Document: Salmeterol_Fluticasone Cipla Pressurised inhalation, suspension SmPC change

• Salmeterol_Fluticasone Cipla pressurised inhalation, suspension PL
• Salmeterol_Fluticasone Cipla pressurised inhalation, suspension ENG PL
• Salmeterol_Fluticasone Cipla Pressurised inhalation, suspension SmPC
• Salmeterol_Fluticasone Cipla pressurised inhalation, suspension ENG SmPC
• Salmeterol_Fluticasone Cipla pressurised inhalation, suspension ENG PAR

---

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Salmeterol/Fluticasone Cipla 25 mikrogram/125 mikrogram/dos inhalationsspray, suspension

Salmeterol/Fluticasone Cipla 25 mikrogram/250 mikrogram/dos inhalationsspray, suspension

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje uppmätt dos Salmeterol/Fluticasone Cipla innehåller:

25 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 125 respektive 250 mikrogram flutikasonpropionat (den dos som lämnar ventilen).Detta motsvarar en avgiven dos (den dos som lämnar inhalatorn) på 21 mikrogram salmeterol och 110 respektive 220 mikrogram flutikasonpropionat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Inhalationsspray, suspension.

Behållaren innehåller en vit homogen suspension.

4. KLINISKA UPPGIFTER

Salmeterol/Fluticasone Cipla är avsedd för regelbunden behandling av astma när kombinationsbehandling (långverkande beta-2-agonist och inhalationssteroid) är lämplig för:

eller

4.2 Dosering och administreringssätt

Salmeterol/Fluticasone Cipla är endast avsett för inhalation.

För optimal behandlingseffekt ska patienten instrueras att Salmeterol/Fluticasone Cipla måste användas dagligen, även vid symtomfrihet.

Patienten ska regelbundet kontrolleras av läkare för optimal inställning av dosstyrkan. Doseringen ska endast ändras efter ordination av läkare. Dosen ska titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll uppnås.

När symtomkontroll bibehålls med den lägsta styrkan Salmeterol/Fluticasone Cipla (25/125 mikrogram) kan nästa steg vara ett byte till ett annat inhalationsläkemedel innehållande salmeterol/flutikason, men med lägre styrka (25/50 mikrogram).

Dosen av Salmeterol/Fluticasone Cipla ska anpassas till lämplig dos flutikasonpropionat med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad.

Vid förskrivning till astmatiker bör det beaktas attflutikasonpropionat är lika effektivt som andra inhalationssteroider vid ungefär halva dagsdosen uttryckt i mikrogram. Om enskilda patienter skulle behöva dosering utöver rekommenderade doser, ska lämplig dos av beta-agonist och/eller kortikosteroid ordineras.

Rekommenderad dosering:

Vuxna och ungdomar 12 år och äldre:

Någon klar fördel har inte visats vid jämförelse med enbart inhalerat flutikasonpropionat som initial underhållsmedicinering när en eller två kriterier för medelsvår astma saknas. Vanligtvis är inhalationssteroider förstahandsbehandling för de flesta patienter. Salmeterol/Fluticasone Cipla är inte avsett som initial behandling vid mild astma.

För patienter som har svårt eller kan tänkas ha svårt att koordinera inhalation och sprayavtryck rekommenderas att Salmeterol/Fluticasone Cipla används tillsammans med en andningsbehållare.

En andningsbehållare, t.ex. Volumatic, AeroChamber Plus eller andra andningsbehållare kan användas (beroende på nationella riktlinjer). Farmakokinetiska data från endosbehandling har visat att systemisk exponering av salmeterol och flutikasonpropionat kan förändras när olika andningsbehållare används (se avsnitt 4.4).

Patienter ska instrueras avseende korrekt användning och hantering av deras inhalator och andningsbehållare och inhalationstekniken ska kontrolleras för att säkerställa optimal tillförsel av läkemedlet till lungorna.Patienter ska fortsätta att använda samma modell av andningsbehållare eftersom byte av andningsbehållare kan resultera i att lungorna tillförs en annan dos (se avsnitt 4.4). Re-titrering till lägsta effektiva dos ska alltid ske efter introduktion eller byte av andningsbehållare.

Särskilda patientgrupper:

Ingen dosjustering krävs till äldre patienter eller till patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns inga data tillgängliga avseende användning av Salmeterol/Fluticasone Cipla hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Bruksanvisning:

Patienten ska instrueras om korrekt användning av inhalatorn (se bipacksedel).

Under inhalationen bör patienten helst sitta eller stå. Inhalatorn har utformats för att användas i upprätt läge.

Hur inhalatorn ska kontrolleras:

Före första användning bör patienten kontrollera att inhalatorn fungerar. Detta görs genom att patienten tar av munstyckets skyddshuv genom att trycka lätt på dess sidor, skakar inhalatorn väl, håller inhalatorn mellan fingrar och tumme med tummen under munstycket och sprayar fyra puffar i luften.Inhalatorn ska skakas omedelbart innan en puff sprayas ut. Om inhalatorn inte har använts på en vecka eller mer ska patienten ta av munstyckets skyddshuv, skaka inhalatorn väl och spraya två puffar i luften.

Hur inhalatorn ska användas:

1. Patienten ska ta av munstyckets skyddshuv genom att lätt trycka på sidorna

2. Patienten ska kontrollera att inhalatorn inklusive munstycket är rena ut- och invändigt och fritt från lösa föremål.

3. Patienten ska skaka inhalatorn väl så att eventuella lösa föremål avlägsnas och innehållet i inhalatorn blandas jämnt.

4. Patienten ska hålla inhalatorn upprätt mellan fingrar och tumme med tummen under munstycket.

5. Patienten ska andas ut så långt som känns bekvämt och sedan sätta munstycket i munnen mellan tänderna och sluta läpparna runt det. Patienter ska instrueras att inte bita i munstycket.

6. Strax efter att patienten börjar andas in genom munnen, sprayas en dos Salmeterol/Fluticasone Cipla genom att trycka ner inhalatorns ovandel samtidigt som patienten fortsätter att andas in lugnt och djupt.

7. Medan patienten håller andan tas inhalatorn bort från munnen och fingret flyttas från inhalatorns ovandel. Patienten ska fortsätta hålla andan så länge som det går utan att det börjar kännas obekvämt.

8. Om ytterligare en dos ska tas, ska inhalatorn fortsatt hållas upprätt och efter ungefär en halv minut kan punkt 3 till 7 upprepas.

9. Patienten ska omedelbart sätta tillbaka munstyckets skyddshuv på rätt håll genom att trycka på skyddshuven tills ett knäpp hörs. Skyddshuven ska lätt kunna klickas på plats utan att trycka för hårt.

VIKTIGT

Patienten ska inte skynda igenom steg 5, 6 och 7. Det är viktigt att patienten börjar andas in så sakta som möjligt innan inhalatorn används. Patienten bör öva framför en spegel de första gångerna. Om det pyser från övre delen av inhalatorn eller genom sidorna av munnen, bör patienten upprepa från punkt 2.

Patienten bör få en ny inhalator när indikatorn visar siffran ”40” och färgen på dosräknaren ändras från grönt till rött. Sluta använda inhalatorn när dosräknaren visar ”0” eftersom kvarvarande mängd i inhalatorn kanske inte ger en full dos. Försök aldrig ändra siffrorna i dosräknaren eller ta av dosräknaren från avtryckaren. Dosräknaren kan inte återställas och är fäst på avtryckaren.

Rengöring:

Inhalatorn bör rengöras minst en gång i veckan.

1. Ta av munstyckets skyddshuv.

2. Ta inte ut behållaren ur plasthöljet.

3. Torka av in- och utsidan på munstycket och plasthöljet med en torr duk eller pappersservett.

4. Sätt tillbaka munstyckets skyddshuv på rätt håll. Skyddshuven ska lätt kunna klickas på plats utan att trycka för hårt.

LÄGG INTE METALLBEHÅLLAREN I VATTEN

4.3 Kontraindikationer

Salmeterol/Fluticasone Cipla är kontraindicerat till patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Behandling av astma bör normalt följa ett stegvis anpassat program och patientens terapisvar ska följas kliniskt och med lungfunktionsprov.

Salmeterol/Fluticasone Cipla ska inte användas för behandling av akuta astmasymtom då en snabb- och kortverkande bronkvidgare krävs. Patienter ska uppmanas att alltid ha anfallskuperande medicinering tillgänglig för att behandla akuta astmasymtom.

Patienter ska inte sättas på Salmeterol/Fluticasone Cipla under en exacerbation eller vid signifikant försämring eller akut förvärrad astma.

Allvarliga astmarelaterade biverkningar och försämrat sjukdomsförlopp kan förekomma under behandling med Salmeterol/Fluticasone Cipla. Patienter ska ombes att fortsätta behandling men att uppsöka läkare vid fortsatt okontrollerade eller försämrade astmasymtom efter att behandling med Salmeterol/Fluticasone Cipla har inletts.

Ökad användning av kortverkande bronkvidgare för att lindra astmasymtom tyder på försämrad astmakontroll och patienter bör i dessa fall utvärderas av läkare.

Plötsligt och progressivt försämrad astmakontroll är potentiellt livshotande och patienten bör genomgå omedelbar medicinsk utvärdering. En högre kortikosteroiddos bör övervägas.Patienten ska även undersökas av läkare när den aktuella dosen Salmeterol/Fluticasone Cipla inte har kunnat ge adekvat astmakontroll. Ytterligare kortikosteroidbehandling bör övervägas.

När astmasymtom är under kontroll kan man överväga att gradvis trappa ner dosen Salmeterol/Fluticasone Cipla. Regelbunden granskning av patienten är viktig när behandlingen trappas ner. Behandling med Salmeterol/Fluticasone Cipla ska inte avbrytas abrupt.

Som med övriga inhalationsläkemedel innehållande kortikosteroider ska Salmeterol/Fluticasone Cipla ges med försiktighet till patienter med lungtuberkulos.

I sällsynta fall kan Salmeterol/Fluticasone Cipla orsaka hjärtarytmier t.ex. supraventrikulär takykardi, extrasystole och förmaksflimmer samt en svag övergående minskning av kaliumnivåer i serum vid höga terapeutiska doser. Salmeterol/Fluticasone Cipla ska därför användas med försiktighet hos patienter med allvarlig hjärt-kärlsjukdom, hjärtrytmstörningar, diabetes mellitus, tyreotoxikos, obehandlad hypokalemi eller hos patienter med en predisposition för låga kaliumnivåer i serum.

Det har förekommit mycket sällsynta rapporter om förhöjda blodglukosnivåer (se avsnitt 4.8) och detta bör övervägas vid förskrivning till patienter med diabetes mellitus.

Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med ökad väsande andning omedelbart efter dosering. Behandling med Salmeterol/Fluticasone Cipla ska då omedelbart avbrytas, patienten bedömas och alternativ terapi sättas in vid behov.

Försiktighet bör iakttas vid överföring av patienter till Salmeterol/Fluticasone Ciplabehandling, särskilt om försämrad binjurefunktion efter tidigare systemisk steroidbehandling kan misstänkas.

Systemisk effekt kan förekomma vid behandling med alla inhalerade kortikosteroider, särskilt vid höga doser under längre behandlingsperioder. Sannolikheten att denna påverkan uppträder är mycket mindre än när kortikosteroider ges oralt. Eventuella systemiska effekter omfattar Cushings syndrom, Cushingoida drag, binjurebarksuppression, minskad bentäthet, katarakt och glaukom, och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar inkluderande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression.Det är därför viktigt att patienten utvärderas regelbundet och att dosen inhalationssteroid minskas till den lägsta dos vid vilken effektiv astmakontroll uppnås.

Långtidsbehandling med inhalationssteroider i höga doser kan leda till binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris.Mycket sällsynta fall av binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris har också rapporterats vid flutikasonpropionatdoser mellan 500 och 1000 mikrogram.Situationer som potentiellt kan utlösa akut binjurebarkkris omfattar trauma, kirurgi, infektion eller snabb dosminskning. Symtomen är vanligen okaraktäristiska och kan omfatta anorexi, buksmärtor, viktnedgång, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotension, nedsatt medvetandegrad, hypoglykemi och kramper. Tillägg av orala kortikosteroider bör övervägas vid olika stressituationer eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.

Den systemiska absorptionen av salmeterol och flutikasonpropionat sker huvudsakligen via lungorna. Då användning av en andningsbehållare tillsammans med en inhalator kan öka mängden läkemedel som når lungorna bör det uppmärksammas att detta potentiellt kan öka risken för systemiska biverkningar. Farmakokinetiska data från engångsdosering har visat att systemisk exponering av salmeterol och flutikasonpropionat kan ändras då olika andningsbehållare används.

Inhalationsbehandling med flutikasonpropionat minskar normalt behovet av orala steroider, men för patienter som överförs från orala steroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akut behandling kan också vara i riskzonen. Möjligheten av kvarvarande nedsatt funktion bör alltid beaktas vid akuta och elektiva situationer som kan framkalla stress och lämplig kortikosteroidbehandling bör övervägas. Bedömning av omfattningen av den försämrade binjurefunktionen kan kräva specialistkonsultation före elektiva ingrepp.

Ritonavir kan ge en kraftig höjning av plasmanivåerna av flutikasonpropionat. Samtidig användning ska därför undvikas såvida inte nyttan för patienten överväger risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider. Risken för systemiska biverkningar ökar också när flutikasonpropionat kombineras med andra potenta CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5).

I en treårsstudie med patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) förekom det en ökad rapportering av nedre luftvägsinfektioner (särskilt lunginflammation och bronkit) hos patienter som fick salmeterol och flutikason inhalationsspray suspension jämfört med placebo (se avsnitt 4.8).I en treårig KOL-studie hade äldre patienter, patienter med ett lågt kroppsmasseindex (<25 kg/m²) och patienter med mycket svår sjukdom (beräknat FEV₁<30 %) störst risk för att utveckla lunginflammation oberoende av behandling. Läkare bör förbli vaksamma för möjligheten att lunginflammation och andra nedre luftvägsinfektioner utvecklas hos patienter med KOL eftersom den kliniska bilden av sådana infektioner och försämrat sjukdomsförlopp ofta överlappar.Om en patient med svår KOL har haft lunginflammation ska behandling med Salmeterol/Fluticasone Cipla utvärderas på nytt.

Data från en stor klinisk prövning (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) antydde att afroamerikanska patienter hade större risk för allvarliga andningsrelaterade händelser eller död vid användning av salmeterol jämfört med placebo (se avsnitt 5.1). Det är inte känt om detta berodde på farmakogenetiska eller andra faktorer. Patienter med afrikanskt eller afrokaribiskt ursprung ska därför rådas att fortsätta behandling men att uppsöka läkare vid fortsatt okontrollerade eller försämrade astmasymtom under behandling med Salmeterol/Fluticasone Cipla.

Samtidig användning av systemiskt ketokonazol ökar signifikant systemisk exponering av salmeterol. Detta kan leda till en ökad frekvens av systemiska effekter (t.ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer). Samtidig behandling med ketokonazol eller andra potenta CYP3A4-hämmare ska därför undvikas såvida inte nyttan överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandlingen (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Ungdomar som tar höga doser flutikasonpropionat (normalt ≥ 1000 mikrogram/dag) kan vara särskilt utsatta för systemiska effekter. Systemisk påverkan kan förekomma, särskilt vid höga doser under längre behandlingsperioder. Eventuella systemiska effekter omfattar Cushings syndrom, Cushingoida drag, binjurebarksuppression, akut binjurebarkkris och hämmad tillväxt hos ungdomar och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar inklusive psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, ångest, depression eller aggression.

Det rekommenderas att längden på ungdomar som får långtidsbehandling med inhalationssteroider följs regelbundet.

Dosen inhalationssteroid ska titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv astmakontroll uppnås.

Både selektiva och icke-selektiva betablockerare ska undvikas för patienter med astma såvida inte tvingande skäl föreligger.

Samtidig användning av andra beta-adrenerga läkemedel kan ha en potentiell additiv effekt.

Flutikasonpropionat

Under normala förhållanden uppnås låga plasmakoncentrationer av flutikasonpropionat efter inhalerad dos på grund av omfattande förstapassagemetabolism och hög systemisk clearance via cytokrom P450 3A4 i tarm och lever. Kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner med flutikasonpropionat är därför osannolika.

I en interaktionsstudie med friska frivilliga försökspersoner som fick flutikasonpropionat intranasalt, ökade ritonavir (en mycket potent cytokrom P450 3A4-hämmare) 100 mg b.i.d. plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat flera hundra gånger, vilket resulterade i markant minskade serumkortisolkoncentrationer. Information om denna interaktion saknas för inhalerat flutikasonpropionat men en markant ökning i plasmanivåerna av flutikasonpropionat förväntas. Fall av Cushings syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats. Kombinationen bör undvikas såvida inte nyttan överväger den ökade risken för systemiska biverkningar av glukokortikoiden.

I en liten studie med friska frivilliga ökade den något mindre potenta cytokrom P450 3A4-hämmaren ketokonazol exponeringen av flutikasonpropionat med 150 % efter en enstaka inhalation. Detta resulterade i en större minskning av plasmakortisol jämfört med enbart flutikasonpropionat. Samtidig behandling med andra potenta CYP3A-hämmare som t.ex. itrakonazol, förväntas också öka den systemiska exponeringen av flutikasonpropionat och risken för systemiska biverkningar. Försiktighet bör därför iakttas och långtidsbehandling med denna typ av läkemedel bör om möjligt undvikas.

Salmeterol

Potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av ketokonazol (400 mg oralt en gång dagligen) och salmeterol (50 mikrogram inhalerat två gånger dagligen) hos 15 friska försökspersoner i 7 dagar resulterade i en signifikant ökning i plasmaexponering av salmeterol (1,4-faldigt högre C_maxoch 15-faldigt större AUC). Detta kan leda till en ökad frekvens av andra systemiska effekter av salmeterolbehandling (t.ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer) jämfört med salmeterol eller ketoconazolbehandling var för sig.

Kliniskt signifikanta effekter sågs inte på blodtryck, hjärtfrekvens, glukos- och kaliumnivåer i blodet. Samtidig administrering med ketokonazol gav inte en förlängd halveringstid för salmeterol eller ökad ackumulering av salmeterol vid upprepad dosering.

Samtidig administrering med ketokonazol bör undvikas såvida inte nyttan överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandlingen. Troligen föreligger en liknande risk för interaktion med andra potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, ritonavir).

Måttliga CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av erytromycin (500 mg oralt tre gånger dagligen) och salmeterol (50 mikrogram inhalerat två gånger dagligen) hos 15 friska försökspersoner i 6 dagar resulterade i en liten men icke-statistiskt signifikant ökning i exponering av salmeterol (1,4-faldigt högre C_maxoch 1.2-faldigt större AUC). Samtidig administrering med erytromycin var inte associerad med några allvarliga biverkningar.

Fertilitet

Det finns inga data från människa. Djurstudier har dock inte visat några effekter av salmeterol eller flutikasonpropionat på fertilitet.

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonatal toxicitet av salmeterol och flutikasonpropionat.Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter efter administrering av beta-2-agonister och glukokortikosteroider (se avsnitt 5.3).

Administrering av Salmeterol/Fluticasone Cipla till gravida kvinnor ska endast övervägas om den förväntade fördelen för modern är större än den eventuella risken för fostret.

Den lägsta effektiva dosen flutikasonpropionat som behövs för att ge adekvat astmakontroll ska användas vid behandling av gravida kvinnor.

Amning

Det är okänt om salmeterol och flutikasonpropionat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Studier har visat att salmeterol och flutikasonpropionat samt deras metaboliter utsöndras i mjölken hos lakterande råttor.

En risk för ammande nyfödda barn/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Salmeterol/Fluticasone Cipla med hänsyn tagen till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier om förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Salmeterol/Fluticasone Cipla har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Eftersom Salmeterol/Fluticasone Cipla innehåller både salmeterol och flutikasonpropionat kan samma typ och samma svårighetsgrad av biverkningar förväntas som finns rapporterade för respektive substans. Samtidig administrering av de två substanserna har inte bidragit till ytterligare förekomst av biverkningar.

Biverkningar som har relaterats till salmeterol/flutikasonpropionat anges nedan och är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Frekvenser har hämtats från data från kliniska prövningar. Incidensen för placebo togs inte med i beräkningen.

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Infektioner och infestationer	Candidainfektion i mun och svalg Pneumoni Bronkit	Vanliga Vanliga1,3 Vanliga1,3
Immunsystemet	Överkänslighetsreaktioner i form av: Kutana överkänslighetsreaktioner Angioödem (huvudsakligen i ansikte, munhåla och svalg) Andningssymptom (dyspné) Andningssymptom (bronkospasm) Anafylaktisk reaktion inklusive anafylaktisk chock	Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta
Endokrina systemet	Cushings syndrom, Cushingloida drag, Binjurebarksuppression, Hämmad tillväxt hos barn och ungdomar Minskad bentäthet	Sällsynta4
Metabolism och nutrition	Hypokalemi Hyperglykemi	Vanliga3 Mindre vanliga4
Psykiska störningar	Ångest Sömnsvårigheter Beteendestörningar inklusive hyperaktivitet och irritabilitet (främst hos barn) Depression, aggression (främst hos barn)	Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk Darrningar	Mycket vanliga1 Mindre vanliga
Ögon	Katarakt Glaukom	Mindre vanliga Sällsynta4
Hjärtat	Palpitationer Takykardi Hjärtarytmier (inklusive supraventrikulär takykardi och extrasystole) Förmaksflimmer Angina pectoris	Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Nasofaryngit Irritation i halsen Heshet/dysfoni Sinusit Paradoxal bronkospasm	Mycket vanliga2,3 Vanliga Vanliga Vanliga1,3 Sällsynta4
Hud och subkutan vävnad	Blåmärken	Vanliga1,3
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskelkramper Traumatiska frakturer Artralgi Myalgi	Vanliga Vanliga1,3 Vanliga Vanliga

1. Vanligen rapporterade med placebo

2. Mycket vanligen rapporterade med placebo

3. Rapporterade över 3 år i en KOL-studie

4. Se avsnitt 4.4

Beskrivning av utvalda biverkningar

Farmakologiska biverkningar vid behandling med beta-2-agonist, t.ex. tremor, palpitationer och huvudvärk, har rapporterats men tenderar att vara övergående och minskar med regelbunden behandling.

På grund av flutikasonpropionatkomponenten kan heshet och candidainfektion (torsk) i munhåla och svalg förekomma hos vissa patienter. Både heshet och förekomst av candidainfektion kan lindras genom att gurgla med vatten efter användning av läkemedlet. Symptomatisk candidainfektion kan behandlas med lokalt verkande svampläkemedel under fortsatt behandling med Salmeterol/Fluticasone Cipla.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta–riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns inga tillgängliga data från kliniska prövningar angående överdosering med Salmeterol/Fluticasone Cipla, men data från överdosering med respektive läkemedel anges nedan:

Tecken och symtom på överdosering med salmeterol är tremor, huvudvärk och takykardi. Föredragna antidoter är kardioselektiva betablockerande preparat som skall användas med försiktighet hos patienter med bronkospasm i anamnesen. Om behandling med Salmeterol/Fluticasone Cipla måste avbrytas på grund av överdosering av beta-agonist­komponenten, bör ersättning med lämplig steroidterapi övervägas. Dessutom kan hypokalemi förekomma och kaliumersättning bör övervägas.

Akut överdosering: Akut inhalering av flutikasonpropionat i doser som överstiger rekommenderade doser kan leda till tillfällig suppression av binjurebarkfunktionen. Detta fordrar inte några akuta åtgärder, eftersom binjurefunktionen återhämtar sig inom några dagar, vilket kan verifieras med plasmakortisolmätningar.

Kronisk överdosering med inhalerat flutikasonpropionat: Se avsnitt 4.4: risk för binjurebarksuppression.

Övervakning av binjurereserven kan vara nödvändigt. Vid överdosering med flutikasonpropionat kan behandlingen med Salmeterol/Fluticasone Cipla ändå fortsätta i lämplig dos för symtomkontroll.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika och övriga medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar.

ATC-kod: R03AK06

Salmeterol och flutikason inhalationsspray, suspension i kliniska prövningar vid astma

I en 12-månadersstudie (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) på 3416 vuxna och ungdomar med kontinuerliga astmabesvär jämfördes effekt och säkerhet av Salmeterol/Fluticasone Cipla med behandling med enbart inhalerad kortikosteroid (flutikasonpropionat) för att fastställa om det var möjligt att uppnå målen med astmahantering. Behandlingen trappades upp var 12:e vecka tills ’total kontroll’** åstadkoms eller högsta dosen av studiemedicinen uppnåddes. GOAL visade att fler patienter som behandlades med salmeterol och flutikason inhalationsspray, suspensionuppnådde astmakontroll än patienter som behandlades enbart med inhalerad kortikosteroid och denna kontroll uppnåddes med en lägre dos kortikosteroid.

Välkontrollerad astma uppnåddes snabbare med salmeterol och flutikason inhalationsspray, suspensionSalmeterol/Fluticasone Cipla än med enbart inhalerad kortikosteroid. Behandlingstiden för 50 % av deltagarna att uppnå en första välkontrollerad vecka var 16 dagar för salmeterol och flutikason inhalationsspray, suspension jämfört med 37 dagar för inhalerad kortikosteroid. I undergruppen med steroidnaiva astmatiker var tiden fram till en välkontrollerad vecka 16 dagar för salmeterol och flutikason inhalationsspray, suspension jämfört med 23 dagar för inhalerad kortikosteroid.

De totala studieresultaten visar:

Andel patienter som uppnådde *välkontrollerad (WC) och **totat kontrollerad (TC) astma under 12 månader
	Salmeterol/FP		FP
Behandling före studien	WC	TC	WC	TC
Ingen inhalationssteroid (enbart kortverkande ß-agonist)	78 %	50 %	70 %	40 %
Lågdos inhalationssteroid (≤500 mikrogram BDP eller motsvarande/dag)	75 %	44 %	60 %	28 %
Medelhög dos inhalationssteroid (≤500‑1000 mikrogram BDP eller motsvarande/dag)	62 %	29 %	47 %	16 %
Poolade resultat över de tre behandlingsformerna	71 %	41 %	59 %	28 %

*Välkontrollerad astma: tillfälliga symtom eller tillfällig användning av kortverkande beta-2-agonist eller lungfunktion mindre än 80% av beräknat normalvärde och inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad behandling.

**Totalt kontrollerad astma: inga symtom, ingen användning av kortverkande beta-2-agonist, lungfunktion ≥ 80 % av beräknat normalvärde, inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad behandling.

I en dubbelblind randomiserad parallellgruppsstudie med 318 patienter i åldern ≥18 år med ihållande astma utvärderades säkerhet och tolerabilitet efter administrering av två inhalationer två gånger dagligen (dubbel dos) salmeterol och flutikason inhalationsspray, suspension i två veckor.Studien visade att en dubblering av inhalationerna för alla styrkor av salmeterol och flutikason inhalationsspray, suspension i upp till 14 dagar gav en liten ökning av beta-agonistrelaterade biverkningar (tremor: 1 patient [1 %] vs 0, palpitationer: 6 [3 %] vs 1 [<1 %], muskelkramper: 6 [3 %] vs 1 [<1 %]) och en liknande frekvens av biverkningar relaterade till inhalerade kortikosteroider (t.ex. oral candidainfektion: 6 [6 %] vs 16 [8 %], heshet: 2 [2 %] vs 4 [2 %]) jämfört med en dos två gånger dagligen. Den lilla ökningen av beta-agonistrelaterade biverkningar bör tas med i läkarens bedömning om en dubblering av dosen salmeterol och flutikason inhalationsspray, suspension övervägs till vuxna patienter som behöver ytterligare korttidsbehandling (upp till 14 dagar) med inhalerade kortikosteroider.

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

SMART var en multicenter-, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med parallella grupper som pågick i 28 veckor i USA och i vilken 13 176 patienter randomiserades till salmeterol (50 μg två gånger dagligen) och 13 197 patienter till placebo, som tillägg till sin vanliga astmabehandling. Patienter inkluderades om de var ≥12 år, hade astma och om de för närvarande använde astmaläkemedel (men inte en långverkande beta-agonist).Användning av inhalerade kortikosteroider vid baseline registrerades vid början av studien, men användning var inget krav i studien. Det primära effektmåttet i SMART var det kombinerade antalet andningsrelaterade dödsfall och andningsrelaterade livshotande tillstånd.

Viktiga resultat från SMART: primärt effektmått

Patientgrupp	Primärt effektmått, antal händelser/antal patienter		Relativ risk (95 % konfidensintervall)
	Salmeterol	Placebo
Samtliga patienter	50/13 176	36/13 179	1,40 (0,91, 2,14)
Patienter som använder inhalationssteroider	23/6127	19/6138	1,21 (0,66, 2,23)
Patienter som inte använder inhalationssteroider	27/7049	17/7041	1,60 (0,87, 2,93)
Afroamerikanska patienter	20/2366	5/2319	4,10 (1,54, 10,90)

(Siffror i fet stil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 %-nivån.)

Viktiga resultat från SMART vid inhalationssteroid användning vid baseline: sekundära effektmått

	Sekundära effektmått, antal händelser/antal patienter		Relativ risk (95 % konfidensintervall)
	Salmeterol	Placebo
Andningsrelaterade dödsfall
Patienter som använder inhalationssteroider	10/6127	5/6138	2,01 (0,69, 5,86)
Patienter som inte använder inhalationssteroider	14/7049	6/7041	2,28 (0,88, 5,94)
Astmarelaterade dödsfall och livshotande tillstånd kombinerat
Patienter som använder inhalationssteroider	16/6127	13/6138	1,24 (0,60, 2,58)
Patienter som inte använder inhalationssteroider	21/7049	9/7041	2,39 (1,10, 5,22)
Astmarelaterade dödsfall
Patienter som använder inhalationssteroider	4/6127	3/6138	1,35 (0,30, 6,04)
Patienter som inte använder inhalationssteroider	9/7049	0/7041	*

(* = kunde inte beräknas eftersom inga händelser inträffade i placebogruppen. Siffror i fet stil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 %-nivån. Sekundära effektmått i ovanstående tabell uppnådde statistisk signifikans i hela populationen.) Det sekundära effektmåttet av kombinerat alla dödsfall eller livshotande tillstånd, alla dödsfall, eller alla sjukhusvistelser nådde inte statistisk signifikans i hela populationen.

Verkningsmekanism

Salmeterol/Fluticasone Cipla innehåller salmeterol och flutikasonpropionat som har olika verkningsmekanismer.

Verkningsmekanismen för respektive substans diskuteras nedan.

Salmeterol:

Salmeterol är en selektiv långverkande (12 timmar) beta-2-adrenoceptoragonist med en lång sidokedja som binder till receptorns ”exo-site”.

Salmeterol har en bronkvidgande effekt under en längre tid, minst 12 timmar, än rekommenderade doser av konventionella kortverkande beta-2-agonister.

Flutikasonpropionat:

Flutikasonpropionat som inhaleras i rekommenderade doser har en antiinflammatorisk glukokortikoid effekt i lungorna vilket leder till minskade symtom och astma exacerbationer med färre biverkningar än vad som ses vid systemiskt administrerade kortikosteroider.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Samtidig inhalation av salmeterol och flutikasonpropionat medför likartad farmakokinetik som när substanserna inhaleras var för sig. Ur farmakokinetisk synvinkel kan därför substanserna bedömas var för sig.

Salmeterol:

Salmeterol verkar lokalt i lungan och plasmanivåer utgör därför inte ett mått på terapeutisk effekt. Endast begränsad farmakokinetisk data finns tillgänglig för salmeterol på grund av tekniska svårigheter att mäta substansen i plasma. Detta beror på de låga plasmakoncentrationerna vid terapeutiska doser (cirka 200 pikogram/ml eller mindre) som uppnås efter inhalation.

Flutikasonpropionat:

Den absoluta biotillgänglighet efter inhalation av en dos flutikasonpropionat varierar hos friska personer mellan 10‑30 % av den nominella dosen beroende på vilken inhalator som används. Hos astmatiker har en lägre grad av systemisk exponering observerats efter inhalation av flutikasonpropionat.

Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna, och den är initialt snabb men sedan utdragen. Återstoden av den inhalerade dosen kan sväljas men bidrar minimalt till systemisk exponering på grund av låg vattenlöslighet och presystemisk metabolism, vilket resulterar i oral biotillgänglighet på mindre än 1 %. Systemisk exponeringen ökar linjärt med ökad inhalerad dos.

Fördelningen av flutikasonpropionat karaktäriseras av hög plasma clearance (cirka 1150 ml/min), en stor distributionsvolym vid steady state (cirka 300 l) och en terminal halveringstid på ungefär 8 timmar.

Plasmaproteinbindningen är 91%.

Flutikasonpropionat elimineras snabbt ur den systemiska cirkulationen. Detta sker främst genom metabolism till en inaktiv karboxylsyremetabolit via cytokrom P450-enzymet CYP3A4. Andra oidentifierade metaboliter har även återfunnits i feces. Flutikasonpropionats renala clearance är negligerbart. Mindre än 5% av dosen utsöndras i urinen, främst som metaboliter. Den största delen av dosen utsöndras i feces som metaboliter och oförändrat läkemedel.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den enda säkerhetsaspekten för humanbruk som framkommit vid djurstudier, där salmeterolxinafoat och flutikasonpropionat administrerats var för sig, är effekter som är associerade med förstärkta farmakologiska aktiviteter. I reproduktionsstudier på djur har glukokortikosteroider visat sig kunna ge upphov till missbildningar (gomspalt, skelettmissbildningar). Dessa experimentella djurresultat förefaller inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser. Djurstudier med salmeterol har visat embryofetal toxicitet endast vid höga exponeringsnivåer. Vid samtidig administrering av båda substanserna ökade incidensen av transposition av navelartär och ofullständig ossifiering av occipitalbenet hos råttor vid doser associerade med kända glukokortikoid-inducerade missbildningar. Den freonfria drivgasen norfluran har visats vara utan toxisk effekt vid mycket höga ångkoncentrationer, långt överskridande de som förväntas hos patienter, i ett flertal djurslag som exponerats dagligen i tvåårsperioder.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Norfluran (HFA 134a)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Sätt tillbaka skyddshuven på munstycket med ett tryck tills ett knäpp hörs.

Behållaren innehåller en vätska under tryck. Förvaras vid högst 30 °C. Får inte utsättas för temperaturer över 50 °C. Behållaren får inte punkteras.

Liksom med de flesta läkemedel i tryckbehållare kan den terapeutiska effekten av detta läkemedel minska när behållaren är kall.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminiumbehållare med en lämplig doseringsventil, en avtryckare av polypropylen, en skyddshuv och en dosräknare i en förseglad påse innehållande torkmedel.

Varje behållare innehåller 120 doser.

Förpackningsstorlekar:

1, 2 (2x1) eller 3 (3x1) behållare innehållande 120 doser.

10 (10x1) behållare innehållande 120 doser – endast sjukhusförpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla Europe NV

Uitbreidingstraat 80,

2600 Antwerp,

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Salmeterol/Fluticasone Cipla 25 mikrogram/125 mikrogram/dos: 49095

Salmeterol/Fluticasone Cipla 25 mikrogram/250 mikrogram/dos: 49096

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-04-24/

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-11-13