PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Salmeterol/Flutikason Jacobsen 50 mikrogram/500 mikrogram/dos inhalationspulver

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje inhalation avger en dos (den dos som lämnar munstycket) på 45 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 465 mikrogram flutikasonpropionat. Detta motsvarar en uppmätt dos på 50 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 500 mikrogram flutikasonpropionat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Inhalationspulver.

Inhalatorn innehåller vitt pulver. Inhalatorn är grå och vit med en grå bas, ett grått munstycke, ett vitt skyddslock och ett mörklila eller grått nedre lock. Se avsnitt 6.5 för ytterligare detaljer.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Astma

Salmeterol/Flutikason Jacobsen är indicerad för regelbunden behandling av bronkialastma, när kombinationsbehandling (långverkande beta‑2‑agonist och inhalationssteroid) är lämplig för

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)

Salmeterol/Flutikason Jacobsen är indicerad för symtomatisk behandling av patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) med ett FEV₁  60 % av beräknat normalvärde (före bronkdilaterare) och med upprepade försämringsepisoder i sjukdomshistorien samt betydande symtom trots regelbunden behandling med bronkdilaterare.

Salmeterol/Flutikason Jacobsen är avsett för vuxna och ungdomar 12 år och äldre.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

För optimal behandlingseffekt skall patienten instrueras att Salmeterol/Flutikason Jacobsen skall användas regelbundet varje dag, även vid symtomfrihet.

Patienten skall regelbundet kontrolleras av läkare för optimal inställning av dosstyrkan av fast kombination av flutikasonpropionat och salmeterol. Doseringen skall endast ändras efter ordination av läkare. Dosen skall titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll uppnås.

Salmeterol/Flutikason Jacobsen som innehåller 50 mikrogram salmeterol och 500 mikrogram flutikasonpropionat per uppmätt dos är den enda tillgängliga styrkan. Det ska beaktas att om patienten behöver behandling med en mindre dos eller lägre styrka krävs byte till en alternativ inhalerad produkt med fast kombination som innehåller samma aktiva substanser men med en lägre dos(er) av kortikosteroid (flutikasonpropionat).

Patienter som behöver en långverkande beta-2-stimulerare titreras till Salmeterol/Flutikason Jacobsen givet en gång om dagen när detta bedöms bibehålla effektiv symtomkontroll. Vid engångsdosering ges dosen företrädesvis på kvällen vid nattliga besvär, respektive på morgonen till de patienter som har mest besvär under dagtid.

Dosen av Salmeterol/Flutikason Jacobsen skall anpassas till lämplig dos flutikasonpropionat med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad. Om enskilda patienter skulle behöva dosering utöver rekommenderade doser, skall lämplig dos av långtidverkande beta-2-agonist och/eller inhalerad kortikosteroid ordineras.

Rekommenderad dosering

Astma

Vuxna och ungdomar 12 år och äldre:

Någon klar fördel har inte visats vid jämförelse med enbart inhalerat flutikasonpropionat när en eller två kriterier för medelsvår astma saknas. Vanligtvis är inhalationssteroider förstahandsval för de flesta patienter. Salmeterol/Flutikason Jacobsen är inte avsett som initial behandling vid mild astma.

KOL

Vuxna:

Speciella patientgrupper

Ingen dosändring krävs till äldre eller till patienter med nedsatt njurfunktion. Inga data finns tillgängliga angående Salmeterol/Flutikason Jacobsen för behandling av patienter med nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Salmeterol/Flutikason Jacobsen ska inte användas av barn under 12 år eftersom dosen av flutikasonpropionat per inhalation är större än den högsta godkända dosen av flutikasonpropionat för barn.

Administreringssätt

För inhalation. Patienten ska instrueras om korrekt användning av inhalatorn (se bipacksedeln).

Lufthål Munstycke Dos-indikator -fönster ”Färdig dos” -fönster Observera: Det ursprungliga antalet inhalationer (60) i inhalatorn visas i fönstret under dosindikatorn. Detta antal kommer inte att ändras även om inhalatorn är tom. Den gröna färgen i fönstret visar ungefär hur många inhalationer som finns kvar (se avsnitt ”När ska inhalatorn bytas ut?” nedan). Grundstegen för användning av Salmeterol/Flutikason Jacobsen är ÖPPNA: Ta bort det vita skyddslocket. INHALERA: Sätt dina läppar runt munstycket och andas in djupt. STÄNG TILLS DU HÖR ETT KLICK: Sätt tillbaka höljet. Bild 01 Bruksanvisningar 1. ÖPPNA Håll inhalatorn med båda händerna: ena handen på den gråa basen och andra på det vita skyddslocket. Inhalatorn kan hållas i vilken ställning som helst. Det vita skyddslocket ska avlägsnas från den gråa basen genom att vrida båda delarna i motsatt riktning. (Bild 01). Patienten kommer att känna ett litet lätt motstånd när locket är halvöppet. Den gröna färgen i “färdig dos” -fönstret berättar att inhalatorn är färdig att användas (Bild 02). Bild 02 2. INHALERA Håll inhalatorns gråa bas i ett fast grepp bort från munnen. Andas ut långsamt i den mån som känns bekvämt. Patienten ska inte andas genom inhalatorn. Läpparna ska placeras runt det gråa munstycket (Bild 03) så att läpparna inte täcker något av inhalationshålen. Patienten ska andas in så djupt och kraftigt som möjligt genom munnen (inte genom näsan). Bild 03 Patienten ska inte sluta att inhalera när han/hon hör ett mjukt ”ploppljud”. Det mjuka ”ploppljudet” under inhalationsprocessen betyder att dosen har frisatts. Patienten ska hålla andan i ytterligare 5–10 sekunder eller så länge det känns bekvämt. Sen ska man andas ut långsamt genom näsan och börja andas normalt igen. Den gröna färgen i ”färdig dos” -fönstret har nu försvunnit. Det här berättar att dosen har frisatts (Bild 04). Bild 04 3. STÄNG TILLS DU HÖR ETT KLICK Skruva på det vita skyddslocket ordentligt på den gråa basen tills du hör ett klick (Bild 05). Det är viktigt att man skruvar locket tills man hör ett klick för att ladda följande dos. Klossarna i locket och basen måste passa. Bild 05 Dessa steg ska upprepas om läkaren har ordinerat mer än en dos. Patienten ska instrueras att skölja munnen med vatten (och spotta ut vattnet) efter den sista dosen (Bild 06). Bild 06 När ska inhalatorn bytas ut? Bild 07 Full Halvfull 10 återstående doser Tom . Det ursprungliga antalet doser (60) i inhalatorn visas i fönstret under dosindikatorn (Bild 07). Detta antal kommer inte att ändras även om inhalatorn är tom. Den gröna färgen i fönstret visar ungefär hur många doser som finns kvar i inhalatorn. Håll inhalatorn upprätt i nivå med ögonen för att kontrollera hur mycket som finns kvar i behållaren. När den gröna färgen når nivån för den röda linjen finns det cirka 10 doser kvar i inhalatorn. (Bild 07–10 återstående doser). Patienten kan fortsätta att använda inhalatorn, men kontakta en läkare för att få ett nytt recept. När den gröna indikatorn inte längre kan ses inom den röda linjen är inhalatorn tom (Bild 07 – Tom). Rengöring av inhalatorn Munstycket kan rengöras genom att torka det med ett torrt och rent papper. Använd inte vatten eller andra vätskor för att rengöra munstycket. Sätt alltid på det vita skyddslocket på inhalatorn när du inte använder den. Skydda inhalatorn mot fukt. Övrig information om inhalatorn Det vita skyddslocket kommer att kunna vridas och ”klicka” även när inhalatorn är tom. Ljudet som man hör om man skakar inhalatorn kommer från ett torkmedel och inte från läkemedlet. Ljudet berättar därför inte hur mycket läkemedel som finns kvar i inhalatorn. Det är inte möjligt att ladda inhalatorn med mer än en dos. Om inhalatorn utan det vita skyddslocket faller ner på golvet, ska skyddslocket sättas på plats före intag av följande dos.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges iavsnitt 6.1.

Salmeterol/Flutikason Jacobsen ska inte användas för barn under 12 år eftersom dosen av flutikasonpropionat per inhalation är större än den högsta godkända dosen av flutikasonpropionat för barn.

4.4 Varningar och försiktighet

Behandling av astma följer normalt ett stegvis anpassat program.

Salmeterol/Flutikason Jacobsen är inte avsedd för behandling av akuta astmasymtom, då en snabb och kortverkande bronkdilaterare skall användas. Patienten skall instrueras att alltid ha sin anfallskuperande medicinering tillgänglig för att behandla akuta astmasymtom.

Behandling med Salmeterol/Flutikason Jacobsen ska inte påbörjas under en akut svår astmaexacerbation, eller vid en akut eller markant försämring av astman.

Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan inträffa under behandling med Salmeterol/Flutikason Jacobsen. Patienter ska uppmanas att fortsätta med behandlingen, men samtidigt rådgöra med läkare om astmasymtomen kvarstår eller försämras efter initiering av behandling med Salmeterol/Flutikason Jacobsen.

Ökat behov av anfallskuperande medicinering (kortverkande bronkdilaterare) eller minskad respons mot anfallskuperande medicinering tyder på försämrad kontroll, varför patienten ska undersökas av läkare.

Plötslig och progressiv försämrad astmakontroll är potentiellt livshotande, varför patienten då skall uppmanas att omedelbart kontakta läkare för bedömning. Behandling med ökad dos kortikosteroider ska övervägas.

När symtomen är under kontroll ska man överväga en gradvis nedtrappning av styrkan på kombinationen salmeterol/flutikasonpropionat och särskilt dosen av flutikasonpropionat. Regelbunden uppföljning av patienterna även under nedtrappningen är viktigt. Den lägsta effektiva styrkan av kombinationen salmeterol/flutikasonpropionat skall användas (se avsnitt 4.2). Om patienten behöver behandling med en lägre styrka av salmeterol/flutikasonpropionat krävs byte till en alternativ produkt.

För KOL-patienter med exacerbationer, är behandling med systemiska kortikosteroider vanligtvis indicerat, varför patienter ska instrueras att söka läkare om symtomen försämras med Salmeterol/Flutikason Jacobsen.

Behandling med Salmeterol/Flutikason Jacobsen skall inte avbrytas abrupt hos astmapatienter på grund av risk för exacerbationer. Nedtrappning ska ske under läkarkontroll.

Symtomförsämring kan också ses hos patienter med KOL när behandlingen avbryts, varför detta ska ske under läkarkontroll.

Som med övriga inhalerade kortikosteroider skall Salmeterol/Flutikason Jacobsen ges med försiktighet till patienter med aktiv eller inaktiv lungtuberkulosoch till patienter med svamp-, virus- eller andra infektioner i luftvägarna. Dessa tillstånd ska omgående behandlas adekvat.

I sällsynta fall kan Salmeterol/Flutikason Jacobsen orsaka hjärtarytmier, t ex supraventrikulär takykardi, extrasystolier, förmaksflimmer, och en lätt övergående minskning av serumkalium vid högre terapeutiska doser. Salmeterol/Flutikason Jacobsen ska därför ges med försiktighet till patienter med svårare kardiovaskulär sjukdom eller rytmrubbningar i hjärtat och till patienter med diabetes mellitus, tyreotoxikos, obehandlad hypokalemi eller till patienter predisponerade för låga serumnivåer av kalium.

I mycket sällsynta fall har förhöjda blodglukosnivåer rapporterats (se avsnitt 4.8). Detta ska beaktas vid förskrivning till patienter med känd diabetes mellitus.

Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med ökad väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på behandling med kortverkande bronkdilaterare och ska behandlas omgående. Salmeterol/Flutikason Jacobsen-behandlingen skall då omedelbart avbrytas. Patienten skall bedömas kliniskt och alternativ terapi ges när det är nödvändigt.

Farmakologiska biverkningar av beta-2-agonister såsom tremor, palpitationer och huvudvärk har rapporterats men är ofta övergående och minskar vid regelbunden behandling.

Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges per os. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, minskad bentäthet, katarakt och glaukom och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn) (se nedan rubriken Pediatrisk population för information om systemiska effekter av inhalerade kortikosteroider hos barn och ungdomar). Det är därför angeläget att patienten följs regelbundet och att dosen av kortikosteroid i inhalation minskas till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll av astman uppnås.

Långtidsbehandling med inhalationssteroider i höga doser kan leda till binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris. I mycket sällsynta fall har binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris inträffat vid doser mellan 500 och 1000 mikrogram flutikasonpropionat. Akut binjurebarkkris kan utlösas av t ex trauma, kirurgi, infektion eller snabb reducering av dosen. Debutsymtomen är vanligen okaraktäristiska och kan omfatta anorexi, magsmärtor, viktnedgång, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotension, nedsatt medvetandegrad, hypoglykemi och kramper. Tillägg av perorala kortikosteroider ska övervägas vid olika stressituationer eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.

Inhalationsbehandling med flutikasonpropionat minskar normalt behovet av orala steroider, men för patienter som överförs från orala steroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Därför ska dessa patienter behandlas med speciell försiktighet och binjurebarksfunktionen ska övervakas regelbundet. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer kan också vara i riskzonen. Möjlig undertryckt binjurefunktion ska alltid beaktas vid olika stressituationer, så att adekvat kortikosteroidbehandling insätts. Bedömning av omfattningen av den försämrade binjurefunktionen kan kräva specialistkonsultation före elektiva ingrepp.

Ritonavir kan kraftigt förhöja plasmanivåerna av flutikasonpropionat. Samtidig användning skall därför undvikas såvida inte nyttan för patienten överväger risken för systembiverkningar av kortikosteroiden. Risken för systembiverkningar ökar också när flutikasonpropionat kombineras med andra potenta CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5 ).

I TORCH-studien förelåg en ökad rapportering av nedre luftvägsinfektioner (särskilt pneumoni och bronkit) hos patienter med KOL som fick salmeterol/flutikasonpropionat 50/500 mikrogram två gånger dagligen jämfört med placebo såväl som i studierna SCO40043 och SCO100250 som jämförde den lägre icke-godkända KOL-dosen salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram två gånger dagligen med enbart salmeterol 50 mikrogram två gånger dagligen (se avsnitt 4.8 och 5.1). En liknande incidens av pneumoni i salmeterol/flutikasonpropionat-gruppen sågs i alla studier.

Den största risken att utveckla pneumoni oavsett behandling i TORCH hade äldre patienter, patienter med ett lägre BMI (<25 kg/m²) och patienter med mycket svår sjukdom (FEV₁  30 % av beräknat normalvärde). Läkaren ska vara observant på eventuell utveckling av pneumoni och andra nedre luftvägsinfektioner hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på dessa infektioner och exacerbationer ofta sammanfaller. Om en patient med svår KOL haft pneumoni ska behandlande läkare göra en ny bedömning av behandlingen med Salmeterol/Flutikason Jacobsen.

Data från en stor klinisk prövning (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) antydde att risken för allvarliga andningsrelaterade biverkningar eller mortalitet ökade hos afroamerikaner, när salmeterol används jämfört med placebo (se avsnitt 5.1). Det är inte känt om detta beror på farmakogenetiska orsaker eller andra faktorer. Patienter av svart afrikansk eller afrokaribisk härkomst ska därför uppmanas att fortsätta behandlingen, men söka läkare om astmasymtomen kvarstår okontrollerade eller förvärras under behandling med Salmeterol/Flutikason Jacobsen.

Samtidig systemisk användning av ketokonazol ger en signifikant ökad systemisk exponering av salmeterol. Detta kan leda till ökade systemiska effekter (t ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer). Samtidig behandling med ketokonazol eller andra potenta CYP3A4-hämmare ska undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandling (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Barn och ungdomar <16 år som får höga doser av flutikasonpropionat (vanligen ≥ 1000 mikrogram/dag) är en speciell riskgrupp. Systempåverkan kan uppkomma, särskilt vid höga doser under långa perioder. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, akut binjurebarkkris samt hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression.Remittering av patienten till en pediatrisk lungspecialist ska övervägas.

Regelbunden kontroll av längdtillväxt hos barn som står på långtidsbehandling med kortikosteroider i inhalationsform rekommenderas. Dosen av kortikosteroider i inhalationsform ska minskas till den lägsta dosen som ger en bibehållen effektiv kontroll av astman.

Salmeterol/Flutikason Jacobsen innehåller upp till 7 milligram laktosmonohydrat per dos. Den här mängden orsakar vanligen inte problem hos personer med laktosintolerans.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Beta-blockerare kan minska eller motverka effekten av salmeterol. Både selektiva och icke-selektiva beta-blockerare skall undvikas såvida ej tvingande skäl föreligger. Behandling med beta-2-agonister kan orsaka potentiellt allvarlig hypokalemi. Särskild försiktighet rekommenderas vid akut svår astma eftersom denna effekt kan förstärkas av samtidig behandling med xantinderivat, steroider och diuretika.

Samtidig användning av andra beta-adrenerga läkemedel kan ha en potentiell additiv effekt.

Flutikasonpropionat

Under normala förhållanden uppnås endast låga plasmakoncentrationer av inhalerat flutikasonpropionat på grund av höggradig första passage metabolism och högt systemiskt clearance genom metabolism av cytokrom P450 3A4 i tarm och lever. Betydelsefulla kliniska interaktioner är därför osannolika.

En interaktionsstudie på friska individer med intranasalt flutikasonpropionat visade att ritonavir (ett höggradigt potent cytokrom P450 3A4-hämmande läkemedel) 100 mg 2 gånger dagligen, ökade plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat flera hundra gånger. Som en följd av detta minskade serumkortisolkoncentrationen markant. Information om denna interaktion saknas för inhalerat flutikasonpropionat, men kraftigt förhöjda plasmanivåer av flutikasonpropionat kan förväntas. Fall av Cushings syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats. Kombinationen ska undvikas såvida inte nyttan överväger den förhöjda risken för systembiverkningar av glukokortikoiden.

I en liten studie på friska frivilliga visades att den något mindre potenta cytokrom P450 3A4- hämmaren ketokonazol ökade expositionen med 150 % efter en singeldos inhalerat flutikasonpropionat. Som en följd av detta sågs en mer markant minskning av plasmakortisol jämfört med enbart flutikasonpropionat. Samtidig behandling med andra potenta CYP3A-hämmare såsom itrakonazol och moderata CYP3A-hämmare såsom erytromycin förväntas också öka den systemiska expositionen för flutikasonpropionat och risken för systembiverkningar. Försiktighet ska därför iakttas och långtidsbehandling med denna typ av läkemedel ska om möjligt undvikas.

Salmeterol

Potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av ketokonazol (400 milligram peroralt en gång dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 7 dagar resulterade i en signifikant ökning i plasmakoncentrationen av salmeterol (1,4-faldig ökning i c_max och 15-faldig ökning i AUC). Detta kan leda till en ökad incidens av andra systemiska effekter vid salmeterolbehandling (t ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer) jämfört med behandling med salmeterol eller ketokonazol var för sig (se avsnitt 4.4).

Kliniskt signifikanta effekter sågs inte på blodtryck, hjärtrytm, blodglukos eller kaliumnivåer i blodet. Samtidig administrering med ketokonazol ökade inte elimineringshalveringstiden för salmeterol eller gav ökad ackumulering av salmeterol med upprepad dosering.

Samtidig administrering av ketokonazol ska undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandling. Det finns sannolikt en liknande risk för interaktion med andra potenta CYP3A4-hämmare (t ex: itrakonazol, telitromycin, ritonavir).

Måttliga CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av erytromycin (500 mg peroralt tre gånger dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 6 dagar resulterade i en liten men icke-statistisk signifikant ökning i plasmakoncentrationen för salmeterol (1,4-faldig ökning i c_max och 1,2-faldig ökning i AUC). Samtidig administrering av erytromycin associerades inte med någon annan allvarlig biverkan.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Det finns inga data på människa. Djurstudier har emellertid inte visat några effekter av salmeterol eller flutikasonpropionat på fertiliteten.

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonataltoxicitet av salmeterol eller flutikasonpropionat. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter efter administrering av beta-2-agonister och glukokortikosteroider (se avsnitt 5.3).

Gravida kvinnor skall endast behandlas med Salmeterol/Flutikason Jacobsen då den förväntade nyttan för modern överväger varje tänkbar risk för fostret.

Vid behandling av gravida kvinnor ska alltid lägsta effektiva dos av flutikasonpropionat eftersträvas samtidigt som risken med ett försämrat astmatillstånd måste beaktas.

Amning

Det är okänt om salmeterol och flutikasonpropionat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Studier har visat att salmeterol och flutikasonpropionat samt deras metaboliter utsöndras i bröstmjölken hos digivande råttor.

En risk för ammande nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Salmeterol/Flutikason Jacobsen efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Salmeterol/Flutikason Jacobsen har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Eftersom Salmeterol/Flutikason Jacobsen innehåller både salmeterol och flutikasonpropionat kan samma typ och samma svårighetsgrad av biverkningar förväntas som finns rapporterade för respektive substans. Samtidig administrering av de två substanserna har inte bidragit till ytterligare förekomst av biverkningar.

Biverkningar som har relaterats till salmeterol/flutikasonpropionat anges nedan och är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvensintervallen är definierade som mycket vanliga (> 1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Frekvensen har hämtats från kliniska prövningar. Incidensen för placebo togs inte med i beräkningen.

Organsystem	Biverkningar		Frekvens
Infektioner och infestationer	Candidainfektion i munhåla och svalg		Vanliga
	Pneumoni		Vanliga1,3,5
	Bronkit		Vanliga1,3
Immunsystemet	Överkänslighetsreaktioner i form av:	Kutana överkänslighetsreaktioner Andningssymtom (dyspné)	Mindre vanliga
		Angioödem (huvudsakligen i ansikte, munhåla och svalg) Andningssymtom (bronkospasm) Anafylaktiska reaktioner inkl anafylaktisk chock	Sällsynta
Endokrina systemet	Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet		Sällsynta4
Metabolism och nutrition	Hypokalemi		Vanliga3
	Förhöjda blodglukosnivåer		Mindre vanliga4
Psykiska störningar	Oro, sömnsvårigheter		Mindre vanliga
	Beteendestörningar inkl psykomotorisk hyperaktivitet och irritabilitet (främst hos barn)		Sällsynta
	Depression, aggression (främst hos barn)		Ingen känd
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk		Mycket vanliga1
	Tremor		Mindre vanliga
Ögon	Katarakt		Mindre vanliga
	Glaukom		Sällsynta4
Hjärtat	Palpitationer, takykardi, förmaksflimmer, kärlkramp		Mindre vanliga
	Hjärtarytmi (inklusive supraventrikulär takykardi och extrasystolier)		Sällsynta
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Nasofaryngit		Mycket vanliga2, 3
	Halsirritation, heshet/dysfoni		Vanliga
	Sinuit		Vanliga1, 3
	Paradoxal bronkospasm		Sällsynta4
Hud och subkutan vävnad	Blåmärken		Vanliga1, 3
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskelkramp, artralgi, myalgi		Vanliga
	Frakturer		Vanliga1, 3

1. Rapporteras också frekvent i placebogrupperna

2. Rapporteras också mycket frekvent i placebogruppen

3. Rapporteras under en 3-årsperiod i en KOL-studie

4. Se avsnitt 4.4

5. Se avsnitt 5.1

Beskrivning av utvalda biverkningar

Farmakologiska biverkningar av beta-2-agonister såsom tremor, palpitationer och huvudvärk har rapporterats men är ofta övergående och minskar vid regelbunden behandling.

Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med ökad väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på behandling med kortverkande bronkdilaterare och ska behandlas omgående. Salmeterol/Flutikason Jacobsen-behandlingen skall då omedelbart avbrytas. Patienten skall bedömas kliniskt och alternativ terapi ges när det är nödvändigt.

På grund av flutikasonpropionatkomponenten kan heshet och candidainfektion (torsk) i munhåla och svalg förekomma hos vissa patienter. Både heshet och förekomst av candidainfektion kan lindras genom att skölja munnen med vatten och/eller att borsta tänderna efter att Salmeterol/Flutikason Jacobsen använts. Symtomgivande candidainfektion kan behandlas med lokalt verkande fungicida läkemedel under fortsatt behandling med Salmeterol/Flutikason Jacobsen.

Pediatrisk population

Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression och hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, (se avsnitt 4.4). Barn kan också uppleva oro, sömnsvårigheter och förändringar i beteendet, inklusive hyperaktivitet och irritabilitet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Data från kliniska studier angående överdosering med Salmeterol/Flutikason Jacobsen saknas. Överdosering med respektive substans beskrivs nedan:

Tecken och symtom på överdosering med salmeterol är yrsel, förhöjt systoliskt blodtryck, tremor, huvudvärk och takykardi. Om behandling med Salmeterol/Flutikason Jacobsen måste avbrytas på grund av överdosering av beta-agonistkomponenten, ska ersättning med lämplig steroidterapi övervägas. Dessutom kan hypokalemi förekomma, varför kaliumnivåerna i serum ska övervakas. Kaliumbehandling ska övervägas.

Akut överdosering: doser som vida överstiger rekommenderade doser av flutikasonpropionat och som inhaleras under kort tid kan leda till tillfällig suppression av binjurefunktionen. Detta fordrar inte några akuta åtgärder, eftersom binjurefunktionen återhämtar sig inom några dagar, vilket kan verifieras med plasmakortisolmätningar.

Kronisk överdosering med flutikasonpropionat i inhalation: se under 4.4 risk för binjurebarksuppression. Det kan då bli nödvändigt att kontrollera binjurefunktionen. Binjurereserven ska övervakas och behandling med en systemisk kortikosteroid kan vara nödvändig. När tillståndet är stabilt ska man fortsätta behandlingen med en inhalerad kortikosteroid med rekommenderade doser.

Vid fall av akut eller kronisk överdosering med flutikasonpropionat ska behandling med Salmeterol/Flutikason Jacobsen fortsätta i lämplig dos för symtomkontroll.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika i kombination med kortikosteroider eller övriga medel exkl. antikolinergika

ATC-kod: R03AK06

Salmeterol/Flutikason Jacobsen innehåller de samma aktiva substanserna som referensprodukten.

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter:

Salmeterol/Flutikason Jacobsen innehåller salmeterol och flutikasonpropionat som har olika verkningsmekanismer. Verkningsmekanismen för respektive substans beskrivs nedan:

Salmeterol:

Salmeterol är en selektiv långverkande (12 timmar) beta-2-adrenoceptoragonist med en lång sidokedja som binder till receptorns ”exo-site”.

Salmeterol har en bronkdilaterande effekt under en längre tid, minst 12 timmar, än rekommenderade doser av konventionella kortverkande beta-2-agonister.

Flutikasonpropionat (FP):

Flutikasonpropionat som inhaleras i rekommenderade doser har en antiinflammatorisk glukokortikoideffekt i lungorna som leder till minskade symtom och astmaexacerbationer med mindre biverkningar som vid systemiskt givna kortikosteroider.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska prövningar vid astma

I en 12-månadersstudie (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) på 3416 vuxna och ungdomar med kontinuerliga astmabesvär jämfördes effekt och säkerhet med salmeterol/ flutikasonpropionat (FP) mot behandling med enbart inhalerad kortikosteroid (flutikasonpropionat) för att fastställa om det var möjligt att uppnå målen med astmabehandling. Behandlingen trappades upp var 12:e vecka tills ’Total kontroll’ ** åstadkoms eller högsta dosen av studiemedicinen uppnåddes.

GOAL visade att fler patienter som behandlades med salmeterol/FP uppnådde astmakontroll än patienter som behandlades enbart med inhalerad kortikosteroid, och denna kontroll uppnåddes med en lägre kortikosteroiddos.

Välkontrollerad astma uppnåddes snabbare med salmeterol/FP än med enbart inhalerad kortikosteroid. Behandlingstiden för 50 % av deltagarna att uppnå en första välkontrollerad vecka var 16 dagar för salmeterol/FP jämfört med 37 dagar för inhalerad kortikosteroid. I subgruppen steroidnaiva astmatiker var tiden fram till en välkontrollerad vecka 16 dagar för salmeterol/FP jämfört med 23 dagar för inhalerad kortikosteroid.

De totala studieresultaten visar:

Antal patienter (i procent) som uppnådde *välkontrollerad (WC) och **totalkontrollerad (TC) astma under 12 månader
Behandling före studien	Salmeterol/ FP		FP
	WC	TC	WC	TC
Inga ICS (SABA enbart)	78 %	50 %	70 %	40 %
Lågdos ICS (≤500 mikrogram BDP eller liknande/dag)	75 %	44 %	60 %	28 %
Medeldos ICS (>500-1000 mikrogram BDP eller liknande/dag)	62 %	29 %	47 %	16 %
Poolade resultat av de 3 behandlingsnivåerna	71 %	41 %	59 %	28 %

ICS (inhalerade kortikosteroider), SABA (kortverkande beta-2-agonister), BDP (beklometasondipropionat)

* Välkontrollerad astma; tillfälliga symtom eller tillfällig användning av kortverkande beta-2-agonist, eller lungfunktion mindre än 80 % av beräknat normalvärde endast vid tillfälliga episoder samt inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad terapi.

** Totalkontrollerad astma: inga symtom, ingen användning av kortverkande beta-2-agonist, lungfunktion ≥ 80 % av beräknat normalvärde, inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad terapi.

Resultaten från denna studie tyder på att salmeterol/FP 50 mikrogram/100 mikrogram 2 gånger dagligen kan övervägas som initial underhållsbehandling till patienter med medelsvåra kontinuerliga astmabesvär, när det är angeläget att få en snabb symtomkontroll av astman (se avsnitt 4.2).

I en dubbelblind randomiserad parallellgruppstudie, med 318 patienter från 18 år med kontinuerlig astma, utvärderades säkerhet och tolerabilitet efter administrering av 2 doser 2 gånger dagligen (dubbel dos) under 2 veckor. Studien visade att en dubblering av dosen av salmeterol/FP i alla styrkor, i upp till 14 dagar, ger en liten ökning av beta-agonistrelaterade biverkningar (tremor 1 patient [1 %] mot 0; palpitationer 6 [3 %] mot 1 [< 1 %]; muskelkramper 6 [3 %] mot 1 [< 1 %], och en liknande incidens av inhalerade kortikosteroidrelaterade biverkningar (t ex candidainfektion i munhåla och svalg 6 [6 %] mot 16 [8 %]; heshet 2 [2 %] mot 4 [2 %] )jämfört med 1 dos 2 gånger om dagen. Den lilla ökningen av beta-agonistrelaterade biverkningar ska tas med i läkarens bedömning om en dubblering av salmeterol/flutikasonpropionat -dosen övervägs när vuxna patienter behöver tilläggsmedicinering med inhalerade kortikosteroider under en kort period (upp till 14 dagar).

Kliniska studier vid KOL

TORCH är en studie som pågick under tre år för att utvärdera effekten av behandling med salmeterol/FP 50 mikrogram/500 mikrogram 2 gånger dagligen, salmeterol 50 mikrogram 2 gånger dagligen, flutikasonpropionat 500 mikrogram 2 gånger dagligen eller placebo på total dödlighet hos KOL-patienter. KOL-patienter med ett utgångsvärde (före bronkdilaterare) på FEV1 <60 % av förväntat normalvärde randomiserades till dubbelblindmedicinering. Under studien var ordinarie KOL-terapi tillåten med undantag för andra inhalerade kortikosteroider, långverkande bronkdilaterare och långtidsbehandling med systemiska kortikosteroider. Treårsöverlevnad fastställdes för alla patienter oavsett om studiemedicineringen avbrutits eller inte. Primär effektvariabel (primary endpoint) var reducerad mortalitet oavsett orsak efter tre år för salmeterol/FP mot placebo.

	Placebo N = 1524	Salmeterol 50 N = 1521	FP 500 N = 1534	Salmeterol + FP 50/500 N = 1533
Alla dödsfall efter 3 år
Antal dödsfall (%)	231 (15,2 %)	205 (13,5 %)	246 (16,0 %)	193 (12,6 %)
Hazard Ratio vs Placebo (KI) p-värde	N/A	0,879 (0,73, 1,06) 0,180	1,060 (0,89, 1,27) 0,525	0,825 (0,68, 1,00 ) 0,0521
Hazard Ratio Salmeterol + FP 50/500 vs aktiva substanser (KI) p-värde	N/A	0,932 (0,77, 1.13) 0,481	0,774 (0,64, 0,93) 0,007	N/A

1. Ej signifikant p-värde efter justering för 2 interimsanalyser av den primära effektjämförelsen från en log-rankningsanalys stratifierad för rökvanor

KI = konfidensintervall

En trend mot förlängd överlevnad sågs hos dem som behandlats med salmeterol/FP jämfört mot placebo under treårsperioden; emellertid uppnåddes inte den statistiska signifikansnivån p< 0,05.

Antal patienter som dog inom tre år på grund av KOL-relaterade orsaker var 6,0 % för placebo, 6,1 % för salmeterol, 6,9 % för FP och 4,7 % för salmeterol/FP.

Antalet medelsvåra till svåra exacerbationer per år reducerades signifikant med salmeterol/FP -behandling jämfört med salmeterol, FP och placebo (i medeltal för salmeterol/FP -gruppen 0,85 jämfört mot 0,97 i salmeterolgruppen, 0,93 i FP-gruppen och 1,13 för placebo). Detta motsvarar en minskning av antal medelsvåra till svåra exacerbationer med 25 % (95 % KI: 19 % till 31 %; p<0,001) jämfört mot placebo, 12 % jämfört mot salmeterol (95 % KI: 5 % till 19 %, p=0,002) och 9 % jämfört mot FP (95 % KI: 1 % till 16 %, p=0,024). Salmeterol och FP reducerade signifikant antalet exacerbationer jämfört mot placebo med 15 % (95 % KI: 7 % till 22 %; p<0,001) respektive 18 % (95 % KI:11 % till 24 %; p<0,001).

Hälsorelaterad livskvalitet mätt med St George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) förbättrades av alla aktiva behandlingsregimer jämfört mot placebo. Den genomsnittliga förbättringen under de tre åren var för salmeterol/FP jämfört mot placebo -3,1 enheter (95 % KI: -4,1 till -2,1; p<0,001), jämfört mot salmeterol -2,2 enheter (p<0,001) och jämfört mot FP -1,2 enheter (p=0,017). En minskning med 4 enheter anses som kliniskt relevant.

Under 3-årsperioden uppskattades sannolikheten att pneumoni skulle rapporteras som biverkning till 12,3 % för placebo, 13,3 % för salmeterol, 18,3 % för FP och 19,6 % för salmeterol/FP (Hazard ratio för salmeterol/FP mot placebo: 1,64, 95 % KI: 1,33 till 2,01, p<0,001). Ingen ökning av antal dödsfall sågs som relaterades till pneumoni; antal dödsfall under behandlingstiden som pneumoni bedömdes vara primärorsaken var 7 för placebo, 9 för salmeterol, 13 för FP och 8 för salmeterol/FP. Det fanns ingen signifikant skillnad i frakturförekomst (5,1 % placebo, 5,1 % salmeterol, 5,4 % FP och 6,3 % salmeterol/FP; Hazard ratio för salmeterol/FP mot placebo: 1,22, 95 % KI: 0,87 till 1,72, p=0,248).

Placebo-kontrollerade kliniska studier under 6 och 12 månader har visat att regelbunden användning av salmeterol/FP 50 mikrogram/500 mikrogram förbättrar lungfunktionen och minskar andfåddhet samt minskar vidbehovsmedicinering för att lindra symtom.

Studierna SCO40043 och SCO100250 var randomiserade, dubbelblinda, parallellgrupperade replikatstudier i vilka effekten av salmeterol/FP 50/250 mikrogram 2 gånger dagligen (en dos som inte är godkänd för behandling av KOL inom EU) jämfördes med salmeterol 50 mikrogram 2 gånger dagligen med avseende på årliga frekvensen av måttliga/svåra exacerbationer hos KOL-patienter med ett FEV1 mindre är 50 % av förväntat och en historia av exacerbationer. Måttliga/svåra exacerbationer definierades som förvärrade symtom som krävde behandling med orala kortikosteroider och/eller antibiotika eller hospitalisering av patient.

Studierna hade en run-in period på 4 veckor, under vilken alla patienter fick märkt salmeterol/FP 50/250 för att standardisera KOL-terapin och stabilisera sjukdom innan randomisering till blindad studiemedicinering under 52 veckor. Patienter randomiserades 1:1 för salmeterol/FP 50/250 (totalt ITT n=776) eller salmeterol (totalt ITT n=778). Innan run-in, avbröt patienterna tidigare KOL-medicinering med undantag av kortverkande bronkdilaterare. Användning av konkurrerande inhalerade långverkande bronkdilaterare (beta-2-agonister och antikolinergika), kombinationsprodukter med ipratropium/salbutamol, orala beta-2-agonister och teofyllinpreparat var inte tillåtna under behandlingsperioden. Orala kortikosteroider och antibiotika var tillåtna för akut behandling av KOL-exacerbationer med specifika riktlinjer för användning. Patienter använde salbutamol vid behov under hela studierna.

Resultaten av båda studierna visade att behandling med salmeterol/FP 50/250 resulterade i en signifikant lägre årlig frekvens av måttliga/svåra exacerbationer jämfört med salmeterol (SCO40043: 1,06 och 1,53 per objekt per år, respektive, rate ratio på 0,70, 95 % KI: 0,58 till 0,83, p<0.001; SCO100250: 1,10 och 1,59 per objekt per år, respektive, rate ratio på 0,70, 95 % KI: 0,58 till 0,83, p<0,001). Resultaten för de sekundära effektivitetsmåtten (tid till första måttliga/svåra exacerbationen, årliga antalet exacerbationer som krävde orala kortikosteroider och fördosering på morgonen FEV₁) gynnade signifikant salmeterol/FP 50/250 mikrogram två gånger dagligen framför salmeterol. Biverkningsprofilen var liknande med undantag av en högre incidens pneumonier och kända bieffekter (candiasis och dysfoni) i gruppen som behandlades med salmeterol/FP 50/250 mikrogram 2 gånger dagligen jämfört med salmeterol. Pneumoni-relaterade händelser rapporterades för 55 (7 %) patienter i gruppen som behandlades med salmeterol/FP 50/250 mikrogram två gånger dagligen och 25 (3 %) patienter i gruppen som behandlades med salmeterol. Den ökade incidensen av rapporterade pneumonier med salmeterol/FP 50/250 mikrogram två gånger dagligen verkar vara av liknande omfattning som incidensen som rapporterades efter behandling med salmeterol/FP 50/500 mikrogram två gånger dagligen i TORCH.

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

SMART är en multicenter, randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie med parallella grupper som pågick under 28 veckor i USA. 13176 patienter randomiserades till salmeterol (50 mikrogram 2 gånger dagligen) och 13179 patienter till placebo som tillägg till sin vanliga astmabehandling. Patienter inkluderades om de var 12 år eller äldre, med astma och pågående astmabehandling (men inte en långverkande beta-agonist, LABA). Utgångsvärdet av inhalationssteroidanvändning angavs vid studiens början, men användning av inhalationssteroid var inget krav i studien. Primära effektvariabler i SMART kombinerade antalet andningsrelaterade dödsfall och andningsrelaterade livshotande tillstånd.

Viktiga fynd i SMART: primära effektvariabler (endpoint-variabler)

Patientgrupp	Antal primära endpoint händelser/antal patienter		Relativ risk (95 % konfidens-intervall
	salmeterol	placebo
Antal patienter totalt	50/13176	36/13179	1,40 (0,91; 2,14)
- använde inhalationssteroider	23/6127	19/6138	1,21 (0,66; 2,23)
- använde inga inhalationssteroider	27/7049	17/7041	1,60 (0,87; 2,93)
- afroamerikaner	20/2366	5/2319	4,10 (1,54; 10,90)

(Siffror i fetstil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 %-nivån)

Viktiga fynd i SMART när inhalationssteroid användes som utgångsvärde (’at baseline’): sekundära effektvariabler (endpoint-variabler)

Antal patienter	Antal sekundära endpoint händelser/antal patienter		Relativ risk (95 % konfidens-intervall
	salmeterol	placebo
Andningsrelaterade dödsfall
- använde inhalationssteroider	10/6127	5/6138	2,01 (0,69; 5,86)
- använde inga inhalationssteroider	14/7049	6/7041	2,28 (0,88; 5,94)
Astmarelaterade dödsfall och livshotande tillstånd kombinerat
- använde inhalationssteroider	16/6127	13/6138	1,24 (0,60; 2,58)
- använde inga inhalationssteroider	21/7049	9/7041	2,39 (1,10; 5,22)
Astmarelaterade dödsfall
- använde inhalationssteroider	4/6127	3/6138	1,35 (0,30; 6,04)
- använde inga inhalationssteroider	9/7049	0/7041	*

(* = kunde inte beräknas på grund av att inga händelser inträffade i placebogruppen.

Siffror i fetstil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 %-nivån. Sekundära effektvariabler i tabellen uppnådde statistisk signifikans i hela populationen.). Sekundära effektvariabler kombinerade alla dödsfall eller livshotande tillstånd, alla dödsfall eller alla sjukhusvistelser som inte nådde statistisk signifikans i hela populationen.

Pediatrisk population:

Kombinationen salmeterol/flutikasonpropionat har varit lika effektiv som dubblering av dosen på flutikasonpropionat med avseende på symtomkontroll och lungfunktion i prövningen SAM101667 som omfattade 158 barn i åldern 6-16 år med symtomatisk astma. Effekten på exacerbationer studerades inte i denna prövning.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Ur farmakokinetisk synvinkel kan substanserna bedömas var för sig.

Salmeterol:

Salmeterol verkar lokalt i lungan. Plasmanivåer kan därför inte utgöra ett mått på terapeutisk effekt. Endast begränsad farmakokinetisk data finns för övrigt tillgänglig för salmeterol på grund av tekniska svårigheter att mäta substansen i plasma. Detta beror på de låga plasmakoncentrationerna vid terapeutiska doser (cirka 200 pikogram/ml eller mindre) som uppnås efter inhalation.

Flutikasonpropionat:

Den absoluta biotillgängligheten efter en singeldos inhalation av flutikasonpropionat varierar hos friska personer mellan 5-11 % av den nominella dosen beroende på vilken inhalator som används.

Hos astmatiker och KOL-patienter har en lägre grad av systemexposition observerats efter inhalation av flutikasonpropionat.

Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna, och är initialt snabb men sedan utdragen. Den del av dosen som sväljs efter inhalation bidrar endast till en låg systemexposition. Den orala biotillgängligheten är mindre 1 % på grund av låg vattenlöslighet och höggradig första passage metabolism. Systemexpositionen ökar linjärt med ökad inhalerad dos.

Fördelningen av flutikasonpropionat karaktäriseras av högt plasmaclearance (cirka 1150 ml/min), en stor distributionsvolym vid steady state (cirka 300 l) och en terminal halveringstid på ungefär 8 timmar.

Plasmaproteinbindningen är 91 %.

Flutikasonpropionat elimineras snabbt ur systemkretsloppet. Detta sker främst genom metabolism av CYP 3A4 enzymer till en inaktiv karboxylsyremetabolit. Metaboliter med okänd struktur har också återfunnits i feces.

Flutikasonpropionats renala clearance är negligerbart. Mindre än 5 % av dosen utsöndras i urinen huvudsakligen som metaboliter. Större delen av dosen utsöndras i feces som metaboliter och oförändrat läkemedel.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den enda säkerhetsaspekten för humanbruk som framkommit vid djurstudier, där salmeterolxinafoat och flutikasonpropionat administrerats var för sig, är effekter beroende på förstärkta farmakologiska aktiviteter.

I djurförsök har kortikosteroider visat sig kunna ge upphov till missbildningar av olika slag (gomspaltor, skelettmissbildningar). De djurexperimentella resultaten förefaller inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser. Djurexperimentella data har visat embryo-/fostertoxisk effekt endast vid exponering för höga nivåer salmeterolxinafoat. Vid samtidig administrering av båda substanserna ökade incidensen av transposition av navelartär och ofullständig ossifiering av occipitalbenet hos råttor vid doser som medförde kända glukokortikoid-inducerade missbildningar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat (som innehåller mjölkprotein)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Håll locket tätt slutet. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Varje kartong innehåller en inhalator med 60 doser (inhalationer). Inhalatorn är grå och vit med en grå bas och grått munstycke, ett vitt lock och ett mörklila eller grått nedre lock. Inhalatorn är tillverkad av sex olika plastmaterial: polypropen/polyeten/akrylonitrilbutadienstyren/termoplastisk elastomer/polybutylentereftalat och silikon.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Jacobsen Pharma A/S

Nørre Havnegade 108

DK-6400 Sønderborg

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51626

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-07-16

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-07-16