödda (0‑27 dagar) Gestationsålder: 35‑41 veckor; n= 18	4,1‑5,5	1,7‑3,2	0,5‑0,8
Spädbarn och småbarn 28 dagar‑23 månader; n= 34	0,9‑1,2	7,7‑13,1	0,4‑1,1
Barn 2‑11 år; n= 32	0,7‑1,3	4,7‑10,2	0,2‑1,0
Ungdomar 12‑14 år; n= 3	1,1‑1,9	5,5‑7,4	0,3‑0,6

Notera att data för nyfödda, spädbarn och småbarn samt barn redovisas som intervall av medelvärden.

CL = clearance, Vd_ss = distributionsvolym vid steady state, t_1/2_β= halveringstid i elminationsfas.

Proteinbindingen hos nyfödda är 75 % och ökar hos barn till 85 %.

Farmakokinetisk information för användning av alfentanil hos barn är begränsad. Alfentanil metaboliseras av CYP3A4. Aktiviteten av CYP3A4 är låg hos nyfödda men ökar efter födseln för att vid 1 månads ålder nå 30‑40 % av nivån hos vuxna. CYP3A4‑aktivitet ökar ytterligare till 45 % vid 6 månader, 80 % vid 12 månader och når vuxennivåer vid 6 års ålder.

Nedsatt leverfunktion

Efter intravenös administrering av en engångsdos på 50 µg/kg är den terminala halveringstiden signifikant längre hos patienter med levercirros jämfört med kontroller. Den fria fraktionen av alfentanil ökar hos patienter med levercirros till 18,5 %, jämfört med 11,5 % hos kontroller. Denna ökning av den fria fraktionen tillsammans med en minskning i clearance från 3,06 ml/min/kg hos kontroller till 1,6 ml/min/kg hos patienter med levercirros, leder till en förlängd och mer uttalad effekt (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Distributionsvolymen och clearance av den fria fraktionen skiljer sig inte mellan patienter med nedsatt njurfunktion och friska kontroller. Den fria fraktionen alfentanil hos patienter med nedsatt njurfunktion ökar från 12,4 till 19 % jämfört med 10,3 till 11 % hos kontroller. Detta kan leda till ökning av den kliniska effekten av alfentanil (se avsnitt 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska effekter observerades endast vid dosnivåer som med tillräcklig marginal överskrider maximal exponering till människa för att anses av ringa betydelse vid klinisk användning.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid, vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

Vid infusion skallRapifen spädas med natriumklorid 9 mg/ml. Rapifen kan även spädas med glukos.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsvätska 0,5 mg/ml

Ampuller 5x2 ml

Ampuller 5x10 ml

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Använd handskar när ampullen öppnas.

Oavsiktlig hudexponering bör behandlas genom att skölja det drabbade området med vatten. Undvik tvål, alkohol och andra rengöringsmaterial som kan orsaka kemiska eller fysiska skrubbsår på huden.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Janssen‑Cilag AB

Box 4042

169 04 Solna

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

11015

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 1989-10-13

Datum för den senaste förnyelsen: 2008-10-14

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-07-18