Rasagilin Glenmark
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Rasagilin Glenmark 1 mg tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En tablett innehåller 1 mg rasagilin (som rasagilintartrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Tablett
Vita till benvita, runda, platta tabletter med ”771” präglat på ena sidan och ”G” på andra sidan, cirka 8 mm i diameter.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Rasagilin Glenmark är avsett för behandling av idiopatisk Parkinsons sjukdom som monoterapi (utan levodopa) eller som tilläggsbehandling (med levodopa) hos patienter med end‑of‑dose‑fluktuationer.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Rasagilin administreras oralt, i en dos om 1 mg en gång dagligen med eller utan levodopa.
Det kan tas med eller utan mat.
Äldre
Ingen dosjustering krävs till äldre patienter.
Pediatrisk population
Rasagilin Glenmark rekommenderas inte till barn och ungdomar eftersom det saknas data om effekt och säkerhet
Patienter med nedsatt leverfunktion
Användning av rasagilin till patienter med gravt nedsatt leverfunktion är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Användning av rasagilin till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion bör undvikas. Försiktighet bör iakttas när behandling med rasagilin påbörjas hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Om patienterna progredierar från lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ska behandling med rasagilin sättas ut (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig behandling med andra monoaminoxidas (MAO)‑hämmare (inklusive receptfria läkemedel och naturläkemedel, t.ex. johannesört) eller petidin (se avsnitt 4.5). Det måste gå minst 14 dagar mellan utsättning av rasagilin och insättning av behandling med MAO‑hämmare eller petidin.
Rasagilin är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
4.4 Varningar och försiktighet
Samtidig användning av rasagilin och fluoxetin eller fluvoxamin bör undvikas (se avsnitt 4.5). Det ska gå minst 5 veckor mellan utsättning av fluoxetin och insättning av behandling med rasagilin. Det måste gå minst 14 dagar mellan utsättning av rasagilin och insättning av behandling med fluoxetin eller fluvoxamin.
Impulskontrollstörningar (ICD) kan uppstå hos patienter behandlade med dopaminagonister och/eller dopaminerga behandlingar. Liknande rapporter om ICD har också rapporterats med rasagilin efter godkännande för försäljning. Patienterna ska kontrolleras regelbundet för utveckling av impulskontrollstörningar. Patienter och vårdare ska göras uppmärksamma på de beteendesymtom vid impulskontrollstörningar som har observerats hos patienter behandlade med rasagilin, inklusive fall av tvångsmässigt beteende, tvångstankar, patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, impulsbeteende och tvångsmässigt spenderande eller shopping.
Eftersom rasagilin förstärker effekterna av levodopa kan biverkningarna av levodopa öka och redan befintlig dyskinesi förvärras. Minskning av levodopadosen kan minska denna biverkning.
Det har förekommit rapporter om hypotensiva effekter när rasagilin tas samtidigt med levodopa.
Patienter med Parkinsons sjukdom är särskilt känsliga för biverkningar av hypotoni på grund av befintliga gångproblem.
Samtidig användning av rasagilin och dextrametorfan eller sympatomimetika som de som finns i avsvällande medel för näsa eller svalg eller förkylningsläkemedel som innehåller efedrin eller pseudoefedrin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Under det kliniska utvecklingsprogrammet talade uppkomst av fall av melanom för att det eventuellt kan finnas ett samband med rasagilin. Insamlade data tyder på att Parkinsons sjukdom, och inte något särskilt läkemedel, är förenat med en högre risk för hudcancer (inte exklusivt melanom). Alla misstänkt hudlesioner ska bedömas av en specialist.
Försiktighet bör iakttas när behandling med rasagilin påbörjas hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Användning av rasagilin till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion bör undvikas. Om patienterna progredierar från lätt till måttligt nedsatt leverfunktion bör rasagilin sättas ut (se avsnitt 5.2).
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Det finns ett antal kända interaktioner mellan icke‑selektiva MAO‑hämmare och andra läkemedel.
Rasagilin får inte administreras med andra MAO‑hämmare (inklusive receptfria läkemedel och naturläkemedel, t.ex. johannesört) eftersom det kan finnas en risk för icke‑selektiv MAO‑hämning som kan leda till hypertensiva kriser (se avsnitt 4.3).
Allvarliga biverkningar har rapporterats vid samtidig användning av petidin och MAO‑hämmare inklusive andra selektiva MAO‑B‑hämmare. Samtidig administrering av rasagilin och petidin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Det har förekommit rapporter om läkemedelsinteraktioner vid samtidig användning av MAO‑hämmare och sympatomimetika. På grund av den MAO‑hämmande aktiviteten hos rasagilin, rekommenderas inte samtidig administrering av rasagilin och sympatomimetika som de som finns i avsvällande läkemedel för näsa och svalg eller förkylningsläkemedel som innehåller efedrin eller pseudoefedrin (se avsnitt 4.4).
Läkemedelsinteraktioner har rapporterats vid samtidig användning av dextrometorfan och icke‑selektiva MAO‑hämmare. På grund av den MAO‑hämmande aktiviteten hos rasagilin rekommenderas inte samtidig administrering av rasagilin och dextrometorfan (se avsnitt 4.4).
Samtidig användning av rasagilin och fluoxetin eller fluvoxamin bör undvikas (se avsnitt 4.4).
För samtidig användning av rasagilin med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI)/selektiva serotonin‑noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) i kliniska studier, se avsnitt 4.8.
Allvarliga biverkningar har rapporterats vid samtidig användning av SSRI, SNRI, tricykliska/tetracykliska antidepressiva och MAO‑hämmare. På grund av den MAO‑hämmande aktiviteten hos rasagilin bör antidepressiva läkemedel administreras med försiktighet.
Hos patienter med Parkinsons sjukdom som fick behandling med levodopa som tilläggsbehandling sågs ingen kliniskt signifikant effekt av levodopabehandling på clearance för rasagilin.
Metabolismstudier in vitro har indikerat att cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) är det enzym som huvudsakligen är ansvarigt för metabolismen av rasagilin. Samtidig administrering av rasagilin och ciprofloxacin (en CYP1A2‑hämmare) ökade AUC av rasagilin med 83 %. Samtidig administrering av rasagilin och teofyllin (ett CYP1A2‑substrat) påverkade inte farmakokinetiken för något av läkemedlen. Således kan potenta CYP1A2‑hämmare förändra plasmanivåerna av rasagilin och bör administreras med försiktighet.
Det finns en risk för att plasmanivåerna av rasagilin kan vara misnkad hos rökande patienter som en följd av induktion av det metaboliserande enzymet CYP1A2.
In vitro‑studier visade att rasagilin vid en koncentration på 1 μg/ml (motsvarande en nivå som är 160 gånger den genomsnittliga Cmax~ 5,9‑8,5 ng/ml hos patienter med Parkinsons sjukdom efter upprepade doser av 1 mg rasagilin) inte hämmade cytokrom P450‑isoenzymer, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 och CYP4A. Dessa resultat indikerar att det inte är troligt att terapeutiska koncentrationer av rasagilin leder till någon kliniskt signifikant påverkan på substrat för dessa enzym.
Samtidig administrering av rasagilin och entakapon ökade oral clearance för rasagilin med 28 %.
Interaktion tyramin/rasagilin
Resultaten av fem belastningsstudier med tyramin (på frivilliga och patienter med Parkinsons sjukdom) tillsammans med resultat av mätningar i hemmet efter måltider (av 464 patienter behandlade med rasagilin 0,5 eller 1 mg/dag eller placebo som tilläggsbehandling till levodopa under 6 månader utan tyraminrestriktioner), och det faktum att det inte fanns några rapporter om interaktion tyramin/rasagilin i kliniska studier utförda utan tyraminrestriktion, indikerar att rasagilin kan användas med säkerhet utan kostrestriktioner avseende tyramin.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det saknas data från behandling av gravida kvinnor med rasagilin. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). Förskrivning till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.
Amning
Experimentella data indikerade att rasagilin hämmar prolaktinsekretionen och kan således påverka amningen.
Det är okänt om rasagilin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Försiktighet bör iakttas när rasagilin administreras till en ammande moder.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats.
Patienter bör uppmanas att vara försiktiga vid användning av maskiner som innebär viss risk, inklusive motorfordon, till dess att de är någorlunda säkra på att Rasagilin Glenmark inte har en negativ inverkan på dem.
4.8 Biverkningar
I det kliniska programmet för rasagilin behandlades totalt 1 361 patienter med rasagelin under 3 076,4 patientår. I de dubbelblinda placebokontrollerade studierna behandlades 529 patienter med rasagilin 1 mg/dag under 212 patientår och 539 patienter fick placebo under 213 patientår.
Monoterapi
Listan nedan inkluderar biverkningar som rapporterats med en högre incidens i placebokontrollerade studier, hos patienter som fått rasagilin 1 mg/dag (rasagilingrupp n=149, placebogrupp n=151).
Biverkningar med minst 2 % skillnad jämfört med placebo anges i kursivt.
Inom parentes anges biverkningsincidensen (% patienter) i rasagilin- respektive placebogruppen.
Biverkningar listas under rubriker efter frekvens enligt följande konventioner: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000).
Infektioner och infestationer
Vanliga: influensa (4,7 % resp. 0,7 %)
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Vanliga: hudcarcinom (1,3 % resp. 0,7 %)
Blodet och lymfsystemet
Vanliga: leukopeni (1,3 % resp. 0 %)
Immunsystemet
Vanliga: allergi (1,3 % resp. 0,7 %)
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga: nedsatt aptit (0,7 % resp. 0 %)
Psykiatriska störningar
Vanliga: depression (5,4 % resp. 2 %), hallucinationer (1,3 % resp. 0,7 %)
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga: huvudvärk (14,1 % resp. 11,9 %)
Mindre vanliga: cerebrovaskulär händelse (0,7 % resp. 0 %)
Ögon
Vanliga: konjunktivit (2,7 % resp.0,7 %)
Öron och balansorgan
Vanliga: yrsel (2,7 % resp. 1,3 %)
Hjärtat
Vanliga: angina pectoris (1,3 % resp. 0 %)
Mindre vanliga: myokardinfarkt (0,7 % resp. 0 %)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga: rinit (3,4 % resp. 0,7 %)
Magtarmkanalen
Vanliga: Gasbildning (1,3 % resp. 0 %)
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: dermatit (2,0 % resp. 0 %)
Mindre vanliga: Vesikulära bullösa utslag (0,7 % resp. 0 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga: muskuloskeletal smärta (6,7 % respektive 2,6 %), nacksmärta (2,7 % resp. 0 %), artrit (1,3 % resp. 0,7 %)
Njurar och urinvägar
Vanliga: urinträngning (1,3 % resp. 0,7 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga: feber (2,7 % resp. 1,3 %), sjukdomskänsla (2 % resp. 0 %)
Tilläggsbehandling
Listan nedan inkluderar biverkningar som rapporterats med en högre incidens i placebokontrollerade studier hos patienter som fått rasagilin 1 mg/dag (rasagilingrupp n=380, placebogrupp n=388). Inom parentes anges biverkningsincidensen (% patienter) i rasagilin- respektive placebogruppen.
Biverkningar med minst 2 % skillnad jämfört med placebo anges i kursivt.
Biverkningar listas under rubriker efter frekvens enligt följande konventioner: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000).
Neoplasier; benigna och maligna neoplasier och ospecificerad
Mindre vanliga: hudmelanom (0,5 % resp. 0,3 %)
Metabolism och nutrition
Vanliga: nedsatt aptit (2,4 % resp. 0,8 %)
Psykiatriska störningar
Vanliga: hallucinationer (2,9 % resp. 2,1 %), onormala drömmar (2,1 % resp. 0,8 %)
Mindre vanliga: förvirring (0,8 % resp. 0,5 %)
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga: dyskinesi (10,5 % resp. 6,2 %)
Vanliga: dystoni (2,4 % resp. 0,8 %), karpaltunnelsyndrom (1,3 % resp. 0 %), balansstörning 1,6 % resp. 0,3 %).
Mindre vanliga: cerebrovaskulär händelse (0,5 % resp. 0,3 %)
Hjärtat
Mindre vanliga: angina pectoris (0,5 % resp. 0 %)
Blodkärl
Vanliga: ortostatisk hypotoni (3,9 % resp. 0,8 %)
Magtarmkanalen
Vanliga: buksmärta (4,2 % resp. 1,3 %), förstoppning (4,2 % resp. 2.1 %), illamående och kräkningar (8,4 % resp. 6,2 %), muntorrhet (3,4 % resp. 1,8 %)
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: utslag (1,1 % resp. 0,3 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga: artralgi (2,4 % resp. 2,1 %), nacksmärta (1,3 % resp. 0,5 %)
Undersökningar
Vanliga: viktminskning (4,5 % resp. 1,5 %)
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Vanliga: fall (4,7 % resp. 3,4 %)
Parkinsons sjukdom förknippas med symtom på hallucinationer och förvirring. Efter godkännandet för försäljning har dessa symtom också rapporterats hos patienter med Parkinsons sjukdom som behandlats med rasagilin.
Det är känt att allvarliga biverkningar uppstår vid samtidig användning av SSRI, SNRI, tricykliska/tetracykliska antidepressiva och MAO‑hämmare. Efter godkännandet för försäljning har fall av serotoninsyndrom som förknippats med agitation, förvirring, stelhet, pyrexi och monoklonus rapporterats hos patienter behandlade med antidepressiva/SNRI samtidigt som rasagilin.
Kliniska studier med rasagilin tillät inte samtidig användning av fluoxetin eller fluvoxamin med rasagilin, men följande antidepressiva och doser var tillåtna i studier med rasagilin: amitriptylin ≤ 50 mg/dag, trazodon ≤ 100 mg/dag, citalopram ≤ 20 mg/dag, sertralin ≤ 100 mg/dag och paroxetin ≤ 30 mg/dag. Inga fall av serotoninsyndrom förekom i det kliniska programmet för rasagilin i vilket 115 patienter exponerades samtidigt för rasagilin och tricykliska antidepressiva och 141 patienter exponerades för rasagilin och SSRI/SNRI.
Efter godkännandet för försäljning har fall av blodtrycksökning, inklusive sällsynta fall av hypertensiv kris som förknippades med intag av okända mängder tyraminrika livsmedel rapporterats hos patienter som tar rasagilin.
Det har förekommit rapporter om läkemedelsinteraktioner vid samtidig användning av MAO‑hämmare och sympatomimetika.
Efter godkännandet för försäljning har ett fall av blodtrycksökning noterats hos en patient som använt den oftalmiska vasokonstriktorn tetrahydrozolinhydroklorid samtidigt med rasagilin.
Impulskontrollstörningar
Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande och shopping, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister och/eller andra dopaminerga behandlingar. Ett liknande mönster med impulskontrollstörningar har rapporterats efter godkännandet för försäljning med rasagilin, som också inkluderade tvångsmässigt beteende, tvångstankar och impulsivt beteende (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta‑riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonalen uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Överdosering: Symtom rapporterade efter överdosering av doser mellan 3 mg och 100 mg inkluderade dysfori, hypomani, hypertensiv kris och serotoninsyndrom.
Överdosering kan förknippas med signifikant hämning av både MAO‑A och MAO‑B. I en singeldosstudie fick friska frivilliga 20 mg/dag och i en tiodagarsstudie fick friska frivilliga 10 mg/dag. Biverkningarna var lätta till måttliga och hade inget samband med behandling med rasagilin. I en dosökningsstudie på patienter som stod på kronisk levodopabehandling och behandlades med rasagilin 10 mg/dag förekom rapporter om kardiovaskulära biverkningar (inklusive hypertoni och postural hypotoni) som försvann efter att behandlingen sattes ut. Dessa symtom kan likna dem som observerats med icke‑selektiva MAO‑hämmare.
Det finns ingen specifik antidot. Vid överdosering ska patienten övervakas och lämplig symtomatisk och stödjande behandling sättas in.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel mot Parkinsons sjukdom, Monoaminooxidas‑B‑hämmare
ATC‑kod: N04BD02
Verkningsmekanism
Rasagilin har visat sig vara en potent, irreversibel, selektiv MAO‑B‑hämmare som kan leda till en ökning av extracellulära nivåer av dopamin i striatum. Den förhöjda dopaminnivån och efterföljande ökning av dopaminerg aktivitet medierar troligen de gynnsamma effekter av rasagilin som setts i modeller av dopaminerg motorisk dysfunktion.
1‑aminoindan är en aktiv huvudmetabolit och är inte en MAO‑B‑hämmare.
Kliniska studier
Effekten av rasagilin har fastställts i tre studier: som monoterapi i studie I och som tilläggsbehandling till levodopa i studie II och III.
Monoterapi
I studie I randomiserades 404 patienter till antingen placebo (138 patienter), rasagilin 1 mg/dag (134 patienter) eller rasagilin 2 mg/dag (132 patienter) och behandlades i 26 veckor. Det fanns inget aktivt jämförelseläkemedel.
I den här studien var det primära resultatmåttet förändring från utgångsvärdet i totalpoäng på Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, del I‑III). Skillnaden mellan den genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet till studieavslut vecka 26 (LOCF, Last Observation Carried Forward) var statistiskt signifikant (UPDRS, del I‑III för rasagilin 1 mg jämfört med placebo -4,2, 95 % KI [-5,7, -2,7]; p<0,0001, för rasagilin 2 mg jämfört med placebo -3,6, 95 % KI [-5,0, -2,1]; p<0,0001), UPDRS Motor, del II för rasagilin 1 mg jämfört med placebo -2,7, 95 % KI [-3,87, -1,55], p<0,0001; för rasagilin 2 mg jämfört med placebo -1,68, 95 % KI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Effekten var tydlig trots att storleken på förändringen var liten i denna patientpopulation med lindrig sjukdom. Det sågs en signifikant och fördelaktig effekt på livskvalité (mätt med PD‑QUALIF‑skala).
Tilläggsbehandling
I studie II randomiserades patienter till antingen placebo (229 patienter) eller rasagilin 1 mg/dag (231 patienter) eller katekol‑O‑metyltransferas (COMT)‑hämmaren, entakapon, 200 mg tillsammans med schemalagda doser av levodopa (L‑dopa)/dekarboxylashämmare (227 patienter) och behandlades i 18 veckor. I studie III randomiserades patienter till antingen placebo (159 patienter), rasagilin 0,5 mg/dag (164 patienter), eller rasagilin 1 mg/dag (149 patienter) och behandlades i 26 veckor. I båda studierna var den primära effektparametern förändring från utgångsvärde till behandlingsperiod av det genomsnittliga antalet timmar per dag som spenderats i ”OFF”‑läge (bestämt via ”24‑timmars” hemdagböcker som fyllts i 3 dagar före varje bedömningsbesök).
I studie II var den genomsnittliga skillnaden i antalet timmar spenderade i ”OFF”‑läge jämfört med placebo -0,78 tim, 95 % KI [-1,18, -0,39 ], p=0,0001. Den genomsnittliga dagliga minskningen av ”OFF”‑tid i entakapongruppen (-0,8 tim, 95 % KI [-1,20, -0,41], p<0,0001) var jämförelsebar med den som observerades i gruppen som fick rasagilin 1 mg. I studie III var den genomsnittliga skillnaden mot placebo -0,94 tim, 95 % KI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Det fanns också en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo i gruppen som fick rasagilin 0,5 mg, men förbättringens omfattning var mindre. Robustheten för dessa data för det primära effektmåttet bekräftades med ytterligare en uppsättning statistiska modeller och demonstrerades i tre kohorter (ITT, per protokoll och patienter som fullföljt studien).
De sekundära effektparametrarna inkluderade den undersökande läkarens globala bedömning av förbättring, poäng på ADL‑subskalan (Activities of Daily Living) vid ”OFF”‑perioder, och motorik enligt UPDRS vid ”ON”‑perioder. Rasagilin visade statistiskt signifikanta fördelar jämfört med placebo.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Rasagilin absorberas snabbt och når maximal plasmakoncentration (Cmax) efter cirka 0,5 timmar. Den absoluta biotillgängligheten efter en singeldos rasagilin är cirka 36 %. Föda påverkar inte rasagilins Tmax, men Cmaxoch exponeringen (AUC) minskar med cirka 60 % respektive 20 % när läkemedlet tas tillsammans med en fet måltid. Eftersom AUC inte påverkas väsentligt kan rasagilin tas med eller utan mat.
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen efter en intravenös singeldos av rasagilin är cirka 243 l.
Plasmaproteinbindningsgraden efter en peroral singeldos av 14C‑märkt rasagilin är cirka 60‑70 %.
Metabolism
Rasagilin genomgår nästan fullständig biotransformation i levern innan den utsöndras. Metabolismen av rasagilin sker huvudsakligen via två vägar: N‑dealkylering och/eller hydroxylering till: 1‑aminoindan, 3‑hydroxi‑N‑propargyl‑1‑aminoindan och 3‑hydroxi‑1‑aminoindan. In vitro‑försök visar att rasagilins båda metabolismvägar är beroende av cytokrom P450‑systemet, med CYP1A2 som det primära isoenzymet involverat i metabolismen av rasagilin. Konjugering av rasagilin och dess metaboliter visade sig också vara en betydande elimneringsväg för att ge glukoronider.
Eliminering
Efter oral administrering av 14C‑märkt rasagilin skedde elimineringen primärt via urinen (62,6 %) och sekundärt via feces (21,8 %), med en total utsöndring av dosen på 84,4 % under en period på 38 dagar. Mindre än 1 % av rasagilin utsöndras oförändrat i urinen.
Linjäritet/icke‑linjäritet
Rasagilins farmakokinetik är doslinjärt inom intervallet 0,5‑2 mg. Dess terminala halveringstid är 0,6‑2 timmar.
Patientegenskaper
Patienter med nedsatt leverfunktion: Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion var AUC och Cmaxförhöjda med 80 % respektive 38 %. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion, ökade AUC och Cmaxmed 568 % respektive 83 % (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njurfunktion:Rasagilins farmakokinetiska egenskaper hos patienter med lätt (CLcr 50‑80 ml/min) och måttligt (CLcr 30‑49 ml/min) nedsatt njurfunktion liknade dem hos friska patienter.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.
Rasagilin uppvisade inte någon genotoxisk potential in vivo och i flera in vitro‑system med användning av bakterier eller hepatocyter. Vid metabolit aktivering inducerade rasagilin en ökning av kromosomavvikelser vid koncentrationer med kraftig cytotoxicitet som inte kan uppnås vid klinisk användning.
Rasagilin var inte karcinogent i råttor vid systemexponering 84‑339 gånger den förväntade plasma exponeringen hos människa vid dosen 1 mg/dag. I möss sågs ökad incidens av bronkiella/alveolära adenom och/eller karcinom vid systemexponering 144‑213 gånger den förväntade plasma exponeringen hos människa vid dosen 1 mg/dag.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Mikrokristallin cellulosa
Citronsyra
Majsstärkelse, pregelatiniserad
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Stearinsyra
Talk
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
Blisterkartor: 15 månader
Burk: 18 månader
Hållbarhet efter det första öppnandet: 2 månader
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 ºC.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Blisterkartor: PVC/Alu/OPA‑Alu‑blister förpackade i kartonger innehållande 7, 10, 28, 30, 60, 100 eller 112 tabletter.
Burk: Vit HDPE‑burk med eller utan barnskyddande PP‑lock innehållande 30 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda krav.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited
Laxmi House, 2B Draycott Avenue,
Kenton, Middlesex, HA3 0BU
Storbritannien
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
MTnr 53403
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2016-04-07
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-04-07