Information för alternativet: Ropivacaine B. Braun 2 Mg/Ml Injektions-/Infusionsvätska, Lösning, visar 3 alternativ

Välj alternativ:

1. Ropivacaine B. Braun 10 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning
2. Ropivacaine B. Braun 2 Mg/Ml Injektions-/Infusionsvätska, Lösning
3. Ropivacaine B. Braun 5 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning
4. Ropivacaine B. Braun 7,5 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning

Produktresumé

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ropivacaine B. Braun 2 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml lösning, innehåller 2 mg ropivakainhydroklorid (som ropivakainhydrokloridmonohydrat).

En 10 ml ampull innehåller 20 mg ropivakainhydroklorid (som ropivakainhydrokloridmonohydrat).

En 20 ml ampull innehåller 40 mg ropivakainhydroklorid (som ropivakainhydrokloridmonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt:
Ropivacaine B. Braun 2 mg/ml innehåller 3,3 mg natrium/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektions-/infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning med ett pH på 4,0-6,0 och en osmolalitet på 270-320 mOsmol/kg.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Akut smärtlindring hos vuxna och ungdomar (över 12 år):

Akut smärtlindring hos barn:

4.2 Dosering och administreringssätt

Ropivakainhydroklorid ska endast användas av, eller under överinseende av, läkare med erfarenhet av regionalanestesi.

Dosering

Vuxna och ungdomar (över 12 år)

Nedanstående tabell är en vägledning till dosering för de vanligare nervblockaderna. Den lägsta möjliga dos för att ge en effektiv nervblockad ska användas. Läkarens erfarenhet och kunskap om patientens fysiska status är viktiga när dosen bestäms.

	Koncentra-tion mg/ml	Volym ml	Dos mg	Tillslag minuter	Duration timmar
AKUT SMÄRTLINDRING
Lumbal epidural administrering
Bolus	2,0	10-20	20-40	10-15	0,5-1,5
Intermittenta injektioner (påfyllnadsdos) (vid t.ex. vaginal förlossning)	2,0	10-15 (med minsta intervall 30 minuter)	20-30	n/a	n/a
Kontinuerlig infusion vid t.ex. vaginal förlossning	2,0	6-10 ml/tim	12-20 mg/tim	n/a	n/a
Postoperativ smärtlindring	2,0	6-14 ml/tim	12-28 mg/tim	n/a	n/a
Thorakal epidural administrering
Kontinuerlig infusion (postoperativ smärtlindring)	2,0	6-14 ml/tim	12-28 mg/tim	n/a	n/a
Regionala nervblockader
(t.ex. mindre nervblockader och infiltration)	2,0	1-100	2,0-200	1-5	2-6
Perifera nervblockader (femoralisblockad eller interskalenblockad)
Kontinuerlig infusion eller intermittenta injektioner (t.ex. för postoperativ smärtlindring)	2,0	5-10 ml/tim	10-20 mg/tim	n/a	n/a

n/a = inte tillämpbar (not applicable)

Vid förlängd blockad, antingen genom kontinuerlig infusion eller genom upprepade bolusinjektioner, måste risken för toxiska plasmanivåer eller lokala nervskador beaktas. Kumulativa doser på upp till 675 mg ropivakainhydroklorid för kirurgi och postoperativ smärtlindring administrerat under 24 timmar tolererades väl hos vuxna, såsom postoperativ kontinuerlig epidural infusion med hastigheter på upp till 28 mg/timme under 72 timmar. Hos ett begränsat antal patienter har högre doser, upp till 800 mg per dag, administrerats med relativt få biverkningar.

Kombination med opioider

I kliniska studier har man administrerat ropivakainhydroklorid 2 mg/ml, enbart eller i kombination med fentanyl 1-4 μg/ml, som en epidural infusion för postoperativ smärtlindring i upp till 72 timmar. Kombinationen av ropivakainhydroklorid och fentanyl gav bättre smärtlindring, men orsakade opioida biverkningar. Kombinationen av ropivakainhydroklorid och fentanyl har endast undersökts med ropivakainhydroklorid 2 mg/ml.

Administreringssätt

Perineural och epidural administrering genom injektion.

Noggrann aspirering innan och under injektionen rekommenderas för att förhindra intravaskulära injektioner. När en stor dos ska injiceras rekommenderas en testdos på 3-5 ml 2% lidokain med adrenalin 1:200 000. En oavsiktlig intravaskulär injektion kan t.ex. ge en tillfällig ökning av hjärtfrekvensen och en oavsiktlig intratekal injektion kan ge tecken på spinalblockad.

Ropivakainhydroklorid ska injiceras långsamt eller med ökande doser, med en hastighet på 25-50 mg/min, under noggrann övervakning av patientens vitala funktioner och kontinuerlig verbal kontakt med patienten. Om toxiska symtom uppkommer ska injektionen omedelbart avbrytas.

Maximal duration för epiduralblockad är 3 dagar.

Pediatriska patienter (0 till 12 år)

De i tabellen angivna doserna ska ses som riktlinjer för användning hos barn. Det föreligger individuella variationer. Dosrekommendationer kan ges för barn upp till 25 kg. Volymen för enstaka kaudal epiduralblockad och volymen för epidurala bolusdoser bör inte överstiga 25 ml hos någon patient. Då data saknas kan dosrekommendationer inte ges för barn som väger över 25 kg. Hos barn med en hög kroppsvikt är ofta en gradvis sänkning av dosen nödvändig, och ska baseras på idealvikten. Standardreferenslitteratur ska konsulteras både när det finns faktorer som kräver specifika blockadtekniker och när det finns individuella patientförutsättningar.

	Koncentration mg/ml	Volym ml/kg	Dos mg/kg
AKUT SMÄRTLINDRING (per- och postoperativt)
Kaudal epiduralblockad Singelinjektion För blockad nedanför T12, till barn upp till 25 kg	2,0	1	2
Kontinuerlig epidural infusion Till barn upp till 25 kg
0 -6 månader
Bolusdosa) Infusion upp till 72 timmar	2,0 2,0	0,5-1 0,1 ml/kg/tim	1-2 0,2 mg/kg/tim
6 – 12 månader
Bolusdosa) Infusion upp till 72 timmar	2,0 2,0	0,5-1 0,2 ml/kg/tim	1-2 0,4 mg/kg/tim
över 1 år
Bolusdosb) Infusion upp till 72 timmar	2,0 2,0	1 0,2 ml/kg/tim	2 0,4 mg/kg/tim

a) Doser i det nedre dosintervallet rekommenderas till torakal epiduralblock, medan doser i övre dosintervallet rekommenderas till lumbal eller kaudal epiduralblock.

b) Rekommenderas för lumbalt epiduralblock. Det rekommenderas att bolusdoserna för torakal epidural smärtlindring reduceras.

Spädbarn och barn 1-12 år:

De föreslagna ropivakaindoserna för perifer blockad i spädbarn och barn kan användas som riktlinjer för användning till barn utan allvarlig sjukdom. Mera konservativa doser och noggrann övervakning rekommenderas för barn med allvarlig sjukdom.

Enstaka injektioner för perifer nervblockad (t.ex. ilioinguinal nervblockad, plexus brachialis-blockad) bör inte överstiga 2,5-3,0 mg/kg.

För kontinuerlig infusion för perifer nervblockad rekommenderas 0,2-0,6 mg/kg/h (0,1-0,3 ml/kg/h) upp till 72 timmar.

Användning av ropivakainhydroklorid hos prematura barn har inte studerats, oavsett administreringsväg.

Administreringssätt

Perineural och epidural administrering genom injektion.

Noggrann aspirering innan och under injektionen rekommenderas för att förhindra intravaskulära injektioner. Patientens vitala funktioner ska övervakas noggrant under injektionen. Om toxiska symtom uppkommer ska injektionen omedelbart avbrytas.

Det rekommenderas att den beräknade dosen av lokalanestetika ges som avdelade doser, oavsett administreringsväg.

En kaudal epiduralinjektion av ropivakainhydroklorid 2 mg/ml ger tillräcklig postoperativ smärtlindring nedanför T12 hos de flesta barn, när dosen 2 mg/kg ges som 1 ml/kg. Volymen av den kaudala epiduralinjektionen kan justeras för att styra utbredningen av den sensoriska blockaden, enligt rekommendationer i standardreferenslitteratur. Doser upp till 3 mg/kg givna som 3 mg/ml har använts hos barn äldre än 4 år. Denna koncentration är dock associerad med en högre frekvens motorblock.

Endast för engångsbruk. Överbliven lösning ska kasseras.

Läkemedlet ska inspekteras visuellt före användning. Lösningen ska endast användas om den är klar och fri från partiklar, och om behållaren är intakt.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra lokalanestetika av amidtyp, eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• Allmänna kontraindikationer relaterade till epiduralanestesi eller lokalanestesi ska beaktas, oavsett vilken typ av lokalanestetika som används

• Intravenös regionalanestesi

• Obstetrisk paracervikal anestesi

• Hypovolemi

4.4 Varningar och försiktighet

Procedurer med regionalanestesi ska alltid utföras i områden med anpassad utrustning och lämplig personal. Utrustning och läkemedel nödvändiga för övervakning och återupplivning ska finnas i närheten.

Inför stora nervblockader bör patienten vara i ett gott allmäntillstånd och en intravenös kateter ska sättas inför ingreppet.

Den ansvariga läkaren bör vidta lämpliga åtgärder för att förhindra intravaskulära injektioner (se avsnitt 4.2) och ha kunskaper om diagnos och behandling av biverkningar, systemisk toxicitet och andra komplikationer (se avsnitt 4.8 och 4.9). En sådan komplikation är oavsiktlig subaraknoidal injektion, som kan leda till en hög spinal blockad med apné och hypotension. Kramper har förekommit, oftast efter blockad av plexus brachialis och epiduralblockad. Detta är troligen resultatet av oavsiktlig intravaskulär injektion eller snabb absorption från injektionsstället.

Försiktighet måste iakttas för att förhindra injektion i inflammerade områden.

Kardiovaskulära effekter

Patienter som behandlas med antiarytmika klass III (t.ex. amiodaron) bör stå under noggrann övervakning och EKG-monitorering bör övervägas eftersom effekterna på hjärtat kan vara additiva. Sällsynta rapporter har inkommit om hjärtstillestånd vid användande av ropivakainhydroklorid vid epiduralanestesi eller perifer nervblockad. Detta gäller speciellt efter oavsiktlig intravaskulär administrering till äldre och patienter med annan hjärtsjukdom. I vissa fall har återupplivning varit svår. Om hjärtstillestånd skulle inträffa kan långvariga återupplivningsförsök krävas för en lyckad utgång.

Huvud- och halsblockader

Vissa regionalanestesitekniker såsom injektioner i huvud- och halsregionerna kan vara förknippade med ökad frekvens allvarliga biverkningar, oavsett vilket lokalanestetikum som används.

Stora perifera nervblockader

Stora perifera nervblockader kan innebära tillförsel av stora mängder lokalanestetika till rikt vaskulariserade områden, ofta i närheten av stora blodkärl. I sådana områden råder ökad risk för intravaskulära injektioner och/eller snabb systemabsorption, vilket kan leda till höga plasmakoncentrationer.

Överkänslighet

Eventuell korsöverkänslighet mot andra lokalanestetika av amidtyp bör beaktas.

Hypovolemi

Patienter med hypovolemi, oavsett orsak, kan utveckla plötslig allvarlig hypotension under epiduralanestesi, oavsett vilket lokalanestetika som används.

Patienter med generellt nedsatt allmäntillstånd

Patienter med generellt nedsatt allmäntillstånd, på grund av åldrande eller andra bidragande orsaker som AV-block II eller III, allvarlig leversjukdom eller kraftigt sänkt njurfunktion, kräver speciell uppmärksamhet. Dock är regionalanestesi ofta indicerat hos dessa patienter.

Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Ropivakainhydroklorid metaboliseras i levern och bör därför användas med försiktighet till patienter med svår leversjukdom. Upprepade doser kan behöva reduceras på grund av fördröjd eliminering.

Vid nedsatt njurfunktion är det vanligtvis inte nödvändigt att reducera dosen vid engångsdoser eller vid korttidsbehandling. Acidos och låga plasmaproteinnivåer, som ofta förekommer hos patienter med kronisk njursvikt, kan öka risken för systemtoxicitet.

Akut porfyri

Ropivakainhydroklorid lösning är möjligen porfyrinogen och bör därför endast förskrivas till patienter med akut porfyri när inget säkrare alternativ finns. Lämpliga försiktighetsåtgärder bör iakttas för känsliga patienter enligt standardreferenslitteratur och/eller efter konsultation av läkare specialiserade inom området.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 3,3 mg natrium per ml. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Långvarig tillförsel

Långvarig tillförsel av ropivakainhydroklorid till patienter som behandlas med starka CYP 1A2-inhibitorer(till exempel fluvoxamin och enoxacin) bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Pediatriska patienter

Särskild uppmärksamhet kan krävas vid behandling av nyfödda på grund av omognad hos vissa organ och funktioner. De stora variationerna i plasmakoncentrationer av ropivakainhydroklorid som setts i kliniska prövningar hos nyfödda indikerar att det kan finnas en förhöjd risk för systemisk toxicitet i denna åldersgrupp, speciellt vid kontinuerlig epidural infusion. De rekommenderade doserna till nyfödda är baserade på begränsade kliniska data. När ropivakainhydroklorid används i denna åldersgrupp krävs omsorgsfull övervakning av tecken på systemtoxicitet (till exempel genom tecken på CNS-toxicitet, EKG, SpO2) och lokal neurotoxicitet (till exempel förlängd återhämtning). Övervakningen ska fortsätta efter avslutad infusion, på grund av långsam elimination hos nyfödda.

Säkerhet och effekt av ropivakain 2 mg/ml för perifera nervblockader har inte fastställts för barn under 1 år.

Säkerhet och effekt av ropivakain 2 mg/ml för regionala nervblockader har inte fastställts för barn upp till 12 år.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ropivakainhydroklorid ska användas med försiktighet tillsammans med läkemedel som är strukturellt besläktade med lokalanestetika av amidtyp, t.ex. vissa antiarytmika, som lidokain och mexiletin, då de systemtoxiska effekterna är additiva. Samtidig användning av Ropivacaine B. Braun och allmän anestetika eller opioider kan orsaka potentiering av läkemedlens (bi-)effekter. Specifika interaktionsstudier med lokalanestetika och antiarytmika klass III (t.ex. amiodaron) har inte utförts men försiktighet rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Cytokrom P450 (CYP) 1A2 är inblandat i bildandet av huvudmetaboliten 3-hydroxi-ropivakain.

Plasmaclearance av ropivakainhydroklorid minskar med upp till 77% in vivo vid samtidig administrering av fluvoxamin, en selektiv och potent hämmare av CYP1A2. Starka CYP1A2-hämmare, som t.ex. fluvoxamin och enoxacin, kan interagera med ropivakainhydroklorid om det ges samtidigt. Långvarig tillförsel av ropivakainhydroklorid bör undvikas hos patienter som behandlas med starka CYP1A2-hämmare (se avsnitt 4.4).

Plasmaclearance av ropivakainhydroklorid minskade med 15 % in vivo vid samtidig administrering av ketokonazol, en selektiv och potent CYP3A4-hämmare. Hämningen av detta enzym har sannolikt ingen klinisk relevans.

In vitro är ropivakainhydroklorid en kompetitiv hämmare av CYP2D6, men antagligen inte vid de plasmakoncentrationer som nås kliniskt.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Bortsett från epidural administrering inom obstetriken saknas adekvata data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3).

Amning

Uppgift saknas om ropivakainhydroklorid passerar över i modersmjölk.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Beroende på dosen så kan lokalanestetika påverka mental funktion och koordinationsförmåga även utan uppenbar CNS-toxicitet, och kan tillfälligt påverka rörelseförmåga och vakenhet.

4.8 Biverkningar

Allmänt

Biverkningsprofilen för Ropivacaine B. Braun liknar den för andra långverkande lokalanestetika av amidtyp.

Biverkningar ska särskiljas från de fysiologiska effekterna av nervblockaden, t.ex. hypotension och bradykardi under spinal/epiduralblockad.

Andelen patienter som kan förväntas uppleva biverkningar varierar beroende på vilken administreringsväg som används. Systemiska och lokala biverkningar av Ropivacaine B. Braun uppkommer på grund av hög dosering, snabb absorption eller oavsiktlig intravaskulär injektion.

De vanligaste biverkningarna, illamående och hypotension, är väldigt frekventa under anestesi och kirurgi i allmänhet och det är inte möjligt att särskilja reaktioner som orsakas av den kliniska situationen, läkemedlet eller av blockaden.

Biverkningstabell

mycket vanliga ≥1/10

vanliga ≥1/100 till <1/10

mindre vanliga ≥1/1 000 till <1/100

sällsynta ≥1/10 000 till <1/1 000

mycket sällsynta <1/10 000

ingen känd frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem
Immunsystemet	Sällsynta Anafylaktisk reaktion
Psykiska störningar	Mindre vanliga Oro
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga Parestesi, yrsel, huvudvärk Mindre vanliga Symptom på CNS-toxicitet (konvulsioner, grand mal-konvulsioner, slaganfall, berusningskänsla, cirkumoral parestesi, bedövning av tungan, dysartri, tremor, hypoestesi)*
Ögon	Mindre vanliga Synstörningar
Öron och balansorgan	Mindre vanliga Hyperakusi, tinnitus
Hjärtat	Vanliga bradykardi, takykardi Sällsynta Hjärtstillestånd, arytmier
Blodkärl	Mycket vanliga Hypotension Vanliga Hypotension (hos barn), hypertension Mindre vanliga Synkope
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mindre vanliga Dyspné
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Illamående, kräkningar (hos barn) Vanliga Kräkningar
Hud och subkutan vävnad	Sällsynta Angioödem, urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga Ryggont, stelhet
Njurar och urinvägar	Vanliga Urinretention
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga Hypertermi Mindre vanliga Hypotermi

* Dessa symtom uppträder vanligtvis på grund av oavsiktlig intravaskulär injektion, överdosering eller snabb absorption (se avsnitt 4.9).

Hos barn är de vanligaste rapporterade biverkningar med klinisk betydelse kräkningar, illamående, klåda och urinretention.

Klassrelaterade biverkningar

Neurologiska komplikationer

Neuropati och ryggmärgsdysfunktion (t.ex. arteria spinalis anterior-syndrom, araknoidit och cauda equina-syndrom), som i sällsynta fall kan orsaka bestående men, har associerats med regionalanestesi, oavsett vilket lokalanestetika som använts.

Total spinal blockad

Total spinal blockad kan inträffa om en epidural dos av misstag administreras intratekalt.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar hos barn väntas vara desamma som hos vuxna med undantag för hypotension som inträffar mer sällan hos barn (<1 av 10) och kräkningar som inträffar oftare hos barn (> 1 av 10).

Hos barn kan tidiga tecken på toxicitet av lokalanestetika vara svåra att se då de kan ha svårt att uttrycka sig verbalt.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet (se kontaktuppgifter nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

SE-751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Akut systemisk toxicitet

Systemiska toxiska reaktioner involverar primärt det centrala nervsystemet (CNS) och det kardiovaskulära systemet (CVS). Sådana reaktioner orsakas av höga koncentrationer av lokalanestetika i blodet, som kan uppkomma vid (oavsiktlig) intravaskulär injektion, överdosering eller exceptionellt snabb absorption från rikt vaskulariserade områden (se avsnitt 4.4). CNS-symtom är liknande för alla lokalanestetika av amidtyp, medan symtom från hjärtat skiljer sig mer åt mellan olika läkemedel, både kvantitativt och kvalitativt.

Oavsiktliga intravaskulära injektioner av lokalanestetika kan orsaka omedelbar (inom några sekunder) systemisk toxicitet. Vid överdosering kan det dröja en till två timmar innan högsta plasmakoncentration nås, beroende på injektionsstället, och tecken på toxicitet kan därför dröja.

Hos pediatriska patienter kan tidiga tecken på toxicitet av lokalanestetika vara svåra att se om de är under generell anestesi.

Centrala nervsystemet

CNS-toxicitetuppträder gradvis med symtom och reaktioner av stigande allvarlighetsgrad. De första symtomen är vanligtvis syn- och hörselrubbningar, periorala domningar, yrsel, berusningskänsla, stickningar och parestesi. Dysartri, muskelstelhet och muskelryckningar är allvarligare och kan föregå generaliserade kramper. Dessa tecken ska inte tolkas som en underliggande neurologisk sjukdom. Medvetslöshet och grand mal-kramper kan följa på detta och kvarstå från några sekunder till flera minuter. Hypoxi och hyperkapni uppstår snabbt under kramperna beroende på en ökad muskelaktivitet och otillräcklig ventilation och möjligen sämre fungerande andningsvägar. I allvarliga fall kan andningsstillestånd inträffa. Respiratorisk och metabol acidos förstärker och förlänger effekterna av lokalanestetika.

Återhämtningen är beroende av lokalanestetikans metabolism och distribution bort från centrala nervsystemet. Detta går snabbt såvida inte mycket stora mängder läkemedel injicerats.

Kardiovaskulär toxicitet

Kardiovaskulär toxicitet indikerar en allvarligare situation. Hypotension, bradykardi, arytmi och även hjärtstillestånd kan uppkomma som ett resultat av höga systemiska koncentrationer av lokalanestetika. I frivilliga resulterade intravenös infusion av ropivakainhydroklorid i tecken på försämrad konduktivitet och kontraktilitet.

Kardiovaskulär toxicitet föregås vanligtvis av tecken på CNS-toxicitet, om inte patienten är under generell anestesi eller är kraftigt sederad med läkemedel som bensodiazepiner eller barbiturater.

Behandling av överdosering

Utrustning och läkemedel nödvändiga för övervakning och återupplivning ska finnas i närheten.

Om tecken på akut systemisk toxicitet uppträder ska administreringen av lokalanestetika omedelbart avbrytas.

Om kramper uppstår, ska andning upprätthållas och cirkulation understödjas. Kramplösande medel ska ges vid behov.

Om kardiovaskulär depression uppstår (blodtrycksfall/bradykardi) bör lämplig behandling med intravenösa vätskor, vasopressor, kronotropa och/eller inotropa medel övervägas.

I händelse av cirkulationsstillestånd ska hjärt-lungräddning utföras omedelbart. Om hjärtstillestånd skulle inträffa kan långvariga återupplivningsförsök krävas för en lyckad utgång.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Lokalanestetika, ATC-kod: N01BB09

Ropivakainhydroklorid är en långtidsverkande lokalanestetikum av amidtyp med både anestetisk och analgetisk effekt. Vid höga doser ger ropivakainhydroklorid kirurgisk anestesi, medan lägre doser ger sensorisk blockad med begränsad och icke-progressiv motorblockad.

Ropivakainhydroklorid blockerar impulsledningen i nerverna reversibelt genom att hämma transporten av natriumjoner genom nervmembranet. Depolarisationshastigheten minskar medan tröskeln höjs, vilket resulterar i en lokal blockad av nervimpulser.

Den mest karakteristiska egenskapen hos ropivakainhydroklorid är den långa effektdurationen. Tillslag och duration av den lokalanestetiska effekten beror på administreringsställe och dos, men påverkas inte av närvaro av vasokonstriktor (t.ex. adrenalin). För detaljer om tillslag och effekt av Ropivacaine B. Braun, se avsnitt 4.2.

Friska frivilliga som fått ropivakainhydroklorid via intravenös infusion tolererade lägre doser väl, och fick som väntat CNS-symtom vid den maximala tolererade dosen. Den kliniska erfarenheten tyder på att ropivakainhydroklorid har en god säkerhetsmarginal när det används i de rekommenderade doserna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Ropivakainhydroklorid har ett kiralt centrum och finns tillgänglig som ren S-(-)-enantiomer. Det är mycket fettlösligt. Samtliga metaboliter har en lokalanestetisk effekt, men med betydligt lägre potens och kortare duration än ropivakainhydroklorid.

Plasmakoncentrationen av ropivakainhydroklorid är beroende av given dos, administreringssätt och vaskulariseringen på injektionsstället. Ropivakainhydroklorid uppvisar linjär farmakokinetik, dvs maximal plasmakoncentration är proportionell mot dos.

Ropivakainhydroklorid uppvisar fullständig och bifasisk absorption från epiduralrummet, med halveringstider för de två faserna i storleksordningen 14 minuter respektive 4 timmar hos vuxna. Den långsammare absorptionen är hastighetsbegränsande faktor för eliminationen av ropivakainhydroklorid, vilket förklarar varför den terminala halveringstiden är längre efter epidural administrering än efter intravenös tillförsel.

Ropivakainhydroklorid har ett genomsnittligt totalt plasmaclearance i storleksordningen 440 ml/min och ett renalt clearance på 1 ml/min. Distributionsvolym är vid steady state 47 liter och terminal halveringstid är 1,8 timmar efter intravenös administrering. Ropivakainhydroklorid har en medelhögt hepatiskt extraktionsratio på ca 0,4. Det är huvudsakligen bundet till surt alfa1-glykoprotein och har en fri fraktion på ca 6 %.

En ökning av den totala plasmakoncentrationen under kontinuerlig epidural och interskalen infusion har observerats, beroende på en post-operativ ökning av surt alfa1-glykoprotein.

Ökningen av fritt, farmakologiskt aktivt ropivakainhydroklorid i plasma har varit avsevärt mindre än ökningen av totalt ropivakainhydroklorid.

Då ropivakainhydroklorid har ett medel till lågt hepatiskt extraktionsratio, så bör eliminationsgraden bero på den obundna plasmakoncentrationen. En postoperativ ökning av AAG minskar den fria fraktionen på grund av ökad proteinbindning, som minskar det totala clearance och resulterar i en ökning av den totala plasmakoncentrationen, vilket setts i studier med vuxna och pediatriska patienter. Clearance av obundet ropivakainhydroklorid är oförändrat vilket ses genom de stabila obundna koncentrationerna under postoperativ infusion. Det är den obundna plasmakoncentration som har ett samband med systemiska farmakodynamiska effekter och toxicitet.

Ropivakainhydroklorid passerar placenta och jämvikt uppnås snabbt mellan obundet ropivakainhydroklorid hos moder och foster. Graden av proteinbindning hos fostret är lägre än hos modern, vilket ger en lägre total plasmakoncentration hos fostret än hos modern.

Ropivakainhydroklorid metaboliseras i stor utsträckning, främst genom aromatisk hyroxylering. Totalt 86 % av dosen utsöndras via urinen efter intravenös administrering, av vilket bara ca 1 % är oförändrat ropivakainhydroklorid. Huvudmetaboliten är 3-hydroxi-ropivakain, av vilken ca 37 % utsöndras via urinen, huvudsakligen konjugerat. Ca 1-3 % utsöndras via urinen i form av 4-hydroxi-ropivakain, N-dealkylerad metabolit (PPX) och 4-hydroxi-dealkylerad metabolit. Konjugerad och okonjugerad 3-hydroxi-ropivakain förekommer endast i knappt detekterbara koncentrationer i plasma.

Ett liknande metabolitmönster har setts i pediatriska patienter över 1 år som i vuxna patienter.

Det finns inga bevis för in vivo-racemisering av ropivakainhydroklorid.

Pediatriska patienter

Farmakokinetiken för ropivakainhydroklorid har studerats i en poolad populationsanalys av studier där 192 barn, 0-12 år, ingick. Clearance av obundet ropivakainhydroklorid och PPX, samt obunden ropivakainhydroklorids distributionsvolym, beror både av kroppsvikt och av ålder, till leverfunktionen mognat då det till störst del beror av kroppsvikt. I takt med att leverfunktionen mognar ökar clearance för obundet ropivakainhydroklorid till 3 års ålder och för PPX till 1 års ålder. På samma sätt påverkas distributionsvolymen av obundet ropivakainhydroklorid av levermognaden, och stabiliseras vid 2 års ålder. Distributionsvolymen för obundet PPX beror enbart av kroppsvikten. Då PPX har en längre halveringstid och ett lägre clearance kan det ansamlas vid epidural infusion.

Clearance för obundet ropivakainhydroklorid (Clu) når samma storleksordning som vuxnas från ca 6 månaders ålder. Värdena för totalt clearance av ropivakainhydroklorid (Cl) i tabellen nedan är de som inte påverkas av postoperativ ökning av AAG.

Uppskattningar av farmakokinetiska parametrar erhållna från den poolade populationsanalysen

Åldersgrupp	Kroppsvikta	Club	Vuc	Cld	t1/2e	t1/2ppxf
	(kg)	(l/tim/kg)	(l/kg)	(l/tim/kg)	(tim)	(tim)
Nyfödda spädbarn	3,27	2,40	21,86	0,096	6,3	43,3
1 månad	4,29	3,60	25,94	0,143	5,0	25,7
6 månader	7,85	8,03	41,71	0,320	3,6	14,5
1 år	10,15	11,32	52,60	0,451	3,2	13,6
4 år	16,69	15,91	65,24	0,633	2,8	15,1
10 år	32,19	13,94	65,57	0,555	3,3	17,8

^aMediankroppsvikt för respektive ålder från WHO databas.

^bClearance för obundet ropivakainhydroklorid.

^cDistributionsvolym för obundet ropivakainhydroklorid.

^dTotalt clearance för obundet ropivakainhydroklorid.

^eTerminal halveringstid för ropivakainhydroklorid.

^fTerminal halveringstid för PPX.

Det simulerade medelvärdet för maximal plasmakoncentration av obundet ropivakainhydroklorid (Cu_max) efter ett kaudalblock (singeldos) tenderade vara högre i nyfödda spädbarn och tiden till Cu_max(t_max) minskade med stigande ålder. Simulerade medelvärden för maximal plasmakoncentration av obundet ropivakainhydroklorid efter 72 timmars kontinuerlig epidural infusion med rekommenderad doseringshastighet visade också högre nivåer i nyfödda spädbarn jämfört med spädbarn och barn (se avsnitt 4.4).

Simulerade medelvärden och observerade medelvärden för obundet Cu_max efter ett kaudalblock (singeldos)

Åldersgrupp	Dos	Cumaxa	tmaxb	Cumaxc
	(mg/kg)	(mg/l)	(tim)	(mg/l)
0-1 månad	2,00	0,0582	2,00	0,05-0,08 (n=5)
1-6 månader	2,00	0,0375	1,50	0,02-0,09 (n=18)
6-12 månader	2,00	0,0283	1,00	0,01-0,05 (n=9)
1-10 år	2,00	0,0221	0,50	0,01-0,05 (n=60)

^aObunden maximal plasmakoncentration

^bTid till obunden maximal plasmakoncentration

^cObserverad och dosnormaliserad obunden obunden maximal plasmakoncentration

Vid 6 månaders ålder nås brytpunkten för justering av den rekommenderade doseringshastigheten för kontinuerlig epidural infusion, då clearance för obundet ropivakainhydroklorid nått 34 % och för obundet PPX nått 71 % av dess fulla värde. Den systemiska exponeringen är högre i nyfödda spädbarn och även något högre i barn mellan 1 och 6 månader jämfört med äldre barn, vilket beror på att leverfunktionen inte är fullt utvecklad. Detta kompenseras delvis genom den 50 % lägre rekommenderade doseringshastigheten för barn under 6 månader.

Simuleringar av summan av plasmakoncentrationen av obunden ropivakainhydroklorid och PPX har gjorts, baserade på PK parametrarna och deras varians från populationsanalysen. Dessa simuleringar visar att för ett kaudalblock (singeldos) måste den rekommenderade dosen ökas med en faktor på 2,7 i den yngsta gruppen och en faktor på 7,4 i åldersgruppen 1-10 år för att övre gränsen i ett 90 % prediktionsintervall ska nå gränsvärdet för systemisk toxicitet. Motsvarande faktor för kontinuerlig epidural infusion är 1,8 och 3,8 respektive.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, singel- och upprepad dosering, reproduktionstoxicitet, mutagenicitet och lokal toxicitet visar inte några särskilda risker för människa, förutom de som kan förväntas på grund av den farmakodynamiska verkan av höga doser av ropivakainhydroklorid (t.ex. CNS-symtom, inkluderande kramper, och kardiotoxicitet).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Saltsyra 0,36 % (för pH-justering)

Natriumhydroxid 0,4 % (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

30 månader

Öppnad förpackning:

Av mikrobiologiska skäl bör öppnad produkt användas omedelbart om inte risken för mikrobiologisk kontamination iakttagits vid öppnandet.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas.

För förvaringsanvisningar för öppnad produkt, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

10 ml och 20 ml polyetylenampuller (LDPE). Förpackningen innehåller 20 ampuller.

LDPE-ampullerna är specialdesignade för att passa Luer-lock och sprutor med Luer-fattning.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

B. Braun Melsungen AG

34209 Melsungen

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

42954

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2011-08-19

Datum för den senaste förnyelsen: 2013-08-31

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-03-24