iMeds.se

Simvastatin Bluefish


PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Simvastatin Bluefish 10 mg filmdragerade tabletter

Simvastatin Bluefish 20 mg filmdragerade tabletter

Simvastatin Bluefish 40 mg filmdragerade tabletter

Simvastatin Bluefish 80 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje filmdragerad tablett innehåller 10mg simvastatin.

Varje filmdragerad tablett innehåller 20mg simvastatin.

Varje filmdragerad tablett innehåller 40mg simvastatin.

Varje filmdragerad tablett innehåller 80mg simvastatin.


Hjälpämne: Laktosmonohydrat

En filmdragerad tablett innehåller 70mg laktosmonohydrat

En filmdragerad tablett innehåller 140mg laktosmonohydrat

En filmdragerad tablett innehåller 280mg laktosmonohydrat

En filmdragerad tablett innehåller 560mg laktosmonohydrat


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett.


Simvastatin Bluefish 10 mg tabletter:

Ljusrosa, runda och bikonvexa filmdragerade tabletter med ”A” präglat på ena sidan och ”01” på den andra sidan.


Simvastatin Bluefish 20 mg tabletter:

Ljusrosa, runda och bikonvexa filmdragerade tabletter med ”A” präglat på ena sidan och ”02” på den andra sidan.


Simvastatin Bluefish 40 mg tabletter:

Rosa, runda och bikonvexa filmdragerade tabletter med ”A” präglat på ena sidan och ”03” på den andra sidan.


Simvastatin Bluefish 80 mg tabletter:

Rosa, kapselformade och bikonvexa filmdragerade tabletter med ”A” präglat på ena sidan och ”04” på den andra sidan.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Hyperkolesterolemi


Behandling av primär hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi, som ett tillägg till diet, när effekten av diet och andra icke-farmakologiska behandlingar (t.ex. motion, viktminskning) är otillräcklig.


Behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi som ett tillägg till diet och andra lipidsänkande behandlingar (t.ex. LDL-aferes) eller om sådana behandlingar inte är lämpliga.


Kardiovaskulär prevention


Reduktion av kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos patienter med etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller diabetes mellitus, med antingen normala eller förhöjda kolesterolvärden, som ett tillägg till korrigering av andra riskfaktorer och annan kardioprotektiv behandling (se avsnitt 5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Doseringsintervallet är 5–80 mg/dag som en oral engångsdos på kvällen.Vid behov av dosjusteringar skall dessa göras i intervall om minst 4 veckor till maximalt 80 mg/dag som en oral engångsdos på kvällen.Dosen på 80 mg rekommenderas enbart hos patienter med svår hyperkolesterolemi och stor risk för kardiovaskulära komplikationer och som inte har uppnått sina behandlingsmål på lägre doser och där fördelarna förväntas överväga de potentiella riskerna (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Hyperkolesterolemi


Patienten bör sättas på en vanlig kolesterolsänkande diet och bör fortsätta med dieten vid behandling med Simvastatin Bluefish.Den vanliga startdosen är 10–20 mg/dag som en engångsdos på kvällen.Patienter som behöver en kraftig sänkning av LDL-C (mer än 45 %) kan börja med 20–40 mg/dag som engångsdos på kvällen.Vid behov bör dosjusteringar ske enligt ovan.


Homozygot familjär hyperkolesterolemi


Baserat på resultaten av en kontrollerad klinisk studie är den rekommenderade simvastatindosen 40 mg/dag på kvällen eller 80 mg/dag uppdelat på 3 doser om 20 mg, 20 mg och en kvällsdos om 40 mg. Simvastatin Bluefish skall användas som ett tillägg till andra lipidsänkande behandlingar (t.ex. LDL-aferes) hos dessa patienter eller när sådan behandlingsmöjlighet saknas.


Kardiovaskulär prevention


Den vanliga dosen Simvastatin Bluefish är 20–40 mg/dag som en engångsdos på kvällen hos patienter som löper stor risk att drabbas av kranskärlssjukdom (CDH, med eller utan hyperlipidemi).Läkemedelsbehandling kan initieras samtidigt med diet och motion.Vid behov bör dosjusteringar ske enligt ovan.


Samtidig behandling


Simvastatin Bluefish är effektivt ensamt eller i kombination med gallsyrabindande resiner. Dosering bör ske antingen > 2 timmar före eller > 4 timmar efter administrering av en gallsyrabindande resin.


Hos patienter som tar ciklosporin, danazol, gemfibrozil, eller andra fibrater (förutom fenofibrat) samtidigt med Simvastatin Bluefish, bör dosen Simvastatin Bluefish inte överstiga 10 mg/dag. Hos patienter som tar amiodaron eller verapamil samtidigt med Simvastatin Bluefish, bör dosen Simvastatin Bluefish inte överstiga 20 mg/dag. Hos patienter som tar diltiazem eller amlodipin samtidigt med simvastatin, bör dosen simvastatin inte överstiga 40 mg/dag. (Se avsnitt 4.4 och 4.5).


Dosering vid njursvikt


Ingen ändring av dosen bör vara nödvändig hos patienter med måttlig njursvikt.


Hos patienter med grav njursvikt (kreatininclearance < 30 ml/min) bör doser över 10 mg/dag noggrant övervägas och, om det bedöms vara nödvändigt, sättas in med försiktighet.


Användning hos äldre


Ingen dosjustering är nödvändig.


Användning hos barn och ungdomar(10-17 år)

För barn och ungdomar (pojkar enligt Tannerskalan 2 och över och flickor som har haft sin menstruation i minst ett år, 10-17 år gamla) med heterozygot familjär hyperkolestrolemi, är den vanliga rekommenderade initiala dosen 10 mg som engångsdos på kvällen. Barn och ungdomar bör sättas på en kolesterolsänkande diet innan behandling med simvastatin sätts in; och dieten bör fortgå under simvastatinbehandlingen.


Det rekommenderade dosintervallet är 10-40 mg/dag; den maximala rekommenderade dosen är 40 mg/dag. Doseringen ska anpassas individuellt individuellt enligt gällande behandlingsrekommendationer för barn (se avsnitt 4.4 och 5.1). Dosjusteringar börgöras i intervall om minst 4 veckor eller oftare.


Erfarenheten av simvastatin hos prepubertalabarn är begränsad.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Myopati/rabdomyolys

Simvastatin kan liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare ibland leda till myopati, som kännetecknas av smärta, ömhet eller svaghet i musklerna i kombination med kreatinkinasvärden (CK) över 10 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN).Myopati utvecklas ibland till rabdomyolos med eller utan akut njursvikt sekundär till myoglobulinuri och i mycket sällsynta fall har dödsfall rapporterats.Risken för myopati ökar med hög HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma.


Precis som med andra HMG-CoA-reduktashämmare är risken för myopati/rabdomyolys dosberoende.I en databas med kliniska studier med 41 413 patienter behandlade med simvastatin, 24 747 (cirka 60 %) inkluderats i studier med en uppföljning i median i minst 4 år, incidensen av myopati var cirka 0,03 %, 0,08 % och 0,61 % vid doserna 20, 40 respektive 80 mg/dag. I dessa studier kontrollerades patienterna noggrant och vissa interagerande läkemedel exkluderades.


I en klinisk studie där patienter med tidigare hjärtinfarkt behandlades med simvastatin 80 mg/dag (uppföljning i genomsnitt 6,7 år) var incidensen av myopati cirka 1,0 % jämfört med 0,02 % hos patienter med 20 mg/dag. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje påföljande års behandling var cirka 0,1 %. (Se avsnitt 4.8 och 5.1.)


Immunmedieradnekrotiserandemyopati(IMNM) under eller efterbehandling medvissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximalmuskelsvaghetoch förhöjt kreatinkinas i serum, somkvarstår trotsutsattstatinbehandling.


Mätning av kreatinkinas

Kreatinkinas (CK) bör inte mätas efter ansträngande träning eller vid förekomst av en rimlig alternativ orsak till CK-ökningen eftersom detta kan göra det svårt att tolka resultatet.Om CK-värdet är signifikant förhöjt vid utgångsläget (> 5 x ULN), bör en ny mätning göras inom 5 till 7 dagar senare för att bekräfta resultatet.


Före behandlingen

Alla patienter som påbörjar behandling med simvastatin, eller vars simvastatindos ökas, bör upplysas om risken för myopati och uppmanas att snarast rapportera all oförklarlig värk, ömhet eller svaghet i musklerna.


Försiktighet bör iakttas hos patienter med faktorer som predisponerar för rabdomyolys.För att fastställa ett referensvärde för CK vid utgångsläget, bör mätning ske före behandlingsstart i följande situationer:



I dessa situationer skall en bedömning av nyttan med behandlingen ställas mot den eventuella risken, och klinisk uppföljning rekommenderas.Om en patient tidigare har drabbats av muskelbesvär vid behandling med en fibrat eller en statin, bör behandling med ett annat läkemedel i denna klass enbart initieras med försiktighet.Vid signifikant förhöjt CK-värde vid utgångsläget (> 5 x ULN) bör behandling inte påbörjas.


Under behandlingen

Om värk, svaghet eller kramper i musklerna uppkommer när patienten behandlas med en statin bör CK-värdet mätas.Om värdet, i frånvaro av ansträngande träning, visar sig vara signifikant förhöjt (> 5 x ULN) bör behandlingen avbrytas.Om muskelsymtomen är svåra och orsakar svåra dagliga besvär, trots att CK-värdet är < 5 x ULN bör behandlingsavbrott övervägas.Om myopati misstänks av någon annan anledning, bör behandlingen avbrytas.


Om symtomen försvinner och CK-värdet återgår till det normala, kan återinsättning av statinen eller behandling med en ny statin med lägsta dos och under noggrann övervakning övervägas.


En högre frekvens av myopati har observerats hos patienter som titreras till dosen om 80 mg (se avsnitt 5.1). Regelbundna CK mätningar rekommenderas då de kan vara användbara i identifieringen av subkliniska fall av myopati. Det finns dock inga garantier för att sådan övervakning förhindrar myopati.


Behandlingen med simvastatin bör avbrytas tillfälligt i några dagar före omfattande kirurgi och vid uppkomst av större medicinska eller kirurgiska tillstånd.


Åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner (se även avsnitt 4.5)


Risken för myopati och rabdomyolys ökar signifikant vid samtidig användning av simvastatin och potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t ex. nelfinavir), nefazodon), liksom gemfibrozil, ciklosporin och danazol (se avsnitt 4.2).


Risken för myopati och rabdomyolys ökar även vid samtidig användning av andra fibrater eller vid samtidig användning av amiodaron eller verapamil med högre doser simvastatin (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Det finns en ökad risk när diltiazem eller amlodipin används samtidigt med simvastatin 80 mg (se avsnitt 4.2 och 4.5). Risken för myopati och rabdomyolys kan vara förhöjd vid samtidigt administrering av fusidinsyra och statiner (se avsnitt 4.5).


När det gäller CYP3A4-hämmare är således samtidig användning av simvastatin och itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, HIV-proteashämmare (t ex. nelfinavir), erytromycin, klaritromycin, telitromycin och nefazodon kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5).Om behandling med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin inte kan undvikas, måste ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med simvastatin göras under behandlingsperioden.Vidare bör försiktighet iakttas vid samtidig behandling med simvastatin och vissa andra mindre potenta CYP3A4-hämmare:flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Samtidigt intag av grapefruktjuice och simvastatin bör undvikas.


Simvastatindosen bör inte överstiga 10 mg per dag hos patienter som samtidigt behandlas med ciklosporin, danazol eller gemfibrozil.Kombinationsbehandling med simvastatin och gemfibrozil bör undvikas om inte nyttan antas uppväga de ökade riskerna med den här läkemedelskombinationen.Nyttan med kombinationsbehandling med simvastatin 10 mg dagligen och andra fibrater (förutom fenofibrat), ciklosporin eller danazol bör noggrant vägas mot de potentiella riskerna med dessa kombinationer (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av fenofibrat tillsammans med simvastatin, då dessa administrerade var för sig kan leda till myopati.


Kombinationsbehandling med simvastatin i högre doser än 20 mg dagligen tillsammans med amiodaron eller verapamil bör undvikas om inte den kliniska nyttan antas uppväga den ökade risken för myopati (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Kombiantionsbehandling med simvastatin i högre doser än 40 mg dagligen tillsammans med diltiazem eller amlodipin bör undvikas om inte den kliniska nyttan antas uppväga den ökade risken för myopati (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling med HMG-CoA-reduktashämmare och lipidsänkande doser (≥ 1 g/dag) av niacin (nikotinsyra), vilka båda kan orsaka myopati då de ges ensamt.


Läkare som överväger en kombinationsbehandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin bör noga väga de potentiella fördelarna mot riskerna och bör följa patienterna noggrant med avseende på tecken och symtom på muskelsmärta, -ömhet, eller -svaghet. Detta gäller särskilt under de första behandlingsmånaderna och vid upptitrering av någon av läkemedelsdoserna.


I en interimanalys av en pågående klinisk studie har en oberoende säkerhetsövervakningskommitté identifierat en högre än förväntad incidens av myopati hos kinesiska patienter som behandlas med simvastatin 40 mg tillsammans med nikotinsyra/laropiprant 2 000 mg/40 mg. Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig behandling med simvastatin (särskilt i doser om 40 mg eller högre) och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin, hos kinesiska patienter. Eftersom risken för myopati med statiner är dosrelaterad, rekommenderas inte samtidig användning av simvastatin 80 mg och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin hos kinesiska patienter. Det är okänt om det finns en ökad risk för myopati hos andra asiatiska patienter vid samtidig behandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin.


Om kombinationsbehandling är nödvändig bör patienter som behandlas med fusidinsyra och simvastatin kontrolleras noggrant (se avsnitt 4.5).Tillfälligt avbrott av simvastatinbehandlingen kan övervägas.


Leverpåverkan

I kliniska studier har kvarstående ökningar (till >3 x ULN) av serumtransaminaser inträffat hos ett fåtal vuxna patienter som fått simvastatin.När simvastatinbehandlingen avbröts eller avslutades hos dessa patienter återgick transaminasnivåerna vanligtvis långsamt till nivåerna före behandlingen.


Leverfunktionsprov rekommenderas innan behandling påbörjas och därefter vid kliniskt behov.Patienter som titreras upp till dosen 80 mg bör göra ytterligare ett test före titreringen, 3 månader efter titreringen till dosen på 80 mg samt därefter med jämna mellanrum (t ex halvårsvis) under det första behandlingsåret.Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter som utvecklar förhöjda serumtransaminaser serum, och hos dessa patienter skall mätningar upprepas omgående och sedan utföras mer frekvent.Om transaminasnivåerna verkar progressiva, särskilt om de ökar till 3 x ULN och är ihållande, bör simvastatinbehandlingen avbrytas.


Läkemedlet bör användas med försiktighet hos patienter med högt alkoholintag.


Liksom med andra lipidsänkande läkemedel har måttliga (< 3 x ULN) förhöjningar av serumtransaminaser rapporterats efter behandling med simvastatin.Dessa förändringar uppträdde kort efter att behandlingen med simvastatin inletts, var ofta övergående och åtföljdes inte av några symtom och behandlingen behövde inte avbrytas.


Interstitiell lungsjukdom

Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, inklusive simvastatin, speciellt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Tillstånd kan inkludera dyspné, torr hosta och försämring av det allmänna hälsotillståndet (svaghet, viktminskning och feber). Om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom ska behandlingen med statiner avslutats.



Försämrad funktion av transportproteiner

Försämrad funktion av transportproteiner i levern (OATP) kan öka den systemiska exponeringen för simvastatin och därmed öka risken för myopati och rabdomyolys. Den försämrade funktionen kan uppkomma som ett resultat av interaktion med hämmande läkemedel (t.ex. ciklosporin) eller hos patienter som är bärare av genotyp SLCO1B1 c.521T>C.



Patienter som är bärare av SLCO1B1-genallelen (c.521T>C), vilken kodar för ett mindre aktivt OATP1B1 protein, har ökad systematisk exponering för simvastatin och en ökad risk för myopati. Risken för högdosrelaterad (80 mg simvastatin) myopati är ca. 1 % hos den allmänna befolkningen, utan att genotyp-test utförts. Baserat på resultaten från SEARCH-studien har bärare av homozygot C allel (även kallad CC) som behandlades med 80 mg en 15% högre risk att drabbas av myopati inom ett år. För bärare av heterozygot C allel (CT) är risken 1,5 %. Motsvarande risk för patienter med den vanligaste genotypen (TT) är 0,3% (se avsnitt 5.2). Om det är tillgängligt bör därför genotyp-test för förekomst av C allelen övervägas som en del av nytta-risk bedömningen hos patienter innan förskrivning av doser på 80 mg simvastatin genomförs. Hos patienter som är bärare av CC allelen bör höga doser undvikas. Frånvaro av denna gen vid genotyp-test utesluter dock inte att myopati kan uppkomma.


Diabetes Mellitus

Vissa bevis tyder på att statiner som klass höjer glukoset i blodet och hos vissa patienter, högrisk patienter för att få diabetes, kan komma upp till en nivå av hyperglykemi där formaldiabetes behandling är lämplig. Risken uppvägs dock mot minskningen av den vaskulära risken med statiner och ska därför inte vara ett skäl för att upphöra behandling med statiner. Riskpatienter (fasteblodglukos 5.6 till 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, höjda triglycerider, hypertension) ska monitoreras både kliniskt och biokemiskt enligt nationella riktlinjer.


Användning hos barn och ungdomar (10-17 år)

Säkerhet och effektivitet av simvastatin hos patienter i åldern 10-17 år som harheterozygot familjär hyperkolestrolemi har utvärderats i kontrollerade kliniska studier hos pojkar på Tannerskalan klass 2 och högre och hos flickor som har haft sin menstruation i minst ett år. Patienter som behandlas med simvastatin har en negativ erfarenhets profil som är lik den för patienter som fick placebo. För doser över 40 mg har inte studerats i denna grupp. I denna begränsade kontrollerade studie, upptäcktes det inga effekter på tillväxt eller sexuell mognad hos unga pojkar eller unga flickor, inga effekter på menstruationscykelns längd upptäcktes inte (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.1). Unga kvinnor bör konsulteras för lämpligt preventivmedel under behandlingen av simvastatin (se avsnitt 4.3 och 4.6). För patienter i åldern <18 år, har effektiviteten och säkerheten för behandlings perioder på >48 veckor inte studerats och lång-tids effekt på den psykiska, intellektuella och sexuella mognaden är inte känd. Simvastatin har inte studerats på patienter yngre än 10 år inte heller på barn innan puberteten och inte på flickor som inte har fått sin menstruation.

Hjälpämnen

Produkten innehåller laktos. Patienter med sällsynta hereditära problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption bör inte ta detta läkemedel.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Interaktionsstudier har bara utförts på vuxna.


Farmakodynamiska interaktioner


Interaktioner med lipidsänkande läkemedel som ensamma kan orsaka myopati


Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, ökar vid samtidig behandling med fibrater.Dessutom föreligger en farmakokinetisk interaktion med gemfibrozil, som leder till förhöjda nivåer av simvastatin i plasma (se Farmakokinetiska interaktioner nedan och avsnitten 4.2 och 4.4).När simvastatin och fenofibrat används samtidigt, finns inga belägg för att risken för myopati överstiger summan av de individuella riskerna för respektive preparat.Tillräckliga farmakovigilansdata och farmakokinetiska data saknas för andra fibrater. Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig användning av simvastatin och lipidsänkande doser (≥ 1g/dag) av niacin (se avsnitt 4.4).


Farmakokinetiska interaktioner

Förskrivningsrekommendationer för interagerande läkemedel sammanfattas i tabellen nedan (mer information finns i texten samt under avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).


Läkemedelsinteraktioner med ökad risk för myopati/rabdomyolys

Interagerande läkemedel

Förskrivningsrekommendationer

Potenta CYP3A4-hämmare:

Itrakonazol

Ketokonazol

Posakonazol

Erytromycin

Klaritromycin

Telitromycin

HIV-proteashämmare (t ex. nelfinavir)

Nefazodon

Kontraindicerade med simvastatin

Gemfibrozil

Undvik, men om nödvändigt ska dosen inte överstiga 10 mg simvastatin dagligen

Ciklosporin

Danazol

Andra fibrater (förutom fenofibrat)

Dosen ska inte överstiga 10 mg simvastatin dagligen

Amiodaron

Verapamil

Dosen ska inte överstiga 20 mg simvastatin dagligen

Diltiazem

Amlodipin

Dosen ska inte överstiga 40 mg simvastatin dagligen

Fusidinsyra

Patienterna skall kontrolleras noggrant. Tillfälligt avbrott av simvastatinbehandlingen kan övervägas.

Grapefruktjuice

Undvik grapefruktjuice vid intag av simvastatin

Effekter av andra läkemedel på simvastatin


Interaktioner med CYP3A4-hämmare

Simvastatin är ett substrat av cytokrom P450 3A4.Potenta hämmare av cytokrom P450 3A4 ökar risken för myopati och rabdomyolys genom att öka den HMG-CoA-reduktashämmande aktiviteten i plasma under behandling med simvastatin.Sådana hämmare inkluderar itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t ex. nelfinavir) och nefazodon.Samtidig administrering av itrakonazol ledde till en mer än 10-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra (den aktiva beta-hydroxisyra-metaboliten).Telitromycin orsakade en 11-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra.


Kombinationsbehandling med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, HIV-proteashämmare (t ex. nelfinavir), erytromycin, klaritromycin, telitromycin och nefazodon är således kontraindicerad.Om behandling med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin inte kan undvikas, måste ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med simvastatin göras under behandlingsperioden. Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med simvastatin och vissa andra mindre potenta CYP3A4-hämmare: flukonazol, ciklosporin, verapamil och diltiazem (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Flukonazol

Sällsynta fall av rabdomyolys kopplat till samtidig administrering av simvastatin och flukonazol har rapporterats (se avsnitt 4.4).


Ciklosporin

Risken för myopati/rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av ciklosporin, speciellt vid högre doser av simvastatin (se avsnitt 4.2 och 4.4).Simvastatindosen bör således inte överstiga 10 mg dagligen hos patienter som får samtidig behandling med ciklosporin.Ciklosporin har visat sig öka AUC för HMG-CoA-reduktashämmare, även om verkningsmekanismen inte är helt klarlagd.Ökningen av AUC för simvastatinsyra tros delvis bero på hämning av CYP3A4.


Danazol

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av danazol, speciellt vid högre doser av simvastatin (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Gemfibrozil

Gemfibrozil ger en 1,9-faldig ökning av AUC för simvastatinsyra, möjligen på grund av hämning av glukuronideringen (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Amiodaron

Risken för myopati och rabdomyolys är förhöjd vid samtidig administrering av amiodaron och högre doser simvastatin (se avsnitt 4.4).I en klinisk studie rapporterades myopati hos 6 % av patienterna som fick simvastatin 80 mg och amiodaron. Dosen av simvastatin bör därför inte överstiga 20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med amiodarone, såvida inte den kliniska nyttan överväger den ökade risken för myopati och rabdomyolys.


Kalciumblockerare

Verapamil

Risken för myopati och rabdomyolys är förhöjd vid samtidig användning av verapamil och simvastatin 40 mg eller 80 mg (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie ledde samtidig administrering av verapamil till en 2,3-faldig ökning av exponering för simvastatinsyra, till viss del troligen på grund av hämning av CYP3A4.Simvastatindosen bör därför inte överstiga 20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med verapamil, om inte den kliniska nyttan antas uppväga den ökade risken för myopati och rabdomyolys.


Diltiazem

Risken för myopati och rabdomyolys är förhöjd vid samtidig användning av diltiazem och simvastatin 80 mg (se avsnitt 4.4). Risken för myopati var inte förhöjd hos patienter som samtidigt tog simvastatin 40 mg och diltiazem (se avsnitt 4.4).I en farmakokinetisk studie ledde samtidigt intag till en 2,7 faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra, troligtvis på grund av hämningen av CYP3A4.Simvastatindosen bör därför inte överstiga 40 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med diltiazem om inte den kliniska nyttan antas uppväga risken för myopati och rabdomyolys.


Amlodipin

Patienter som behandlas med amlodidpin samtidigt som de behandlas med simvastatin 80 mg har en ökad risk för myopati. Risken för myopati var inte förhöjd hos patienter som samtidigt tog simvastatin 40 mg och amlodipin. I en farmakokinetisk studie, under samtidig användning av amlodipin resulterade i en 1,6-faldig ökning av exponeringen av simvastatinsyra. Simvastatindosen bör därför inte överstiga 40 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med amlodipin om inte den kliniska nyttan antas uppväga risken för myopati och rabdomyolys.


Niacin (Nikotinsyra)

Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥ 1 g/dag) av niacin (nikotinsyra). I en famakokinetisk studie resulterade samtidig administrering av en engångsdos av 2 g nikotinsyra med förlängd frisättning och 20 mg simvastatin i en måttlig ökning av AUC för simvastatin och simvastatinsyra och av Cmax för plasmakoncentrationen av simvastatinsyra.


Fusidinsyra

Risken för myopati kan vara förhöjd vid samtidigt administrering av fusidinsyra och statiner, inklusive simvastatin.Enstaka fall av rabdomyolys har rapporterats med simvastatin.Tillfälligt avbrott av simvastatinbehandlingen kan övervägas. Om det är nödvändigt bör patienter som behandlas med fusidinsyra och simvastatin kontrolleras noggrant (se avsnitt 4.4).


Grapefruktjuice

Grapefruktjuice hämmar cytokrom P4503A4.Samtidigt intag av stora mängder grapefruktjuice (mer än 1 liter dagligen) och simvastatin ledde till en 7-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra.Även intag av 240 ml grapefruktjuice på morgonen och simvastatin på kvällen ledde till en 1,9-faldig ökning.Intag av grapefruktjuice under simvastatin behandling bör därför undvikas.


Kolkicin

Det har rapporterats om myopati och rabdomyolys vid samtidig administrering av kolkicin och simvastatin hos patienter med njursvikt. Noggrann klinisk övervakning av patienter som tar denna kombination rekommenderas.


Rifampicin

Eftersom rifampicin är en potent CYP3A4 inducerare av P450 3A4, kan patienter som undergår en långtids behandling (t ex. för behandling av tuberkulos) med rifampicin uppleva en minskad effekt av simvastatin.I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga, under samtidig användning av rifampicin minskade arean av kurvan för plasma koncentration (AUC) för simvastatin syra med 93 %.


Effekter av simvastatin på farmakokinetiken för andra läkemedel

Simvastatin har ingen hämmande effekt på cytokrom P450 CYP3A4.Simvastatin förväntas därför inte påverka plasmanivåer av andra läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450 3A4.


Orala antikoagulantia

I två kliniska studier, den ena på friska frivilliga och den andra på patienter med hyperkolesterolemi, visade simvastatin 20-40 mg/dag en lätt förstärkt effekt av kumarinantikoagulantia:protrombintiden, redovisad som INR (International Normalized Ratio), ökade från ett utgångsvärde på 1,7 till 1,8 hos de friska frivilliga och från 2,6 till 3,4 i patientstudien.Mycket sällsynta fall av förhöjda INR-värden har rapporterats.Hos patienter som tar kumarinantikoagulantia bör protrombintiden bestämmas innan simvastatinbehandlingen påbörjas och tillräckligt ofta under behandlingens första tid för att säkerställa att ingen signifikant förändring av protrombintiden inträffar. När en stabil protrombintid har dokumenterats, kan protrombintiderna kontrolleras vid de intervall som vanligen rekommenderas hos patienter som får kumarinantikoagulantia.Om dosen av simvastatin förändras eller avbryts, bör samma förfarande upprepas.Behandling med simvastatin har inte förknippats med blödning eller med förändringar av protrombintiden hos patienter som inte tar antikoagulantia.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Simvastatin h är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3).


Säkerheten hos gravida kvinnor har inte fastställts.Inga kontrollerade kliniska studier med simvastatin har utförts på gravida kvinnor.Det finns sällsynta rapporter om medfödda missbildningar efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare.I en analys av ungefär 200 prospektivt följda graviditeter som exponerades för simvastatin eller annan nära besläktad HMG-CoA-reduktashämmare under första trimestern, var dock incidensen medfödda missbildningar jämförbar med den som ses hos normalpopulationen.Mot denna bakgrundsincidens var antalet graviditeter statistiskt tillräckligt för att utesluta en 2,5-faldig eller större ökning av medfödda missbildningar.


Trots att det inte finns belägg för att incidensen medfödda missbildningar hos barn till patienter som tar simvastatin eller annan nära besläktad HMG-CoA-reduktashämmare skiljer sig från den som observerats hos normalpopulationen, kan behandling med simvastatin hos mödrar minska fostrets nivåer av mevalonat, som är en prekursor till kolesterolsyntesen.Arteroskleros är en kronisk process, och avbrott av lipidsänkande läkemedel under graviditet bör ha liten påverkan på de långtidsrisker som förknippas med primär hyperkolesterolemi.Av dessa anledningar bör Simvastatin inte användas hos kvinnor som är gravida, försöker bli gravida eller misstänker att de är gravida.Behandling med Simvastatin bör avbrytas under graviditeten eller tills det har fastslagits att kvinnan inte är gravid (se avsnitt 4.3 och 5.3).


Amning

Det är inte känt om simvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar, skall kvinnor som använder Simvastatin inte amma sina barn (se avsnitt 4.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Simvastatin har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör man dock ta hänsyn till att sällsynta fall av yrsel har rapporterats efter godkännandet för försäljning.


4.8 Biverkningar


Frekvensen av följande biverkningar, som har rapporterats i kliniska studier och/eller efter godkännandet för försäljning, är indelade efter en utvärdering av deras incidensgrad i stora, långvariga, placebokontrollerade kliniska studier, bland annat HPS och 4S med 20 536 respektive 4 444 patienter (se avsnitt 5.1)I HPS noterades endast allvarliga biverkningar samt myalgi, ökning av serumtransaminaser och CK. I 4S noterades alla nedanstående biverkningar.Om incidensen för simvastatin var mindre än eller liknande den för placebo i dessa kliniska studier, och om det fanns liknande rimliga kausalt relaterade spontant rapporterade händelser, har dessa biverkningar kategoriserats som ”sällsynta”.


I HPS (se avsnitt 5.1) som omfattade 20 536 patienter behandlade med simvastatin 40 mg/dag (n = 10 269) eller placebo (n = 10 267), var säkerhetsprofilen jämförbar mellan patienter behandlade med simvastatin 40 mg och patienter behandlade med placebo under i genomsnitt 5 år av studien.Avbrottsfrekvenserna på grund av biverkningar var jämförbar (4,8 % hos patienter behandlade med simvastatin 40 mg jämfört med 5,1 % hos patienter behandlade med placebo).Incidensen av myopati var < 0,1 % hos patienter behandlade med simvastatin 40 mg. Förhöjda transaminaser (> 3 x ULN bekräftad genom upprepat provtagning) förekom hos 0,21 % (n = 21) av patienterna som behandlades med simvastatin 40 mg jämfört med 0,09 % (n = 9) av patienterna som behandlades med placebo.


Biverkningsfrekvenserna klassificeras enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Blodet och lymfsystemet:

Sällsynta: anemi


Psykiska störningar

Mycket sällsynta:insomnia

Ingen känd frekvens: depression


Centrala och perifera nervsystemet:

Sällsynta: huvudvärk, parestesi, yrsel, perifer neuropati

Mycket sällsynta: nedsatt minnesförmåga


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Ingen känd frekvens: interstitiell lungsjukdom (se avsnitt 4.4)


Magtarmkanalen:

Sällsynta: förstoppning, buksmärtor, flatulens, dyspepsi, diarré, illamående, kräkningar, pankreatit


Lever och gallvägar:

Sällsynta: heptatit/gulsot

Mycket sällsynta: leversvikt


Hud och subkutan vävnad:

Sällsynta: klåda, hudutslag, håravfall


Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Sällsynta: myopati* (inkluderande myosit), rabdomyolys med eller utan akut njursjukdom (se avsnitt 4.4), myalgi, muskelkramper.


*I en klinisk studie inträffade myopati oftare hos patienter som behandlades med simvastatin 80 mg/dag jämfört med patienter som behandlades med 20 mg/dag (1,0 % respektive 0,02 %).


Ingen känd frekvens:immunmedierad nekrotiserande myopati (se avsnitt 4.4)


Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Ingen känd frekvens: erektil dysfunktion


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Sällsynta: asteni


Ett överkänslighetssyndrom bestående av några av följande symtom har rapporterats i sällsynta fall:angioödem, lupusliknande sjukdomsbild, polymyalgia rheumatica, dermatomyosit, vaskulit, trombocytopeni, eosinofili, SR-stegring, artrit och artralgi, urtikaria, fotosensibilisering, feber, rodnad, dyspné och allmän sjukdomskänsla.


Undersökningar:

Sällsynta: förhöjda serumtransaminaser (alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, γ-glutamyltranspeptidas (se avsnitt 4.4 Leverpåverkan), förhöjda alkaliska fosfataser, förhöjt CK-värde i serum (se avsnitt 4.4).


Följande biverkningar har rapporterats för vissa statiner:

Sömnsvårigheter, inklusive mardrömmar


Barn och ungdomar (10-17 år)

Under en 48 veckor lång studie som på barn och ungdomar (pojkar Tannerskalan II och över, flickor som har haft sin menstruation i minst ett år) 10-17 år med heterozygot familjär hyperkolestrolemi (n=175), säkerheten och tolerans profilen för gruppen som behandlades med simvastatin liknade den profilen för gruppen som behandlades med placebo. Lång-tids effekt på den psykiska, intellektuella och sexuella mognaden är inte känd. Tillräckliga data rörande behandling för längre tid än ett år saknas ännu (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Hittills har ett fåtal fall av överdosering rapporterats; den maximala dosen som tagits var 3,6 g. Alla patienterna tillfrisknade utan men.Det finns ingen specifik behandling vid en överdos.I sådant fall bör symtomatiska och stödjande åtgärder vidtas.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA-reduktashämmare

ATC-kod:C10A A01


Efter oral administrering av simvastatin, som är en inaktiv lakton, sker hydrolys i levern till den motsvarande aktiva beta-hydroxisyraformen som har en potent hämmande aktivitet på HMGCoA-reduktas (3 hydroxy–3 metylglutaryl CoA-reduktas).Detta enzym katalyserar omvandlingen av HMGCoA till mevalonat, ett tidigt hastighetsbestämmande steg i kolesterolsyntesen.


Simvastatin har visat sig minska både normala och förhöjda LDL-C-koncentrationer.LDL bildas från VLDL (very low-density protein) och kataboliseras huvudsakligen av den höga affiniteten till LDL-receptorn.Mekanismen bakom den LDL-sänkande effekten av simvastatin kan omfatta både minskning av halten VLDL-kolesterol (VLDL-C) och induktion av LDL-receptorn, som leder till minskad produktion och ökad katabolism av LDL-C som följd. Apolipoprotein B sjunker också påtagligt vid behandling med simvastatin.Simvastatin ökar dessutom HDL-C måttligt, samt minskar plasmatriglycerider.Som resultat av dessa förändringar minskar kvoterna mellan total- till HDL-C samt LDL till HDL-C.


Hög risk för kranskärlssjukdom (CHD) eller fastställd kranskärlssjukdom


I HPS-studien (Heart Protection Study) undersöktes behandlingseffekterna av simvastatin hos 20 536 patienter (ålder 40–80 år), med eller utan hyperlipidemi och med kranskärlssjukdom, annan artärsjukdom eller diabetes mellitus.I denna studie behandlades 10 269 patienter med simvastatin 40 mg/dag och 10 267 patienter med placebo under i genomsnitt 5 år.Vid utgångsläget hade 6 793 patienter (33 %) LDL-C nivåer under 116 mg/dl; 5063 patienter (25 %) hade nivåer mellan 116 mg/dl och 135 mg/dl och 8680 patienter (42 %) hade nivåer över 135 mg/dl.


Jämfört med placebo minskade behandling med simvastatin 40 mg/dag signifikant den totala mortaliteten (1328 [12,9%] för simvastatinbehandlade patienter mot 1507 [14,7%] för patienter som fått placebo; p = 0,0003), på grund av en minskning på 18 % av dödligheten i kranskärlssjukdom (587 [5,7 %] mot 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolut riskreduktion med 1,2 %).Minskningen av icke-vaskulära dödsfall uppnådde inte statistisk signifikans.Simvastatin minskade också risken för stora koronara händelser (ett sammansatt resultatmått bestod av icke-dödlig MI eller dödsfall i CHD med 27 % (p < 0,0001). Simvastatin minskade behovet av koronara revaskulariseringsingrepp (inklusive CABG eller PTCA) samt perifera och andra icke-koronara revaskuliseringsingrepp med 30 % (p < 0,0001) respektive 16 % (p = 0,006).Simvastatin minskade risken för stroke med 25 % (p < 0,0001), beroende på en 30 % reduktion av ischemisk stroke (p < 0,0001).I undergruppen av patienter med diabetes minskade simvastatin dessutom risken för utveckling av makrovaskulära komplikationer, inklusive perifera revaskuleringsingrepp (kirurgi eller angioplastik), benamputationer eller bensår med 21 % (p = 0,0293).Den proportionella reduktionen av händelsefrekvensen var liknande i var och en av de undergrupper av patienter som studerats, inklusive patienter utan kranskärlssjukdom men som hade cerebrovaskulär eller perifer kärlsjukdom, män och kvinnor, patienter som vid inträdet i studien var antingen under eller över 70 år, med eller utan hypertoni samt anmärkningsvärt nog de med LDL-kolesterol under 3,0 mmol/l vid inklusion.


I 4S-studien (Scandinavian Simvastatin Survival Study) studerades effekten av simvastatinbehandling på total mortalitet hos 4 444 patienter med kranskärlssjukdom och ett utgångsvärde på totalkolesterol på 212–309 mg/dl (5,5–8,0 mmol/l).I denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudie behandlades patienter med angina eller tidigare myokardinfarkt (MI) med diet, standardvård och antingen simvastatin 20–40 mg/dag (n = 2 221) eller placebo (n = 2 223) under genomsnittstiden 5,4 år.Simvastatin minskade risken för dödsfall med 30 % (absolut riskreduktion 3,3 %).Risken för dödsfall till följd av kranskärlssjukdom minskade med 42 % (absolut riskreduktion 3,5 %).Simvastatin minskade även risken för allvarliga kranskärlshändelser (dödsfall till följd av kranskärlssjukdom samt sjukhusverifierad eller tyst icke-fatal myokardinfarkt) med 34 %.Simvastatin minskade dessutom signifikant risken för fatala och icke-fatala cerebrovaskulära händelser (stroke och transitorisk ischemisk attack) med 28 %.Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna vad gäller icke-kardiovaskulär mortalitet.


I study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) utvärderades behandlingseffekten av simvastatin 80 mg jämfört med 20 mg (uppföljning i median 6,7 år) på allvarliga vaskulära händelser (definerat som fatal kranskärlssjukdom, icke-fatal hjärtinfarkt, koronara revaskuleringsingrepp, icke fatal eller fatal stroke samt perifera revaskulariseringsingrepp) på 12 064 patienter med hjärtinfarkt i anamensen. Det var ingen signifikan skillnad i förekomsten av allvarliga vaskulära händelse melan de 2 grupperna: simvastatin 20 mg (n=1553; 25,7 %) jämfört med simvastatin 80 mg (n=1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % konfidensintervall: 0,88-1,01. Den absoluta skillnaden i LDL-C mellan de två grupperna var genomgående under studien 0,35 ± 0,01 mmol/l. Biverkningsprofilen var likvärdig i de två behandlingsgrupperna förutom att incidensen av myopati var cirka 1,0 % hos patienter med simvastatin 80 mg jämfört med 0,02 % hos patienter med simvastatin 20 mg. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje påföljande års behandling var cirka 0,1 %.


Primär hyperkolesterolemi och kombinerad hyperlipidemi

I studier som jämförde effekt och säkerhet för simvastatin 10, 20, 30, 40 och 80 mg dagligen hos patienter med hyperkolesterolemi var de genomsnittliga sänkningarna av LDL-C 30, 38, 41 respektive 47 %.I studier på patienter med kombinerad (blandad) hyperlipidemi som stod på simvastatin 40 mg och 80 mg var de genomsnittliga triglyceridsänkningarna 28 respektive 33 % (placebo:2 %), och de genomsnittliga HDL-C ökningarna 13 respektive 16 % (placebo:3 %).


Kliniska studier hos barn och ungdomar (10-17 år)

I en dubbelblind placebo kontrollerad studie, 175 patienter (99 pojkar Tannerskalan II och över och 76 flickor som hade haft sin menstruation i minst ett år) 10-17 år (mean i ålder var 14,1 år) med heterozygot familijär hyperkolestrolemi (heFH) som fick simvastatin eller placebo randomiserat under 24 veckor (grund studie). Studien krävde en baseline LDL-C nivå mellan 160 och 400 mg/dL och åtminstone en förälder med en LDL-C nivå på >189 mg/dL, Dosering av simvastatin (en gång dagligen på kvällen) var 10 mg de första 8 veckorna, 20 mg för nästkommande 8 veckor och efter det 40 mg. I en förlängd studie på 24 veckor valde 144 patienter att fortsätta behandling och fick 40 mg simvastatin eller placebo.


Simvastatin minskade markant plasma nivåern av LDL-C, TG och Apo B. Resultatet från den fölängda studien på 48 veckor var jämförbart med de resultat som observerades i grund studien. Efter 24 veckors behandling var den uppnåda meanen av LDL-C 124,9 mg /dL (interval: 64,0-289,0 mg/dL) hos den gruppen som fick simvastatin, jämfört med 207,8 mg/dL (interval: 128,0-334,0 mg/dL hos gruppen som fick placebo.


Efter en behandling på 24 veckor (med doser som ökade från 10, 20 och upp till 40 mg dagligen i 8 veckors intervaller), simvastatin minskade mean LDL-C med 36,8 % (placebo: 1,1 % ökning från bas linjen), Apo B med 32,4 % (placebo: 0,5 %) och medianen för TG nivåerna med 7,9 % (placebo: 3,2 %) och en ökning av meanen för HDL-C nivåerna med 8,3 % (placebo: 3,6 %. Vilka lång-tids födelar simvastatin har på det kardiovaskulära tillståndet hos barn med heFH är inte känt.


Säkerheten och effekten av doser som är högre än 40 mg dagligen har inte studerats hos barn med heterozygot familjär hyperkolestrolemi. Långtidseffekten av behandling med simvastatin under barndomen för att reducera sjuklighet och dödlighet i vuxen ålder har inte fastställts.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Simvastatin är en inaktiv lakton som snabbt hydrolyseras in vivo till motsvarande betahydroxisyra, en potent hämmare av HMG-CoA-reduktas.Hydrolysen sker huvudsakligen i levern, hydrolysen i human plasma är mycket långsam.


De farmakokinetiska egenskaperna har evaluerats hos vuxna. Farmakokinetisk data hos barn och ungdomar finns inte tillgänglig.


Absorption

Hos människa absorberas simvastatin väl och genomgår omfattande första-passageextraktion i levern.Extraktionen i levern är beroende av det hepatiska blodflödet.Levern är det primära verkningsstället för den aktiva formen.Tillgängligheten av beta-hydroxisyran i systemcirkulationen efter en oral dos av simvastatin har visats vara mindre än 5 % av dosen.Maximal plasmakoncentration av aktiva hämmare uppnås cirka 1–2 timmar efter administrering av simvastatin.Samtidigt födointag påverkar inte absorptionen.


Farmakokinetiken vid enstaka och upprepade doser av simvastatin har visat att det inte sker någon ackumulering av läkemedlet efter upprepad dosering.


Distribution

Proteinbindningsgraden för simvastatin och dess aktiva metabolit är >95 %.


Eliminering

Simvastatin är ett CYP3A4-substrat (se avsnitt 4.3 och 4.5).Simvastatinets huvudsakliga metaboliter i human plasma är beta-hydroxisyra samt ytterligare fyra aktiva metaboliter.Efter en oral dos av radioaktivt simvastatin till människa utsöndras 13 % av radioaktiviteten i urinen och 60 % i faeces inom 96 timmar.Den mängd som återfinns i faeces utgörs av absorberad substans och metaboliter som utsöndrats i galla samt icke absorberat läkemedel.Efter en intravenös injektion av beta-hydroxisyrametaboliten är dess halveringstid i genomsnitt 1,9 timmar.I genomsnitt utsöndrades bara 0,3 % av den intravenösa dosen i urin som hämmare.


Simvastatin tas upp aktivt i hepatocyterna via OATP1B1-transportören.


Särskilda patientgrupper

Bärare av SLCO1B1 genallelen c.521T>C har lägre OATP1B1-aktivitet. Den genomsnittliga exponeringen (AUC) för den huvudsakliga aktiva metabiliten simvastatinsyra är 120 % hos heterozygota bärare (CT) av C allelen och 221% hos homozygota (CC) bärare jämfört med patienter med den vanligast genotypen (TT). C allelen har en frekvens på 18% i den europeiska populationen. Hos patienter med SLCO1B1 polymorfism finns en risk för ökad exponering av simvastatin, vilket kan leda till ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4)


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Baserat på konventionella djurstudier gällande farmakodynamik visar upprepad dostoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet inga andra risker för människa än de som kan förväntas av den farmakologiska mekanismen.Vid maximalt tolererade doser hos både råtta och kanin visade simvastatin inga fostermissbildningar och hade inga effekter på fertilitet, reproduktiv funktion eller neonatal utveckling.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Butylhydroxianisol (E320)

Askorbinsyra (E300)

Citronsyramonohydrat (E330)

Mikrokristallin cellulosa (E460a)

Pregelatiniserad majsstärkelse

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat (E470B)


Dragering

Hypromellos

Hydroxipropylcellulosa (E464)

Titandioxid (E171)

Talk (E553b).

Gul järnoxid (E172) - (för 10/20 mg)

Röd järnoxid (E172) - (för 10/20/40/80 mg)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Tabletterna är förpackade i PVC/PE/PVdC/aluminiumblister med 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 och 100 tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Bluefish Pharmaceuticals AB

Torsgatan 11

111 23 Stockholm

Sverige


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


10 mg:26677

20 mg:26678

40 mg: 26679

80 mg:26680


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2008-10-31

Datum för den senaste förnyelsen: 2011-12-04


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-09-01

16