PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Risedronat Actavis 35 mg filmdragerade tabletter.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 35 mg risedronatnatrium (amorft), motsvarande 32,48 mg risedronsyra.

Hjälpämnemed känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 153,18 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Orange, 9,0 mm rund, bikonvex filmdragerad tablett.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av postmenopausal osteoporos, för att minska risken för vertebrala frakturer. Behandling av etablerad postmenopausal osteoporos, för att minska risken för höftfrakturer (se avsnitt 5.1).

Behandling av osteoporos hos män med hög risk för frakturer (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dos för vuxna är en tablett om 35 mg oralt en gång i veckan. Tabletten ska intas samma veckodag varje vecka.

Absorptionen av risedronatnatrium påverkas av föda och för att tillförsäkra en tillräcklig absorption ska patienten inta Risedronat Actavis 35 mg:

Vid missad dos ska patienter instrueras att en tablett Risedronat Actavis 35 mg ska tas den dag då misstaget uppdagas. Patienten ska sedan återgå till att ta en tablett i veckan på den veckodag som tabletten normalt intas på. Två tabletter ska inte tas på samma dag.

Tabletten ska sväljas hel och inte sugas eller tuggas på. För att underlätta transporten av tabletten till magsäcken ska Risedronat Actavis 35 mg intas i upprätt läge med ett glas vanligt vatten (≥ 120 ml). Patienten ska ej lägga sig ned förrän tidigast 30 minuter efter det att tabletten intagits (se avsnitt 4.4).

Tillägg av kalcium och vitamin D bör övervägas om kostintaget är otillräckligt.

Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-risk bedömning för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på 5 år eller mer.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosanpassning krävs eftersom biotillgänglighet, distribution och elimination var likvärdig hos äldre (> 60 år) jämfört med yngre personer.

Detta har också visats hos postmenopausal population från 75 års ålder och uppåt.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion. Användningen av risedronatnatrium är kontraindicerad hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lägre än 30 ml/minut) (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Pediatrisk population

Risedronatnatrium rekommenderas inte för användning hos barn under 18 år på grund av otillräckliga data gällande säkerhet och effekt (se även avsnitt 5.1).

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Hypokalcemi (se avsnitt 4.4).

• Graviditet och amning.

• Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

4.4 Varningar och försiktighet

Mat, dryck (förutom vanligt vatten) och läkemedel som innehåller polyvalenta katjoner (såsom kalcium, magnesium, järn och aluminium) stör absorptionen av bisfosfonater och ska ej intas samtidigt som risedronatnatrium (se avsnitt 4.5). För att nå den avsedda effekten är strikt följsamhet till doseringsrekommendationerna nödvändig (se avsnitt 4.2).

Effekten av bisfosfonater vid behandling av osteoporos är relaterad till förekomsten av låg bentäthet och/eller tidigare fraktur.

Enbart hög ålder eller kliniska riskfaktorer för fraktur är inte tillräckliga skäl att påbörja behandling av osteoporos med hjälp av en bisfosfonat.

Det finns begränsade data som stödjer effekten av bisfosfonater inklusive risedronatnatrium hos mycket gamla (>80 år), se avsnitt 5.1.

Bisfosfonater har associerats med esofagit, gastrit och sår i matstrupen, magsäcken och tolvfingertarmen. Därför bör försiktighet iakttas:

matstrupen, t.ex. striktur eller akalasi.

• Hos patienter som inte kan stanna i upprätt ställning i åtminstone 30 minuter efter att ha tagit tabletten.

• Om risedronat ges till patienter som har eller nyligen har haft problem från esofagus eller övre gastrointestinalkanalen (inklusive diagnostiserad Barretts esofagus).

Förskrivare ska understryka vikten av att vara uppmärksam på doseringsinstruktionerna för dessa patienter samt uppmana dem att vara vaksamma på alla tecken och symtom på esofagal reaktion. Patienterna bör instrueras att söka medicinsk hjälp i tid om de utvecklar symtom på esofagal irritation så som dysfagi, sväljsmärtor, retrosternala smärtor eller ny/förvärrad halsbränna.

Hypokalcemi ska behandlas innan terapi med risedronatnatrium påbörjas. Behandling av andra rubbningar i skelett och mineralmetabolism (dvs. funktionsrubbning på bisköldkörteln, D-hypovitaminos) kan påbörjas samtidigt som terapi med natriumrisedronat inleds.

Osteonekros i käken som vanligtvis sätts i samband med tandutdragning och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit) har rapporterats hos cancerpatienter som fått läkemedelsbehandling med bisfosfonater, främst givet intravenöst. Många av patienterna hade också fått behandling med cytostatika och kortikosteroider. Osteonekros i käken har också rapporterats hos patienter med osteoporos som fått orala bisfosfonater.

Tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t.ex. cancer, cytostatikabehandling, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).

Under behandlingen bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under bisfosfonatbehandling kan oralkirurgi förvärra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp finns inga tillgängliga data som ger stöd för att utsättning av bisfosfonat skulle minska risken för osteonekros i käken. Den behandlande läkarens kliniska bedömning bör ge underlag för en behandlingsstrategi för varje enskild patient baserad på en individuell risk-nyttabedömning.

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tilllstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga formella interaktionsstudier har utförts, men inga kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel upptäcktes under de kliniska studierna. I risedronatnatrium fas-III studier med daglig dosering vid osteoporos, rapporterades användning av acetylsalicylsyra eller NSAID hos 33 % respektive 45 % av patienterna. I fas III-studien för dosering en gång i veckan på postmenopausala kvinnor, rapporterades användning av acetylsalicyl-syra eller NSAID hos 57 % respektive 40 % av patienterna. Bland regelbundna användare av acetylsalicylsyra eller NSAID (3 eller fler dagar per vecka) var incidensen av övre gastrointestinala biverkningar hos patienter behandlade med risedronatnatrium liknande den hos kontrollpatienterna.

Om det anses lämpligt kan risedronatnatrium användas tillsammans med östrogentillskott (gäller endast för kvinnor).

Samtidigt intag av läkemedel innehållande polyvalenta katjoner (t.ex. kalcium, magnesium, järn och aluminium) stör upptaget av risedronatnatrium (se avsnitt 4.4).

Risedronatnatrium metaboliseras ej systemiskt, inducerar ej cytokrom P450-enzymer och har låg proteinbindning.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med risedronatnatrium saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Risedronatnatrium ska inte användas under graviditet.

Amning

Djurstudier tyder på att små mängder risedronatnatrium passerar över i bröstmjölk.

Risedronatnatrium ska inte användas av ammande kvinnor.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga effekter på förmågan att köra bil eller hantera maskiner har observerats.

4.8 Biverkningar

Risedronatnatrium har studerats i kliniska fas III-studier med över 15 000 patienter. Huvuddelen av biverkningarna i de kliniska studierna var milda till måttliga i allvarlighetsgrad och krävde inte att behandlingen avslutades.

Biverkningar som har rapporteras från fas III-studier på postmenopausala kvinnor med osteoporos, vilka behandlats med risedronatnatrium 5 mg dagligen (n = 5020) eller placebo (n = 5048) i upp till 36 månader, och som har möjligt eller troligt samband med risedronatnatriumbehandlingen anges nedan enligt följande konvention (inom parentes anges incidensen i risedronatnatriumgruppen jämfört med placebogruppen):

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10000, < 1/1000)

Mycket sällsynta (< 1/10000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanlig: huvudvärk (1,8 % mot 1,4 %)

Ögon

Mindre vanlig: irit*

Magtarmkanalen

Vanliga: förstoppning (5,0 % mot 4,8 %), dyspepsi (4,5 % mot 4,1 %), illamående (4,3 % mot 4,0 %), buksmärtor (3,5 % mot 3,3 %), diarré (3,0 % mot 2,7 %)

Mindre vanliga: gastrit (0,9 % mot 0,7 %), esofagit (0,9 % mot 0,9 %, dysfagi (0,4 % mot 0,2 %), duodenit (0,2 % mot 0,1 %), esofagussår (0,2 % mot 0,2 %)

Sällsynta: glossit (< 0,1 % mot 0,1 %), esofagusstriktur(< 0,1 % mot 0,0 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanlig: muskuloskeletal smärta (2,1 % mot 1,9 %)

Undersökningar

Sällsynta: onormala leverfunktionstester*

Tidig, övergående, asymtomatisk och lindrig minskning av serumkalcium och fosfatnivåer har observerats hos vissa patienter.

*Inga relevanta incidenser från fas III-studier på osteoporospatienter; frekvensen baserar sig på laboratoriefynd och biverkningsobservationer från tidigare kliniska studier.

I en ettårig, dubbelblind, multicenterstudie jämförande risedronatnatrium 5 mg dagligen (n = 480) och risedronatnatrium 35 mg en gång i veckan (n = 485) hos postmenopausala kvinnor med osteoporos, var de allmänna säkerhets- och tolerabilitetsprofilerna likartade. Därutöver har följande biverkningar med möjligt eller troligt samband enligt prövare rapporterats (incidens högre i risedronat 35 mg gruppen än i risedronatnatrium5 mg gruppen): gastrointestinala problem (1,6 % mot 1,0 %) och smärta (1,2 % mot 0,8 %).

I en två-årig studie på män med osteoporos var övergripande säkerhet och tolerabilitet likartad mellan behandlad grupp och placebobgrupp. Biverkningarna var överensstämmande med de som tidigare observerats hos kvinnor.

Därutöver har följande biverkningar rapporterats efter godkännande för försäljning:

Immunsystemet

Ingen känd frekvens: anafylaktiska reaktioner

Ögon

Ingen känd frekvens: irit, uveit

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens: allvarliga leverrubbningar. I de flesta av de rapporterade fallen behandlades patienterna även med andra läkemedel som är kända att orsaka leverrubbningar

Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens: överkänslighets- och hudreaktioner, inklusive angioödem, generaliserat utslag, urtikaria, bullösa hudreaktioner och leukocytoklastisk vaskulit, varav vissa allvarliga inklusive enstaka fall av Stevens Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys

håravfall

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta: atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning).

Mycket sällsynta: osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat klassbiverkning).

Ingen känd frekvens: osteonekros i käken

4.9 Överdosering

Ingen specifik information finns tillgänglig avseende behandling av överdosering med risedronatnatrium.

Minskning av serumkalcium kan förväntas efter betydande överdosering. Tecken och symtom på hypokalcemi kan också förekomma hos vissa av dessa patienter.

Mjölk eller antacida innehållande magnesium, kalcium eller aluminium ska ges för att binda risedronat och minska absorptionen av risedronatnatrium. I fall av betydande överdosering kan magsköljning övervägas för att avlägsna icke absorberat risedronatnatrium.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Bisfosfonater, ATC-kod: M05BA07

Risedronatnatrium är en pyridinylbisfosfonat som binds till hydroxyapatit i skelettet och hämmar osteoklastförmedlad benresorption. Benomsättningen sänks, medan osteoblastaktivitet och benmineralisering bibehålls. Vid prekliniska studier uppvisade risedronatnatrium kraftig antiosteoklastisk och antiresorptiv aktivitet och ökade på ett dosberoende sätt benmassa och biomekanisk skeletthållfasthet. Aktiviteten av risedronatnatrium bekräftades genom mätning av biokemiska markörer för benomsättning vid farmakodynamiska och kliniska studier. I studier på postmenopausala kvinnor observerades minskningar i biokemiska markörer för benomsättning inom 1 månad och de nådde sitt lägsta värde inom 3‑6 månader. Minskningar i biokemiska markörer var likartade för risedronatnatrium 35 mg en gång i veckan och risedronatnatrium 5 mg dagligen efter 12 månaders behandling.

I en studie på män med osteoporos observerades minskningar i biokemiska markörer för benomsättning som tidigast efter 3 månader och med fortsatt observation vid 24 månader.

Behandling av postmenopausal osteoporos

Ett antal riskfaktorer såsom låg benmassa, låg benmineraldensitet, tidig menopaus, rökning samt osteoporos i släkten associeras med postmenopausal osteoporos. Den kliniska konsekvensen av osteoporos är frakturer. Risken för frakturer ökar med antalet riskfaktorer.

Baserat på BMD i ländrygg visade risedronatnatrium 35 mg (n = 485) terapeutiskt ekvivalens med risedronatnatrium 5 mg dagligen (n = 480) i en ettårig, dubbelblind, multicenterstudie av postmenopausala kvinnor med osteoporos. Det kliniska programmet för risedronatnatrium med administrering en gång dagligen studerade effekten av risedronatnatrium på risken för höft- och kotfrakturer och innefattade postmenopausala kvinnor studerade tidigt och sent efter menopaus, med eller utan fraktur. Dagliga doser på 2,5 mg och 5 mg studerades och alla grupper, inklusive kontrollgrupperna, fick kalcium och vitamin D (om nivåerna var låga vid studiestart). Den absoluta och relativa risken för nya höft- och kotfrakturer uppskattades genom användning av ”tid-till-första-fraktur”-analys.

• I undergruppen med patienter med lårbenshals-BMD T-score ≤ -2,5 SD (NHANES III) och åtminstone en kotfraktur vid studiestart minskade risedronatnatrium givet under 3 år risken för höftfrakturer med 46 % jämfört med kontrollgruppen (incidensen av höftfrakturer i den kombinerade risedronatnatriumgruppen (2,5 och 5 mg) var 3,8 % mot 7,4 % för placebo).

• Data visar att ett mer begränsat skydd än detta kan ses hos mycket gamla (≥ 80 år). Detta kan bero på att betydelsen av icke skelettbundna faktorer för höftfrakturer ökar med åldern. I dessa studier visade data analyserade som ett sekundärt effektmått (endpoint) en minskning av risken för nya kotfrakturer hos patienter med låg lårbenshals-BMD utan kotfraktur och hos patienter med låg lårbenshals-BMD med eller utan kotfraktur.

Behandling av osteoporos hos män

Risedronatnatrium 35 mg en gång i veckan visade effekt hos män med osteoporos (åldersintervall 36 till 84 år) i en tvåårig, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 284 patienter (risedronatnatrium 35 mg n = 191). Alla patienter fick tillägg av kalcium och vitamin D.

Ökningar av BMD observerades så tidigt som 6 månader efter behandlingsstart med risedronatnatrium. Risedronatnatrium 35 mg en gång i veckan gav ökning av BMD i ländrygg, lårbenshals, trokanter och höft jämfört med placebo efter 2 års behandling. Effekt mot frakturer undersöktes inte i denna studie.

Effekten på ben (ökning av BMD och minskning av BTM) av risedronatnatrium är likartad hos män och kvinnor.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av risedronatnatrium har undersökts i en 3-årig studie (en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, flercentra, parallell gruppstudie på ett år som följdes av 2 år av open-label behandling) hos barn och ungdomar mellan 4 till under 16 år med mild till moderat osteogenesis imperfecta. I denna studie fick patienter som vägde mellan 10-30 kg 2,5 mg risedronat dagligen och patienter som vägde över 30 kg fick 5 mg risedronat dagligen.

Ett år in i studien, när den första randomiserade, dubbelblinda placebokontrollerade fasen var avslutad, observerades en statistiskt significant ökning av BMD i ländryggen i risedronatgruppen jämfört med placebogruppen. Emellertid observerades också ett ökat antal av åtminstone 1 ny morfometrisk (identifierad genom röntgen) kotfraktur i risedronatgruppen jämfört med placebogruppen. Under den dubbelblinda ettårsperioden rapporterade 30,9 % av patienterna i risedronatgruppen och 49,0% i placebogruppen kliniska frakturer. I open-label perioden när alla patienter fick risedronat (månad 12 till 36), rapporterades kliniska frakturer hos 65,3% av patienterna som initialt randomiserades till placebogruppen och hos 52,9% av patienterna som initialt randomiserades till risedronatgruppen. Totalt sett är resultaten otillräckliga för att stödja användning av risedronatnatrium hos barn och ungdomar med mild till moderat osteogenesis imperfecta.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Absorptionen efter en oral dos är relativt snabb (t_max~1 timme) och är oberoende av dos i det område som studerades (singeldosstudie, 2,5 till 30 mg; multipla dosstudier, 2,5 till 5 mg dagligen och upp till 50 mg doserat en gång i veckan). Medelvärdet för oral biotillgänglighet för tabletten är 0,63 % och minskar då risedronat-natrium administreras tillsammans med föda. Biotillgängligheten var liknande hos män och kvinnor.

Distribution

Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady state är 6,3 l/kg hos människor. Plasmaproteinbindningen är ca 24 %.

Metabolism

Det finns inga bevis för att risedronatnatrium metaboliseras systemiskt.

Elimination

Ungefär hälften av den absorberade dosen utsöndras i urinen inom 24 timmar och 85 % av en intravenös dos återfinns i urinen efter 28 dagar. Medelvärdet för njurclearance är 105 ml/minut och medelvärdet för totalclearance är 122 ml/minut, där skillnaden förmodligen kan tillskrivas clearance beroende på upptag i skelettet. Njurclearance är inte beroende av koncentrationen och det finns ett linjärt samband mellan njurclearance och kreatininclearance.

Icke absorberat risedronatnatrium elimineras oförändrat i avföringen. Efter oral administrering uppvisar koncentration-tidsprofilen tre eliminationsfaser med en slutlig halveringstid på 480 timmar.

Särskilda grupper:

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig.

Acetylsalicylsyra/NSAID-användare

Bland regelbundna användare av acetylsalicylsyra eller NSAID (3 eller fler dagar per vecka) var incidensen av övre gastrointestinala biverkningar hos patienter behandlade med risedronatnatrium liknande den hos kontrollpatienterna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier i råtta och hund sågs dosberoende levertoxiska effekter av risedronatnatrium, i första hand som enzymstegringar med histologiska förändringar hos råtta. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. Testistoxicitet förekom hos råtta och hund vid betydligt högre exponering än terapeutisk exponering hos människa. Dosrelaterad incidens av övre luftvägsirritation observerades ofta hos gnagare. Liknande effekter har setts med andra bisfosfonater. Effekter på de nedre luftvägarna observerades även i långtidsstudier på gnagare. Den kliniska betydelsen av detta är oklar. I reproduktionstoxikologiska studier vid exponeringar nära klinisk exponering sågs ossifikationsförändringar i sternum och/eller skallen hos foster från behandlade råttor samt hypokalcemi och dödsfall hos dräktiga honor som tilläts föda. Det fanns inga bevis för teratogenes vid 3,2 mg/kg/dag hos råtta och 10 mg/kg/dag hos kanin, dock var data tillgängliga endast på ett mindre antal kaniner.

Maternell toxicitet förhindrade studier av högre doser. Studier avseende genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

magnesiumstearat

krospovidon

laktosmonohydrat

mikrokristallin cellulosa

Filmdragering

hypromellos (E464)

kolloidal, vattenfri kiseldioxid

hydroxipropylcellulosa (E463)

makrogol 400

makrogol 8000

titandioxid (E171)

gul järnoxid (E172)

röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/PVC-blister och tablettburkar (HPDE) förslutna med plastlock (LDPE) med torkmedel.

Förpackningsstorlekar

Blister: 2, 4, 8 och 12 filmdragerade tabletter.

Tablettburkar: 40 och 50 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnafjordur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

43316

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-12-03

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-01-28