Document: Risperidon Actavis film-coated tablet SmPC change

• Risperidon Actavis film-coated tablet SmPC
• Risperidon Actavis film-coated tablet ENG SmPC

---

Produktresumé

Risperidon Actavis 0,25 mg filmdragerade tabletter

Risperidon Actavis 0,5 mg filmdragerade tabletter

Risperidon Actavis 1 mg filmdragerade tabletter

Risperidon Actavis 2 mg filmdragerade tabletter

Risperidon Actavis 3 mg filmdragerade tabletter

Risperidon Actavis 4 mg filmdragerade tabletter

Risperidon Actavis 6 mg filmdragerade tabletter

Risperidon Actavis 0,25 mg

1 filmdragerad tablett innehåller 0,25 mg risperidon.

Hjälpämne med känd effekt: 62 mg vattenfri laktos

Risperidon Actavis 0,5 mg

1 filmdragerad tablett innehåller 0,5 mg risperidon.

Hjälpämne med känd effekt: 62 mg vattenfri laktos

Risperidon Actavis 1 mg

1 filmdragerad tablett innehåller 1 mg risperidon.

Hjälpämne med känd effekt: 61 mg vattenfri laktos

Risperidon Actavis 2 mg

1 filmdragerad tablett innehåller 2 mg risperidon.

Hjälpämne med känd effekt: 123 mg vattenfri laktos

Risperidon Actavis 3 mg

1 filmdragerad tablett innehåller 3 mg risperidon.

Hjälpämne med känd effekt: 184 mg vattenfri laktos

Risperidon Actavis 4 mg

1 filmdragerad tablett innehåller 4 mg risperidon.

Hjälpämne med känd effekt: 245 mg vattenfri laktos

Risperidon Actavis 6 mg

1 filmdragerad tablett innehåller 6 mg risperidon.

Hjälpämne med känd effekt: 368 mg vattenfri laktos

För fullständig förteckning överhjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett.

Risperidon Actavis 0,25 mg

Ljusgula, runda, bikonvexa tabletter, märkta ”T”, diameter 6 mm.

Risperidon Actavis 0,5 mg

Ljusgula, ovala, bikonvexa tabletter med brytskåra, märkta ”T”, 8x5 mm. Tabletterna kan delas i lika stora delar.

Risperidon Actavis 1 mg

Vita, avlånga, bikonvexa tabletter med brytskåra, märkta ”T1”, 8x5 mm. Tabletterna kan delas i lika stora delar.

Risperidon Actavis 2 mg

Vita, avlånga, bikonvexa tabletter med brytskåra, märkta ”T2”, 10x5 mm. Tabletterna kan delas i lika stora delar.

Risperidon Actavis 3 mg

Vita, avlånga, bikonvexa tabletter med brytskåra, märkta ”T3”, 11x6,5 mm. Tabletterna kan delas i lika stora delar.

Risperidon Actavis 4 mg

Vita, avlånga, bikonvexa tabletter med brytskåra, märkta ”T4”, 14x7,5 mm. Tabletterna kan delas i lika stora delar.

Risperidon Actavis 6 mg

Vita, avlånga, bikonvexa tabletter med brytskåra, märkta ”T”, 16x8,5 mm. Tabletterna kan delas i lika stora delar.

Risperidon Actavis är indicerat för behandling av schizofreni.

Risperidon Actavis är indicerat för behandling av måttliga till svåra maniska episoder i samband med bipolärsjukdom.

Risperidon Actavis är indicerat för korttidsbehandling (upp till 6 veckor) av ihållande aggressivitet hos patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom, som inte svarar på behandling med icke-farmakologiska metoder och där det finns risk att patienten kan skada sig själv eller andra.

Risperidon Actavis är indicerat för symtomatisk korttidsbehandling (upp till 6 veckor) av ihållande aggressivitet vid uppförandestörning hos barn från 5 år och hos ungdomar med under genomsnittlig intellektuell funktion eller mental retardation, som diagnostiserats enligt DSM-IV-kriterier och hos vilka det uttalade aggressiva beteendet eller annat utagerande beteende kräver läkemedelsbehandling. Läkemedelsbehandling bör vara en integrerad del i ett mera omfattande behandlingsprogram, där också psykosociala och pedagogiska insatser ingår. Det rekommenderas att förskrivningen av risperidon görs av specialist i barnneurologi eller barn- och ungdomspsykiatri eller av annan läkare som är väl förtrogen med behandling av uppförandestörning hos barn och ungdomar.

Schizofreni

Vuxna

Risperidon Actavis kan ges en eller två gånger dagligen.

Patienterna ska inleda behandlingen med 2 mg risperidon per dag. Doseringen kan andra dagen ökas till 4 mg. Därefter kan doseringen bibehållas eller vid behov individualiseras ytterligare. Den dagliga dos som passar de flesta patienter bäst är 4 till 6 mg. För vissa patienter kan det vara lämpligt med en långsammare titreringsfas och en lägre start- och underhållsdos.

Doser på över 10 mg/dag har inte uppvisat bättre effekt än lägre doser och kan ge upphov till ökad incidens av extrapyramidala symtom. Säkerheten i fråga om doser på över 16 mg/dag har inte utvärderats och rekommenderas därför inte.

Äldre

En startdos på 0,5 mg två gånger dagligen rekommenderas. Denna dosering kan individualiseras med ökningar om 0,5 mg två gånger dagligen, upp till nivån 1 till 2 mg två gånger dagligen.

Pediatrisk population

På grund av avsaknad av effektdata rekommenderas inte risperidon för användning hos barn och ungdomar under 18 års ålder med schizofreni.

Maniska episoder vid bipolär sjukdom

Vuxna

Risperidon Actavis ska administreras 1 gång dagligen, med 2 mg risperidon som startdos. Om dosjusteringar är indicerade ska de göras med minst 24 timmars intervall och i ökningar om 1 mg per dag. Risperidon kan administreras i varierande doser i intervallet 1 till 6 mg per dag för att optimera nivån av effektivitet och tolerabilitet för varje patient. Dygnsdoser över 6 mg risperidon har inte studerats på patienter med maniska episoder.

Precis vad som gäller för all symtomatisk behandling, måste längre tids användning av Risperidon Actavis fortlöpande utvärderas och motiveras.

Äldre

En startdos om 0,5 mg två gånger dagligen rekommenderas. Denna dosering kan individualiseras med ökningar på 0,5 mg två gånger dagligen upp till 1 till 2 mg två gånger dagligen. Då klinisk erfarenhet hos äldre är begränsad, ska försiktighet iakttas.

Pediatrisk population

På grund av avsaknad effektdata rekommenderas inte risperidon för användning hos barn och ungdomar under 18 år under manisk episod vid bipolär sjukdom.

Ihållande aggressivitet hos patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom

En startdos om 0,25 mg två gånger dagligen rekommenderas. Denna dosering kan vid behov individualiseras med ökningar på 0,25 mg två gånger dagligen, dock inte oftare än varannan dag. Optimal dos är för de flesta patienter 0,5 mg två gånger dagligen. Vissa patienter kan dock behöva doser på upp till 1 mg två gånger dagligen.

Risperidon Actavis ska inte användas mer än 6 veckor hos patienter med ihållande aggressivitet vid Alzheimers sjukdom. Under behandlingen måste patienterna utvärderas ofta och regelbundet och behovet av fortsatt medicinering omprövas.

Uppförandestörning

Barn och ungdomar i åldern 5 till 18 år

För patienter som väger ≥50 kg rekommenderas en startdos om 0,5 mg 1 gång dagligen. Denna dosering kan vid behov individualiseras med ökningar på 0,5 mg 1 gång dagligen, dock inte oftare än varannan dag. Optimal dos är för de flesta patienter 1 mg 1 gång dagligen. För vissa patienter kan det dock vara lämpligt med 0,5 mg 1 gång dagligen, medan andra kan behöva 1,5 mg 1 gång dagligen. För patienter som väger <50 kg rekommenderas en startdos om 0,25 mg 1 gång dagligen. Denna dosering kan vid behov individualiseras med ökningar på 0,25 mg 1 gång dagligen, dock inte oftare än varannan dag. Optimal dos är för de flesta patienter 0,5 mg 1 gång dagligen. För vissa patienter kan det dock vara lämpligt med 0,25 mg 1 gång dagligen, medan andra kan behöva 0,75 mg 1 gång dagligen.

Precis vad som gäller för all symtomatisk behandling, måste längre tids användning av Risperidon Actavis fortlöpande utvärderas och motiveras.

Risperidon Actavis rekommenderas inte till barn under 5 år, då det inte finns någon erfarenhet från barn yngre än 5 år med detta tillstånd.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion har sämre förmåga att eliminera den aktiva antipsykotiska fraktionen än vuxna med normal njurfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion har ökad plasmakoncentration av den fria fraktionen av risperidon.

Oavsett indikation ska startdos och fortlöpande dosering halveras och dostitrering ske långsammare för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Risperidon Actavis ska användas med försiktighet i dessa patientgrupper.

Administreringssätt

Risperidon Actavis är för oralt bruk. Mat påverkar inte absorption av Risperidon Actavis.

Nedtrappning rekommenderas vid utsättning. Akuta utsättningssymtom, inklusive illamående, kräkning, svettning och sömnlöshet har i mycket sällsynta fall beskrivits efter plötsligt upphörande av höga doser av antipsykotiska läkemedel (se avsnitt 4.8). Återkommande psykotiska symtom kan förekomma och uppkomst av ofrivilliga rörelser (så som akatisi, dystoni och dyskinesi) har rapporterats.

Omställning från andra antipsykotika

När det är medicinskt lämpligt rekommenderas gradvis utsättning av tidigare behandling under tiden Risperidon Actavis-terapin påbörjas. Dessutom om det är medicinskt lämpligt när patient omställs från depotantipsykotika påbörjas Risperidon Actavis -terapin vid tidpunkt för nästa planerade injektion. Behovet av att fortsätta med eventuellt pågående anti-Parkinson läkemedel bör utvärderas regelbundet.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Äldre patienter med demens

Ökad mortalitet hos äldre patienter med demenssjukdom

En metaanalys av 17 kontrollerade prövningar av atypiska antipsykotiska läkemedel, inklusive risperidon, visade att äldre patienter med demens som behandlas med atypiska antipsykosläkemedel har förhöjd mortalitetsrisk jämfört med placebobehandlade. I placebokontrollerade studier av risperidon i denna population var mortalitetsincidensen 4,0 % för risperidon-behandlade patienter jämfört med 3,1 % för placebobehandlade. Oddskvoten (95 % exakt konfidensintervall) var 1,21 (0,7; 2,1). Genomsnittlig ålder (åldersspann) för de patienter som avled var 86 år (åldersspann 67–100). Data från två stora observationsstudier visade att äldre patienter med demens som behandlas med konventionell antipsykotika också har en något ökad dödlighet jämfört med dem som inte behandlas. Tillgängliga data är otillräckliga för att ge en säker uppskattning av risken och orsaken till denna. I vilken utsträckning resultatet av ökad mortalitet i observationsstudierna kan tillskrivas det antipsykotiska läkemedlet istället för vissa egenskaper hos patienterna är inte klart.

Samtidig användning av furosemid

I de placebokontrollerade studierna av Risperidon Actavis på äldre patienter med demens observerades en högre incidens av mortalitet bland patienter som behandlats med furosemid plus risperidon (7,3 %; medelålder 89 år, åldersspann 75–97 år) jämfört med patienter som behandlats med enbart risperidon (3,1 %; medelålder 84 år, åldersspann 70–96 år) eller enbart furosemid (4,1 %; medelålder 80 år, åldersspann 67–90 år). Den ökade mortaliteten hos patienter som behandlats med furosemid plus risperidon observerades i två av de fyra kliniska prövningarna. Samtidig användning av risperidon och andra diuretika (huvudsakligen tiaziddiuretika i låg dos) var inte associerat med liknande fynd.

Någon patofysiologisk mekanism som kan förklara detta fynd har inte identifierats, och inte heller har något konsekvent mönster avseende dödsorsaker observerats. Likväl ska försiktighet iakttas och riskerna med denna kombination eller samtidig medicinering med andra potenta diuretika vägas mot nyttan innan beslut om användning fattas. Det förelåg ingen ökad mortalitetsincidens för patienter som behandlades med andra diuretika samtidigt med risperidon. Oavsett behandling var dehydrering en generell riskfaktor för mortalitet, varför man bör vara särskilt noga med att undvika detta hos äldre patienter med demens.

Cerebrovaskulära händelser

En ca 3-faldig ökad risk för cerebrovaskulära biverkningar har noterats i randomiserade placebokontrollerade kliniska studier på dementa patienter behandlade med vissa atypiska antipsykotiska läkemedel. Poolade data från sex placebokontrollerade studier av risperidon avseende i huvudsak äldre patienter (>65 år) med demens visade att cerebrovaskulära händelser (allvarliga och icke allvarliga sammantagna) inträffade hos 3,3 % (33/1 009) av de patienter som behandlats med risperidon och 1,2 % (8/712) av de patienter som behandlats med placebo. Oddskvoten (95 % exakt konfidensintervall) var 2,96 (1,34; 7,50). Mekanismen för denna ökade risk är inte känd. En ökad risk kan inte uteslutas för andra antipsykotika eller andra patientpopulationer. Risperidon Actavis ska användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för stroke.

Risken för cerebrovaskulära händelser var signifikant högre hos patienter med blandad demens eller demens av vaskulär typ jämfört med Alzheimers sjukdom. Därför ska patienter med annan typ av demens än Alzheimers sjukdom inte behandlas med risperidon.

Förskrivare rekommenderas att väga riskerna mot nyttan med användning av Risperidon Actavis hos äldre patienter med demens och då särskilt beakta riskfaktorer för stroke hos den enskilda patienten. Patienter/vårdare bör rådas att omedelbart rapportera tecken och symtom på möjlig cerebrovaskulär händelse, t.ex. plötslig svaghet eller domning i ansikte, armar eller ben samt tal- eller synproblem. Alla behandlingsalternativ bör ofördröjligen övervägas, inklusive utsättning av risperidon.

Risperidon Actavis ska endast användas för korttidsbehandling av ihållande aggressivitet hos patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom som komplement till icke-farmakologiska metoder, där dessa har haft begränsad eller ingen effekt och där det potentiellt finns risk att patienten kan skada sig själv eller andra.

Patientens tillstånd ska regelbundet utvärderas, liksom behovet av fortsatt behandling.

Ortostatisk hypotension

På grund av risperidons alfablockerande effekt kan (ortostatisk) hypotension uppträda, i synnerhet under den inledande dostitreringsperioden. Kliniskt signifikant hypotension har observerats efter risperidons lansering, vid samtidig användning av risperidon och antihypertensiv behandling. Risperidon Actavis ska användas med försiktighet till patienter med känd hjärt–kärlsjukdom (t.ex. hjärtsvikt, hjärtinfarkt, överledningsrubbningar, dehydrering, hypovolemi eller cerebrovaskulär sjukdom), och doseringen ska titreras upp gradvis enligt tidigare rekommendation (se avsnitt 4.2). Dosminskning ska övervägas om hypotension uppträder.

Leukopeni, neutropeni och agranulocytos

Fall av leukopeni, neutropeni och agranulocytos har rapporterats vid användning av antipsykotiska läkemedel inklusive risperidon. Agranulocytos har rapporterats i mycket sällsynta fall (<1/10 000 patienter) under uppföljning efter marknadsföringsgodkännandet.

Patienter med en historia av kliniskt signifikant låg nivå av vita blodkroppar eller som haft läkemedelsinducerad leukopeni/neutropeni ska övervakas under de första månaderna av behandling. Utsättande av Risperidon Actavis ska övervägas vid första tecknet på en klinisk signifikant minskning av antalet vita blodkroppar i frånvaro av andra orsakande faktorer.

Patienter med klinisk signifikant neutropeni ska noggrant övervakas med avseende på feber eller andra symtom eller tecken på infektion, och ska genast behandlas om sådana symtom eller tecken uppstår. Patienter med svår neutropeni (absolut neutrofilantal <1 x 10⁹/l) ska avsluta behandlingen med Risperidon Actavis och nivåerna av vita blodkroppar ska följas tills de är återställda.

Tardiv dyskinesi/extrapyramidala symtom

Läkemedel med dopaminreceptorantagonistiska egenskaper har satts i samband med framkallande av tardiv dyskinesi, ett tillstånd som karakteriseras av rytmiska, ofrivilliga rörelser, främst i tungan och/eller ansiktet. Debut av extrapyramidala symtom är en riskfaktor för tardiv dyskinesi.Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska utsättning av alla antipsykotiska läkemedel övervägas.

Malignt neuroleptikasyndrom

Malignt neuroleptikasyndrom, som utmärks av hypertermi, muskelrigiditet, autonom instabilitet, påverkad medvetandegrad och förhöjda serumnivåer av kreatinfosfokinas (CK), har rapporterats vid behandling med antipsykotiska läkemedel. Ytterligare symtom kan vara myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Skulle detta inträffa ska alla antipsykotiska läkemedel, inklusive Risperidon Actavis, sättas ut.

Parkinsons sjukdom och Lewykroppsdemens

Förskrivare ska väga riskerna mot nyttan vid förskrivning av antipsykotiska läkemedel, inklusive Risperidon Actavis, till patienter med Parkinsons sjukdom eller Lewykroppsdemens. Parkinsons sjukdom kan förvärras av risperidon. Båda patientgrupperna kan ha såväl ökad risk att drabbas av malignt neuroleptikasyndrom som ökad känslighet för antipsykotiska läkemedel; dessa patienter exkluderades från kliniska prövningar. Denna ökade känslighet kan, utöver extrapyramidala symtom, också ta sig uttryck i förvirring, medvetandesänkning och postural instabilitet med uttalad falltendens.

Hyperglykemi och diabetes mellitus

Hyperglykemi, diabetes mellitus och försämring av befintlig diabetes har rapporterats under behandling med risperidon. I vissa fall har det rapporterats en föregående viktökning, som kan vara en predisponerande faktor. Relaterad ketoacidos har rapporterats i mycket sällsynta fall och diabeteskoma i sällsynta fall. Adekvat klinisk övervakning rekommenderas i enlighet med de behandlingsriktlinjer för antipsykotiska läkemedel som används. Patienter som behandlas med något atypiskt antipsykotiskt läkemedel, inklusive risperidon, ska övervakas med avseende på symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och patienter med diabetes mellitus ska kontrolleras regelbundet med avseende på försämrad glukoskontroll.

Viktökning

Signifikant viktökning har rapporterats med användning av risperidon. Viktkontroll bör göras regelbundet.

Hyperprolaktinemi

Studier på vävnadskulturer talar för att celltillväxt i humana brösttumörer kan stimuleras av prolaktin. Trots att det i kliniska och epidemiologiska studier hittills inte har kunnat påvisas ett tydligt samband med administrering av antipsykotiska läkemedel, rekommenderas att försiktighet bör iakttagas hos patienter med relevant anamnes. Risperidon Actavis ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare hyperprolaktinemi och hos patienter med troliga prolaktinberoende tumörer.

QT-förlängning

QT-förlängning har i mycket sällsynta fall rapporterats efter det att produkten lanserades. Liksom med andra antipsykotiska läkemedel ska försiktighet iakttas när risperidon förskrivs till patienter med känd hjärt–kärlsjukdom, ärftlighet för QT-förlängning, bradykardi eller elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypomagnesemi), då detta kan öka risken för arytmogena effekter, samt vid samtidig användning av läkemedel med känd effekt i form av förlängning av QT-intervallet.

Kramper

Risperidon Actavis ska användas med försiktighet till patienter med anamnes på kramper eller andra tillstånd som kan sänka kramptröskeln.

Priapism

Priapism kan uppträda vid behandling med Risperidon Actavis på grund av läkemedlets alfaadrenerga blockerande effekter.

Reglering av kroppstemperatur

Rubbning av kroppens förmåga att sänka den centrala kroppstemperaturen har förknippats med antipsykotiska läkemedel. Adekvat omhändertagande förordas när man förskriver Risperidon Actavis till patienter som kan utsättas för höjning av kroppstemperaturen, t.ex. vid krävande fysisk träning, exponering för extrem hetta, samtidig behandling med preparat med antikolinerg effekt eller dehydrering.

Antiemetisk effekt

En antiemetisk effekt har observerats i prekliniska studier med risperidon. Denna effekt kan, om den uppträder hos människa, maskera tecken och symtom på överdosering av vissa läkemedel eller på tillstånd som tarmobstruktion, Reyes syndrom och hjärntumör.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion har sämre förmåga att eliminera den aktiva antipsykotiska fraktionen än vuxna med normal njurfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion har ökad plasmakoncentration av den fria fraktionen av risperidon (se avsnitt 4.2).

Venös trombo-embolisk sjukdom (VTE)

Fall av venös trombo-embolisk sjukdom (VTE) har rapporterats för antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, bör alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandling med risperidon och preventiva åtgärder bör insättas.

Intraoperative Floppy Iris Syndrome

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS) har observerats under kataraktkirurgi hos patienter som behandlats med läkemedel som har alfa-1a-adrenerg blockerande effekt, inklusive Risperidon Actavis (se avsnitt 4.8).

IFIS kan öka risken för ögonkomplikationer under och efter operationen. Före operation måste ögonkirurgen informeras om pågående eller tidigare bruk av läkemedel med alfa-1a-adrenerg blockerande effekt. Den potentiella fördelen med att avbryta den alfa-1-blockerande terapin före kataraktkirurgi har inte fastställts och måste vägas mot risken att avbryta antipsykosbehandlingen.

Pediatrisk population

Innan risperidon förskrivs till barn eller ungdomar med uppförandestörning ska det utredas grundligt om det aggresiva beteendet har fysiska eller sociala orsaker, som till exempel smärta eller olämpliga krav i miljön.

Den sedativa effekten ska noga övervakas hos denna population eftersom den kan ha effekt på

inlärningsförmågan. Ändrad tidpunkt för administreringen av risperidon kan inverka positivt på uppmärksamhetsförmågan hos barn och ungdomar.

Risperidon har associerats med en genomsnittlig ökning av kroppsvikt och kroppsmasseindex (BMI). Viktmätning före behandling och regelbunden viktkontroll rekommenderas. Längdtillväxten för deltagarna i de öppna extensionsstudierna med långtidsupplägg låg inom förväntade åldersadekvata normer. Risperidons långtidseffekter på pubertetsutveckling och längdtillväxt har inte studerats tillräckligt.

På grund av de effekter långvarig hyperprolaktinemi potentiellt kan ha på tillväxt och pubertetsutveckling hos barn och ungdomar ska regelbunden klinisk utvärdering av endokrint status övervägas, innefattande mätning av längd, vikt, pubertetsutveckling, kontroll av menstruationsfunktion och andra potentiellt prolaktinrelaterade effekter.

Under behandling med risperidon ska undersökning med avseende på extrapyramidala symtom och andra rörelserubbningar också utföras regelbundet.

För specifika doseringsrekommendationer för barn och ungdomar se avsnitt 4.2.

Hjälpämnen

De filmdragerade tabletterna innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem som

galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel.

Liksom i fråga om andra antipsykotiska läkemedel förordas försiktighet vid förskrivning av risperidon tillsammans med läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet, exempelvis antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid, prokainamid, amiodaron, sotalol), tricykliska antidepressiva (t.ex. amitriptylin), tetracykliska antidepressiva (t.ex. maprotilin), vissa antihistaminer, andra antipsykotiska läkemedel, vissa malariamedel (t.ex. kinin och meflokin) samt läkemedel som ger upphov till elektrolytobalans (hypokalemi, hypomagnesemi), bradykardi eller med läkemedel som hämmar metabolismen av risperidon i levern. Denna uppräkning är vägledande och inte uttömmande.

Potential hos Risperidon Actavis att påverka andra läkemedel

Risperidon ska användas med försiktighet tillsammans med andra centralt verkande substanser, i synnerhet alkohol, opiater, antihistaminer och benzodiazepiner till följd av den ökade sedationsrisken.

Risperidon Actavis kan motverka effekten av levodopa och andra dopaminagonister. Om denna kombination anses nödvändig, framförallt i slutfasen av Parkinsons sjukdom, ska de lägsta effektiva doserna av respektive läkemedel förskrivas.

Kliniskt signifikant hypotension har observerats efter risperidons lansering, vid samtidig användning av risperidon och antihypertensiv behandling.

Risperidon Actavis uppvisar ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för litium, valproat, digoxin eller topiramat.

Potential hos andra läkemedel att påverka Risperidon Actavis

Det är visat att karbamazepin minskar plasmakoncentrationen av risperidons aktiva antipsykotiska fraktion. Liknande effekter kan ses med exempelvis rifampicin, fenytoin och fenobarbital, vilka också inducerar såväl CYP3A4 leverenzym som P-glykoprotein (P-gp). När karbamazepin eller andra inducerare av CYP3A4 leverenzym/P-glykoprotein (P-gp) sätts in eller sätts ut ska läkaren ompröva doseringen av risperidon.

CYP2D6-hämmarna fluoxetin och paroxetin höjer plasmakoncentrationen av risperidon, medan den aktiva antipsykotiska fraktionen påverkas i mindre utsträckning. Det kan förväntas att andra CYP2D6-hämmare, såsom kinidin, kan påverka plasmakoncentrationen av risperidon på liknande sätt. När samtidig behandling med fluoxetin eller paroxetin sätts in eller sätts ut ska läkaren ompröva doseringen av Risperidon Actavis.

Verapamil, en hämmare av CYP3A4 och P-gp, höjer plasmakoncentrationen av risperidon.

Galantamin och donepezil uppvisar ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för risperidon och den aktiva antipsykotiska fraktionen.

Fentiazinderivat, tricykliska antidepressiva och vissa betareceptorblockerare kan öka plasmakoncentrationen av risperidon men inte den aktiva antipsykotiska fraktionen. Amitriptylin påverkar inte farmakokinetiken för risperidon eller den aktiva antipsykotiska fraktionen. Cimetidin och ranitidin ökar biotillgängligheten för risperidon men endast marginellt för den aktiva antipsykotiska fraktionen. Erytromycin, en CYP3A4-hämmare, förändrar inte farmakokinetiken för risperidon och den aktiva antipsykotiska fraktionen.

Användning av psykostimulantia (t.ex. metylfenidat) i kombination med Risperidon Actavis hos barn och ungdomar förändrade inte farmakokinetik och effekt för Risperidon Actavis.

Se avsnitt 4.4 beträffande ökad mortalitet hos äldre patienter med demens som samtidigt behandlas med furosemid.

Samtidig användning av peroralt Risperidon Actavis och paliperidon rekommenderas inte, eftersom paliperidon är den aktiva metaboliten av risperidon, och kombinationen av de båda kan medföra additiv exponering för den aktiva antipsykotiska fraktionen.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har främst utförts på vuxna.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med risperidon saknas.

Risperidon var inte teratogent i djurstudier, men däremot framkom andra typer av reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive Risperidon Actavis) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyfödda bör därför övervakas noga.

Risperidon ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt. Om utsättning under graviditet är nödvändig bör den inte ske plötsligt.

Amning

Av djurstudier framgår att risperidon och 9-hydroxirisperidon passerar över i bröstmjölk. Det är också visat att risperidon och 9-hydroxirisperidon passerar över i human bröstmjölk i små mängder. Data saknas i fråga om biverkningar på ammade spädbarn. Därför måste fördelarna med amning vägas mot de potentiella riskerna för barnet.

Fertilitet

Liksom för andra D₂-receptor antagonister höjer Risperidon Actavis prolaktinnivåerna. Hyperprolaktinemi kan undertrycka GnRH i hypotalamus vilket resulterar i en minskad utsöndring av gonadotropin från hypofysen. Detta kan i sin tur hämma fortplantningsfunktionen genom att försämra steroidogenesen i gonaderna hos både kvinnliga och manliga patienter.

Vid prekliniska studier observerades inga relevanta effekter.

Risperidon Actavis kan ha mindre eller måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, beroende på potentiella effekter på nervsystemet och synen (se avsnitt 4.8). Patienter ska därför uppmanas att avstå från att framföra fordon eller använda maskiner tills deras individuella känslighet är känd.

De mest rapporterade biverkningarna (incidens ≥10 %) är: parkinsonism, sedering/somnolens, huvudvärk och sömnlöshet. Biverkningarna som verkade vara dosrelaterade inkluderade parkinsonism och akatisi.

Här nedan följer samtliga biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar och efter lansering av risperidon indelade i frekvensgrupper beräknat från kliniska prövningar med risperidon. Följande termer och frekvenser används: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000)

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna ordnade efter avtagande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Biverkning
	Frekvens
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Infektioner och infestationer		lunginflammation, bronkit, övre luftvägsinfektion, sinuit, urinvägsinfektion, öroninfektion, influensa	luftvägsinfektion, cystit, ögoninfektion, tonsillit, onykomykos, cellulit, lokal infektion, virusinfektion, akarodermatit	infektion
Blodet och lymfsystemet			neutropeni, minskat antal vita blodkroppar, trombocytopeni, anemi, minskning av hematokrit, förhöjt eosinofilantal	agranulocytosc
Immunsystemet			överkänslighet	anafylaktisk reaktionc
Endokrina systemet		hyperprolaktinemia		inadekvat utsöndring av antidiuretiskt hormon, glukos i urinen
Metabolism och nutrition		viktökning, ökad aptit, minskad aptit	diabetes mellitusb, hyperglykemi, polydipsi, viktminskning, anorexi, förhöjd blodkolesterol	vattenförgiftningc, hypoglykemi, hyperinsulinemic, förhöjda triglycerider i blodet	diabetes-ketoacidos
Psykiska störningar	insomnid	sömnstörning, agitation, depression, ångest	mani, förvirring, minskad libido, nervositet, mardrömmar	känslomässig avtrubbning, anorgasmi
Centrala och perifera nervsystemet	sedation/ somnolens, parkisonismd, huvudvärk	akatisid, dystonid, yrsel, dyskinesid, tremor	tardiv dyskinesi, cerebral ischemi, avsaknad av respons på stimuli, medvetandeförlust, nedsatt medvetandegrad, konvulsionerd, synkope, psykomotorisk hyperaktivitet, balansstörning, koordinationssvårigheter, postural yrsel, uppmärksamhetsstörning, dysartri, dysgeusi, hypoestesi, parestesi	malignt neuroleptikasyndrom, cerebral ischemi, diabeteskoma, huvudtremor
Ögon		dimsyn, konjunktivit	fotofobi, torra ögon, ökat tårflöde, okulär hyperemi	glaukom, ögonrörelsestörningar, ögonrullningar, skorpbildning på ögonlockskanten, floppy iris syndrome (intraoperativt)c
Öra och balansorgan			vertigo, tinnitus, öronsmärta
Hjärtat		takykardi	förmaksflimmer, atrioventrikulärt block, retledningsstörningar, förlängt QT‑intervall på EKG, bradykardi, onormalt EKG, palpitationer	sinusarytmi
Blodkärl		hypertoni	hypotoni, ortostatisk hypotoni, blodvallningar	lungembolism, venös trombos
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		dyspné, faryngolaryngeal smärta, hosta, näsblod, nästäppa	aspirationspneumoni, lungstas, luftvägsblockering, rassel, väsande andning, dysfoni, respiratorisk sjukdom	sömnapnésyndrom, hyperventilation
Magtarm-kanalen		buksmärta, magbesvär, kräkningar, illamående, förstoppning, diarré, dyspepsi, muntorrhet, tandvärk	fecesinkontinens, fekalom, gastroenterit, dysfagi, flatulens	pankreatit, tarmobstruktion, svullen tunga, keilit	ileus
Lever och gallvägar			transaminasökning, gammaglutamyltransferas-ökning, leverenzymökning	gulsot
Hud och subkutan vävnad		utslag, erytem	urtikaria, pruritus, alopeci, hyperkeratos, eksem, torr hud, missfärgning av huden, akne, seborroisk dermatit, hudsjukdom, hudförändringar	läkemedelsutslag, mjäll	angioödem
Muskuloskele-tala systemet och bindväv		muskelspasmer, muskuloskeletal smärta, ryggsmärta, artralgi	ökat kreatinfosfokinas i blodet, avvikande kroppshållning, ledstelhet, ledsvullnad, muskelsvaghet, nacksmärta	rabdomyolys
Njurar och urinvägar		urininkontinens	pollakiuri, urinretention, dysuri
Graviditet, puerperium och perinatalperiod				neonatalt utsättningssyndrom c
Reproduktions-organ och bröstkörtel			erektil dysfunktion, ejakulationsstörning, amenorré, menstruationsstörningard, gynekomasti, galaktorré, sexuell dysfunktion, bröstsmärta, bröstbesvär, vaginal flytning	priapismc, fördröjd menstruation, mjölkstockning, bröstförstoring, vätskeutsöndring från brösten
Allmänna symtom och/eller symtom vid administ-reringsstället		ödemd, feber, bröstkorgssmärta, asteni, trötthet, smärta	ansiktsödem, frossa, ökad kroppstemperatur, onormal gång, törst, obehag i bröstet, sjukdomskänsla, onormal känsla, obehag	hypotermi, minskad kroppstemperatur, perifer kyla, utsättningssyndrom, indurationc
Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer		fall	smärta vid behandling

^aHyperprolaktinemi kan i vissa fall leda till gynekomasti, störningar i menstruationen, amenorré, galaktorré.

^b I placebokontrollerade studier rapporterades diabetes mellitus hos 0,18 % av risperidonbehandlade patienter jämfört med 0,11 % i placebogruppen. Den totala incidensen i alla kliniska studier var 0,43 % hos alla risperidonbehandlade patienter.

^c Inte observerat i kliniska studier med risperidon men observerat efter marknadsintroduktion.

^dExtrapyramidal störning kan förekomma: Parkinsonism(hypersalivation, muskuloskeletal stelhet, parkinsonism, dregling, kugghjulsrigiditet, bradykinesi, hypokinesi, maskansikte, muskelstelhet, akinesi, nackstelhet, muskelrigiditet, parkinsonistisk gång och onormal glabellarreflex, parkinsonistisk vilotremor), akatisi(akatisi, rastlöshet, hyperkinesi och restless leg-syndrom), tremor, dyskinesi(dyskinesi, muskelryckningar, koreoatetos, atetos och myoklonus), dystoni. Dystoniinnefattar dystoni, hypertoni, tortikollis, ofrivilliga muskelkontraktioner, muskelkontraktur, blefarospasm, okulogyration, tungförlamning, spasm i ansiktet, laryngospasm, myotoni, opistotonus, orofaryngeal spasm, pleurototonus, tungspasm och trismus. Det bör noteras att ett bredare spektrum av symptom är inkluderade, vilka inte nödvändigtvis har extrapyramidalt ursprung. Insomniinnefattar: insomningssvårigheter, avbruten sömn. Krampanfallinnefattar: Grand mal-kramper. Menstruationsstörninginnefattar: oregelbunden menstruation, oligomenorré. Ödeminnefattar: generaliserat ödem, perifert ödem, pittingödem.

Biverkningar noterade hos beredningar med paliperidon

Paliperidon är den aktiva metaboliten av risperidon, därför är biverkningsprofilen för dessa läkemedel (både orala och injicerbara beredningar) relevanta för varandra. Förutom ovan beskrivna biverkningar har följande biverkning rapporterats för läkemedel innehållande paliperidon och kan förväntas uppkomma med Risperidon Actavis.

Hjärtat: Postural ortostatisk takykardi syndrom.

Klasseffekter

Liksom för andra antipsykotiska läkemedel har mycket sällsynta fall av QT-förlängning rapporterats för risperidon efter lansering. Till andra hjärteffekter relaterade till den aktuella läkemedelsklassen, som rapporterats för antipsykotiska läkemedel som förlänger QT-intervallet, hör ventrikelarytmi, ventrikelflimmer, ventrikeltakykardi, plötslig död, hjärtstopp och torsade de pointes.

Venös trombo-embolisk sjukdom

Fall av venös trombo-embolisk sjukdom, inkluderat fall av lungemboli och fall av djup ventrombos, har rapporterats med antipsykotiska läkemedel (okänd frekvens).

Viktuppgång

Data för den andel Risperidon Actavis- och placebobehandlade vuxna patienter med schizofreni som uppfyllde ett kriterium på viktuppgång på ≥7 % av kroppsvikten jämfördes med poolade data från 6- till 8-veckors placebokontrollerade studier, vilket visade en statistiskt signifikant ökad incidens av viktuppgång för Risperidon Actavis (18 %) jämfört med placebo (9 %). I en pool av placebokontrollerade 3-veckorsstudier på vuxna patienter med akut manisk episod var incidensen av viktökning på ≥7 % vid studiens avslutning jämförbar i Risperidon Actavis- (2,5 %) och placebogruppen (2,4 %) och något högre i den aktiva kontrollgruppen (3,5 %).

I långtidsstudier avseende en population av barn och ungdomar med uppförandestörning och andra utagerande beteendestörningar fann man viktökningar på i genomsnitt 7,3 kg efter 12 månaders behandling. Förväntad viktuppgång för normala barn mellan 5 och 12 år är 3 till 5 kg per år; i åldern 12 till 16 år bibehålls en uppgång i storleksordningen 3 till 5 kg per år för flickor, medan pojkar går upp ungefär 5 kg per år.

Ytterligare information om särskilda populationer

Biverkningar som har rapporterats ha högre incidens hos äldre patienter med demens eller hos barn jämfört med hos vanliga vuxna populationer beskrivs nedan:

Äldre patienter med demens

Transitorisk ischemisk attack och cerebrovaskulär händelse var biverkningar som rapporterades i kliniska prövningar med en frekvens av 1,4 % respektive 1,5 % hos äldre patienter med demens. Dessutom rapporterades följande biverkningar med en frekvens av ≥5 % hos äldre patienter med demens och med minst dubbelt så hög frekvens som man ser i andra vuxenpopulationer: urinvägsinfektion, perifert ödem, letargi och hosta.

Pediatrisk population

Generellt förväntas biverkningarna hos barn vara liknande som de som observerats hos vuxna.

Följande biverkningar rapporterades med en frekvens av ≥5 % hos barn (5 till 17 år) och med minst dubbelt så hög frekvens som man ser i kliniska prövningar på vuxna: somnolens/sedering, trötthet, huvudvärk, aptitökning, kräkningar, övre luftvägsinfektion, nästäppa, magsmärtor, yrsel, hosta, feber, tremor, diarré och enures.

Effekter av långtidsbehandling på pubertetsutveckling och längdtillväxt har inte studerats tillräckligt. (se avsnitt 4.4, underrubrik ”Barn och ungdomar”).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Symtom

Generellt sett har de symtom som rapporterats varit sådana som är ett resultat av förstärkning av risperidons kända farmakologiska effekter. Till dessa hör dåsighet och sedering, takykardi och hypotension samt extrapyramidala symtom. Vid överdosering har QT-förlängning och kramper rapporterats. Torsade de pointes har rapporterats i samband med kombinerad överdosering av Risperidon Actavis och paroxetin.

Vid akut överdos ska man beakta möjligheten att flera läkemedel kan vara inblandade.

Behandling

Etablera och upprätthåll fri luftväg och säkerställ adekvat syresättning och ventilation. Magsköljning (efter intubering om patienten är medvetslös) och tillförsel av aktivt kol tillsammans med laxermedel ska övervägas endast då det gått mindre än en timme sedan läkemedlet intogs. Kardiovaskulär övervakning ska påbörjas omedelbart, och den ska innefatta kontinuerlig EKG-övervakning med avseende på eventuella arytmier.

Specifik antidot mot Risperidon Actavis saknas. Därför ska adekvata understödjande åtgärder sättas in. Hypotension och cirkulationskollaps ska behandlas med lämpliga åtgärder, såsom intravenös tillförsel av vätska och/eller sympatomimetiska medel. Vid svåra extrapyramidala symtom ska antikolinergika tillföras. Noggrann kontroll och övervakning ska fortsätta tills patienten har återhämtat sig.

Farmakoterapeutisk grupp: övriga neuroleptika, ATC-kod: N05AX08

Verkningsmekanism

Risperidon är en selektiv monoaminerg antagonist med unika egenskaper. Det har hög affinitet för serotonerga 5-HT₂- och dopaminerga D₂-receptorer. Risperidon binder också till alfa1-adrenerga receptorer samt, med lägre affinitet, till H1-histaminerga och alfa₂-adrenerga receptorer. Risperidon har ingen affinitet för kolinerga receptorer. Även om risperidon är en potent D₂-antagonist, vilket anses förbättra de positiva symtomen på schizofreni, orsakar det mindre katalepsi och försämrar den motoriska aktiviteten mindre än klassiska neuroleptika. Balanserad central serotonin- och dopaminantagonism kan minska tendensen till extrapyramidala biverkningar och utöka den terapeutiska effekten till att gälla de negativa och affektiva symtomen vid schizofreni.

Farmakodynamiska effekter

Klinisk effekt

Schizofreni

Effekten hos risperidon vid korttidsbehandling av schizofreni fastställdes i fyra studier, 4 till 8 veckor långa, som omfattade över 2 500 patienter som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för schizofreni. I en

6 veckor lång placebokontrollerad studie, som innebar titrering av risperidon i doser på upp till

10 mg/dag uppdelat på två doser/dag, var risperidon överlägset placebo i fråga om totalpoäng på BPRS-skalan (Brief Psychiatric Rating Scale). I en 8 veckor lång placebokontrollerad studie, som innebar att risperidon gavs i fyra fasta doser (2, 6, 10, och 16 mg/dag, uppdelat på tvådoser/dag), var alla fyra risperidongrupperna överlägsna placebo i fråga om totalpoäng på PANSS-skalan (Positive and Negative Syndrome Scale). I en 8 veckor lång dosjämförelsestudie avseende fem fasta doser av risperidon (1, 4, 8, 12 och 16 mg/dag, uppdelat på två doser/dag) var de grupper som fått risperidon i doserna 4, 8 och 16 mg/dag överlägsna gruppen som fått 1 mg risperidon i fråga om totalpoäng på PANSS-skalan. I en 4 veckor lång placebokontrollerad dosjämförelsestudie avseende två fasta doser av risperidon (4 och 8 mg/dag, givet en gång dagligen) var båda risperidongrupperna överlägsna placebo på flera av PANSS-måtten, däribland total-PANSS och ett responsmått (>20 % minskning på totalpoängen på PANSS). I en långtidsstudie randomiserades vuxna öppenvårdspatienter, som i allt väsentligt uppfyllde DSM-IV-kriterierna på schizofreni och som hade varit kliniskt stabila i minst

4 veckor på antipsykotisktläkemedel, till risperidon 2 till 8 mg/dag eller haloperidol i 1 till 2 år för observation av eventuella återfall. De patienter som fick risperidon hade signifikant längre tid till återfall under denna tidsperiod jämfört med dem som fick haloperidol.

Maniska episoder vid bipolär sjukdom

Effekten av monoterapi med risperidon vid akut behandling av maniska episoder vid bipolär I-sjukdom visades i tre dubbelblinda, placebokontrollerade monoterapistudier på cirka 820 patienter med bipolär I-sjukdom enligt DSM-IV-kriterier. I dessa tre studier visades att risperidon 1 till 6 mg/dag (med startdos 3 mg i två av studierna och 2 mg i en studie) var signifikant överlägset placebo på de fördefinierade primära effektmåtten, dvs. förändring från baslinjevärdet för totalpoängen på YMRS-skalan (Young Mania Rating Scale) vecka 3. Resultatet avseende sekundära effektmått överensstämde generellt sett väl med det primära resultatet. Den procentandel patienter som hade en minskning på ≥50 % av totalpoängen på YMRS-skalan från baslinjevärdet till resultatmåttet vid 3 veckor var signifikant högre för risperidon än för placebo. En av de tre studierna innefattade en behandlingsarm med haloperidol och en 9 veckor lång dubbelblind underhållsfas. Effekten upprätthölls under hela 9-veckorsperioden med underhållsbehandling. Förändringen från baslinjevärdet avseende totalpoäng på YMRS uppvisade fortsatt förbättring och var jämförbar för risperidon och haloperidol vecka 12.

Effekten av risperidon som tillägg till stämningsreglerande medel vid behandling av akut manisk episod visades i en av två 3 veckor långa dubbelblinda studier på cirka 300 patienter, som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för bipolär I-sjukdom. I en 3-veckorsstudie var risperidon 1 till 6 mg/dag, med start på 2 mg/dag som tillägg till litium eller valproat, överlägset enbart litium eller valproat på det fördefinierade primära resultatmåttet, dvs. förändring från baslinjevärdet för totalpoängen på YMRS-skalan vecka 3. I den andra 3- veckorsstudien var risperidon 1 till 6 mg/dag, med start på 2 mg/dag i kombination med litium, valproat eller karbamazepin, inte överlägset enbart litium, valproat eller karbamazepin i fråga om minskning av totalpoängen på YMRS. En möjlig förklaring till det dåliga resultatet på denna studie var att karbamazepin ökade clearance av risperidon och 9-hydroxirisperidon, vilket ledde till subterapeutiska nivåer av dessa båda ämnen. När karbamazepingruppen uteslöts i en post-hocanalys var risperidon i kombination med litium eller valproat överlägset enbart litium eller valproat i fråga om minskning av totalpoängen på YMRS.

Ihållande aggressivitet vid demens

Effekten av risperidon vid behandling av beteendesymtom och psykologiska symtom vid demens (BPSD), till vilka räknas beteendestörningar, såsom aggressivitet, agitation, psykos, aktivitets- och affektiva störningar, visades i tre dubbelblinda, placebokontrollerade studier på 1 150 äldre patienter med demens. En studie gällde fasta risperidondoser på 0,5; 1 och 2 mg/dag. Två studier avseende flexibla doser gällde grupper med risperidondoser i spannet 0,5 till 4 mg/dag respektive 0,5 till 2 mg/dag. Risperidon uppvisade statistiskt signifikant och kliniskt betydelsefull effekt vid behandling av aggressivitet, och mindre tydliga resultat vid behandling av agitation och psykos hos äldre patienter med demens (utifrån resultat på BEHAVE-AD-skalan [Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale] och CMAI-inventoriet [Cohen-Mansfield Agitation Inventory]). Behandlingseffekten för risperidon var oberoende av följande faktorer: poängen på MMT (Mini-Mental Test) (och följaktligen också av demenssjukdomens svårighetsgrad); de sedativa egenskaperna hos risperidon; förekomst eller frånvaro av psykos samt typen av demens (Alzheimers, vaskulär eller blandad).

(Se också avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Uppförandestörning

Effekten av risperidon vid korttidsbehandling av utagerande beteendestörning visades i två dubbelblinda, placebokontrollerade studier av omkring 240 patienter i åldern 5 till 12 år, med DSM-IV-diagnos på utagerande beteendestörning och gränsfall avseende intellektuell funktionsförmåga, alternativt lindrig till måttlig psykisk utvecklingsstörning/inlärningsstörning. I de båda studierna var risperidon 0,02 till 0,06 mg/kg/dag signifikant överlägset placebo på det fördefinierade primära effektmåttet, nämligen förändring från baslinjevärdet på subskalan ”Conduct Problem” på N-CBRF-formuläret (Nisonger-Child Behaviour Rating Form) vecka 6.

Risperidon metaboliseras till 9-hydroxirisperidon, vars farmakologiska effekt är likvärdig med risperidons (se Biotransformation och elimination).

Absorption

Risperidon absorberas fullständigt efter oral administrering och når maximal plasmakoncentration inom 1 till 2 timmar. Den absoluta perorala biotillgängligheten för risperidon är 70 % (CV=25 %). Den relativa perorala biotillgängligheten för risperidon i form av tabletter är 94 % (CV=10 %) jämfört med lösning. Absorptionen påverkas inte av födointag, varför risperidon kan ges både samtidigt med och utanför måltid. Steady-state för risperidon uppnås inom 1 dag hos de flesta patienter. Steady-state för 9-hydroxirisperidon uppnås inom 4–5 dagars dosering.

Distribution

Risperidon har snabb distribution. Distributionsvolymen är 1–2 l/kg. I plasma är risperidon bundet till albumin och surt alfa1- glykoprotein. Plasmaproteinbindningsgraden är för risperidon 90 % och för 9-hydroxirisperidon 77 %.

Biotransformation och elimination

Risperidon metaboliseras av CYP2D6 till 9-hydroxirisperidon, vars farmakologiska effekt är likvärdig med risperidons. Risperidon och 9-hydroxirisperidon utgör tillsammans den aktiva antipsykotiska fraktionen. CYP2D6 är föremål för genetisk polymorfism. Snabba CYP2D6-metaboliserare omvandlar risperidon snabbt till 9-hydroxirisperidon, medan långsamma CYP2D6-metaboliserare omvandlar risperidon mycket långsammare. Även om snabba metaboliserare har lägre koncentrationer av risperidon och högre av 9-hydroxirisperidon än långsamma metaboliserare, är farmakokinetiken för risperidon och 9-hydroxirisperidon i kombination (dvs. den aktiva antipsykotiska fraktionen), efter engångs- och multipeldoser, i stort sett densamma för snabba respektive långsamma metaboliserare av CYP2D6.

En annan metaboliseringsväg för risperidon är N-dealkylering. In vitro-studier på humana levermikrosomer visade att risperidon i kliniskt relevanta koncentrationer inte i någon större utsträckning hämmar metabolismen av läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450-isoenzymer, inklusive CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 och CYP3A5. En vecka efter administrering har 70 % av dosen utsöndrats i urinen och 14 % i feces. I urin representerar risperidon plus 9-hydroxirisperidon 35–45 % av dosen. Återstoden utgörs av inaktiva metaboliter. Efter peroral administrering till psykotiska patienter elimineras risperidon med en halveringstid på omkring 3 timmar. Eliminationshalveringstiden för 9-hydroxirisperidon och den aktiva antipsykotiska fraktionen är 24 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Risperidons plasmakoncentration är dosproportionell inom det terapeutiska dosintervallet.

Äldre patienter samt patienter med nedsatt lever- och njurfunktion

I en enkeldosstudie fann man i genomsnitt en 43 % högre aktiv plasmakoncentration, en 38 % längre halveringstid och minskad clearance av den aktiva antipsykotiska fraktionen med 30 % hos de äldre. Högre aktiv plasmakoncentration och minskad clearance av den antipsykotiska fraktionen med i genomsnitt 60 % observerades hos patienter med nedsatt njurfunktion. Plasmakoncentrationen av risperidon var normal hos patienter med nedsatt leverfunktion, medan medelvärdet för den fria fraktionen av risperidon i plasma var ökat med omkring 35 %.

Barn

Farmakokinetiken för risperidon, 9-hydroxirisperidon och den aktiva antipsykotiska fraktionen hos barn är likvärdig med den hos vuxna.

Kön, etnicitet och rökvanor

En farmakokinetisk populationsanalys visade inte på någon uppenbar effekt av kön, etnicitet eller rökvanor på farmakokinetiken för risperidon eller den aktiva antipsykotiska fraktionen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I (sub)kroniska toxicitetsstudier, där doseringen påbörjades hos råttor och hundar som inte uppnåttkönsmognad, fann man dosberoende effekter på manliga och kvinnliga könsorgan och bröstkörtel. Dessaeffekter var relaterade till de ökade serumnivåerna av prolaktin, till följd av risperidons dopamin-D2-receptorblockerande effekt. Studier på vävnadskulturer tyder dessutom på att cellväxten i humanabrösttumörer kan stimuleras av prolaktin. Risperidon var inte teratogent hos råtta och kanin. Ireproduktionsstudier med risperidon på råtta noterades ogynnsamma effekter avseende parningsbeteende hosföräldrarna samt födelsevikt och överlevnad hos avkomman. Hos råtta var intrauterin exponering förrisperidon sammankopplat med nedsatt kognitiv förmåga vid vuxen ålder. Andra dopaminantagonister har,när de givits till dräktiga djur, orsakat negativa effekter på inlärning och motorisk utveckling hosavkomman.

Risperidon var inte gentoxiskt i ett använt testbatteri. I orala karcinogenicitetsstudier av risperidon på råtta och mus observerades ökningar av hypofysadenom (mus), endokrina pankreasadenom (råtta) och bröstkörteladenom (båda djurslagen). Dessa tumörer kan relateras till utdragen dopamin-D2-antagonism och hyperprolaktinemi. Vilken relevans dessa tumörfynd hos gnagare har i form av risk för människa är inte känd. Både in vitrooch in vivo visar djurmodeller att höga doser risperidon kan orsaka förlängt QT-intervall, vilket har satts i samband med en teoretiskt ökad risk för torsade de pointes hos patienter.

Tablettkärna

Vattenfri laktos

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad majsstärkelse

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos

Makrogol

Titandioxid (E171)

0,25 mg samt 0,5 mg tablett: Gul järnoxid (E172)

Ej relevant

Tabletter 0,25 mg

1 år.

Tabletter 0,5 mg

Blisterförpackning: 3 år, HPDE burk med torkmedel: 4 år.

Tabletter 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg

4 år.

Tabletter 0,25 mg och 0,5 mg:

Förvaras vid högst 25°C.

Tabletter 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg:

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Tabletter0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg och 6 mg:

Blisterförpackning (Al/PVC/PVDC) 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98, 100 tabletter.

HDPE-burk med torkmedel: 100 och 500 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Actavis Group hf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

0,25 mg: 21998

0,5 mg: 21999

1 mg: 22000

2 mg: 22001

3 mg: 22002

4 mg: 22003

6 mg: 22004

2006-06-22 / 2011-06-22

2014-12-04