PRODUKTRESUMÉ

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Sayanaject104 mg injektionsvätska, suspension

Sayanaject endosbehållare med 104 mg medroxiprogesteronacetat (MPA) i 0,65 ml injektionsvätska, suspension.

Varje förfylld injektor innehåller 104 mg medroxiprogesteronacetat (MPA).

Hjälpämnen med känd effekt:

Metylparahydroxibensoat (E218) – 1,04 mg per 0,65 ml

Propylparahydroxibensoat (E216) – 0,0975 mg per 0,65 ml

Natrium – 2,47 mg per 0,65 ml

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Injektionsvätska, suspension

Vit till benvit homogen suspension

Sayanaject är avsett för långsiktig antikonception hos kvinnor. Varje subkutan injektion förhindrar ägglossning och ger antikonception i minst 13 veckor (+/- 1 vecka). Observera dock att återgången till fertilitet (ägglossning) kan försenas med upp till ett år (se avsnitt 4.4).

Eftersom minskad benmineraltäthet (BMD) kan uppstå hos kvinnor i alla åldrar som använder Sayanaject under en längre tid (se avsnitt 4.4) ska man före administrering av Sayanaject alltid göra en risk-nyttabedömning, som även tar hänsyn till den minskade benmineraltätheten under graviditet och/eller amning.

Det är också viktigt att patienten får information om läkemedlets långvariga effekter, inklusive försenad återgång till fertilitet (se avsnitt 4.4).

Användning hos ungdomar (12–18 år)

Användning av Sayanaject hos ungdomar är endast indikerad när andra preventivmetoder anses olämpliga eller oacceptabla. Detta eftersom det är okänt vad den minskade benmineraltäthet som associeras med Sayanaject kan få för långvariga effekter under den kritiska perioden av bentillväxt (se avsnitt 4.4).

Sayanaject har inte studerats hos kvinnor under 18 års ålder, men det finns tillgängliga data för intramuskulär användning av MPA inom denna population.

Sayanaject kan administreras av hälso- och sjukvårdspersonal och senare av patienten själv, när det bedöms som lämpligt av hälso- och sjukvårdspersonal, med rutinmässig uppföljning enligt lokala kliniska riktlinjer.

Behandling med Sayanaject ska initieras under övervakning av hälso- och sjukvårdspersonal. Om hälso- och sjukvårdspersonal anser att det är lämpligt kan patienten injicera Sayanaject på egen hand, emellertid endast efter lämplig utbildning i injektionsteknik och administreringsschema och med medicinsk uppföljning vid behov.

Endosbehållaren med Sayanaject ska ha antagit rumstemperatur. Den måste skakas häftigt precis före användning för att säkerställa att den dos som ges har formen av en jämn suspension. Innehållet är helt förslutet inuti injektorns behållare.Injektorn måste aktiveras före användning.Aktivering sker genom att en inre försegling punkteras så att läkemedlet kan komma ut genom nålen när behållaren pressas samman.Behållaren är inte helt fylld av vätska –det finns en liten luftbubbla ovanför vätskan.Dosen administreras som en subkutan injektion i främre delen av låret eller buken. När injektionen ges måste injektorn användas med nålen vänd nedåt.Detta garanterar att hela vätskedosen administreras genom nålen. Läkemedlet ska injiceras långsamt under 5–7 sekunder.

Blanda läkemedlet Säkerställ att endosbehållaren med Sayanaject har antagit rumstemperatur.
Håll stadigt tag om injektorns port. Skaka injektorn kraftigt i minst 30 sekunder för att blanda läkemedlet.
Läkemedlet ska vara vitt och enhetligt (homogent) Om så inte är fallet, kassera injektorn och använd en ny. Om du upptäcker att vätska läcker ut eller något annat problem, kassera injektorn och använd en ny. Om det uppstår en fördröjning före injicering måste du upprepa blandningssteget.

Aktivera injektorn
Håll stadigt tag om injektorns port och se till att nålskyddet är riktat uppåt. Var försiktig så att du inte trycker på behållaren. Ta tag om nålskyddet med den andra handen.
Tryck nålskyddet bestämt mot porten tills det tar stopp. Nu är injektorn aktiverad.
Dra av nålskyddet och kassera det.

Se Bruksanvisningi bipacksedeln för fullständiga anvisningarom hur man förbereder och ger en injektion.

Vuxna

Första injektionen:För att uppnå antikonception redan under den första cykeln ska en injektion på 104 mg subkutant ges under de första fem dagarna av en normal menstruationscykel. Om injektionen utförs enligt dessa anvisningar behövs ingen ytterligare preventivmetod.

Ytterligare doser:Den andra och de efterföljande injektionerna ska ges med 13 veckors mellanrum. Så länge injektionen inte ges mer än sju dagar efter denna tidpunkt behövs ingen ytterligare preventivmetod (t.ex. barriärmetod). Om tiden mellan två injektioner av någon anledning överskrider 14 veckor (13 veckor plus 7 dagar) ska graviditet uteslutas innan nästa injektion ges. Effekten av Sayanaject är beroende av att det rekommenderade dos- och administreringsschemat följs.

Kvinnor ska utvärderas minst en gång om året, enligt kliniska riktlinjer för att bestämma om Sayanaject fortfarande är det bästa alternativet för dem.

Postpartum:Om patienten inte ammar ska injektionen ges inom 5 dagar postpartum (för att minimera risken att patienten blir gravid).Om injektionen ges vid en annan tidpunkt ska graviditet uteslutas.

Om patienten ammar ska injektionen ges tidigast sex veckor postpartum, när barnets enzymsystem är mer utvecklat (se avsnitt 4.6).

Det finns belägg för att kvinnor som förskrivs Sayanaject under puerperium kan uppleva långvariga och kraftiga blödningar.Av den anledningen ska läkemedlet användas med försiktighet under puerperium.Kvinnor som överväger att använda det här läkemedlet omedelbart efter en förlossning eller avbruten graviditet ska informeras om att risken för kraftiga och långvariga blödningar kan öka.Läkare bör ha i åtanke att postpartum-patienter som inte ammar kan få ägglossning så tidigt som i vecka 4.

Byte från annan preventivmetod:När en patient byter till Sayanaject från en annan preventivmetod ska Sayanaject ges på ett sätt som garanterar kontinuerlig antikonception med hänsyn till de båda metodernas verkningsmekanism (till exempel ska patienter som byter från p-piller få sin första injektion av Sayanaject inom 7 dagar efter att de tagit det sista verksamma pillret).

Nedsatt leverfunktion:Det är okänt vilken effekt leversjukdom har på de farmakokinetiska egenskaperna hos Sayanaject.Eftersom Sayanaject i stor utsträckning elimineras via levern kan det metaboliseras sämre hos patienter med kraftig leverinsufficiens (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion:Det är okänt vilken effekt njursjukdom har på de farmakokinetiska egenskaperna hos Sayanaject.Någon dosjustering bör inte behövas hos kvinnor med njurinsufficiens eftersom Sayanaject nästan uteslutande elimineras genom levermetabolism.

Pediatrisk population

Sayanaject är inte indikerat före menarke (se avsnitt 4.1). Det finns tillgängliga data från intramuskulär administrering av MPA hos unga kvinnor (12–18 år) (se avsnitt 4.4 och 5.1). Utöver de eventuella riskerna i samband med förlust av BMD förväntas säkerheten och effekten för Sayanaject vara densamma hos unga kvinnor efter menarke som hos vuxna kvinnor.

Medroxiprogesteronacetat är kontraindicerat i följande fall:

• hos patienter med känd överkänslighet mot MPA eller mot något hjälpämne som anges avsnitt 6.1

• vid känd eller misstänkt graviditet

• hos kvinnor med känd eller misstänkt malign tumör i bröst eller genitalier

• hos patienter med vaginal blödning som inte har diagnostiserats

• hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion

• hos patienter med metabol bensjukdom

• hos patienter med aktiv tromboembolisk sjukdom samt hos patienter med aktuell eller tidigare cerebrovaskulär sjukdom.

Varningar

Minskad benmineraltäthet

Användning av MPA subkutan injektion med depåeffekt minskar östrogenhalten i serum vilket associeras med signifikant minskad benmineraltäthet, BMD, på grund av den kända effekt som östrogenbrist har på benombildningen. Förlusten av benmassa blir större ju längre användningstiden är, men BMD tycks öka igen efter att DMPA subkutan injektion sätts ut och äggstockarnas produktion av östrogen ökar.

Förlusten av BMD är särskilt problematisk hos ungdomar och unga vuxna eftersom de genomgår en kritisk period av bentillväxt. Det är inte känt om DMPA subkutan injektion hos unga kvinnor reducerar den högsta uppnådda benmassan (peak bone mass)och ökar risken för frakturer senare i livet.

En studie som syftade till att utvärdera effekterna av intramuskulärt medroxiprogesteronacetat (Depo-Provera, DMPA) på BMD har utförts på unga kvinnor och visade att användningen var associerad med en signifikant minskning av BMD från baslinjen. Hos det fåtal kvinnor som följdes upp återgick genomsnittligt BMD till ungefär samma värden som vid baslinjen inom 1–3 år efter att behandlingen satts ut. Sayanaject får användas hos ungdomar, men först efter att andra preventivmetoder har diskuterats med patienten och bedömts vara olämpliga eller oacceptabla.

Hos alla kvinnor oavsett ålder ska en omsorgsfull förnyad risk-nyttabedömning göras om patienten vill fortsätta behandlingen i mer än 2 år. Särskilt hos kvinnor med signifikanta livsstilsrelaterade och/eller medicinska riskfaktorer för osteoporos bör andra preventivmetoder övervägas innan Sayanaject sätts in.

Signifikanta riskfaktorer för osteoporos är bland andra:

• alkoholmissbruk och/eller tobaksanvändning

• kronisk användning av läkemedel som kan minska benmassan, till exempel antikonvulsiva medel eller kortikosteroider

• lågt kroppsmasseindex eller ätstörning, till exempel anorexia nervosa eller bulimi

• tidigare fraktur till följd av lätt trauma

• förekomst av osteoporos i släkten.

En retrospektiv kohortstudie där man använde data från General Practice Research Database (GPRD) visade att kvinnor som använder MPA-injektioner (DMPA) löper högre risk för frakturer jämfört med preventivmedelsanvändare utan någon känd användning av DMPA (incident rate ratio 1,41, 95 % KI 1,35–1,47 för uppföljningsperioden på fem år). Det är inte känt om detta beror på DMPA eller på andra relaterade livsstilsfaktorer som har inverkan på förekomsten av frakturer.Hos kvinnor som använde DMPA fanns däremot ingen skillnad i risken för frakturer före och efter insättning av DMPA (relativ risk 1,08, 95 % KI 0,92–1,26).Det är viktigt att observera att den här studien inte kunde fastställa om användning av DMPA har någon effekt på förekomsten av frakturer senare i livet.

Ytterligare information om förändringar i BMD hos både vuxna och unga kvinnor, enligt rapporter från aktuella kliniska studier, finns i avsnitt 5.1 (Farmakodynamiska egenskaper).Tillräckligt intag av kalcium och vitamin D, antingen genom kosten eller med hjälp av kosttillskott, är viktigt för en hälsosam benmassa hos kvinnor i alla åldrar.

Menstruationsstörningar

De flesta kvinnor som använde DMPA subkutan injektion upplevde förändringar i sina menstruationsblödningar.Patienterna ska få ordentlig upplysning om sannolikheten för menstruationsstörningar och potentiellt försenad återgång till ägglossning.Efterhand som kvinnorna fortsatte att använda DMPA subkutan injektion var det färre som upplevde oregelbundna blödningar och fler som upplevde amenorré.Efter att den fjärde dosen hade administrerats upplevde 39 % av kvinnorna amenorré under månad 6. Under månad tolv upplevde 56,5 % av kvinnorna amenorré.Förändringarna i menstruationsmönster från de tre preventivmedelsstudierna presenteras i figur 1 och 2. Figur 1 visar ökningen i procent av antalet kvinnor som upplevde amenorré under den 12 månader långa studien.Figur 2 visar den procentandel av kvinnorna som upplevde enbart stänkblödning, enbart blödning eller blödning och stänkblödning under samma tidsperiod.Övriga störningar i blödningsmönstret utöver amenorré var intermenstruell blödning, menorragi och metrorragi.Om en onormal blödning som associeras med DMPA subkutan injektion är svår eller ihållande ska en utredning göras och lämplig behandling sättas in.

Figur 1. Procentandel av de kvinnor som behandlats med DMPA subkutan injektionsom upplevt amenorré per månad (30 dagar) i preventivmedelsstudien(ITT-population, N=2 053)

Figur 2. Procentandel av de kvinnor som behandlats med DMPA subkutan injektion som upplevt blödning och/eller stänkblödning per månad (30 dagar) i preventivmedelsstudien(ITT-population, N=2 053)

Cancerrisk

En långvarig fall–kontrollstudie av patienter som använde DMPA-IM 150 mg visade ingen övergripande ökad risk för cancer i äggstockarna, levern eller livmoderhalsen. Dessutom fann man en långvarig skyddseffekt som minskar risken för endometriecancer hos användarpopulationen.

Bröstcancer är sällsynt hos kvinnor under 40 år oavsett om de använder hormonella preventivmedel eller inte.

Resultat från vissa epidemiologiska studier tyder på en liten skillnad i risken att drabbas av sjukdomen när aktuella och tidigare användare av läkemedlet jämförs med personer som aldrig har använt det.Den ökade risken hos personer som använder eller nyligen har använt DMPA är liten i förhållande till den övergripande risken för bröstcancer, särskilt hos unga kvinnor (se nedan), och kan inte längre observeras när mer än 10 år har gått sedan den senaste injektionen. Hur länge läkemedlet användes tycks inte ha någon betydelse.

Möjligt antal ytterligare fall av bröstcancer som diagnostiserades upp till 10 år efter utsättning av injicerbara progestagener*

Ålder då DMPA senast användes	Antal fall per 10 000 kvinnor som aldrig har använt DMPA	Möjliga ytterligare fall per 10 000 DMPA-användare
20	Mindre än 1	Mycket mindre än 1
30	44	2–3
40	160	10

* baserat på 5 års användning

Tromboemboliska sjukdomar

Även om man inte har funnit något orsakssamband mellan MPA och debut av trombossjukdom eller tromboembolisk sjukdom ska ingen ytterligare dos av Sayanaject administreras till patienter som under behandlingen drabbas av en sådan händelse, till exempel lungemboli, cerebrovaskulär sjukdom, trombos i retina eller djup ventrombos. Kvinnor med tromboembolisk sjukdom i anamnesen har inte studerats i kliniska prövningar och det finns ingen tillgänglig information som ger stöd för att Sayanaject är säkert att använda inom denna population.

Anafylaxi och anafylaktoid reaktion

Om en anafylaktisk reaktion uppstår ska lämplig behandling sättas in. Allvarliga anafylaktiska reaktioner kräver akutvård.

Ögonsjukdomar

Läkemedlet ska inte administreras på nytt förrän en undersökning har utförts om det förekommer plötsligt fullständigt eller delvis synbortfall eller vid plötslig debut av proptos, diplopi eller migrän. Om undersökningen visar på papillödem eller vaskulär lesion i retina ska läkemedlet inte administreras på nytt.

Försiktighet

Viktförändringar

Viktförändringar är vanligt förekommande men oförutsägbara. I fas 3-studierna följdes kroppsvikten under 12 månader. Hälften (50 %) av kvinnorna höll sig inom 2,2 kg från sin ursprungliga kroppsvikt. 12 % av kvinnorna gick ner mer än 2,2 kg och 38 % av kvinnorna gick upp mer än 2,3 kg.

Vätskeretention

Det finns belägg för att progestagener kan orsaka viss vätskeretention, och till följd av detta ska försiktighet iakttas vid behandling av patienter med ett befintligt sjukdomstillstånd som kan försämras av vätskeretention.

Återgång till ägglossning

Efter en engångsdos DMPA som subkutan injektion var den kumulativa frekvensen för återgång till ägglossning, uppmätt som progesteron i plasma, 97,4 % (38/39 patienter) ett år efter administrering.Efter det terapeutiska fönstret på 14 veckor inträffade den tidigaste återgången till ägglossning efter en vecka, och genomsnittstiden till ägglossning var 30 veckor.Kvinnorna bör upplysas om att återgången till ägglossning potentiellt kan bli försenad efter användning av denna metod, oavsett hur länge den används.Man har dock fastställt att amenorré och/eller oregelbunden menstruation vid utsättning av hormonella preventivmedel kan bero på ett bakomliggande tillstånd som associeras med oregelbunden menstruation, särskilt polycystiskt ovarialsyndrom.

Psykiska störningar

Patienter som tidigare behandlats för klinisk depression bör övervakas noggrant under behandling med Sayanaject.

Skydd mot sexuellt överförbara sjukdomar

Patienterna bör upplysas om att Sayanaject inte skyddar mot hiv-infektion (aids) eller andra sexuellt överförbara sjukdomar.

Kolhydrater/metabolism

En del patienter som får progestagener kan uppvisa nedsatt glukostolerans. Diabetespatienter ska observeras noggrant under sådan behandling.

Leverfunktion

Om en kvinna som får Sayanaject utvecklar gulsot bör man överväga att inte administrera någon ytterligare dos av läkemedlet (se avsnitt 4.3).

Hypertoni och lipidrubbningar

Det finns begränsade belägg för att det kan finnas en något förhöjd risk för kardiovaskulära händelser bland kvinnor med hypertoni eller lipidrubbningar som har använt injektioner med enbart progestagen.Om hypertoni uppstår under behandling med Sayanaject och/eller om den ökade hypertonin inte kan kontrolleras på ett tillfredsställande sätt med blodtryckssänkande medel ska behandlingen med Sayanaject avbrytas.Ytterligare riskfaktorer för arteriell trombossjukdom är bland andra:hypertoni, rökning, ålder, lipidrubbningar, migrän, fetma, förekomst i släkten, hjärtklaffsjukdom, förmaksflimmer.

Sayanaject ska användas med försiktighet hos patienter som har en eller flera av dessa riskfaktorer.

Andra tillstånd

Följande tillstånd har rapporterats både under graviditet och under användning av könshormoner, men någon association med användning av progestagener har inte kunnat fastställas:gulsot och/eller pruritus relaterad till kolestas, bildning av gallstenar, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis och otosklerosrelaterad hörselnedsättning.

Om några av de tillstånd/riskfaktorer som nämns här föreligger ska nyttan med att använda Sayanaject vägas mot de möjliga riskerna för varje enskild kvinna och diskuteras med kvinnan innan hon beslutar sig för att börja använda läkemedlet. Om något av dessa tillstånd eller någon av dessa riskfaktorer förvärras eller uppträder för första gången ska kvinnan kontakta läkare. Läkaren ska därefter besluta om behandlingen med Sayanaject bör avbrytas.

Laboratorietester

Laboratoriepersonalen ska informeras om progestagenbehandlingen när relevanta prover lämnas in. Läkaren ska informeras om att vissa tester av endokrin funktion, leverfunktion och blodkomponenter kan påverkas av progestagenbehandlingen:

Viktig information om hjälpämnen

Eftersom det här läkemedlet innehåller metylparahydroxibensoat (E218) och propylparahydroxibensoat (E216) kan det orsaka allergiska reaktioner (eventuellt fördröjda) och i sällsynta fall bronkospasm.

Det här läkemedlet innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 104 mg/0,65 ml och är därmed näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts med Sayanaject.

Interaktioner med andra läkemedelsbehandlingar (däribland perorala antikoagulantia) har rapporterats i sällsynta fall, men inget orsakssamband har kunnat fastställas. Var uppmärksam på att interaktioner kan uppstå hos patienter som får samtidig behandling med andra läkemedel.

MPA metaboliseras in vitrofrämst genom hydroxylering via CYP3A4. Inga specifika läkemedelsinteraktionsstudier som utvärderar de kliniska effekterna av MPA tillsammans med CYP3A4-inducerare eller CYP3A4-hämmare har genomförts, och därför är de kliniska effekterna av CYP3A4-inducerare och CYP3A4-hämmare okända.

Fertilitet

Sayanaject är indicerat för att förhindra graviditet.

Kvinnor som slutar att använda Sayanajectkan uppleva en försenad återgång till fertilitet (konception) (se avsnitt 4.4).

Graviditet

Sayanaject är kontraindikerat hos gravida kvinnor.Vissa rapporter tyder på att det finns ett samband mellan intrauterin exponering för progestagena läkemedel under graviditetens första trimester och missbildade genitalier hos foster av manligt och kvinnligt kön.Om Sayanaject används under graviditet eller om patienten blir gravid medan läkemedlet används ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

En studie observerade att spädbarn som fötts till följd av oavsiktlig graviditet som uppstått 1 till 2 månader efter injektion med medroxiprogesteronacetat 150 mg intramuskulärt (IM) löpte ökad risk för låg födelsevikt, vilket i sin tur har associerats med ökad risk för neonatal död.Den övergripande risken för detta är emellertid mycket liten eftersom det är sällsynt att graviditet uppstår under behandling med injektion med medroxiprogesteronacetat 150 mg IM.

Barn som exponerats för MPA in uterooch följts fram till tonåren visade inga tecken på några negativa effekter på hälsan, vare sig vad gäller deras fysiska, intellektuella, sexuella eller sociala utveckling.

Amning

Små mätbara mängder av läkemedlet har identifierats i bröstmjölken hos mödrar som får MPA. Hos ammande mödrar som behandlas med injektion med medroxiprogesteronacetat 150 mg IM förekommer ingen negativ effekt på mjölkens sammansättning, kvalitet eller mängd. Nyfödda och spädbarn som exponerats för MPA via bröstmjölk har studerats med avseende på effekter på utveckling och beteende fram till efter puberteten. Inga negativa effekter har noterats. På grund av begränsade data vad gäller effekterna av MPA hos ammade spädbarn under sex veckors ålder ska Sayanaject ges tidigast sex veckor postpartum, när barnets enzymsystem är mer utvecklat.

Sayanajecthar ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Händelser som inträffat under kliniska prövningar:

Tabellen nedan visar en lista över läkemedelsbiverkningar med frekvenser som baseras på data oavsett orsak från kliniska studier som rekryterade 2 053 kvinnor som fick DMPA subkutan injektion som preventivmetod. De mest frekventa (>5 %) rapporterade biverkningarna var huvudvärk (8,9 %), metrorragi (7,1 %), viktökning (6,9 %), amenorré (6,3 %) och reaktioner vid injektionsstället (vilken typ som helst, 6,1 %).

Biverkningarna anges enligt följande kategorier:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (1/100, <1/10)

Mindre vanliga (1/1 000, <1/100)

Sällsynta (1/10 000, <1/1 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Händelser som inträffat efter marknadsintroduktionen:

Nedanstående lista omfattar även biverkningar av medicinsk betydelse som har rapporterats från användningen av injicerbara DMPA (intramuskulärt eller subkutant) efter marknadsintroduktionen:

Klassificering av organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Ingen känd frekvens
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)				Bröstcancer (se avsnitt 4.4)
Immunsystemet			Överkänslighet mot läkemedel (se avsnitt 4.4)		Anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion, angioödem (se avsnitt 4.4)
Metabolism och nutrition			Vätskeretention (se avsnitt 4.4), ökad aptit, minskad aptit
Psykiska störningar		Depression, insomni, ångest, affektiva störningar, lättretlighet, minskad libido	Nervositet, känslomässiga störningar, anorgasmi
Centrala och perifera nervsystemet		Yrsel, huvudvärk	Migrän, somnolens		Krampanfall
Öron och balansorgan			Svindel
Hjärtat			Takykardi
Blodkärl			Hypertoni (se avsnitt 4.4), varicer, värmevallning		Lungemboli, emboli, trombos (se avsnitt 4.4), tromboflebit
Magtarmkanalen		Buksmärtor, illamående	Uppspänd buk
Lever och gallvägar					Gulsot, onormal leverfunktion (se avsnitt 4.4)
Hud och subkutan vävnad		Akne	Alopeci, hirsutism, dermatit, ekkymos, kloasma, utslag, pruritus, urtikaria	Förvärvad lipo­dystrofi	Striae i huden
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Ryggsmärta, smärta i extremiteter	Artralgi, muskelspasmer		Osteoporos, osteoporotiska frakturer
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Menometrorragi, metrorragi, menorragi (se avsnitt 4.4), dysmenorré, amenorré, vaginit, smärta i brösten	Ovarialcysta, uterin blödning (oregelbunden, ökad, minskad), vaginala flytningar, dyspareuni, galaktorré, bäckensmärta, vulvovaginal torrhet, premenstruellt syndrom, ömhet i brösten, förstorade bröst
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Trötthet, reaktion vid injektionsstället, ihållande atrofi/ojämnheter/gropar vid injektionsstället, knuta/knöl vid injektionsstället, smärta/ömhet vid injektionsstället	Pyrexi	Asteni
Undersökningar		Viktökning (se avsnitt 4.4), onormalt cervixutstryk	Minskad bentäthet (se avsnitt 4.4), nedsatt glukostolerans (se avsnitt 4.4), onormala leverenzymer	Viktminskning (se avsnitt 4.4)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Inga aktiva åtgärder krävs utöver att avbryta behandlingen.

Farmakoterapeutisk grupp:progestagener, ATC-kod:G03AC06

Medroxiprogesteronacetat (MPA) är en analog av 17 ‑hydroxiprogesteron med antiöstrogena, antiandrogena och antigonadotropiska effekter.

DMPA subkutan injektion hämmar utsöndringen av gonadotropiner som i sin tur förhindrar follikelmognad, ägglossning och orsakar förtjockning av cervixsekret, vilket hindrar spermiepassage till livmodern. Det är dessa verkningar som ger den antikonceptionella effekten.

Förändringar i benmineraltätheten hos vuxna kvinnor

En studie som jämförde förändringar i benmineraltätheten hos kvinnor som använde DMPA subkutan injektion och kvinnor som använde injektion med medroxiprogesteronacetat (150 mg IM) visade inte på några signifikanta skillnader i förlust av benmineraltäthet mellan de två grupperna efter två års behandling.De genomsnittliga förändringarna av benmineraltätheten i procent för gruppen som fick DMPA subkutan injektion anges i tabell 1.

Tabell 1. Genomsnittliga förändringar av benmineraltätheten i procent från baslinjen hos kvinnor som fick DMPA subkutan injektion, sorterade efter skelettlokalisation

Tid sedan behandlingen	Ländryggrad		Höftled		Lårbenshals
	N	Genomsnittlig förändring i % (95 % KI)	N	Genomsnittlig förändring i % (95 % KI)	N	Genomsnittlig förändring i % (95 % KI)
1 år	166	-2.7 (-3,1 till -2,3)	166	-1.7 (-2,1 till -1,3)	166	-1.9 (-2,5 till -1,4)
2 år	106	-4.1 (-4,6 till -3,5)	106	-3.5 (-4,2 till -2,7)	106	-3.5 (-4,3 till -2,6)

I en annan kontrollerad klinisk studie uppvisade vuxna kvinnor som använde injektion med medroxiprogesteronacetat (150 mg IM) i upp till 5 år genomsnittliga minskningar av benmineraltätheten i ryggrad och höft på 5–6 %, jämfört med inga signifikanta förändringar av benmineraltätheten hos kontrollgruppen. Den minskade benmineraltätheten var mer uttalad under de första två åren som läkemedlet användes, följt av mindre minskningar under följande år. Genomsnittliga förändringar i benmineraltätheten i ländryggraden på –2,86 %, -4,11 %, -4,89 %, -4,93 % och –5,38 % observerades efter 1, 2, 3, 4 respektive 5 år. De genomsnittliga förändringarna i benmineraltätheten i höftleden och lårbenshalsen var likvärdiga. Ytterligare information finns i tabell 2 nedan.

Efter utsättning av injektion med medroxiprogesteronacetat (150 mg IM) ökade benmineraltätheten mot värdena vid baslinjen under perioden efter behandlingen. Längre behandlingstid associerades med långsammare återhämtning av benmineraltätheten.

Tabell 2. Genomsnittliga förändringar av benmineraltätheten i procent från baslinjen hos vuxna efter 5 års behandling med medroxiprogesteronacetat 150 mg IM samt 2 år efter sista behandlingstillfället eller efter 7 års observation (kontroll), sorterade efter skelettlokalisation och kohort

Tid i studien	Ryggrad		Höftled		Lårbenshals
	Medroxiprogesteronacetat	Kontroll	Medroxiprogesteronacetat	Kontroll	Medroxiprogesteronacetat	Kontroll
5 år*	n=33 -5,38 %	n=105 0,43 %	n=21 -5,16 %	n=65 0,19 %	n=34 -6,12 %	n=106 -0,27 %
7 år**	n=12 -3,13 %	n=60 0,53 %	n=7 -1,34 %	n=39 0,94 %	n=13 -5,38 %	n=63 -0,11 %

*Behandlingsgruppen bestod av kvinnor som fick injektion med medroxiprogesteronacetat (150 mg IM) under 5 års tid, och kontrollgruppen bestod av kvinnor som inte använde något hormonellt preventivmedel under denna tidsperiod.

**Behandlingsgruppen bestod av kvinnor som fick injektion med medroxiprogesteronacetat (150 mg IM) under 5 års tid och därefter följdes upp under 2 år efter avslutad behandling, och kontrollgruppen bestod av kvinnor som inte använde något hormonellt preventivmedel under 7 års tid.

Förändringar i benmineraltätheten hos unga kvinnor (12–18 år)

Resultat från en öppen, icke-randomiserad klinisk studie av injektion med medroxiprogesteronacetat (150 mg IM var tolfte vecka i upp till 240 veckor (4,6 år) följt av mätningar efter avslutad behandling) hos unga kvinnor (12–18 år) visade också att användning av medroxiprogesteronacetat IM var associerat med en signifikant minskning av benmineraltätheten från baslinjen. Bland de patienter som fick ≥ 4 injektioner/60-veckorsperiod var den genomsnittliga minskningen av benmineraltätheten i ländryggraden -2,1 % efter 240 veckor (4,6 år) medan de genomsnittliga minskningarna för höftleden och lårbenshalsen var -6,4 % respektive -5,4 %. Uppföljningen efter avslutad behandling visade att de genomsnittliga värdena för benmineraltätheten i ländryggraden återgick till samma nivå som vid baslinjen omkring 1 år efter avslutad behandling, och att benmineraltätheten i höftleden återgick till samma nivå som vid baslinjen omkring 3 år efter avslutad behandling. Det är dock viktigt att observera att ett stort antal patienter avbröt studien och att dessa resultat därför är baserade på ett litet antal patienter(n=71 vid 60 veckor och n=25 vid 240 veckor efter avslutad behandling).Samtidigt uppvisade en icke jämförbar kohort av omatchade, obehandlade patienter med andra benparametrar vid baslinjen jämfört med DMPA-användarna genomsnittliga ökningar av benmineraltätheten vid 240 veckor på 6,4 %, 1,7 % och 1,9 % för ländryggraden, höftleden respektive lårbenshalsen.

De farmakokinetiska parametrarna för MPA efter en engångsinjektion DMPA subkutant visas i tabell 1.

Tabell 1. Farmakokinetiska parametrar för MPA Efter en engångsinjektion DMPA subkutant hos friska kvinnor (n = 42)
	Cmax (ng/ml)	Tmax (dag)	C91 (min) (ng/ml)	AUC0–91 (ng·dag/ml)	AUC0– (ng·dag/ml)	t½ (dag)
Genomsnitt	1,56	8,8	0,402	66,98	92,84	43
Min	0,53	2,0	0,133	20,63	31,36	16
Max	3,08	80,0	0,733	139,79	162,29	114
Cmax = högsta koncentration i serum, Tmax = tidpunkt då Cmax observerades, AUC0–91 = area under koncentration-tidskurvan under 91 dagar, t½ = slutlig halveringstid, 1 nanogram = 103 pikogram.

Allmänna egenskaper

Absorption

Absorptionen av MPA från det subkutana injektionsstället till terapeutisk nivå sker relativt snabbt. Genomsnittligt T_maxuppnås omkring en vecka efter injektionen. Högsta MPA-koncentration (C_max) ligger i allmänhet på mellan 0,5 till 3,0 ng/ml med ett genomsnittligt C_maxpå 1,5 ng/ml efter en subkutan engångsinjektion.

Effekt på injektionsstället

DMPA administrerades subkutant i lårets framsida eller i buken för att utvärdera effekterna på koncentration-tidsprofilen för MPA.Lägsta koncentration av MPA (C_min, dag 91) var likvärdig för de två injektionsställena, vilket tyder på att injektionsstället inte har någon negativ inverkan på den antikonceptionella effekten.

Distribution

Plasmaproteinbindningen för MPA är i genomsnitt 86 %.MPA binder i huvudsak till serumalbumin. Ingen bindning sker mellan MPA och SHBG.

Biotransformation

MPA metaboliseras i stor utsträckning i levern av P450-enzymer.Dess metabolism omfattar främst ring A- och/eller sidokedjereduktion, förlust av acetylgruppen, hydroxylering i position 2, 6 eller 21 eller en kombination av dessa positioner, vilket ger fler än 10 metaboliter.

Eliminering

Kvarstående MPA-koncentrationer vid slutet av doseringsintervallet (3 månader) för DMPA subkutan

injektion ligger i allmänhet under 0,5 ng/ml, vilket är i linje med vad som tycks vara dess slutliga halveringstid på ~40 dagar efter subkutan administrering.De flesta MPA-metaboliter utsöndras i urinen i form av glukuronidkonjugater medan endast små mängder utsöndras som sulfater.

Linjäritet/icke-linjäritet

Baserat på data från engångsdosering fanns inga belägg för icke-linjäritet över dosintervallet på 50 till 150 mg efter subkutan administrering.Relationen mellan AUC eller C_minoch den subkutana dosen MPA tycktes vara linjär.Genomsnittlig C_maxförändrades inte i någon betydande grad med ökande dos.

Etnicitet

Det fanns inga tydliga skillnader i de farmakokinetiska och/eller farmakodynamiska egenskaperna hos MPA efter subkutan administrering av DMPA hos kvinnor av de olika etniska ursprung som studerades. De farmakokinetiska/farmakodynamiska egenskaperna hos MPA har utvärderats hos asiatiska kvinnor i en separat studie.

Kroppsviktens betydelse

Det behövs ingen dosjustering av Sayanaject baserat på kroppsvikt.Kroppsviktens betydelse för de farmakokinetiska egenskaperna hos MPA utvärderades hos en undergrupp kvinnor (n = 42, kroppsmasseindex [BMI] på 18,2 till 46,0 kg/m²).AUC_0–91-värdena för MPA var 68,5, 74,8 och 61,8 ng -dag/ml hos kvinnor i BMI-kategorierna 25 kg/m², >25 till ≤30 kg/m² respektive >30 kg/m².Genomsnittligt C_maxför MPA var 1,65 ng/ml hos kvinnor med BMI 25 kg/m², 1,76 ng/ml hos kvinnor med BMI >25 till ≤30 kg/m²och 1,40 ng/ml hos kvinnor med BMI > 30 kg/m².Intervallet för lägsta koncentration (C_min) samt halveringstiden för MPA var jämförbart för de tre olika BMI-grupperna.

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

Utifrån ett farmakodynamiskt perspektiv är ägglossningshämningens varaktighet beroende av att man upprätthåller terapeutiska koncentrationer av MPA under det 13 veckor långa doseringsintervallet.

Icke-kliniska data visade inte på några särskilda risker för människa baserat på gängse studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet och potentiell karcinogenicitet. Medroxiprogesteronacetat har visat negativa reproduktionseffekter hos djur och är därför kontraindicerat under graviditet.

Makrogol 3350

Metylparahydroxibensoat (E218)

Propylparahydroxibensoat (E216)

Natriumklorid

Polysorbat 80

Monobasiskt natriumfosfatmonohydrat

Dinatriumfosfatdodekahydrat

Metionin

Povidon

Saltsyra och/eller natriumhydroxid för justering av pH

Vatten för injektionsvätskor

Ej relevant.

Oöppnad förpackning:5 år

Öppnad förpackning: använd omedelbart, kassera eventuell överbliven produkt

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Sayanaject injektionsvätska, suspension levereras i en endosbehållare i form av en förfylld injektor som innehåller 0,65 ml. Injektorn består av en behållare av polyetenlaminat med linjär låg densitet och en nål med ultratunna väggar av silikoniserat rostfritt stål av AISI-typ 304 i storlek 23 gauge, som är fäst vid en port och ventil av polyeten med låg densitet.

Endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pfizer AB

191 90 Sollentuna

08-550 520 00

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

49544

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-12-17

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-27