Information för alternativet: Ropinirol Stada 2 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Ropinirol Stada 2 Mg Filmdragerad Tablett
2. Ropinirol Stada 0,25 Mg Filmdragerad Tablett Ropinirol Stada 0,5 Mg Filmdragerad Tablett Ropinirol Stada 5 Mg Filmdragerad Tablett Ropinirol Stada 1 Mg Filmdragerad Tablett

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ropinirol STADA 2 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Ropinirol Stada 2 mg filmdragerade tabletter:

En filmdragerad tablett innehåller 2,28 mg ropinirolhydroklorid, motsvarande 2 mg ropinirol.

Hjälpämne med känd effekt:

Ropinirol Stada 2 mg filmdragerade tabletter:

En filmdragerad tablett innehåller 99,96 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Rosa, runda filmdragerade tabletter.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ropinirol Stada är indicerat för:

• som monoterapi i tidig fas för att senarelägga levodopa-terapi

• i kombination med levodopa, i senare stadier av sjukdomen när effekten av levodopabehandlingen avtar eller varierar och fluktuationer i effekten förekommer (”end-of-dose” eller ”on-off” fluktuationer).

4.2 Dosering och administreringssätt

Oral användning.

Vuxna

Ropinirol Stada kan tas med mat för att förbättra den gastrointestinala toleransen.

Individuell dostitrering med avseende på effekt och tolerabilitet rekommenderas.

Parkinsons sjukdom:

Ropinirol ska tas tre gånger dagligen.

Behandlingsstart:

Initialdosen av ropinirol är 0,25 mg* tre gånger dagligen under den första veckan. Därefter ökas dosen av ropinirol stegvis med 0,25 mg* tre gånger dagligen enligt nedanstående behandlingsschema:

	Vecka 1	Vecka 2	Vecka 3	Vecka 4
Dosenhet (mg) av ropinirol	0,25*	0,5*	0,75*	1,0*
Total dygnsdos (mg) av ropinirol	0,75	1,5	2,25	3,0

* Ropinirol Stada med denna styrka finns inte tillgänglig i Sverige.

Underhållsdos:

Efter den initiala dostitreringen kan dosen av ropinirol ökas veckovis med 0,5 mg* till 1 mg* 3 gånger dagligen (1,5-3 mg/dag).

Terapeutisk effekt kan ses vid 3-9 mg/dag.

Om fullgod symtomkontroll inte uppnås, eller inte kan upprätthållas, efter den initiala dostitreringen enligt ovan, kan dosen av ropinirol ökas upp till 24 mg/dag.

Högre doser av ropinirol än 24 mg/dag har inte undersökts.

Om behandlingen avbryts i en dag eller mer ska man överväga att påbörja dostitrering igen (se ovan).

När Ropinirol Stada ges som tilläggsterapi till levodopa kan dosen av levodopa gradvis minskas i förhållande till svar på kliniska symtom. I kliniska prövningar minskades dosen av levodopa gradvis med ca 20 % hos patienter med ropinirol som tilläggsterapi. Vid avancerad Parkinsons sjukdom kan dyskinesi uppträda vid kombinationsbehandling med levodopa under den initiala titreringen av ropinirol. Kliniska studier har visat att en minskning av levodopadosen kan förbättra symtomen av dyskinesi (se avsnitt 4.8).

Vid övergång från behandling med en annan dopaminagonist till ropinirol ska marknadsinnehavarens rekommendationer beträffande utsättning följas innan behandling med ropinirol påbörjas.

I likhet med andra dopaminagonister ska ropinirol utsättas gradvis genom att minska antalet doser per dag över en veckas tid.

Restless Legs Syndrom:

Ropinirol ska tas strax före sänggåendet, dosen kan dock tas upp till 3 timmar före sänggåendet.

Behandlingsstart (vecka 1)

Rekommenderad initial dosering är 0,25 mg* en gång dagligen (givet enligt ovan) under 2 dagar. Om denna dos tolereras väl bör den ökas till 0,5 mg* en gång dagligen under de 5 återstående dagarna av vecka 1.

Terapeutisk regim (vecka 2 och framåt)

Efter behandlingsstart bör dosen ökas tills optimalt terapeutiskt svar erhålls. Vanlig dos i kliniska försök hos patienter med måttligt till svårt Restless Legs Syndrom var 2 mg en gång dagligen.

Dosen kan ökas till 1 mg* en gång dagligen under vecka 2. Dosen kan sedan ökas med 0,5 mg* per vecka under de följande två veckorna till en dos på 2 mg en gång dagligen. Hos vissa patienter kan dosen gradvis ökas till maximalt 4 mg en gång dagligen för att uppnå optimal förbättring. I kliniska försök ökades dosen med 0,5 mg varje vecka till 3 mg en gång dagligen och sedan med 1 mg upp till den maximalt rekommenderade dosen av 4 mg en gång dagligen vilket visas i tabellen nedan.

Doser över 4 mg dagligen har inte undersökts hos patienter med Restless Leg Syndrom (RLS).

Dos titrering

* Ropinirol Stada med denna styrka finns inte tillgänglig i Sverige.

** För att uppnå optimal förbättring hos vissa patienter.

Effekten av behandling med ropinirol har inte visats för mer än 12 veckor (se avsnitt 5.1).

Patientens behandlingssvar ska utvärderas efter 12 veckors behandling och behovet av fortsatt behandling omprövas. Ombehandlingenavbryts undermer ännågradagar ska denåterinsättasgenomdostitreringenligtovan.

Allmän information för alla indikationer

Utsättning av behandling

Abrupt utsättning av dopaminerg behandling kan leda till utveckling av malignt neuroleptikasyndrom (se avsnitt 4.4).

Barn och ungdomar

Ropinirol Stada rekommenderas inte till barn under 18 år beroende på bristande data avseende
säkerhet och effekt.

Äldre

Utsöndringen av ropinirol är reducerad med ungefär 15 % hos patienter som är 65 år eller äldre. Även om en dosjustering inte krävs ska ropiniroldosen titreras individuellt, under noggrann övervakning av tolerabiliteten, tills optimalt kliniskt svar uppnåtts.

Njurfunktionsnedsättning

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) har ingen förändrad utsöndring av ropinirol observerats. Någon dosjustering i denna patientgrupp är därför inte nödvändig.

Användningen av ropinirol hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml/min) som inte står på regelbunden hemodialys, har inte studerats.

Parkinsons sjukdom

En studie av användningen av ropinirol hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (patienter som står på hemodialys) har visat att en dosjustering i denna patientgrupp krävs enligt följande: initial dos av rorpinirol ska vara 0,25 mg tre gånger dagligen. Ytterligare upptrappningar ska baseras på tolerabilitet och effekt. Den rekommenderade maximala dosen av Ropinirol Stada är 18 mg/dag hos patienter som får regelbunden hemodialys. Kompletterande doser efter hemodialys krävs inte (se avsnitt 5.2).

Restless Legs Syndrom

En studie av användningen av ropinirol hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (patienter som står på hemodialys) har visat att en dosjustering i denna patientgrupp krävs enligt följande: initial dos av ropinirol ska vara 0,25 mg en gång dagligen. Ytterligare upptrappningar ska baseras på tolerabilitet och effekt. Den rekommenderade maximala dosen av Ropinirol Stada är 3 mg/dag hos patienter som får regelbunden hemodialys. Kompletterande doser efter hemodialys krävs inte (se avsnitt 5.2).

För doseringar som inte är praktiska med en viss styrka så finns andra styrkor av detta läkemedel att tillgå.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) utan regelbunden hemodialys.

• Leverfunktionsnedsättning.

4.4 Varningar och försiktighet

Ropinirol har förknippats med somnolens och plötsliga sömnattacker, särskilt hos patienter med Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.8). Plötsliga sömnattacker under dagliga aktiviteter, i vissa fall utan några varningssignaler, har rapporterats i mindre vanliga fall, vid Restless Legs Syndrom är sistnämnda fenomen emellertid mycket sällsynt. Patienter måste informeras om detta och rådas att iaktta försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner under behandlingen med ropinirol. Patienter som tidigare har lidit av somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste avstå från att framföra fordon eller använda maskiner. Dessutom kan dosreduktion eller utsättande av behandling övervägas.

Ropinirol kan inducera dopaminergt dysregleringssyndrom (DDS) som leder till överdriven användning av läkemedlet.

Störd impulskontroll

Patienter ska regelbundet kontrolleras för utveckling av störd impulskontroll. Patienter och dess vårdare ska uppmärksammas på att beteendemässiga symtom som tyder på störd impulskontroll såsom patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister såsom Ropinirol Stada. Dosreduktion/gradvis utsättning bör övervägas om patienten utvecklar dessa symtom.

Malignt neuroleptiskt syndrom

Symtom som tyder på malignt neuroleptikasyndrom har rapporterats vid abrupt utsättning av dopaminerg behandling. Därför rekommenderas gradvis utsättning av behandlingen (se avsnitt 4.2).

Ropinirol ska inte användas för att behandla neuroleptisk akatisi, tasikinesi (neuroleptikainducerat tvångsmässigt behov av att gå), eller sekundärt Restless Legs Syndrom (t ex orsakat av njursvikt, järnbristanemi eller graviditet).

Paradoxal försämring av Restless Legs Syndrom beskrivet som augmentation (antingen med symtom som uppkommer tidigare, med ökad intensitet eller med spridning av symtomen till tidigare opåverkade lemmar) eller tidig morgon-rebound (symtom som återkommer tidigt på morgonen) har observerats vid behandling med ropinirol. Om detta inträffar ska behandlingen bör lämpligheten av ropinirolbehandlingen ses över och dosjustering eller utsättning av behandling övervägas (se avsnitt 4.8).

Patienter med allvarliga psykotiska sjukdomar eller med en anamnes av allvarliga psykotiska sjukdomar ska inte behandlas med dopaminagonister om inte den potentiella nyttan överväger riskerna.

På grund av risken för hypotension rekommenderas det att blodtrycket kontrolleras framförallt i början av behandlingen hos patienter med allvarlig kardiovaskulär sjukdom (speciellt hjärtinsufficiens).

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ropinirol metaboliseras huvudsakligen via cytokrom P450 isoenszymet CYP1A2. En farmakokinetisk studie (med ropinirol 2 mg 3 gånger dagligen) visade att ciprofloxacin ökade C_max och AUC för ropinirol med 60 % respektive 84 % med potentiell risk för biverkningar. Hos patienter som behandlas med ropinirol kan dosen därför behöva justeras då behandling med läkemedel som hämmar CYP 1A2, t ex ciprofloxacin, enoxacin eller fluvoxamin, läggs till eller avslutas.

I en farmakokinetisk interaktionsstudie med ropinirol (dosering 2 mg 3 gånger dagligen) och teofyllin, ett CYP1A2-substrat, sågs inga förändringar i farmakokinetiken för vare sig ropinirol eller teofyllin. Därför förväntas det inte att ropinirol konkurrerar med metaboliseringen av andra läkemedel som metaboliseras av CYP1A2.

Baserat på in-vitro data har ropinirol en liten potential för hämning av cytokrom P450 vid terapeutiska doser. Det är därför inte troligt att ropinirol påverkar farmakokinetiken hos andra läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450 mekanismen.

Det är känt att rökning inducerar CYP1A2-metabolismen, och det kan därför vara nödvändigt med en dosjustering av ropinirol om patienten börjar eller slutar att röka under behandlingen med ropinirol.

Ökade plasmakoncentrationer av ropinirol har observerats hos patienter som behandlas med hormonersättningsterapi (HRT). För patienter som redan får hormonersättningsterapi kan behandlingen med ropinirol påbörjas på vanligt sätt. När en hormonersättningsterapi påbörjas eller avslutas under pågående behandling med ropinirol kan det dock bli nödvändigt att justera ropiniroldosen, beroende på det kliniska svaret.

Det föreligger ingen farmakokinetisk interaktion mellan ropinirol och levodopa eller domperidon vilket skulle göra det nödvändigt med en dosjustering av något av dessa läkemedel.

Neuroleptika och andra centralt verkande dopaminantagonister, såsom sulpirid eller metoklopramid, kan reducera effekten av ropinirol, varför samtidig användning av dessa läkemedel ska undvikas.

Hos patienter som fått kombination av vitamin K-antagonister och ropinirol har fall av obalanserad INR har rapporterats. Ökad klinisk och biologisk övervakning (INR) är motiverat.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data avseende användning av ropinirol hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Eftersom den potentiella risken för människa är okänd, rekommenderas det att ropinirol inte används under graviditet såvida inte den potentiella nyttan för patienten överväger den eventuella risken för fostret.

Amning

Ropinirol ska inte användas av ammande mödrar då det kan hämma laktationen.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter som behandlas med ropinirol och som upplever somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras att avstå från att framföra fordon eller utföra andra aktiviteter där nedsatt uppmärksamhet kan försätta dem själva eller andra i risk för allvarlig skada eller livsfara (t ex vid hantering av maskiner), tills dess att sömnattackerna och sömnigheten har upphört (se även avsnitt 4.4).

4.8 Biverkningar

Rapporterade biverkningar är listade nedan efter organklass och frekvens.

Frekvenserna anges som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Användning av ropinirol vid Restless Legs syndrom:

I kliniska studier vid Restless Legs Syndrom var den vanligaste biverkan illamående (ca 30 % av patienterna). Biverkningarna var vanligtvis lätta till måttliga och upplevdes vid behandlingsstart eller vid dosökning. Ett fåtal patienter fick avbryta behandling i de kliniska studierna på grund av biverkningar.

Tabell 1 upptar biverkningar som rapporterades med ropinirol i en 12-veckors klinisk studie och vars

frekvens var minst 1 % högre än hos de som erhöll placebo, samt biverkningar som rapporterades som mindre vanliga men som har känd association till ropinirol.

Tabell 1: Biverkningar rapporterade i 12-veckors klinisk studie för Restless Legs Syndrom (ropinirol n=309, placebo n=307)

Psykiska störningar
Vanliga	Nervositet
Mindre vanliga	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Synkope, somnolens, yrsel (inklusive vertigo)
Blodkärl
Mindre vanliga	Postural hypotension, hypotension
Mag-tarmkanalen
Mycket vanliga	Kräkningar, illamående
Vanliga	Magsmärta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	Trötthet

Tabell 2:

Biverkningar rapporterade i andra kliniska prövningar vid Restless Legs Syndrom

Psykiska störningar
Mindre vanliga:	Hallucinationer
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:	Augmentation, tidig morgon-rebound (se avsnitt 4.4)

Hantering av biverkningar:

Dossänkning ska övervägas om patienten upplever signifikanta biverkningar. Om biverkningarna avtar kan gradvis upptitrering åter ske. Antiemetika som inte är centralverkande dopaminantagonister, såsom domperidon, kan användas vid behov.

Övriga erfarenheter av ropinirol:

Ropinirol är också indicerat vid behandling av Parkinsons sjukdom. Biverkningar som rapporterats vid monoterapi och tilläggsbehandling med ropinirol vid Parkinsons sjukdom, i doser upp till 24 mg/dag och med incidens överstigande placebo beskrivs i nedanstående tabell.

Tabell 3:

Biverkningar rapporterade från kliniska prövningar vid Parkinsons sjukdom, med doser upp till 24 mg/dag.

Psykiska störningar
Vanliga:	Hallucinationer, konfusion
Mindre vanliga:	Ökad libido
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Synkope, dyskinesi, somnolens
Mag-tarmkanalen
Mycket vanliga:	Illamående
Vanliga:	Kräkningar, buksmärta, halsbränna
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga:	Ödem i benen

Rapporter efter marknadsgodkännande

Hypersensitivitetsreaktioner (inklusive urtikaria, angioödem, utslag och pruritus).

Psykiska störningar

Ingen känd frekvens: dopaminergt dysregleringssyndrom (DDS), aggression*

*Aggression har förknippats med psykotiska reaktioner såväl som tvångssymtom.

Psykotiska reaktioner (andra än hallucinationer) innefattande delirium, vanföreställning och paranoia har rapporterats.

Störd impulskontroll

Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister såsom [lägg till läkemedelsnamn]. (Se avsnitt 4.4 ”varningar och försiktighet”).

Vid Parkinsons sjukdom är användning av ropinirol satts i samband med sömnighet och har i mindre vanliga fall (≥ 1/1 000 till <1/100) givit upphov till uttalad sömnighet dagtid och plötsliga sömnattacker, dock är detta fenomen mycket sällsynt (<1 / 10000) vid Restless Legs Syndrom.

Under behandling med ropinirol har postural hypotension eller hypotension rapporterats i mindre vanliga fall (≥ 1/1 000 till <1/100), och har i sällsynta fall varit allvarlig.

Mycket sällsynta fall av leverpåverkan (<1/10 000), främst ökning av leverenzymer har rapporterats.

Användning av ropinirol vid Parkinsons sjukdom:

Det har noterats om dessa biverkningar har rapporterats i kliniska prövningar som monoterapi eller tilläggsterapi till levodopa.

Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad

Immunsystemet
Ingen känd frekvens:	Hypersensitivitetsreaktioner (inklusive urtikaria, angioödem, utslag och pruritus).
Psykiska störningar
Vanliga:	Hallucinationer
Mindre vanliga:	Psykotiska reaktioner (andra än hallucinationer) innefattande delirium, vanföreställning, paranoia.

Störd impulskontroll

Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister såsom Ropinirol Stada. (Se avsnitt 4.4 ”varningar och försiktighet”).

Använt i kliniska prövningar som tilläggsbehandling

Vanliga: förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: sömnighet

Vanliga: yrsel (inklusive vertigo)

Mindre vanliga: plötsliga sömnattacker, uttalad sömnighet dagtid.

Ropinirol har satts i samband med sömnighet och har i mindre vanliga fall givit upphov till uttalad sömnighet dagtid och plötsliga sömnattacker.

Använt i kliniska prövningar som monoterapi

Mycket vanliga: synkope

Använt i kliniska prövningar som tilläggsbehandling

Mycket vanliga: Dykinesi. Hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom kan dyskinesi uppträda under den initiala titreringen av ropinirol. Kliniska studier har visat att en minskning av levodopadosen kan förbättra symtomen av dyskinesi (se avsnitt 4.2).

Blodkärl

Mindre vanliga: postural hypotension, hypotension.

postural hypotension eller hypotension är sällan allvarlig.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: illamående.

Vanliga: halsbränna.

Använt i kliniska prövningar som monoterapi

Vanliga: kräkningar, buksmärtor.

Lever och gallvägar

Inga kända: leverpåverkan, framförallt förhöjda leverenzymvärden.

Allmänna symtom

Använt i kliniska prövningar som monoterapi

Vanliga: ödem i benen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom på överdosering av ropinirol är relaterade till den dopaminerga aktiviteten. Dessa symtom kan lindras genom lämplig behandling med dopaminantagonister såsom neuroleptika eller metoklopramid.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Dopaminagonister

ATC-kod N04BC04.

Verkningsmekanism

Ropinirol är en icke-ergolin D2/D3 dopaminagonist som stimulerar dopaminreceptorer i striatum.

Klinisk effekt vid behandling av Parkinsons sjukdom

Ropinirol lindrar dopaminbristen som karaktäriserar Parkinsons sjukdom genom att stimulera striatala dopaminreceptorer.

Klinisk effekt vid behandling av Restless Leg Syndrom

Ropinirol ska endast förskrivas till patienter med måttligt till svårt idiopatiskt Restless Legs Syndrom. Måttligt till svårt idiopatiskt Restless Leg Syndrom kännetecknas i typiska fall av att patienten lider av sömnlöshet eller svåra besvär i extremiteterna.

I fyra 12-veckors effektstudier randomiserades patienter med Restless Legs Syndrom till ropinirol eller placebo och effekterna på IRLS-skalan vid vecka 12 jämfördes med baslinjevärdet. Medeldosen av ropinirol för patienter med måttligt till svårt Restless Leg Syndrom var 2,0 mg/dygn. I en kombinerad analys av data från patienter med måttligt till svårt Restless Legs Syndrom i de fyra 12-veckorsstudierna, var den justerade skillnaden i totalpoäng på IRLS-skalan från baslinjen till vecka 12 ”Last Observation Carried Forward” (LOCF) ”Intention To Treat” -4,0 poäng (95 % KI -5,6; -2,4; p<0,0001. IRLS medelpoäng vid baslinjen respektive vid vecka 12 (LOCF) var 28,4 respektive 13,5 för ropinirol och 28,2 respektive 17,4 för placebo.

I en 12-veckors placebokontrollerad polysomnografistudie på patienter med Restless Legs Syndrom undersöktes effekten av behandling med ropinirol på periodiska benrörelser under sömn. En statistisktsignifikant skillnad beträffande periodiska benrörelser under sömn sågs mellan ropinirol och placebo från baslinjen till vecka 12.

En kombinerad analys av data från patienter med medelsvårt till svårt Restless Legs Syndrom i de fyra12-veckors placebokontrollerade studierna visade att patienter som behandlades med ropinirol rapporterade signifikanta förbättringar jämfört med placebo i parametrar som ingår i Medical Outcome Study Sleep Scale (där alla domäner utom sömnkvantitet graderas 0-100 poäng). De justerade skillnaderna mellan behandling med ropinirol och placebo var följande: sömnstörning (-15,2 %, 95 % KI -19,37, -10,94; p<0,0001), sömnkvantitet (0,7 timmar, 95 % KI 0,49, 0,94; p<0,0001), uppfyllt sömnbehov (18,6, 95 % KI 13,77, 23,45; p<0,0001) och somnolens under dagtid (-7,45, 95 % KI - 10,86, -4,23; p<0,0001).

Långtidseffektenhar utvärderatsi enrandomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad kliniskstudie på 26 veckor. De övergripanderesultatenvar svårtolkadepå grund avbehandlingsinteraktioner på studiecentrena ochen stor andelsaknadeuppgifter. Ingen kvarvarande effektkunde visas vid 26veckorjämfört medplacebo.

De flesta som deltog i de kliniska studierna var av kaukasiskt ursprung.

Övrig klinisk effekt

Ropinirol utövar effekt i hypotalamus och hypofysen, vilket hämmar sekretionen av prolaktin.

Studie av effekten av ropinirol på hjärtats repolarisering

En ingående QT-studie på friska frivilliga män och kvinnor som fick doser på 0,5; 1; 2 och 4 mg ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter en gång dagligen visade en maximal ökning av QT-intervallets duration vid 1 mg på 3,46 millisekunder (point estimate) jämfört med placebo. Den övre gränsen av det 95 %-iga ensidiga konfidensintervallet för den största medeleffekten var mindre än 7,5 millisekunder. Effekten av ropinirol vid högre doser har inte systematiskt utvärderats.

Tillgängliga kliniska data från en ingående QT-studie tyder inte på någon risk för QT-förlängning vid ropiniroldoser upp till 4 mg/dag.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Biotillgängligheten för ropinirol är cirka 50 % (36-57%) och maximal plasmakoncentration (C_max) uppnås i genomsnitt 1,5 timmar efter administrering. En måltid med högt fettinnehåll minskar absorptionsgraden av ropinirol vilket visats genom en fördröjning av median T_max med 2,6 timmar och en medelminskning av C_max med 25 %.

Distribution

Plasmaproteinbindningen av ropinirol är låg (10 – 40 %). Ropinirol har en hög lipofilicitet och därför en stor distributionsvolym (ca 7 liter/kg).

Metabolism

Ropinirol bryts huvudsakligen ner av cytokrom P-450 enzymet CYP1A2 och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen i urinen. Huvudmetaboliten är åtminstone 100 gånger mindre potent än ropinirol vad beträffar den dopaminerga aktiviteten testad i djurmodeller.

Eliminering

Ropinirol elimineras från den systemiska cirkulationen med en genomsnittlig halveringstid på omkring 6 timmar.

Ökningen av systemisk exponering (C_max och AUC) för ropinirol är ungefär proportionell över det terapeutiska doseringsintervallet. Ingen förändring av oralt clearance för ropinirol har observerats efter enstaka och upprepad oral tillförsel. Stora interindividuella variationer i de farmakokinetiska parametrarna har observerats.

Linearitet

Farmakokinetiken (C_max och AUC) är linjär för ropinirol över hela det terapeutiska dosintervallet mellan 0,25 mg och 4 mg, efter en engångsdos och efter upprepade doser.

Populationsrelaterade karakteristika

Oralt clearance av ropinirol är reducerat med ungefär 15 % hos äldre patienter (65 år eller äldre) jämfört med yngre patienter. Dosjustering är inte nödvändigt för äldre patienter.

Njurfunktionsnedsättning

Hos patienter med lätt till måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 30 och 50 ml/min), har inga förändringar i farmakokinetiken för ropinirols observerats

Parkinsons sjukdom

Hos patienter med njursjukdom i slutstadiet och som får regelbunden hemodialys, är oralt clearance för ropinirol reducerat med ungefär 30 %. Oralt clearance av metaboliterna SKF-104557 och SKF-89124 var också reducerat med ungefär 80 % respektive 60 %. Därför är den rekommenderade maximala dosen begränsad till 18 mg/dag hos dessa patienter med Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.2).

Restless legs syndrom

Hos patienter med njursjukdom i slutstadiet som får regelbunden hemodialys, är oralt clearance av ropinirol reducerat med ungefär 30 %. Oralt clearance av metaboliterna SKF-104557 och SKF-89124 var också reducerat med ungefär 80 % respektive 60 %. Därför är den rekommenderade maximala dosen begränsad till 3 mg/dag hos dessa patienter med RLS (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population undersökts för Restless legs syndrom

Begränsade farmakokinetiska data som erhållits hos ungdomar (12-17 år, n = 9) visade att den systemiska exponeringen efter engångsdoser på 0,125 mg och 0,25 mg liknade den som observerats hos vuxna (se även avsnitt 4.2, stycket "Barn och ungdomar").

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologi

Toxicitetsprofilen bestäms i huvudsak av ropinirols farmakologiska aktivitet:

beteendeförändringar, hypoprolaktinemi, sänkt blodtryck och hjärtfrekvens, ptos och salivation. Hos albinoråtta har näthinnedegeneration observerats i en långtidsstudie med den högsta dosen (50 mg/kg). Näthinnedegenerationen kan troligen vara relaterad till ökad ljusexponering.

Genotoxicitet:

Genotoxicitet har inte observerats i den sedvanliga uppsättningen av in vitro och in vivo-tester.

Karcinogenicitet:

Två-årsstudier har utförts på mus och råtta med doser upp till 50 mg/kg. I studien på mus visade ropinirol ingen karcinogen effekt. De enda ropinirolrelaterade skadorna på råtta var Leydig-cellhyperplasi och testikeladenom orsakade av ropinirols prolaktinhämmande effekt. Dessa skador är att betrakta som artspecifika fenomen och utgör ingen risk vid klinisk användning på människa.

Reproduktionstoxicitet

Parkinsons sjukdom

Administrering av ropinirol till dräktiga råttor i förmodern toxiska doser resulterade i minskad fostervikt vid 60 mg/kg/dag (ungefär 2 gånger AUC vid maximal dos hos människa) ökad fosterdödlighet vid 90 mg/kg/dag (ungefär 3 gånger AUC vid maximal dos hos människa) och missbildningar av fingrar/tår vid 150 mg/kg/dag (ungefär 5 gånger AUC vid maximal dos hos människa). Ingen teratogen effekt kunde ses hos råtta vid 120 mg/kg/dag (ungefär 4 gånger AUC vid maximal dos hos människa) och ingen påverkan på utvecklingen hos kanin.

Restless legs syndrom

Administrering av ropinirol till dräktiga råttor i förmodern toxiska doser resulterade i reducerad fostervikt vid 60 mg/kg/dag (ungefär 15 gånger AUC vid vid den maximala dosen hos människa), ökad fosterdödlighet vid 90 mg/kg/dag (ca 25 gånger AUC vid maximal dos hos människa) och missbildningar av fingrar/tår vid 150 mg/kg/dag (ca 40 gånger AUC vid maximal dos hos människa). Inga teratogena effekter sågs hos råtta vid 120 mg/kg (ca 30 gånger högre än AUC vid den maximala dosen hos människa) och ingen påverkan på utvecklingen utveckling hos kanin.

Säkerhetsfarmakologi

Parkinsons sjukdom

In vitro studier har visat att ropinirol hämmar hERG-medierade strömmar. IC₅₀ är 5-faldigt högre än den förväntade maximala plasmakoncentrationen hos patienter behandlade med den högsta rekommenderade dosen (24 mg/dag), se avsnitt 5.1.

Restless legs syndrom

In vitro studier har visat att ropinirol hämmar hERG-medierade strömmar. IC₅₀ är minst 30-faldigt högre än den förväntade maximala plasmakoncentrationen hos patienter behandlade med den högsta rekommenderade dosen (4 mg/dag), se avsnitt 5.1.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa,

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat.

Filmdragering:

Hypromellos

Makrogol 400

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80.

Gul järnoxid (E 172)

Röd järnoxid (E 172)

Indigokarmin (E 132)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

PVC/Aclar/Aluminiumblister:

2 år

HDPE-burkar:

18 månader.

Aluminium/Aluminiumblister:

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

PVC/Aclar/Aluminiumblister: Förvaras vid högst 25 C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

HDPE-burk: Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Aluminium/Aluminiumblister: Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/Aclar/Aluminiumblister:

Förpackningar med 7, 21, 30, 50, 60, 84 eller 90 tabletter.

HDPE-burk med PP-stängning (svåröppnad för barn):

Burk med 7, 21, 30, 50, 60, 84 eller 90 filmdragerade tabletter.

Aluminium/Aluminiumblister:

Förpackningar om 7, 21, 30, 50, 60, 84 eller 90 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2 mg: 25233

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-03-27/ 2013-03-18

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-09-10