Rosuvastatin ELC 5 mg filmdragerade tabletter

Rosuvastatin ELC 10 mg filmdragerade tabletter

Rosuvastatin ELC 20 mg filmdragerade tabletter

Rosuvastatin ELC 40 mg filmdragerade tabletter

5 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium).

10 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium).

20 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium).

40 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg rosuvastatin (som rosuvastatinkalcium).

Hjälpämne(n) med känd effekt:

5 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 85,1 mg laktosmonohydrat.

10 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 79,9 mg laktosmonohydrat.

20 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 159,8 mg laktosmonohydrat.

40 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 153 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett.

5 mg: Gula, runda, bikonvexa, dragerade tabletter cirka 7,1 mm i diameter, präglade med ’5’ på den ena sidan och ’B’ på den andra sidan.

10 mg: Rosa, runda, bikonvexa, dragerade tabletter cirka 7,1 mm i diameter, präglade med ’10’ på den ena sidan och ’B’ på den andra sidan.

20 mg: Rosa, runda, bikonvexa, dragerade tabletter cirka 9,1 mm i diameter, präglade med ’20’ på den ena sidan och ’B’ på den andra sidan.

40 mg: Rosa, ovala, bikonvexa, dragerade tabletter cirka 11,6 mm långa och 7,1 mm breda, präglade med ’40’ på den ena sidan och ’B’ på den andra sidan.

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av hyperkolesterolemi

Vuxna, ungdomar och barn från 6 års ålder med primär hyperkolesterolemi (typ IIa inkluderande heterozygot familjär hyperkolesterolemi) eller kombinerad hyperlipidemi (typ IIb) som tillägg till diet när effekt av diet och annan icke-farmakologisk behandling (t.ex. motion eller viktminskning) är otillräcklig.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi som tillägg till diet och annan lipidsänkande behandling (t.ex. LDL-aferes) eller när sådan behandling inte är lämplig.

Prevention av kardiovaskulära händelser

Prevention av större kardiovaskulära händelser hos patienter som bedöms ha en hög risk för en första kardiovaskulär händelse (se avsnitt 5.1), som tillägg till korrigering av andra riskfaktorer

4.2 Dosering och administreringssätt

Innan behandling initieras ska patienten påbörja en kolesterolsänkande diet som ska fortsätta under behandlingen. Dosen ska individanpassas utifrån patientens svar på behandlingen och behandlingsmålet som bör utgå ifrån gällande riktlinjer.

Rosuvastatin ELC kan ges vid valfri tidpunkt på dagen med eller utan samtidigt intag av föda.

Behandling av hyperkolesterolemi

Rekommenderad startdos är 5 eller 10 mg en gång dagligen peroralt både för patienter som inte tidigare behandlats med en HMG-CoA-reduktashämmare och för patienter som bytt över från en annan HMG-CoA-reduktashämmare. Vid val av startdos ska patientens kolesterolnivå och framtida kardiovaskulära risk liksom den potentiella risken för biverkningar tas i beaktande (se nedan). Vid behov kan en dosjustering till nästa dosnivå göras efter fyra veckor (se avsnitt 5.1). En högre grad av biverkningsrapportering har observerats för dosen 40 mg jämfört med lägre doser (se avsnitt 4.8). En sista ökning av dosen till maxdosen 40 mg ska därför endast övervägas för patienter med svår hyperkolesterolemi och hög risk för kardiovaskulär sjukdom (särskilt patienter med familjär hyperkolesterolemi) som inte når behandlingsmål med 20 mg och för dessa ska rutinuppföljning genomföras (se avsnitt 4.4). Samråd med specialist rekommenderas när behandling med 40 mg initieras.

Prevention av kardiovaskulära händelser

I studien som undersökte prevention av kardiovaskulära händelser var den studerade dosen 20 mg dagligen (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Pediatrisk användning ska endast ske under överinseende av specialist.

Barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år (Tannerstadium <II-V)

För barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi är den vanliga startdosen 5 mg dagligen.

Titrering ska genomföras i enlighet med individuellt behandlingssvar och tolerabilitet hos pediatriska patienter, enligt rekommendationerna för pediatrisk population (se avsnitt 4.4). Barn och ungdomar bör påbörja gängse kolesterolsänkande diet innan behandling med rosuvastatin påbörjas; denna diet ska fortsätta under behandlingen med rosuvastatin.

Det finns endast begränsad erfarenhet av behandling av barn i åldern 8 till 17 år med homozygot familjär kolesterolemi.

40 mg-tabletten är ej lämplig för pediatriska patienter.

Barn under 6 år:

Säkerhet och effekt för läkemedlet för barn yngre än 6 år har inte fastställts. Användning av Rosuvastatin ELC rekommenderas därför inte till barn under 6 år.

Användning till äldre

5 mg rekommenderas som startdos för patienter över 70 år (se avsnitt 4.4). För övrigt behövs inga dosjusteringar för äldre.

Behandling av patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Rekommenderad startdos är 5 mg för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <60 ml/min). Dosen 40 mg är kontraindicerad för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Användning av Rosuvastatin ELC hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion är kontraindicerad för alla doser. (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Behandling av patienter med nedsatt leverfunktion

Det förekom ingen ökning av den systemiska exponeringen av rosuvastatin för patienter med Child-Pugh score 7 eller lägre. Ökad exponering har dock setts hos patienter med Child-Pugh score 8 eller 9 (se avsnitt 5.2). Värdering av njurfunktionen bör övervägas för dessa patienter (se avsnitt 4.4). Det finns inga data för patienter med Child-Pugh score över 9. Rosuvastatin ELC är kontraindicerat för patienter med aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.3).

Etnisk tillhörighet

Ökad systemisk exponering har observerats hos asiater (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Rekommenderad startdos är 5 mg för patienter av asiatiskt ursprung. Dosen 40 mg är kontraindicerad för dessa patienter.

Genetiska polymorfismer

Vissa typer av genetiska polymorfismer är kända för att leda till ökad rosuvastatinexponering (se avsnitt 5.2). För patienter som man vet har sådana specifika typer av polymorfismer rekommenderas en lägre daglig dos av rosuvastatin.

Patienter predisponerade för myopati

Rekommenderad startdos är 5 mg för patienter predisponerade för myopati (se avsnitt 4.4). Dosen 40 mg är kontraindicerad för vissa av dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Samtidig behandling

Rosuvastatin är ett substrat för olika transportproteiner (t.ex. OATP1B1 och BCRP). Risken för myopati (inklusive rabdomyolys) ökar när rosuvastatin ges tillsammans med vissa läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av rosuvastatin på grund av interaktioner med dessa transportproteiner (t.ex. ciklosporin och vissa proteashämmare inklusive kombinationer av ritonavir med atazanavir, lopinavir och/eller tipranavir; se avsnitt 4.4 och 4.5). När det är möjligt bör alternativa läkemedel övervägas och, om det behövs, bör man överväga att tillfälligt avbryta behandling med rosuvastatin. I situationer där samtidig administrering av dessa läkemedel med rosuvastatin är oundviklig, bör nyttan och risken med samtidig behandling och dosjusteringar av rosuvastatin noggrant övervägas (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

Rosuvastatin ELC är kontraindicerat:

• för patienter med aktiv leversjukdom inkluderande oförklarade, kvarstående förhöjda aminotransferaser eller vid ökning av aminotransferaser till mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet.

• för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min)

• för patienter med myopati

• för patienter som samtidigt behandlas med ciklosporin

• under graviditet och amning samt för kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Dosen 40 mg är kontraindicerad för patienter med faktorer som predisponerar för myopati/rabdomyolys. Sådana faktorer omfattar:

• måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <60 ml/min)

• hypotyreos

• tidigare muskelsjukdom eller ärftlighet för sådan sjukdom

• muskeltoxicitet från en med annan HMG-CoA-reduktashämmare eller fibrat i anamnesen

• alkoholmissbruk

• situationer när ökade plasmakoncentrationer kan uppstå

• patienter med asiatiskt ursprung

• samtidig användning av fibrater (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.2).

4.4 Varningar och försiktighet

Renala effekter

Hos patienter som behandlats med högre doser av rosuvastatin, framför allt 40 mg, har proteinuri påvisats med urinsticka. Proteinurin har huvudsakligen varit tubulär och övergående eller intermittent och inte prediktiv för akut eller progressiv njursjukdom (se avsnitt 4.8). Rapporteringsfrekvensen av allvarliga renala effekter vid användning efter marknadsintroduktion är högre vid dosering med 40 mg. Vid rutinuppföljning av patienter som behandlas med 40 mg ska en värdering av njurfunktionen övervägas.

Effekter på skelettmuskulatur

Skelettmuskelpåverkan, t.ex. myalgi, myopati samt i sällsynta fall rabdomyolys har rapporterats för patienter som behandlats med rosuvastatin i samtliga doser och särskilt vid doser >20 mg. Väldigt sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats vid användning av ezetimib i kombination med HMG-CoA-reduktashämmare. En farmakodynamisk interaktion kan inte uteslutas (se avsnitt 4.5) och försiktighet bör iakttas vid samtidig användning.

Som för övriga HMG-CoA-reduktashämmare är rapporteringsfrekvensen av rabdomyolys associerad med rosuvastatinanvändning efter marknadsintroduktion högre vid dosen 40 mg.

Mätning av kreatinkinas

Mätning av CK bör inte utföras efter ansträngande träning eller när andra orsaker till ökat CK-värde kan påverka bedömning av resultatet. Om CK är markant förhöjt (>5 gånger övre gränsen för normalvärdet) vid baseline bör ett nytt prov tas inom 5 -7 dagar. Om detta prov bekräftar ett CK värde på >5 gånger övre gränsen för normalvärdet bör behandling inte påbörjas.

Före behandling

Rosuvastatin ELC liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare bör förskrivas med försiktighet till patienter med predisponerande faktorer för myopati/rabdomyolys. Sådana faktorer omfattar:

• nedsatt njurfunktion

• hypotyreos

• tidigare muskelsjukdom eller ärftlighet för sådan sjukdom

• muskeltoxicitet från en med annan HMG-CoA-reduktashämmare eller fibrat i anamnesen

• alkoholmissbruk

• ålder > 70 år

• situationer när ökade plasmakoncentrationer kan uppstå (se avsnitt 4.2, 4.5 och 5.2)

• samtidig användning av fibrater

För dessa patienter ska en bedömning av nyttan med behandling ställas mot eventuell risk och klinisk uppföljning rekommenderas. Om CK är markant förhöjt (>5 gånger övre gränsen för normalvärdet) vid baseline bör behandling inte påbörjas.

Under behandlingen

Patienten ska uppmanas att rapportera oförklarlig muskelvärk, muskelsvaghet eller kramper omedelbart, särskilt om den är associerad med sjukdomskänsla eller feber. Kreatinkinasvärdet (CK) bör mätas hos dessa patienter. Behandling bör avbrytas vid kraftigt förhöjt CK-värde (>5 gånger övre gränsen för normalvärdet) eller om muskelsymtomen är svåra och orsakar dagliga besvär (även om CK-värdet ≤5 gånger övre gränsen för normalvärdet). Behandling med lägsta dos av Rosuvastatin ELC eller annan HMG-CoA-reduktashämmare under noggrann uppföljning kan övervägas om symtomen försvinner och CK-värdet återgår till det normala. Rutinkontroll av CK-värden är inte befogat för asymtomatiska patienter. Det har förekommit mycket sällsynta rapporter om en immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med statiner, inklusive rosuvastatin. IMNM karakteriseras kliniskt av proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, vilket kvarstår trots utsättning av statinbehandling.

I kliniska studier har inga tecken på ökad förekomst av skelettmuskelpåverkan setts hos det mindre antal patienter som fått samtidig behandling med rosuvastatin och andra läkemedel. En ökad incidens av myosit och myopati har dock setts hos patienter som fått andra HMG-CoA-reduktashämmare tillsammans med fibrinsyraderivat, däribland gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsyra, antimykotika (azolderivat), proteashämmare och makrolidantibiotika. Gemfibrozil ökar risken för myopati när det ges samtidigt med vissa HMG-CoA-reduktashämmare. Kombination av rosuvastatin och gemfibrozil rekommenderas därför inte. Nyttan med ytterligare förändring av lipidnivåer genom samtidig användning av rosuvastatin och fibrater eller niacin ska noggrant vägas mot den potentiella risken. Dosen 40 mg är kontraindicerad vid samtidig användning av fibrater. (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Rosuvastatin ELC får inte administreras tillsammans med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter att behandling med fusidinsyra har upphört. Hos patienter till vilka användning av systemisk fusidinsyra anses nödvändig bör statinbehandling upphöra under hela behandlingstiden med fusidinsyra. Rapporter om rabdomyolys (inklusive fall med dödlig utgång) har förekommit hos patienter som fått fusidinsyra i kombination med statiner (se avsnitt 4.5). Patienterna ska instrueras att omedelbart söka medicinsk vård om de upplever några symtom på muskelsvaghet, muskelsmärta eller muskelvärk.

Statinbehandlingen kan återinsättas sju dagar efter den sista dosen med fusidinsyra.

Under exceptionella förhållanden då det finns behov av förlängd behandling med systemisk fusidinsyra, t.ex. vid behandling av allvarliga infektioner, ska behovet av samtidig administrering av Rosuvastatin ELC och fusidinsyra övervägas från fall till fall och under noggrann medicinsk övervakning.

Rosuvastatin ELC ska inte användas till patienter med allvarliga akuta tillstånd som medför ökad risk för myopati eller av patienter predisponerade för njursvikt sekundärt till rabdomyolys (t.ex. vid sepsis, hypotension, större operation, trauma, allvarlig metabol-, endokrin- eller elektrolytrubbning eller vid risk för okontrollerade krampanfall.

Levereffekter

Liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare bör Rosuvastatin ELC användas med försiktighet av patienter med stort alkoholintag och/eller med leversjukdom i anamnesen.

Leverfunktionsprov rekommenderas innan behandling påbörjas och 3 månader efter behandlingsstart. Behandlingen bör avbrytas eller dosen reduceras vid aminotransferasförhöjningar över 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN). Rapporteringsfrekvensen av allvarliga levereffekter (främst bestående av ökade levertransaminaser) vid användning efter marknadsintroduktion är högre vid dosering med 40 mg.

Hos patienter med sekundär hyperkolesterolemi orsakad av hypotyreos eller nefrotiskt syndrom bör den underliggande sjukdomen behandlas innan terapi med Rosuvastatin ELC påbörjas.

Etnisk tillhörighet

Farmakokinetiska studier visar en ökad exponering hos asiater jämfört med kaukasier (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Proteashämmare

Ökad systemisk exponering för rosuvastatin har observerats hos patienter som fått rosuvastatin samtidigt som olika proteashämmare i kombination med ritonavir. Såväl fördelen med lipidsänkning genom användning av rosuvastatin hos HIV-patienter som får proteashämmare som potentialen för ökade plasmakoncentrationer av rosuvastatin bör övervägas vid behandlingsstart och upptitrering av rosuvastatindoser hos patienter som behandlas med proteashämmare. Samtidig användning av vissa proteashämmare rekommenderas inte, såvida inte dosen av rosuvastatin justeras (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Laktosintolerans

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

Interstitiell lungsjukdom

Undantagsvis har fall av interstitiell lungsjukdom rapporterats med vissa statiner, speciellt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Sjukdomen kan visa sig genom dyspné, icke-produktiv hosta och försämrat allmäntillstånd (trötthet, viktminskning och feber). Om man misstänker att en patient utvecklat interstitiell lungsjukdom, ska statinbehandlingen sättas ut.

Diabetes mellitus

Det finns viss evidens som tyder på att statiner som grupp höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver konventionell diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av en minskad vaskulär risk med statiner, och är därför inte skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², förhöjda triglycerider, hypertension) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande riktlinjer.

I JUPITER-studien var den rapporterade frekvensen av diabetes mellitus 2,8 % för rosuvastatin och 2,3 % för placebo, främst hos patienter med fasteglukos på 5,6 till 6,9 mmol/l.

Pediatrisk population

Utvärderingen av linjär tillväxt (kroppslängd), vikt, BMI (kroppsmasseindex) och sekundära tecken på könsmognad enligt Tanners stadieindelning hos pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år, som tog rosuvastatin, är begränsad till en tvåårsperiod. Efter två års studiebehandling sågs ingen effekt på tillväxt, vikt, BMI eller könsmognad (se avsnitt 5.1).

I en klinisk studie på barn och ungdomar som fick rosuvastatin under 52 veckor observerades förhöjda CK-värden >10×ULN och muskelsymtom efter motion eller ökad fysisk aktivitet oftare än i kliniska studier på vuxna (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på rosuvastatin

Hämmare av transportproteiner:Rosuvastatin är ett substrat för visa transportproteiner däribland OATP1B1, en transportör som medierar upptag i levern, och effluxtransportören BCRP. Samtidig administrering av rosuvastatin med läkemedel som är hämmare av dessa transportproteiner kan leda till ökade plasmakoncentrationer av rosuvastatin och en ökad risk för myopati (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5, tabell 1).

Ciklosporin:Vid samtidig behandling med rosuvastatin och ciklosporin sågs i genomsnitt en 7-faldig ökning av AUC för rosuvastatin jämfört med vad som observerats hos friska frivilliga (se tabell 1). Rosuvastatin är kontraindicerat hos patienter som samtidigt får ciklosporin (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering påverkade inte plasmakoncentrationen av ciklosporin.

Proteashämmare:Även om den exakta mekanismen för interaktion är okänd kan samtidig användning av proteashämmare starkt öka exponeringen av rosuvastatin (se tabell 1). I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga, visade till exempel samtidig användning av 10 mg rosuvastatin och en kombinationsprodukt med två proteashämmare (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir), ungefär en 3-faldig och en 7-faldig ökning av AUC respektive C_maxför rosuvastatin. Samtidig användning av rosuvastatin och vissa kombinationer av proteashämmare kan övervägas efter noggrant övervägande av dosjusteringar av rosuvastatin baserade på förväntad ökad exponering för rosuvastatin (se avsnitt 4.1, 4.4 och 4.5, tabell 1).

Gemfibrozil och andra lipidsänkande läkemedel: Samtidig användning av rosuvastatin och gemfibrozil gav en 2‑faldig ökning av C_maxoch AUC för rosuvastatin (se avsnitt 4.4).

Baserat på data från specifika interaktionsstudier förväntas inga farmakokinetiskt relevanta interaktioner med fenofibrat, men en farmakodynamisk interaktion kan dock inträffa. Gemfibrozil, fenofibrat, andra fibrater och lipidsänkande doser (≥1 g/dag) av niacin (nikotinsyra) ökar risken för myopati när det ges samtidigt med HMG-CoA reduktashämmare. Detta beror troligen på att de kan orsaka myopati i monoterapi. Dosen 40 mg är kontraindicerad vid samtidig användning med en fibrat (se avsnitt 4.3 och 4.4). Dessa patienter bör också börja med dosen 5 mg.

Ezetimib: Samtidig användning av 10 mg rosuvastatin och 10 mg ezetimib resulterade i en 1,2‑faldig ökning av AUC för rosuvastatin hos patienter med hyperkolesterolemi (tabell 1). En farmakodynamisk interaktion mellan rosuvastatin och ezetimib, i form av biverkningar, kan dock inte uteslutas (se avsnitt 4.4).

Antacida: Samtidig användning av rosuvastatin och ett antacida innehållande aluminium- och magnesiumhydroxid resulterade i en minskning av plasmakoncentrationen av rosuvastatin med cirka 50 %. Denna effekt minskade när antacida gavs 2 timmar efter rosuvastatin. Den kliniska relevansen av denna interaktion har inte undersökts.

Erytromycin: Samtidig administrering av rosuvastatin och erytromycin resulterade i en minskning av AUC med 20 % och av C_maxmed 30 % för rosuvastatin. Denna interaktion bero på den ökade tarmmotiliteten orsakad av erytromycin.

Cytokrom P450: Resultat från in vitro-och in vivo-studier visar att rosuvastatin varken hämmar eller inducerar cytokrom P450-isoenzymer. Rosuvastatin har dessutom låg affinitet till dessa isoenzymer. Interaktioner på grund av cytokrom P450-baserad metabolism förväntas därför inte. Inga kliniskt relevanta interaktioner har observerats mellan rosuvastatin och flukonazol (hämmare av CYP2C9 och CYP3A4) eller ketokonazol (hämmare av CYP2A6 och CYP3A4).

Interaktioner som kräver dosjusteringar av rosuvastatin (se även tabell 1): När det är nödvändigt att administrera rosuvastatin tillsammans med andra läkemedel som ökar exponeringen för rosuvastatin, bör doserna av rosuvastatin justeras. Börja med en daglig dos på 5 mg av rosuvastatin om den förväntade ökningen i exponering (AUC) är ungefär 2‑faldig eller högre. Den maximala dagliga dosen rosuvastatin bör justeras så att den förväntade exponeringen för rosuvastatin troligen inte överstiger en daglig dos på 40 mg av rosuvastatin taget utan interagerande läkemedel, till exempel en dos på 20 mg rosuvastatin tillsamman med gemfibrozil (1,9‑faldig ökning), och en dos på 10 mg rosuvastatin i kombination med atazanavir/ritonavir (3,1‑faldig ökning).

Tabell 1. Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för rosuvastatin (AUC; i fallande storleksordning) från publicerade kliniska prövningar.

Dosregim för interagerande läkemedel	Dosregim för rosuvastatin	Förändring av AUC* för rosuvastatin
Ciklosporin 75 mg BID till 200 mg BID, 6 månader	10 mg OD, 10 dagar	7,1‑faldig ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dagar	10 mg, engångsdos	3,1‑faldig ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dagar	10 mg, engångsdos	2,8‑faldig ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dagar	20 mg OD, 7 dagar	2,1‑faldig ↑
Klopidogrel 300 mg som laddningsdos, följt av 75 mg vid 24 timmar	20 mg, engångsdos	2‑faldig ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dagar	80 mg, engångsdos	1,9‑faldig ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dagar	10 mg, engångsdos	1,6‑faldig ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dagar	10 mg OD, 7 dagar	1,5‑faldig ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dagar	10 mg, engångsdos	1,4‑faldig ↑
Dronedaron 400 mg BID	Ej tillgänglig	1,4‑faldig ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dagar	10 mg, engångsdos	**1,4‑faldig ↑
Ezetimib 10 mg OD, 14 dagar	10 mg OD, 14 dagar	**1,2‑faldig ↑
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dagar	10 mg, engångsdos	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dagar	40 mg, 7 dagar	↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dagar	10 mg, engångsdos	↔
Fenofibrat 67 mg TID, 7 dagar	10 mg, 7 dagar	↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dagar	20 mg, engångsdos	↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dagar	80 mg, engångsdos	↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dagar	80 mg, engångsdos	↔
Erytromycin 500 mg QID, 7 dagar	80 mg, engångsdos	20 % ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 dagar	20 mg, engångsdos	47 % ↓
*Data som anges som x‑faldig förändring motsvarar ett enkelt förhållande mellan samtidig administrering och rosuvastatin i monoterapi. Data som anges som % förändring motsvarar % skillnad i förhållande till rosuvastatin i monoterapi. Ökning anges som ”↑”, ingen förändring som ”↔”, minskning som ”↓”. **Flera interaktionsstudier har genomförts med olika doser av rosuvastatin, tabellen visar det mest signifikanta förhållandet OD = en gång dagligen; BID = två gånger dagligen; TID = tre gånger dagligen; QID = fyra gånger dagligen

Effekt av rosuvastatin på samtidigt administrerade läkemedel

Vitamin K-antagonister: Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare, kan initiering av behandling eller upptitrering av rosuvastatin resultera i en ökning av International Normalised Ratio (INR) för patienter som samtidigt behandlas med vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin eller andra kumarinantikoagulantia). Avbruten behandling eller sänkning av dosen kan resultera i minskning av INR. I dessa fall bör INR kontrolleras.

Orala preventivmedel/hormonersättningsbehandling (HRT): Samtidig användning av rosuvastatin och ett antikonceptionsmedel resulterade i ökning av AUC för etinylöstradiol och norgestrel med 26 % respektive 34 %. De ökade plasmanivåerna bör tas i beaktande vid val av antikonceptionell dos. Det finns inga farmakokinetiska data vid samtidig behandling med rosuvastatin och HRT och därför kan en liknande effekt inte uteslutas. Kombinationen har dock använts i stor omfattning i kliniska studier och tolererades då väl.

Andra läkemedel:

Digoxin: Baserat på data från specifika interaktionsstudier förväntas ingen kliniskt relevant interaktion med digoxin.

Fusidinsyra: Risken för myopati (inklusive rabdomyolys) kan öka när statiner administreras samtidigt med systemisk fusidinsyra. Mekanismen bakom denna interaktion är ännu inte känd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som får denna kombination.

Om behandling med systemisk fusidinsyra är nödvändig ska behandling med rosuvastatin avbrytas under hela behandlingstiden med fusidinsyra. Se även avsnitt 4.4.

Pediatrisk population:Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Omfattningen av interaktioner i den pediatriska populationen är inte känd.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Rosuvastatin ELC är kontraindicerat vid graviditet och amning.

Fertila kvinnor ska använda lämplig preventivmetod.

Eftersom kolesterol och andra produkter i kolesterolsyntesen är nödvändiga för fostrets utveckling överväger den potentiella risken från hämning av HMG-reduktas nyttan med behandlingen under graviditet. Det finns begränsat evidens från djurstudier för reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Om en patient blir gravid under behandling med detta läkemedel ska behandlingen omedelbart avbrytas.

Rosuvastatin utsöndras i modersmjölken hos råtta. Det finns inga data med avseende på utsöndring i bröstmjölk hos människa (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på effekten av rosuvastatin på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Baserat på de farmakodynamiska egenskaperna är påverkan på sådan förmåga dock osannolik. Patienter som kör bil eller använder maskiner ska beakta att yrsel kan uppträda under behandlingen.

4.8 Biverkningar

De biverkningar som ses med rosuvastatin är vanligen lindriga och övergående. Mindre än 4 % av patienter som behandlades med rosuvastatin i kliniska prövningar avbröt studien p.g.a. biverkningar.

Lista över biverkningar i tabellform

Baserat på data från kliniska studier och omfattande erfarenhet efter marknadsintroduktion presenteras rosuvastatins biverkningsprofil i följande tabell. Nedanstående biverkningar klassificeras efter frekvens och organsystem.

Biverkningsfrekvenserna är ordnade enligt följande konvention: Vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2. Biverkningar baserade på data från kliniska studier och erfarenhet efter marknadsintroduktion

Organsystem	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet			Trombocytopeni
Immunsystemet			Överkänslighets-reaktioner inklusive angioödem
Endokrina systemet	Diabetes mellitus1
Psykiska störningar					Depression
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk Yrsel			Polyneuropati Minnesförlust	Perifer neuropati Sömnstör-ningar, inklusive sömnlöshet och mardrömmar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum					Hosta Dyspné
Magtarmkanalen	Förstoppning Illamående Buksmärta		Pankreatit		Diarré
Lever och gallvägar			Förhöjda levertransaminaser	Gulsot Hepatit
Hud och subkutan vävnad		Klåda Utslag Urtikaria			Stevens-Johnsons syndrom
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi		Myopati (inklusive myosit) och rabdomyolys	Artralgi	Immun-medierad nekrotiserande myopati Sensjukdomar, ibland med ruptur som komplikation
Njurar och urinvägar				Hematuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel				Gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Asteni				Ödem
1 Frekvensen är beroende av förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (fasteglukos ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertension).

Liksom för andra HMG-CoA-reduktashämmare tenderar biverkningarna att vara dosberoende.

Renala effekter:Proteinuri, huvudsakligen tubulär, har påvisats med urinsticka hos patienter som behandlats med rosuvastatin. Förändring från inget eller spårmängder till ++ eller mer har setts någon gång hos <1 % av dem som behandlats med 10 eller 20 mg och hos cirka 3 % av dem som behandlats med 40 mg. Vid behandling med 20 mg sågs en liten ökning från inget eller spårmängder till +. I de flesta fall minskar eller försvinner proteinurin spontant vid fortsatt behandling. Granskning av data från kliniska studier och erfarenheter efter lansering fram tills idag har inte visat på något samband mellan proteinuri och akut eller progressiv njursjukdom.

Hematuri har observerats hos patienter som behandlats med rosuvastatin men data från kliniska prövningar visar att förekomsten är låg.

Effekter på skelettmuskulatur:Skelettmuskelpåverkan, t.ex. myalgi, myopati (inklusive myosit) samt i sällsynta fall rabdomyolys med eller utan akut njursvikt har rapporterats för patienter som behandlats med rosuvastatin i samtliga doser och särskilt vid doser >20 mg.

En dosrelaterad ökning av CK har observerats hos patienter som behandlats med rosuvastatin. I majoriteten av fallen var effekterna lindriga, asymtomatiska och övergående. Behandling bör avbrytas vid förhöjt CK-värde (>5 gånger övre gränsen för normalvärdet) (se avsnitt 4.4).

Leverpåverkan: Liksom för andra HMG-CoA reduktashämmare har en dosrelaterad ökning av transaminaser observerats hos ett mindre antal patienter som behandlats med rosuvastatin. I majoriteten av fallen var effekterna milda, asymtomatiska och övergående.

Följande biverkningar har rapporterats för vissa statiner:

• Sexuell dysfunktion

• Enstaka fall av interstitiell lungsjukdom, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.4).

Rapporteringsfrekvensen av rabdomyolys, allvarliga renala effekter och allvarliga levereffekter (främst bestående av ökade levertransaminaser) är högre vid dosering med 40 mg.

Pediatrisk population:Kreatinkinasvärden >10xULN och muskelsymtom efter motion eller ökad fysisk aktivitet observerades oftare i en 52-veckors klinisk prövning på barn och ungdomar än hos vuxna (se avsnitt 4.4). För övrigt var säkerhetsprofilen för rosuvastatin hos barn och ungdomar jämförbar med den för vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta–riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik behandling vid överdos. Vid överdos ska patienten behandlas symtomatiskt och understödjande åtgärder vidtas. Leverfunktion och CK-värden bör övervakas. Hemodialys är troligen inte till någon nytta.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA-reduktashämmare

ATC-kod: C10AA07

Verkningsmekanism

Rosuvastatin är en selektiv och kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbestämmande enzym som omvandlar 3-hydroxi-3-metylglutaryl coenzym A till mevalonat, en prekursor till kolesterol. Det primära verkningsstället för rosuvastatin är levern vilket är målorganet för kolesterolreduktion.

Rosuvastatin ökar antalet hepatiska LDL-receptorer på cellytan, förbättrar upptag och katabolism av LDL samt hämmar hepatisk syntes av VLDL och minskar därigenom det totala antalet VLDL- och LDL-partiklar.

Farmakodynamisk effekt

Rosuvastatin sänker LDL-kolesterol, totalkolesterol och triglycerider samt höjer HDL-kolesterol. Rosuvastatin sänker också ApoB, nonHDL, VLDLC, VLDL-TG och höjer ApoA-I (se tabell 3). Rosuvastatin minskar LDL/HDL, totalkolesterol/HDL, nonHDL/HDL och ApoB/ApoA-I kvoterna.

Tabell 3 Dos-respons för patienter med primär hyperkolesterolemi (typ IIa och IIb)

(justerad genomsnittlig förändring från baseline i procent)

Dos	N	LDL‑C	Total‑C	HDL‑C	TG	nonHDL‑C	ApoB	ApoA‑l
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Terapeutiskt svar ses inom 1 vecka efter påbörjad behandling och 90 % av maximal effekt uppnås oftast inom 2 veckor. Maximal effekt uppnås inom 4 veckor och kvarstår vid fortsatt behandling.

Klinisk effekt och säkerhet

Rosuvastatin är effektivt för vuxna patienter med hyperkolesterolemi, med eller utan hypertriglyceridemi, oberoende av etnisk tillhörighet, kön och ålder samt för särskilda patientgrupper såsom diabetiker och patienter med familjär hyperkolesterolemi.

Poolade fas III-data visar att rouvastatin är effektivt för behandling av majoriteten av patienter med typ IIa och IIb hyperkolesterolemi (genomsnittligt LDL-kolesterol cirka 4,8 mmol/l vid baseline) till behandlingsmål fastställda av European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); cirka 80 % av patienterna behandlade med 10 mg nådde EAS behandlingsmål för LDL-kolesterol (<3,0 mmol/l).

I en stor studie fick 435 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi rosuvastatin från 20 mg till 80 mg via forcerad titrering. Samtliga doser gav en positiv effekt på lipidparametrar och att nå uppställda behandlingsmål. Efter titrering till 40 mg (12 veckors behandling) hade LDL-kolesterol minskat med 53 %. 33 % av patienterna nådde EAS mål för LDL-kolesterol (<3,0 mmol/l).

In en öppen studie med forcerad titrering utvärderades behandlingssvaret hos 42 patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi på rosuvastatin 20‑40 mg. I den totala studiepopulationen var den genomsnittliga LDL-minskningen 22 %.

I kliniska studier på ett begränsat antal patienter har rosuvastatin visats ge additiv effekt på sänkning av triglycerider i kombination med fenofibrat och på höjning av HDL-kolesterol i kombination med niacin (se avsnitt 4.4).

I en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie (METEOR), randomiserades 984 patienter mellan 45 och 70 år med låg risk för koronar hjärtsjukdom (definierad som Framingham risk <10% under 10 år), med genomsnittligt LDL-C på 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), men med subklinisk arterioskleros (detekterad med Carotid Intima media Thickness) till 40 mg rosuvastatin en gång dagligen eller placebo under 2 år. Rosuvastatin fördröjde signifikant graden av progression av maximum CIMT för de 12 platserna i halspulsådern jämfört med placebo med ˗0,0145 mm/år (95 % konfidensintervall ˗0,0196, ˗0,0093; p<0,0001). Förändringen från baseline var ˗0,0014 mm/år (˗0,12 %/år [icke-signifikant]) för rosuvastatin jämfört med en progression på +0,0131 mm/år (1,12 %/år [p<0,0001]) för placebo. Ingen direkt korrelation mellan minskning av CIMT och reduktion av risk för kardiovaskulära händelser har ännu visats. Populationen som studerades i METEOR hade låg risk för koronar hjärtsjukdom och representerar inte målgruppen för rosuvastatin 40 mg. Dosen 40 mg bör endast förskrivas till patienter med svår hyperkolesterolemi och hög kardiovaskulär risk (se avsnitt 4.2).

I studien Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) utvärderades effekten av rosuvastatin på förekomsten av större kardiovaskulära händelser till följd av ateroskleros hos 17 802 män (50 år) och kvinnor (60 år).

Studiedeltagarna randomiserades till att få placebo (n=8 901) eller rosuvastatin 20 mg en gång dagligen (n=8 901) och följdes under en medelduration på 2 år. LDL-kolesterol reducerades med 45 % (p<0,001) i rosuvastatingruppen jämfört med placebogruppen.

I en post hocsubgruppsanalys av högriskpatienter med en Framingham risk score vid baseline >20 % (1 558 patienter) förelåg en signifikant reduktion av det kombinerade effektmåttet kardiovaskulär död, stroke och hjärtinfarkt (p=0,028) med rosuvastatinbehandling jämfört med placebo. Den absoluta riskreduktionen uttryckt i händelsefrekvens per 1 000 patientår var 8,8. Den totala mortaliteten var oförändrad i denna högriskgrupp (p=0,193). I en post hocsubgruppsanalys av högriskpatienter (totalt 9 302 patienter) med en SCORE-risk vid baseline 5 % (extrapolerad för att inkludera patienter över 65 år) förelåg en signifikant reduktion av det kombinerade effektmåttet kardiovaskulär död, stroke och hjärtinfarkt (p=0,0003) med rosuvastatinbehandling jämfört med placebo. Den absoluta riskreduktionen uttryckt i händelsefrekvens var 5,1 per 1 000 patientår. Den totala mortaliteten var oförändrad i denna högriskgrupp (p=0,076).

I JUPITER-studien avbröt 6,6 % av rosuvastatinbehandlade och 6,2 % av placebobehandlade patienter användningen av studieläkemedel på grund av en biverkning. De vanligaste biverkningarna som ledde till behandlingsavbrott var: myalgi (0,3 % rosuvastatin, 0,2 % placebo), buksmärtor (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) och hudutslag (0,02 % rosuvastatin, 0,03 % placebo). De vanligaste biverkningarna som förekom i minst lika hög frekvens som med placebo var urinvägsinfektion (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nasofaryngit (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), ryggsmärta (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) och myalgi (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Pediatrisk population

I en dubbelblind, randomiserad, multicenter, placebokontrollerad 12-veckorsstudie (n=176, 97 pojkar och 79 flickor) följd av en öppen 40-veckors dostitreringsfas med rosuvastatin (n=173, 96 pojkar och 77 flickor) fick patienter i åldern 10‑17 år (Tanner-stadium II–V, flickor minst 1 år efter menarche) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi rosuvastatin 5, 10 eller 20 mg eller placebo dagligen under 12 veckor, varefter alla fick rosuvastatin dagligen under 40 veckor. Vid studiestart var cirka 30 % av patienterna i åldern 10‑13 år och cirka 17 %, 18 %, 40 % respektive 25 % befann sig i Tanner-stadium II, III, IV respektive V.

LDL-C reducerades med 38,3 %, 44,6 % respektive 50,0 % av rosuvastatin 5, 10 respektive 20 mg, jämfört med 0,7 % för placebo.

I slutet av den 40 veckors öppna titrering-till-måldos-perioden, med dosering på upp till maximalt 20 mg en gång dagligen, hade 70 av 173 patienter (40,5 %) uppnått LDL-C-målet på mindre än 2,8 mmol/l.

Efter 52 veckors studiebehandling påvisades ingen effekt på tillväxt, vikt, BMI eller könsmognad (se avsnitt 4.4). Denna studie (n=176) lämpade sig ej för jämförelse av sällsynta biverkningar av läkemedlet.

Rosuvastatin studerades också i en 2-årig öppen studie med titrering till måldos, där 198 barn i åldern 6 till 17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi deltog (88 pojkar och 110 flickor), Tannerstadium <II–V). Startdosen var 5 mg rosuvastatin en gång dagligen för samtliga patienter. Patienterna i åldern 6 till 9 år (n=64) kunde upptitreras till en maximal dos på 10 mg en gång dagligen, medan den maximala dosen för patienterna i åldern 10 till 17 år (n=134) var 20 mg en gång dagligen.

Efter 24 månaders behandling med rosuvastatin var den genomsnittliga minskningen av minsta kvadratmedelvärdet (LS) från baslinjen för LDL-C -43 % (vid baslinjen: 236 mg/dl, månad 24: 133 mg/dl). För de olika åldersgrupperna var genomsnittlig minskning av LS från baslinjen för LDL-C -43 % (vid baslinjen: 234 mg/dl, månad 24: 124 mg/dl), -45 % (vid baslinjen: 234 mg/dl, 124 mg/dl ) och -35 % (vid baslinjen: 241 mg/dl, månad 24: 153 mg/dl) för åldersgruppen 6 till <10, 10 till <14 respektive 14 till <18 år.

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg och 20 mg uppnådde även statistiskt signifikanta genomsnittliga förändringar från baslinjen för följande sekundära lipid- och lipoproteinvariabler: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB och ApoB/ApoA-1. Förändringarna var samtliga i riktning mot förbättrad lipidrespons och kvarstod under 2 år.

Inga effekter på tillväxt, vikt, BMI eller könsmognad kunde påvisas efter 24 månaders behandling (se avsnitt 4.4).

har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för rosuvastatin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi, primär kombinerad dyslipidemi och som prevention mot kardiovaskulära händelser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Maximal plasmakoncentration uppnås cirka 5 timmar efter oral administrering. Absolut biotillgänglighet är cirka 20 %.

Distribution

Rosuvastatin tas upp i betydande grad i levern, det primära organet för kolesterolsyntes och LDL-clearance. Distributionsvolymen är cirka 134 liter. Cirka 90 % av rosuvastatin är bundet till plasmaprotein, i huvudsak till albumin.

Metabolism

Rosuvastatin metaboliseras endast till en liten del (cirka 10 %). In vitro-studier av metabolism på humana hepatocyter visar att rosuvastatin har låg affinitet till cytokrom P450-baserad metabolism. CYP2C9 är det isoenzym som är huvudsakligen involverat och -2C19, -3A4 och -2D6 deltar i mindre omfattning. De huvudsakliga metaboliterna som identifierats är N-desmetylmetaboliten och laktonmetaboliten. N-desmetylmetaboliten är cirka 50 % mindre aktiv än rosuvastatin medan laktonmetaboliten anses vara inaktiv. Rosuvastatin svarar för mer än 90 % av hämningen av HMG-CoA-reduktas.

Eliminering

Cirka 90 % av rosuvastatin utsöndras i oförändrad form i avföring (bestående av absorberad och icke-absorberad aktiv substans) och resterande del utsöndras i urinen. Cirka 5 % utsöndras oförändrad form i urinen. Halveringstiden i plasma är cirka 19 timmar och ökar inte med ökande dos. Det geometriska medelvärdet för plasmaclearance är cirka 50 l/timme (variationskoefficient 21,7 %). Liksom för andra HMG-CoA-reduktashämmare är membrantransportproteinet OATP-C involverad vid upptag i levern. Detta transportprotein är av betydelse vid hepatisk eliminering av rosuvastatin.

Linjäritet

Systemisk exponering av rosuvastatin ökar proportionellt med ökad dos. Ingen förändring i farmakokinetiska egenskaper ses vid upprepad dosering.

Särskilda populationer

Ålder och kön

Inga kliniskt relevanta skillnader i rosuvastatins farmakokinetik har setts beroende på ålder eller kön.

Etnisk tillhörighet

Farmakokinetiska studier visar en cirka tvåfaldig ökning av median AUC och C_maxhos asiater (japaner, kineser, filippinare, vietnameser och koreaner) jämfört med kaukasier. Asiatindier visar en cirka 1,3-faldig ökning av median AUC och C_max. En populationsfarmakokinetisk analys visade inte på några kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik mellan kaukasier och svarta.

Nedsatt njurfunktion

I en studie med personer med olika grad av njurfunktionsnedsättning sågs att lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion inte påverkar plasmakoncentrationen av rosuvastatin eller N-desmetylmetaboliten. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) hade en 3-faldig ökning av plasmakoncentrationen av rosuvastatin och en 9-faldig ökning av N-desmetylmetabolitkoncentrationen jämfört med friska frivilliga. Plasmakoncentrationen vid steady-state för patienter som genomgår hemodialys var cirka 50 % högre än hos friska frivilliga.

Nedsatt leverfunktion

I en studie med patienter med olika grad av leverfunktionsnedsättning sågs inga tecken på ökad exponering av rosuvastatin hos patienter med Child-Pugh score 7 eller lägre. Hos två patienter med Child-Pugh score 8 och 9 sågs dock en ökad systemisk exponering på minst 2 gånger jämfört med patienter med lägre Child-Pugh score. Det finns inga data för patienter med Child-Pugh score över 9.

Genetiska polymorfismer

Disposition för HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive rosuvastatin, involverar transportproteinerna OATP1B1 och BCRP. Hos patienter med genetiska polymorfismer i SLCO1B1 (OATP1B1) och/eller ABCG2 (BCRP) finns det risk för ökad exponering för rosuvastatin. Individuella polymorfismer i SLCO1B1 c.521CC och ABCG2 c.421AA är förknippade med högre exponering för rosuvastatin (AUC) jämfört med genotyperna SLCO1B1 c.521TT eller ABCG2 c.421CC. Denna specifika genotypning är inte vedertagen in klinisk praxis, men för patienter som man vet har dessa typer av polymorfismer rekommenderas en lägre daglig dos av Rosuvastatin ELC.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Särskilda tester för effekter på hERG har inte utvärderats. Biverkningar som inte observerades i kliniska studier, men som sågs hos djur vid exponeringsnivåer liknande kliniska exponeringsnivåer var följande: I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades histopatologiska leverförändringar, troligen på grund av den farmakologiska effekten av rosuvastatin hos mus, råtta och i mindre utsträckning med effekter på gallblåsa hos hundar men inte hos apor. Därtill observerades testikulär toxicitet hos apor och hundar vid högre doser. Reproduktionstoxicitet var tydlig hos råttor, med minskad kullstorlek, vikt och överlevnad vid maternellt toxiska doser, med systemiska exponeringar flera gånger högre än terapeutiska exponeringsnivåer.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kalciumvätefosfatdihydrat

Mikrokristallin cellulosa (typ 102) (E460)

Laktosmonohydrat

Krospovidon (typ A) (E1202)

Magnesiumstearat (E572)

Dragering

Laktosmonohydrat

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

För OPA/Al/PVC-Al-blister

21 månader

För HDPE-burkar

30 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

För OPA/Al/PVC-Al-blister

Förvaras vid högst 30 °C.

För HDPE-burkar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister:

För 5 mg, 10 mg och 200 mg: OPA/Al/PVC-Al-blister i förpackningar med 14 eller 28 filmdragerade tabletter.

För 40 mg: OPA/Al/PVC-Al-blister i förpackningar med 7, 14 eller 28 filmdragerade tabletter.

Burkar:

För 5 mg, 10 mg, 20 mg och 40 mg: Vit, ogenomskinlig behållare med vit ogenomskinlig PP-förslutning innehållande ett torkmedel av kiselgel i förpackningar med 30 eller 90 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

ELC GROUP s.r.o.,

Karolinska 650/1, karlin,

18600, Prag 8,

Tjeckien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

5 mg: 52411

10 mg: 52412

20 mg: 52413

40 mg: 52414

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännandet: 2016-03-17

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-03-17