Information för alternativet: Roferon-A 3 Milj Ie Injektionsvätska, Lösning, Förfylld Spruta, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Roferon-A 3 Milj Ie Injektionsvätska, Lösning, Förfylld Spruta
2. Roferon-A 4,5 Milj Ie Injektionsvätska, Lösning, Förfylld Spruta

Produktresumé

Roferon-A 3 miljoner Internationella Enheter (IE), injektionsvätska, lösning i förfylld spruta.

Varje förfylld spruta innehåller 3 miljoner Internationella Enheter interferon alfa-2a* per 0,5 ml^**(3 miljoner IE/0,5 ml).

*framtagen från Escherichia coli genom rekombinant DNA-teknik.

**Produkten är översatsad.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Hjälpämnen med känd effekt:

Bensylalkohol (10 mg/1 ml)

Injektionsvätska, lösning i en förfylld spruta.

Lösningen är klar och färglös till ljusgul.

Roferon-A är indicerat för:

Effekten av interferon alfa-2a vid behandling av hepatit C förstärks vid kombination med ribavirin. Roferon-A bör ges ensamt huvudsakligen då intolerans eller kontraindikation föreligger för ribavirin.

Alla tillgängliga styrkor av Roferon-A ska inte användas för alla indikationer som nämns i avsnitt 4.1. Den förskrivna styrkan ska motsvara den rekommenderade dosen för varje enskild indikation.

Initial dosering:

3 miljoner IE per dag, givet subkutant under 16-24 veckor. Om oacceptabla biverkningar uppträder, bör antingen dosen sänkas till 1,5 miljoner IE per dag eller doseringsintervallet ändras till tre gånger per vecka eller bådadera.

Underhållsdosering:

3 miljoner IE, givet tre gånger per vecka subkutant. Om biverkningar uppträder, bör dosen minskas till 1,5 miljoner IE tre gånger per vecka.

Behandlingslängd:

Patienterna bör behandlas i ungefär sex månader innan läkaren tar ställning till fortsatt behandling för patienter som har svarat eller behandlingsavbrott för patienter som ej har svarat. Patienter har behandlats i upp till 20 konsekutiva månader. Den optimala behandlingstiden med Roferon-A vid hårcellsleukemi har ej fastställts.

Den minsta effektiva dosen Roferon-A vid hårcellsleukemi har ej fastställts.

Roferon-A är indicerat för behandling av AIDS-patienter med progressivt, asymtomatiskt Kaposis sarkom med ett CD4 tal > 250/mm³. AIDS-patienter med ett CD4 tal < 250/mm³, eller de som tidigare har haft opportunistiska infektioner eller allmänsymtom, kommer troligtvis inte att svara på Roferon-A behandling. Den optimala doseringen är ännu ej helt fastställd.

Roferon-A bör inte användas tillsammans med proteashämmare. Med undantag för zidovudin finns inga säkerhetsdata angående toleransen för kombinationen Roferon-A och hämmare av omvänt transkriptas.

Initial dosering:

Roferon-A bör ges subkutant och ökas till åtminstone 18 miljoner IE per dag och om möjligt 36 miljoner IE per dag under totalt tio till tolv veckor för patienter som är 18 år eller äldre. Se nedan rekommenderat doseskaleringsschema:

Dag 1-3	3 miljoner IE per dag
Dag 4-6	9 miljoner IE per dag
Dag 7-9	18 miljoner IE per dag - och, om möjligt öka till
Dag 10-84	36 miljoner IE per dag

Underhållsdosering:

Roferon-A bör ges subkutant 3 gånger per vecka med en maximal dos som ej överstiger 36 miljoner IE.

Patienter med AIDS-relaterat Kaposis sarkom som behandlats med 3 miljoner IE Roferon-A dagligen svarade sämre än de som behandlats med rekommenderad dos.

Behandlingslängd:

Utvecklingen av de sjukliga förändringarna bör dokumenteras för att kunna bedöma behandlingssvaret. Patienterna bör behandlas i minst 10 veckor och helst i minst 12 veckor innan läkaren avgör huruvida behandlingen skall fortsätta på patienter som har svarat alternativt avslutas på patienter som ej har svarat. Patienter visar i allmänhet behandlingssvar efter cirka tre månaders behandling. Patienter har behandlats i upp till 20 konsekutiva månader. Om effekt av behandlingen erhålls bör behandlingen fortsätta tills det inte finns kvar några tecken på tumör. Den optimala behandlingstiden med Roferon-A vid AIDS-relaterat Kaposis sarkom har ej fastställts.

Observera:

Kaposis sarkom återkommer ofta när Roferon-A behandlingen avbryts.

Roferon-A är indicerat för behandling av patienter med Philadelphia-kromosom positiv kronisk myeloisk leukemi. Roferon-A är inte någon alternativ behandling till KML-patienter som har en HLA-identisk släkting och för vilka en allogen benmärgstransplantation planeras eller är möjlig inom den närmaste framtiden.

Roferon-A ger en hematologisk remission i 60% av patienterna med KML, oberoende av tidigare behandling. Två tredjedelar av dessa patienter erhåller ett fullständigt hematologiskt svar vilket kan uppträda så sent som 18 månader efter behandlingsstart.

I motsats till cytotoxisk kemoterapi kan interferon alfa-2a ge ett långvarigt cytogenetiskt svar överstigande 40 månader. Det är fortfarande okänt om behandling med Roferon-A kan anses ha en kurativ potential vid denna indikation.

Dosering:

Det rekommenderas att Roferon-A ges subkutant under 8 till 12 veckor till patienter som är 18 år eller äldre. Rekommenderat doseringsschema är:

Dag 1-3	3 miljoner IE per dag
Dag 4-6	6 miljoner IE per dag
Dag 7-84	9 miljoner IE per dag

Behandlingslängd:

Patienterna bör behandlas i minst 8 veckor, gärna i minst 12 veckor innan läkaren avgör huruvida behandlingen skall fortsätta på patienter som har svarat eller avbrytas på patienter som ej visat några förbättringar av hematologiska parametrar. Patienter som svarat på behandling bör behandlas tills komplett hematologiskt respons erhållits eller som mest under 18 månader. Alla patienter med fullständigt svar bör få fortsatt behandling med 9 miljoner IE per dag (optimalt), eller 9 miljoner IE tre gånger per vecka (minimumdos), för att uppnå ett cytogenetiskt svar på kortast möjliga tid. Den optimala behandlingstiden med Roferon-A vid kronisk myeloisk leukemi har ej fastställts. Cytogenetiskt svar har dock erhållits upp till två år efter behandlingsstart.

Tolerans, effekt och optimal dos av Roferon-A på barn med KML har ännu ej fastställts.

Interferon alfa-2a (Roferon-A) kan vara effektivt på patienter som har ett progredierande kutant T-cells lymfom och som är terapiresistenta eller olämpliga för konventionell behandling.

Den optimala dosen har inte fastställts.

Initial dosering:

Roferon-A bör ges subkutant och ökas till 18 miljoner IE per dag under totalt 12 veckor till patienter som är 18 år eller äldre. Se nedan rekommenderat doseskaleringsschema:

Dag 1-3	3 miljoner IE per dag
Dag 4-6	9 miljoner IE per dag
Dag 7-84	18 miljoner IE per dag

Underhållsdosering:

Roferon-A bör ges subkutant 3 gånger per vecka med en maximal dos som ej överstiger 18 miljoner IE.

Behandlingslängd:

Patienterna bör behandlas i minst 8 veckor, gärna i 12 veckor, innan läkaren avgör huruvida behandlingen skall fortsätta hos patienter som har svarat alternativt avslutas hos patienter som ej har svarat. För att öka möjligheterna att uppnå ett fullständigt och långvarigt behandlingssvar, bör patienter som svarat behandlas i minst 12 månader. Patienter har behandlats i upp till 40 konsekutiva månader. Den optimala behandlingstiden med Roferon-A vid kutant T-cells lymfom har ej fastställts.

Varning:

I upp till 40% av patienter med KTCL har man inte kunnat observera tumörreduktion. Partiella svar ses vanligen inom 3 månader och fullständiga svar inom 6 månader. Ibland kan det dock ta mer än ett år att nå det bästa resultatet.

Roferon-A är indicerat för behandling av vuxna patienter med histologiskt verifierad kronisk hepatit B med tecken på virusreplikation, dvs. positiv för HBV DNA eller HBeAg.

Dosering:

Det optimala doseringsschemat har ännu ej fastställts. Den vanliga dosen ligger mellan

2,5 miljoner IE och 5,0 miljoner IE/m² kroppsyta givet subkutant tre gånger per vecka under

4 till 6 månader.

Dosen bör justeras efter patientens tolerans. Om ingen förbättring ses efter 3-4 månaders behandling bör utsättning av preparatet övervägas.

Barn:upp till 10 miljoner IE/m²har givits med god tolerans till barn med kronisk hepatit B. Emellertid har behandlingseffekt ej påvisats.

ROFERON-A I KOMBINATION MED RIBAVIRIN

PATIENTER SOM FÅTT ÅTERFALL

Roferon-A i kombination med ribavirin är indicerat för behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit C som tidigare svarat på interferon alfa monoterapi, men som har fått återfall efter att behandlingen avslutats.

Dosering:

Roferon-A: 4,5 miljoner IE tre gånger i veckan ges som subkutan injektion under en period av 6 månader.

Dosering av Ribavirin:

Ribavirindos: 1000 mg till 1200 mg/dag uppdelat på två doser (en på morgonen med frukost och en på kvällen med kvällsmål). För ytterligare information om dosering och administreringssätt för ribavirin se produktresumé för ribavirin.

NAIVA PATIENTER

Effekten av interferon alfa-2a vid behandling av hepatit C förstärks vid kombination med ribavirin. Roferon-A bör ges ensamt huvudsakligen då intolerans eller kontraindikation föreligger för ribavirin.

Dosering:

Roferon-A: 3 till 4,5 miljoner IE tre gånger i veckan ges som subkutan injektion under en period av minst 6 månader. Behandlingen ska fortsätta i ytterligare 6 månader för patienter med negativ HCV RNA vid sjätte månaden, och som är infekterade med genotyp 1 samt har en stor virusmängd före behandlingen.

Dosering av ribavirin: Se ovan

Andra negativa prognostiska faktorer (ålder >40 år, manligt kön, fibrosbryggor) ska också tas med i bedömningen för att utöka behandlingen till 12 månader.

Patienter som inte uppvisar ett virologiskt svar efter 6 månaders behandling (HCV RNA under den lägre detektionsgränsen) får vanligen inte ett kvarstående virologiskt svar (HCV RNA under den lägre detektionsgränsen sex månader efter att behandlingen har avslutats).

ROFERON-A MONOTERAPI

Roferon-A bör ges ensamt huvudsakligen då intolerans eller kontraindikation föreligger för ribavirin.

Initial dosering:

Roferon-A, 3 till 6 miljoner IE, bör ges subkutant tre gånger per vecka under sex månader som induktionsbehandling, beroende av patientens tolerans. Om patienter inte svarar efter 3 till 4 månaders behandling, bör utsättning av Roferon-A övervägas.

Underhållsdosering:

Patienter som får en normalisering av ALAT och/eller HCV RNA kan ej längre detekteras utan bör behandlas med 3 miljoner IE Roferon-A tre gånger per vecka under ytterligare sex månader eller längre för att uppnå maximal effekt. Den optimala behandlingstiden har inte fastställts men en behandlingstid på minst 12 månader rekommenderas.

Observera:

Hos majoriteten av patienterna som får återfall efter genomförd behandling med enbart Roferon-A inträffar detta inom fyra månader efter avslutad behandling.

Roferon-A, givet som adjuvant behandling till CHOP-liknande kemoterapi förlänger sjukdoms- och progressfri överlevnad hos patienter med avancerat follikulärt non-Hodgkins lymfom. Emellertid är effekten av adjuvant interferon alfa-2a på långtidsöverlevnad hos dessa patienter ej fastställd.

Dosering:

Roferon-A bör ges tillsammans med konventionell kemoterapi (såsom kombinationen cyklofosfamid, prednison, vinkristin och doxorubicin) i dosen 6 miljoner IE/m²subkutant från dag 22 till dag 26 i varje 28 dagars behandlingscykel.

KOMBINATION MED VINBLASTIN

Behandling med Roferon-A i kombination med vinblastin ger tumörrespons hos 17-26% av patienter med avancerad njurcellscancer, försenar sjukdomsprogression samt förlänger överlevnaden.

Dosering:

Roferon-A, 3 miljoner IE, bör ges subkutant tre gånger under första veckan, 9 miljoner IE tre gånger under följande vecka och därefter 18 miljoner IE tre gånger per vecka under följande veckor. Samtidig behandling med i.v. vinblastin bör ske enligt tillverkarens rekommendationer, med dosering 0,1 mg/kg en gång var tredje vecka.

Om dosen 18 miljoner IE Roferon-A tre gånger per vecka ej tolereras av patienten kan dosen reduceras till 9 miljoner IE tre gånger per vecka.

Behandlingen bör pågå i minst tre månader och som mest upp till 12 månader eller tills sjukdomen progredierar. Patienter som får en komplett respons kan avsluta behandlingen tre månader efter fastställd respons.

KOMBINATION MED BEVACIZUMAB (AVASTIN)

Dosering:

9 miljoner IE subkutant givet tre gånger per vecka tills sjukdomsprogression eller upp till 12 månader. Säkerhet och effekt efter 12 månaders behandling med Roferon-A har inte utvärderats.

Behandling med Roferon-A kan initieras med en lägre dos (3 eller 6 miljoner IE). Den rekommenderade dosen på 9 miljoner IE ska dock nås inom behandlingens 2 första veckor.

Om dosen 9 miljoner IE Roferon-A tre gånger per vecka ej tolereras av patienten kan dosen minskas till en minimumdos på 3 miljoner IE tre gånger per vecka.

Injektionerna med Roferon-A ges efter slutförd infusion med Avastin. För mer information om användande i kombination med Avastin hänvisas till produktresumén för Avastin.

Adjuvant behandling med låga doser Roferon-A förlänger sjukdomsfritt intervall hos patienter utan nodala eller perifera metastaser efter resektion av melanom (tumörtjocklek >1,5 mm).

Dosering:

Roferon-A, 3 miljoner IE, tre gånger i veckan bör ges subkutant under 18 månader, med början inom sex veckor efter ingreppet. Om denna dos inte tolereras skall dosen minskas till 1,5 miljoner IE tre gånger i veckan.

Roferon-A är kontraindicerat för patienter med följande tillstånd:

Kombinationsbehandling med ribavirin: Se även märkningen för ribavirin om interferon alfa-2a ska ges i kombination med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C.

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamnet på det administrerade läkemedlet tydligt noteras i patientens journal.

Roferon-A bör administreras i samråd med en läkare som har erfarenhet från behandling av respektive indikation. Lämplig övervakning av behandlingen och dess komplikationer är möjlig bara när adekvat diagnostik och behandlingshjälpmedel finns lättillgängliga.

Patienter bör informeras bådeomnyttan av terapin och om eventuella biverkningar.

Överkänslighet: Om en överkänslighetsreaktion inträffar vid behandling med Roferon-A eller vid kombinationsbehandling med ribavirin ska behandlingen avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in omedelbart. Övergående hudutslag kräver inte avbrytande av behandlingen.

Hos transplanterade patienter (t ex njure eller benmärg) kan terapeutiskt orsakad immunosuppression försvagas eftersom interferoner också utövar en immunostimulerande effekt. I likhet med andra alfainterferoner har transplantatavstötningar rapporterats hos patienter som behandlats med Roferon-A.

Feber/Infektioner: Då feber kan förknippas med influensaliknande symtom som ofta rapporteras under interferonbehandling, ska andra orsaker till ihållande feber, speciellt allvarliga infektioner (bakterie, virus, svamp) uteslutas, särskilt hos patienter med neutropeni. Allvarliga infektioner (bakterie, virus, svamp) har rapporterats vid behandling med alfa-interferoner inklusive Roferon-A. Lämplig infektionsbehandling ska inledas omedelbart och avbrytande av behandlingen ska övervägas.

Psykiatriska: Allvarliga psykiatriska biverkningar kan uppträda hos patienter som erhåller interferonbehandling inklusive Roferon-A. Depression, självmordstankar, självmordsförsök och självmord kan förekomma hos patienter med eller utan tidigare psykiatrisk sjukdom. Läkaren ska följa tecken på depression hos alla patienter behandlade med Roferon-A. Innan behandlingen inleds ska läkaren informera patienten om risken att utveckla depression, och patienten ska rapportera alla tecken eller symtom på depression omedelbart. Psykiatrisk behandling och/eller avbrytande av behandlingen ska övervägas i sådana fall.

Patienter med drogmissbruk: HCV-infekterade patienter med ett samtidigt drogmissbruk (alkohol, cannabis etc.) har en ökad risk för att utveckla psykiatrisk sjukdom eller exacerbation av redan existerande psykiatrisk sjukdom vid behandling med alfainterferon. Om behandling med alfainterferon bedöms som nödvändig hos dessa patienter ska närvaron av samtidiga psykiatriska sjukdomstillstånd och risken för andra missbruk noggrant utvärderas och hanteras adekvat innan behandling inleds. Om nödvändigt bör ett tvärvetenskapligt synsätt övervägas som inkluderar en psykiatrisk vårdgivare eller missbruksspecialist för att bedöma, behandla och följa patienten. Patienter ska följas noggrant under behandlingen och även efter behandlingen avslutats. Tidig intervention vid återfall eller utveckling av psykiatriska sjukdomar och missbruk rekommenderas.

Oftalmologiska:I likhet men andra interferoner har retinopati inklusive retinalblödning, bomullsexsudat, papillödem, obstruktion i retinal artär eller ven och optisk neuropati vilket kan resultera i synförlust, rapporterats efter behandling med Roferon-A. Alla patienter som klagar på försämrad eller förlorad syn ska genomgå en ögonundersökning. Eftersom dessa effekter på ögonen kan inträffa i samband med andra sjukdomar rekommenderas att en ögonundersökning görs innan behandling med Roferon-A ensamt eller i kombination med ribavirin inleds för patienter med diabetes mellitus eller hypertension. Behandling med Roferon-A ensamt eller i kombination med ribavirin bör avbrytas om patienterna utvecklar nya eller försämringar av oftalmologiska sjukdomar.

Endokrina:Hyperglykemi har i sällsynta fall rapporterats hos patienter behandlade med Roferon-A. Alla patienter som utvecklar hyperglykemisymtom bör följas upp med avseende på blodglukos. Patienter med diabetes mellitus kan behöva en dosjustering av sin diabetesbehandling.

Vid mild till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion eller myelosuppression krävs noggrann övervakning.

Leverfunktion: I sällsynta fall misstänks interferon alfa orsaka en försämring av underliggande autoimmun sjukdom hos hepatitpatienter. Därför skall försiktighet iakttas vid behandling av hepatitpatienter med känd autoimmun sjukdom. Om en försämring av leverfunktionen utvecklas hos dessa patienter bör en bestämning av autoimmuna antikroppar övervägas. Om det är nödvändigt bör behandlingen avbrytas.

Benmärgssuppression: Roferon-A har en suppressiv effekt på benmärgen. Extra försiktighet skall därför iakttas när Roferon-A ges till patienter med kraftigt hämmad benmärgsfunktion. I dessa fall kan behandlingen leda till en sänkning av antalet vita blodkroppar (framför allt granulocyter), trombocyter och mer sällan hemoglobinkoncentrationen. Detta kan leda till en ökad risk för infektioner och/eller blödningar. Det är viktigt att noggrant övervaka sådana symtom. Komplett blodstatus skall bestämmas både före behandlingen och regelbundet under behandling med Roferon-A.

Autoimmuna: Utveckling av olika autoantikroppar har rapporterats under behandling med alfa-interferoner. Kliniska tecken på autoimmun sjukdom under interferonbehandling ses oftare hos patienter predisponerade för utveckling av autoimmuna sjukdomar. Hos patienter med en underliggande eller klinisk anamnes på autoimmun sjukdom rekommenderas kontroll av symtom på dessa störningar liksom mätning av autoantikroppar och TSH värden.

Behandling av barn rekommenderas ej då klinisk erfarenhet saknas.

Effekt har ej visats hos patienter med kronisk hepatit B eller C som genomgår hemodialys eller har hemofili eller är HIV infekterade.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 0,5 ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Kombinationsbehandling med ribavirin: Se även märkningen för ribavirin om interferon alfa-2a ska ges i kombination med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C.

Patienter som samtidigt är infekterade med HIV och erhåller antiretroviral behandling (HAART) kan ha en ökad risk att utveckla mjölksyraacidos. Försiktighet ska därför iakttas då Roferon-A och ribavirin läggs till HAART-behandling (se produktresumén för ribavirin).

Dubbelinfekterade patienter med avancerad cirros som behandlas med HAART kan ha en ökad risk för leverdekompensation och möjlig död. Tillägg av behandling med alfa-interferoner ensamt eller i kombination med ribavirin kan öka risken hos denna patientkategori.

Eftersom alfa-interferon förändrar den cellulära metabolismen finns möjligheter att andra läkemedels aktivitet förändras. I en liten studie visades Roferon-A ha effekt på specifika mikrosomala enzymsystem. Den kliniska relevansen av dessa iakttagelser är okänd.

Alfa-interferoner kan påverka den oxidativa metabola processen. Detta bör uppmärksammas vid samtidig behandling med läkemedel som metaboliseras via denna väg. Ingen specifik dokumentation finns ännu tillgänglig.

Roferon-A reducerar clearance av teofyllin.

Eftersom Roferon-A kan påverka CNS kan interaktioner inträffa vid samtidig administrering av centralt verkande läkemedel. Interferoner kan öka neurotoxiska-, hematotoxiska- eller kardiotoxiska effekter av tidigare eller samtidigt administrerade läkemedel.

Kombinationsbehandling med ribavirin: Se även märkningen för ribavirin om interferon alfa-2a ska ges i kombination med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C.

Resultat från en kontrollerad klinisk studie med patienter med njurcancer visade ingen signifikant effekt av bevacizumab (Avastin) på farmakokinetiken av interferon alfa-2a (Roferon-A).

Män och kvinnor som använder Roferon-A bör använda ett effektivt preventivmedel. Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Roferon-A saknas. När mycket högre doser än de som rekommenderas kliniskt, gavs till gravida apor under början och mitten av fosterperioden sågs ett högre antal aborter (se avsnitt 5.3). Trots att djurstudier inte visar att Roferon-A är teratogent, kan fosterskador vid användning under graviditet ej uteslutas. Under graviditet bör Roferon-A ges endast om fördelarna för kvinnan överväger de möjliga riskerna för fostret.

Uppgift saknas om detta läkemedel passerar över i modersmjölk. Ett övervägande måste göras om amning skall avbrytas eller om behandlingen skall sättas ut. Nyttan av läkemedlet för modern måste då tas i beaktande.

Användning med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C

Ribavirin har visat sig ha signifikant teratogen och/eller embryocidal potential hos alla djurarter som har undersökts. Ribavirinbehandling är kontraindicerat hos gravida kvinnor. Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter eller partner till manliga patienter som tar Roferon-A i kombination med ribavirin. Fertila kvinnliga patienter och deras partner måste båda använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under 4 månader efter att behandlingen har avslutats. Manliga patienter och deras kvinnliga partner måste båda använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och 7 månader efter att behandlingen har avslutats. Se produktresumén för ribavirin.

Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Däremot kan Roferon-A påverka reaktionsförmågan vilket bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs som, t ex köra bil, sköta maskiner etc. Denna effekt beror på dos och doseringsschema samt på den individuella patientens känslighet.

Kombinationsbehandling med ribavirin: Se även märkningen för ribavirin om interferon alfa-2a ska ges i kombination med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C.

Följande biverkningsdata bygger på information från behandling av cancerpatienter som ofta är refraktära mot tidigare behandling och som lider av långt framskriden sjukdom, patienter med kronisk hepatit B och patienter med kronisk hepatit C.

Ca två tredjedelar av cancerpatienterna upplevde anorexi och hälften illamående. Kardiovaskulära och pulmonella biverkningar uppkom hos ca en femtedel av cancerpatienterna och bestod av övergående hypotension, hypertension, ödem, cyanos, arytmi, palpitationer och bröstsmärta. De flesta av cancerpatienterna erhöll doser som var signifikant högre än de doser som nu rekommenderas. Detta förklarar sannolikt en högre frekvens och svårighetsgrad av biverkningar i denna patientgrupp jämfört med patienter med hepatit B, där biverkningarna vanligtvis var övergående och patienterna återgick till det status de hade före behandlingen inom 1-2 veckor efter avslutad behandling. Kardiovaskulära problem har rapporterats hos mycket få patienter med hepatit B. Hos hepatit B patienter antyder ökning i transaminaser vanligen en förbättring av patientens kliniska tillstånd.

Majoriteten av patienterna upplevde influensaliknande symtom såsom trötthet, feber, stelhet, aptitlöshet, myalgi, huvudvärk, artralgi och svettning. Dessa akuta biverkningar kan vanligtvis reduceras eller elimineras genom samtidig administrering av paracetamol. De tenderar att avta vid fortsatt behandling eller vid dosjustering även om fortsatt behandling kan leda till dvala, svaghet och fortsatt trötthet.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Mycket vanlig (³1/10)	Vanlig (³1/100, <1/10)	Mindre vanlig (³1/1 000, ≤1/100)	Sällsynt (³1/10 000, ≤1/1 000)	Mycket sällsynt (≤1/10 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer				Pneumoni Herpes simplex1
Blodet och lymfsystemet2	Leukopeni	Trombo-cytopeni Anemi		Agranulocytos Hemolytisk anemi	Idiopatisk trombocyto- pen purpura	Neutropeni
Immunsystemet				Autoimmun sjukdom Akuta överkänslighets-reaktioner3	Sarkoidos	Transplan-tatavstötning†
Endokrina systemet				Hypotyroidism Hypertyroidism Tyroidea-störning
Metabolism och nutrition	Anorexi Illamående Hypokalcemi utan klinisk betydelse		Dehydrering Rubbad elektrolyt-balans	Diabetes mellitus Hyperglykemi	Hyper-triglyceridemi Hyper-lipidemi
Psykiska störningar			Depression Ångest Förändrad mental status Förvirrings-tillstånd Beteende-störningar Nervositet Försämrat minne Sömn-störningar	Självmord Självmordsförsök Självmordstankar Mani
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Dysgeusi	Neuropati Yrsel Hypoestesi Parestesi Tremor Somnolens	Koma Cerebrovaskulär händelse Konvulsioner Övergående erektil dysfunktion	Encefalopati
Ögon			Syn-störningar Konjunktivit	Ischemisk retinopati	Obstruktion i retinal artär Optisk neuropati Retinal-blödning Obstruktion i retinal ven Retinal-exudat Retinopati Papillödem
Öron och balansorgan			Vertigo
Hjärtat		Arytmier4 Palpita-tioner Cyanos		Hjärtstillestånd Hjärtinfarkt Kronisk hjärtsvikt Pulmonella ödem
Blodkärl			Hypertension Hypotension	Vaskulit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum				Dyspné Hosta		Pulmonell arteriell hypertoni*
Magtarmkanalen	Diarré	Kräkning Buksmärta Illamående Muntorrhet		Pankreatit Hypermotilitet Förstoppning Dyspepsi Flatulens	Recidiv av magsår Icke livshotande gastrointesti-nal blödning	Ischemisk kolit Ulcerös kolit
Lever och gallvägar				Leversvikt Leverpåverkan Nedsatt leverfunktion
Hud och subkutan vävnad	Alopeci5 Ökad svettning		Psoriasis6 Pruritus	Hudutslag Torr hud Epistaxis Torra slemhinnor Rinorré
Muskoskeletala systemet och bindväv	Myalgi Artralgi			Systemisk lupus erytematosus Artrit
Njurar och urinvägar			Proteinuri Ökat antal celler i urinen	Akut njursvikt7 Nedsatt njurfunktion
Allmänna symptom och/eller symptom vid administrerings-stället	Influensa-liknande symptom Minskad aptit Feber Stelhet Trötthet	Bröst-smärta Ödem			Nekrotiska reaktioner vid injektions-stället Reaktioner vid injektions-stället
Undersökningar		Viktned-gång	Ökning av ALAT Ökning av transaminaser Ökning av alkalisk fosfatas	Ökning i blodet av kreatinin Ökning i blodet av urea Ökning i blodet av bilirubin Ökning i blodet av urinsyra Ökning i blodet av LDH

¹(inklusive exacerbation av herpes labialis)

²Hos benmärgssupprimerade patienter uppkom trombocytopeni och sänkt hemoglobin oftare. Återgång av allvarliga hematologiska avvikelser, till samma nivåer som före behandlingen, skedde vanligen inom 7-10 dagar efter att Roferon-A behandlingen avslutats.

³(t. ex. urtikaria, angioödem, bronkospasm och anafylaxi)

⁴inklusive atrioventrikulärblock

⁵(reversibel efter avslutad behandling; ökat håravfall kan fortsätta i flera veckor efter att behandlingen avslutats)

⁶exacerbation av eller provokation avpsoriasis

⁷(främst hos cancerpatienter med njursjukdom)

† Identifierade efter marknadsintroduktionen

*Klassmärkning för interferon-produkter, se nedan Pulmonell arteriell hypertoni.

I sällsynta fall kan alfainterferoner inklusive Roferon-A, använt ensamt eller i kombination med ribavirin, förknippas med pancytopeni och i mycket sällsynta fall har aplastisk anemi rapporterats.

Neutraliserande antikroppar mot interferoner kan bildas hos en del patienter. I vissa kliniska situationer (cancer, SLE, herpes zoster) kan antikroppar spontant uppkomma mot humant leukocytinterferon hos patienter som aldrig tidigare har behandlats med exogena interferoner. Den kliniska betydelsen av bildningen av antikroppar har inte helt klarlagts.

I kliniska prövningar med frystorkat Roferon-A som förvarats vid 25°C, detekterades neutraliserande antikroppar mot Roferon-A hos ca 1/5 av patienterna. Hos hepatit C patienter finns en tendens hos de som svarat på behandlingen men som utvecklat neutraliserande antikroppar, att svaret minskar medan behandlingen fortfarande pågår. Dessa patienter tycks förlora behandlingssvaret tidigare än de som inte utvecklar antikroppar. Inga andra kliniska följder av dessa antikroppar mot Roferon-A har dokumenterats. Den kliniska betydelsen av antikroppsutvecklingen är inte helt fastställd.

Inga data angående neutraliserande antikroppar existerar från kliniska prövningar där frystorkat Roferon-A eller Roferon-A injektionsvätska, som har förvarats vid 4°C, har använts. I en musmodell har visats att den relativa immunogeniciteten ökar med tiden när frystorkat Roferon-A förvarades vid 25°C. Ingen sådan ökning av immunogeniciteten sågs när frystorkat Roferon-A förvarades vid 4°C; den förvaring som nu rekommenderas.

Pulmonell arteriell hypertoni

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporterats för produkter innehållande alfa-interferon, särskilt hos patienter med riskfaktorer för PAH (t.ex. portal hypertoni, hiv-infektion, cirros). Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, normalt flera månader efter att behandling med alfa-interferon inletts.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Det finns inga rapporter om överdosering, men vid upprepade höga doser interferon har djup letargi, trötthet, vanmakt och koma förekommit. Sådana patienter bör tas om hand på sjukhus för observation och lämplig behandling.

Patienter som får allvarliga reaktioner av Roferon-A återhämtar sig vanligen inom några dagar efter att behandlingen utsatts om de får lämplig understödjande behandling. Koma har observerats hos 0,4% av cancerpatienterna i kliniska prövningar.

Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, Interferoner,ATC-kod: L03AB04

Roferon-A uppvisar många av de aktiviteter som beredningar med s k naturliga humana alfa-interferoner har. Roferon-A utövar sin antivirala effekt genom att inducera en typ av resistens mot virala infektioner i cellerna och genom att modulera effekten i immunsystemet så att virus neutraliseras eller virusinfekterade celler elimineras. Den huvudsakliga mekanismen för antitumöreffekten är ännu inte helt känd. Många förändringar finns beskrivna för humana tumörceller som behandlats med Roferon-A: HT 29 celler uppvisar en signifikant minskning av DNA, RNA och proteinsyntes. Roferon-A har visats utöva antiproliferativ effekt mot en rad humana tumörer in vitro och hämma tillväxten av tumörxenotransplantat hos nakna möss. Ett begränsat antal humana tumörcellinjer som odlats in vivo hos immuninkompetenta nakna möss har testats för känsligheten mot Roferon-A. Antiproliferativ aktivitet in vivo av Roferon-A har studerats för tumörer inkluderande mucinösa bröstcarcinom, adenocarcinom i caecum, coloncarcinom och prostatacarcinom. Graden av antiproliferativ effekt varierar.

Till skillnad från andra humana proteiner är många av effekterna av interferon alfa-2a delvis eller helt undertryckta när substansen testas på andra djurslag. Signifikant aktivitet mot antivacciniavirus inducerades dock hos rhesus-apa som förbehandlats med interferon alfa-2a.

Klinisk effekt och säkerhet

Hårcellsleukemi

Den terapeutiska effekten av Roferon-A vid behandling av hårcellsleukemi har demonstrerats i en stor prövning med 218 patienter, av vilka effekten utvärderades för 174 efter 16-24 veckors behandling. 88 % av patienterna svarade (komplett svar 33 %, partiellt svar 55 %).

AIDS-relaterat Kaposis Sarkom

Effekten av Roferon-A vid behandling av Kaposis Sarkom utvärderades i 364 patienter som erhöll 3 till 54 miljoner IE per dag. Objektiv svarsfrekvens var dosrelaterat och inom intervallet 14% till 50%. Med en daglig dos på 36 miljoner IE erhölls den bästa övergripande terapeutiska vinsten (13,3% komplett svar, 12,2 % partiellt svar). Hög CD4 lymfocyttal vid baslinjen var en gynnsam prognostisk faktor för svar, då 46 % av patienterna med CD4 tal >400/mm³svarade på Roferon-A. Behandlingssvar på Roferon-A var den starkaste prognostiska faktorn för överlevnad.

Kronisk myeloisk leukemi (KML)

Effekten av Roferon-A utvärderades hos 226 patienter med kronisk fas av KML och jämfördes med 109 patienter som fick kemoterapi (hydroxurea eller busulfan). Båda grupperna hade gynnsamma drag vid diagnosen (mindre än 10 % blastceller i blodet) och behandlingen med interferon inleddes inom 6 månader efter diagnos. Behandling av patienter med KML i kronisk fas ledde till att samma proportion av patienterna (85-90%) erhöll ett hematologiskt svar som vid behandling med kemoterapeutisk standardterapi. Av patienterna som behandlades med Roferon-A uppvisade 8 % komplett cytogenetiskt svar och 38 % partiellt cytogenetiskt svar vilket kan jämföras med 9% partiellt cytogenetiskt svar vid kemoterapi. Tid till progression från den kroniska fasen av leukemi till en accelererad eller blastisk fas var längre för Roferon-A gruppen (69 månader) än i gruppen med konventionell kemoterapi (46 månader) (p<0,001) liksom mediantiden för överlevnad (72,8 månader jämfört med 54,5 månader, p=0,002).

Kutant T-cellslymfom (KTCL)

Effekten av Roferon-A utvärderades hos 169 patienter med KTCL där majoriteten (78%) var resistenta mot eller hade fått återfall av standardterapi. För de 85 patienter som var möjliga att utvärdera var det totala svaret på behandlingen 58% (20% komplett svar, 38% partiellt svar.) Patienter med alla sjukdomsstadier svarade på behandlingen. Mediandurationen för komplett svar från det att behandlingen inletts var 22 månader. 94% av patienterna med komplett svar var fortfarande i remission efter 9 månader.

Kronisk Hepatit B

Effekten av Roferon-A vid behandling av hepatit B har utvärderats i prövningar med över 900 patienter. I den pivotala kontrollerade studien randomiserades 238 patienter till fyra grupper; patienterna fick antingen 2,5 miljoner IE/m², 5,0 miljoner IE/m²,10 miljoner IE/m²tre gånger per vecka av Roferon-A eller ingen behandling. Behandlingstidens längd var 12-24 veckor beroende på svaret, dvs clearance av HbeAg och HBV DNA från serum. Patienterna följdes i upp till 12 månader efter behandlingen avslutats. Det var en statistiskt signifikant skillnad i kvarstående svar (clearance av hepatit B e antigen (HbeAg) och hepatit B viralt DNA (HBV DNA)) mellan behandlade och obehandlade patienter (37% jämfört med 13%). Skillnaden i svar mellan olika dosgrupper var inte statistiskt signifikant (33%, 34% och 43% för 2,5, 5,0 och 10,0 miljoner IE/m²grupperna). Serologiska och virologiska svar var associerade med markant förbättrad leverhistologi efter 12 månaders behandlingsfri uppföljning.

Kronisk hepatit C

Effekten av Roferon-A vid behandling av kronisk hepatit C har utvärderats hos 1701 patienter, med 130 obehandlade eller placebobehandlade kontroller. Vid rekommenderade doser inducerar Roferon-A komplett biokemiskt svar i upp till 85% av patienterna, med bibehållen svarsfrekvens i minst 6 månader efter behandlingen med intervallet 11-44% beroende på sjukdomskaraktäristika för behandlingen, IFN dos och behandlingstidens längd. Biokemiskt svar på Roferon-A är associerat med signifikant förbättring av leversjukdomen som visats genom utvärdering av leverbiopsier före och efter. För de patienter som har ett kvarstående svar 3-6 månader efter behandlingen avslutats, har svaret rapporterats kvarstå i upp till 4 år.

Den terapeutiska effekten av interferon alfa-2a ensamt och i kombination med ribavirin har jämförts i en dubbelblind randomiserad klinisk prövning med naiva (tidigare obehandlade) patienter och patienter som fått återfall med virologiskt, biokemiskt och histologiskt dokumenterad hepatit C. Sex månader efter behandlingen avslutats utvärderades kvarstående biokemiskt och virologiskt svar samt histologisk förbättring.

En statistiskt signifikant 10-faldig ökning (från 4 till 43 %; p<0,01) i kvarstående virologiskt och biokemiskt svar observerades hos patienter som fått återfall. Den gynnsamma profilen för kombinationsbehandling avspeglas också i svarsfrekvensen med avseende på HCV genotyp eller virusmängd före behandling. Trots att den kvarstående svarsfrekvensen hos patienter med HCV genotyp-1 var lägre än i den totala populationen, var den relativa vinsten med ribavirin i kombination med interferon alfa-2a särskilt signifikant i denna patientgrupp. Den kvarstående svarsfrekvensen var cirka 30 % vid kombinationsbehandling jämfört med 0% vid monoterapi. Dessutom förbättrades det histologiska svaret ytterligare av kombinationsbehandling.

Gynnsamma resultat som stöder kombinationsbehandling har även rapporterats från en liten studie där naiva patienter gavs interferon alfa-2a (3 miljoner IE 3 gånger per vecka) i kombination med ribavirin.

För ytterligare information om farmakodynamiska egenskaper se produktresumé för ribavirin.

Non-Hodgkin´s lymfom

Effekten av Roferon-A som tillägg till cytotoxisk kemoterapi (CHOP-liknande regim med cyklofosfamid, vinkristin, prednison och doxiribicin) utvärderades hos 122 patienter med kliniskt aggresiv låggradig eller intermediär-gradig non-Hodgkin lymfom och jämfört med 127 kontroller som erhöll samma kemoterapeutiska behandling. De två behandlingarna gav jämförbara objektiva svar, men behandlingen som inkluderar Roferon-A hade en större effekt på förlängning av tiden till behandlingssvikt (p<0,001) och durationen av komplett svar (p<0,003).

Njurcellscancer

Kombination med vinblastin

Effekten av Roferon-A givet i kombination med vinblastin jämfördes med enbart vinblastin. Kombinationen av Roferon-A plus vinblastin är överlägset enbart vinblastin vid behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande njurcellscancer. Mediantiden för överlevnad var 67,8 veckor för de 79 patienterna som erhöll Roferon-A plus vinblastin och 37,8 veckor för de 81 patienter som behandlades med vinblastin (p=0,0049). Total svarsfrekvens var 16,5% för patienter behandlade med Roferon-A plus vinblastin och 2,5% för patienter behandlade enbart med vinblastin (p=0,0025).

Kombination med bevacizumab (Avastin)

Den pivotala fas III-studien jämförde bevacizumab i kombination med interfon alfa-2a (N=327) med placebo plus interferon alfa-2a (N=322) som första linjens behandling av nefrektomiserade patienter med avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer.

Tabell 1 Effektresultat för studie BO17705

Parameter (medianvärde)	Pbo + IFN N = 322	Bv + IFN N = 327	Hazard ratioα	p-värde
Överlevnad	21,3 månader	23,3 månader	0,91 (0,76 – 1,10)	p = 0,3360 β
Progressionsfri överlevnad	5,4 månader	10,2 månader	0,63 (0,52 – 0,75)	p < 0,0001 β
Responsfrekvens g	12,8 %	31,4 %	N/A	p < 0,0001 d

α – fastställd med en 95 %-ig konfidensintervall.

β - p-värde erhölls med Log-Rank Test

g- referenspopulationer är patienter med mätbar sjukdom vid studiestart [ITT N = 289/306]

d- p-värde erhölls med c2 Test

Kirurgiskt resekterat malignt melanom

Effekten av Roferon-A hos patienter, med primära kutana melanom tjockare än 1,5 mm och utan kliniskt detekterbara nodala metastaser, utvärderades i en stor randomiserad studie med 253 patienter som erhöll Roferon-A med doseringen 3 miljoner IE tre gånger i veckan i 18 månader, jämfört med 246 obehandlade kontroller. Efter en median uppföljningstid på 4,4 år sågs en signifikant utvidgning av återfallsfritt intervall (p=0,035) men ingen signifikant skillnad i total överlevnad (p=0,059) visades hos patienterna behandlade med Roferon-A jämfört med kontrollerna. Den totala behandlingseffekten var 25% reduktion av återfallsrisken.

Serumkoncentrationen av interferon alfa-2a uppvisar en stor interindividuell variation hos både friska frivilliga och patienter med utbredd cancer. Farmakokinetiken för Roferon-A hos djur (apa, hund och mus) liknar den hos människa. Farmakokinetiken hos människa är linjär över dosintervallet 3 miljoner IE till 198 miljoner IE. Hos friska är halveringstiden för elimination 3,7‑8,5 timmar (medel: 5,1 tim), distributionsvolymen vid steady-state 0,223‑0,784 l/kg (medel: 0,4 l/kg) och total clearance 2,14‑3,62 ml/min/kg (medel: 2,79 ml/min/kg) efter 36 miljoner IE som intravenös infusion. Efter intramuskulär administrering av 36 miljoner IE varierade den högsta serumkoncentrationen från 1500 till 2580 pg/ml (medel: 2020 pg/ml) vid en genomsnittlig tid till högsta koncentrationen på 3,8 timmar, och efter subkutan administrering av 36 miljoner IE från 1250 till 2320 pg/ml (medel: 1730 pg/ml) med en genomsnittlig tid till högsta koncentrationen på 7,3 timmar.

Mer än 80% av dosen absorberas efter en intramuskulär eller subkutan injektion.

Farmakokinetiken av interferon alfa-2a efter enstaka intramuskulära doser till patienter med utbredd cancer och kronisk hepatit B liknar den som setts hos friska frivilliga. Dosproportionell ökning i serumkoncentration observerades efter enstaka doser upp till 198 miljoner IE. Inga förändringar i distributionen eller eliminationen av interferon alfa-2a sågs vid dosering 2 gånger dagligen (0,5-36 miljoner IE), 1 gång dagligen (1‑54 miljoner IE), eller 3 gånger per vecka

(1‑136 miljoner IE) i upp till 28 dagar. Roferon-A nedbryts huvudsakligen i njurarna. Utsöndring via gallan och metabolism i levern är mindre viktig för eliminationen av Roferon-A.

Intramuskulär administrering av Roferon-A en eller flera gånger dagligen i upp till 28 dagar till vissa patienter med utbredd cancer resulterade i maximala plasmakoncentrationer två till fyra gånger högre än de som uppmätts efter enstaka doser. Däremot orsakade upprepad dosering inga förändringar i distributions- eller eliminationsparametrar under ett flertal dosregimer som studerats.

För ytterligare information om farmakokinetiska egenskaper se produktresumé för ribavirin.

På grund av artspecificiteten hos humant interferon, har endast begränsade toxikologiska studier utförts med Roferon-A. Den akuta parenterala toxiciteten av Roferon-A har studerats på mus, råtta, kanin och iller vid doser upp till 30 miljoner IE/kg intravenöst och 500 miljoner IE/kg intramuskulärt. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos något species eller vid något av de administreringssätt som studerades. Med doser som kraftigt överskred den rekommenderade kliniska dosen observerades inga signifikanta biverkningar utom en aborterande effekt hos gravida rhesus-apor under första och andra trimestern samt övergående störningar i menstruationscykeln inklusive förlängda menstruella perioder hos icke dräktiga apor. Relevansen av dessa fynd för människan har inte fastställts.

Mutagena effekter av Roferon-A har ej observerats.

För ytterligare information om prekliniska säkerhetsuppgifter se produktresumé för ribavirin.

Ammoniumacetat

Natriumklorid

Bensylalkohol (10 mg/1 ml)

Polysorbat 80

Ättiksyra, koncentrerad

Natriumhydroxid

Vatten för injektionsvätskor.

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

2 år

Förvaras i kylskåp (2^oC-8^oC). Får ej frysas. Förvara den förfyllda sprutan i originalförpackningen.

Ljuskänsligt.

0,5 ml lösning i förfylld spruta (typ I-glas) med en kolvpropp (butylgummi), snäpplock (butylgummi), sprutkolv (plast), nål (rostfritt stål);

Förpackningsstorlekar om 1, 5, 6, 12 och 30.

- Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Enbart för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall, inklusive nålar och sprutor, ska hanteras enligt gällande anvisningar.

Roche AB

Box 47327

100 74 Stockholm

15444

1999-10-22 / 2009-07-22

2015-12-03