iMeds.se

Simvastatin Rosemont

Information för alternativet: Simvastatin Rosemont 4 Mg/Ml Oral Suspension, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Simvastatin Rosemont 4 mg/ml oral suspension

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


1 ml innehåller 4 mg simvastatin (20 mg/5 ml)

Hjälpämnen med känd effekt: 1 ml innehåller metylparahydroxibensoat (E218) 1,8 mg, etylparahydroxibensoat (E214) 0,4 mg och propylparahydroxibensoat (E216) 0,16 mg, propylenglykol (E1520) 17,2 mg/ml

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Oral suspension


En vit till oblekt suspension med smak och lukt av jordgubbe.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Hyperkolesterolemi

Behandling av primär hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi, som tillägg till diet, när effekt av diet och annan icke-farmakologisk behandling (t.ex. motion eller viktminskning) är otillräcklig.


Behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH) som tillägg till diet och annan lipidsänkande behandling (t.ex. LDL-aferes) eller när sådan behandling inte är lämplig.


Kardiovaskulär prevention

Minskning av kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos patienter med etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller diabetes mellitus, med antingen normala eller förhöjda kolesterolvärden, som tillägg till korrigering av andra riskfaktorer och annan kardioprotektiv terapi (se avsnitt 5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Doseringsintervallet är 5–80 mg/dag (1,25–20 ml), givet oralt som engångsdos på kvällen. Vid behov, kan dosjustering göras i intervall om minst 4 veckor, till maximalt 80 mg/dag (20 ml) givet som engångsdos på kvällen. Dosen om 80 mg (20 ml) rekommenderas endast till patienter med allvarlig hyperkolesterolemi och med hög risk för kardiovaskulära komplikationer, som inte har uppnått sina behandlingsmål vid lägre doser och när fördelarna förväntas överväga de potentiella riskerna (se avsnitten 4.4 och 5.1).


Denna produktstyrka är den mest lämpliga beredningsformen då doser om 20 mg eller lägre krävs. För högre doser bör produkten med styrkan 8 mg/ ml användas.


Hyperkolesterolemi

Patienten bör sättas på en kolesterolsänkande standarddiet, och bör fortsätta med denna diet under simvastatinbehandlingen. Den vanliga startdosen är 10-20 mg/dag (2,5-5 ml) givet som engångsdos på kvällen. Patienter som kräver en stor sänkning av LDL-C (mer än 45 %) kan inleda med 20-40 mg/dag (5-10 ml) givet som engångsdos på kvällen. Vid behov kan dosjustering göras enligt ovan.


Homozygot familjär hyperkolesterolemi

Baserat på resultatet från en kontrollerad klinisk studie är den rekommenderade startdosen av simvastatin 40 mg/dag (10 ml) på kvällen. Simvastatin ska användas som tillägg till annan lipidsänkande behandling (t.ex. LDL-aferes) till dessa patienter eller om sådan behandling inte är tillgänglig.


Hos patienter somsamtidigt medsimvastatin behandlas med lomitapidska dosensimvastatin inte överstiga40 mg/dag (seavsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).


Kardiovaskulär prevention

Den vanliga dosen av simvastatin till patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom (CHD, med eller utan hyperlipidemi) är 20 till 40 mg/dag (5–10 ml) givet som en engångsdos på kvällen. Läkemedelsbehandling kan påbörjas samtidigt som diet och motion. Vid behov kan dosjustering göras enligt ovan.

Samtidig läkemedelsbehandling

Simvastatin verkar ensamt eller i kombination med gallsyrebindande ämnen. Dosering ska ske antingen >2 timmar innan eller > 4 timmar efter administrering av det gallsyrebindande ämnet.


För patienter som tar simvastatin samtidigt med andra fibrater än gemfibrozil (se avsnitt 4.3) eller fenofibrat, bör dosen av simvastatin inte överskrida 10 mg/dag (2,5 ml). För patienter som tar amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidigt med simvastatin, bör dosen simvastatin inte överskrida 20 mg/dag (5 ml). (Se avsnitten 4.4 och 4.5)

Nedsatt njurfunktion

Ingen ändring av dosen bör vara nödvändig till patienter med måttlig njurfunktion. Hos patienter med allvarlig njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), bör doser över 10 mg/dag (2,5 ml) noggrant övervägas, och om nödvändigt, implementeras med försiktighet.


Äldre

Ingen dosjustering behövs.


Pediatrisk population

För barn och ungdomar (pojkar i Tannerstadium II och över samt flickor minst ett år efter menarche, 10-17 år gamla) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, är den rekommenderade vanliga startdosen 10 mg (2,5 ml) en gång om dagen på kvällen. Barn och ungdomar bör sättas på en kolesterolsänkande standarddiet innan simvastinbehandlingen påbörjas. Denna diet bör fortgå under simvastatinbehandlingen.


Det rekommenderade dosintervallet är 10-40 mg/dag (2,5 ml till 10 ml), och den maximala rekommenderade dosen är 40 mg/dag (10 ml). Dosen bör individualiseras i enlighet med det rekommenderade behandlingsmålet enligt gällande behandlingsrekommendationer för barn (se avsnitten 4.4 och 5.1). Dosjusteringar bör göras i intervall om 4 veckor eller mer.


Erfarenheten av simvastatin hos prepubertala barn är begränsad.


Administreringssätt

Oral användning. Simvastatin kan ges som engångsdos på kvällen.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Myopati/rabdomyolys

Liksom andra HMG-CoA-hämamare orsakar simvastatin ibland myopati, som visar sig som muskelsmärta, ömhet eller svaghet med kreatinkinasnivåer som är mer än tio gånger högre än den övre gränsen för normalvärdet (ULN). Myopati utvecklas ibland till rabdomyolys med eller utan akut njursvikt sekundärt till myoglobulinuri, och sällsynta dödsfall har inträffat. Risken för myopati ökas av hög HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma.


Som med andra HMG-CoA-reduktashämmare, är risken för myopati/rabdomyolys dosrelaterad. I en klinisk prövningsdatabas där 41 413 patienter behandlades med simvastatin, varav 24 747 (ungefär 60 %) rekryterades till studier där medianen på uppföljningstiden var minst 4 år, var incidensen för myopati ungefär 0,03 %, 0,08 % och 0,61 % vid 20, 40 respektive 80 mg/dag. I dessa prövningar övervakades patienterna noggrant och några interagerande läkemedel exkluderades.


I en klinisk prövning där patienter som tidigare haft hjärtmuskelinfarkt behandlades med simvastatin 80 mg/dag (genomsnittlig uppföljning 6,7 år), var incidensen av myopati ungefär 1,0 % jämfört med 0,02 % för patienter som fick 20 mg/dag. Ungefär hälften av dessa myopatifall inräffade under det första året av behandlingen. Incidensen av myopati under varje efterföljande behandlingsår var ungefär 0,1 %. (Se avsnitten 4.8 och 5.1).


Risken för myopati är större hos patienter som får simvastatin 80 mg jämfört med andra statinbaserade behandlingar med liknande LDL-C-sänkande effekt. Därför bör 80 mg (20 ml)-dosen endast användas till patienter med svår hyperkolesterolemi och med hög risk för hjärt-kärlkomplikationer, som inte uppnått sina behandlingsmål vid lägre doser och när fördelarna bedöms uppväga de potentiella riskerna. Till patienter som tar simvastatin 80 mg (20 ml) för vilken ett interagerande ämne behövs, bör en lägre dos simvastatin eller en alternativ statinbaserad behandling med lindre potential för läkemedelsinteraktioner användas (se nedan Åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner samt avsnitten 4.2, 4.3 och 4.5).


I en klinisk studie där patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom behandlades med simvastatin 40 mg/dag (median uppföljning 3,9 år) var incidensen av myopati cirka 0,05% hos patienter med icke-kinesiskt ursprung (n = 7367) jämfört med 0,24% hos patienter med kinesiskt ursprung (n = 5468). Då den enda asiatiska populationen som utvärderades i denna kliniska studie var av kinesiskt ursprung, bör försiktighet iakttas vid förskrivning av simvastatin till patienter av asiatiskt ursprung och lägsta möjliga dos användas.


Nedsatt funktion avtransportproteiner
Nedsatt funktion av leverns OATP-transportproteiner kan öka den systemiska exponeringen för simvastatinsyra och ökar risken för myopati och rabdomyolys. Nedsatt funktion kan uppstå till följd av hämning genom interagerande läkemedel (t ex ciklosporin) eller hos patienter som är bärare av SLCO1B1 c.521T>C genotypen.


Patienter som bär genen SLCO1B1 allel (c.521T>C) som kodar för ett mindre aktivt OATP1B1-protein har en ökad systemisk exponering för simvastatinsyra och en ökad risk för myopati. Risken för hög dos simvastatin (80 mg) relaterad myopati är cirka 1% i allmänhet, utan genetisk testning. Baserat på resultaten av SEARCH-studien är risken för myopati inom ett år 15% hos homozygota C-allel-bärare (även kallade CC) som behandlades med 80 mg, medan risken hos heterozygota C-allel-bärare (CT) är 1,5%. Motsvarande risk är 0,3% hos patienter med den vanligaste genotypen (TT) (se avsnitt 5.2). Om möjligt bör genotypning för förekomst av C-allelen betraktas som en del av nytta-riskbedömningen innan förskrivning av 80 mg simvastatin för enskilda patienter och höga doser undvikas hos de som bär CC genotypen. Frånvaron av denna gen vid genotypning utesluter dock inte att myopati fortfarande kan förekomma.


Kreatinkinasmätning

Kreatinkinas bör inte mätas efter ansträngande motion eller om det finns troliga alternativa orsaker till kreatinkinashöjningen eftersom detta gör värdet svårt att tolka. Om kreatinkinasnivåerna är signifikant förhöjda vid baseline (> 5 x ULN), bör en ny mätning göras inom 5 till 7 dagar för att bekräfta resultaten.


Före behandling

Alla patienter som påbörjar behandling med simvastatin, eller vars dos av simvastatin ökas, bör informeras om risken för myopati och ombes att snarast rapportera eventuell oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet.


Försiktighet bör iakttas hos patienter med faktorer som predisponerar för rabdomyolys. För att fastställa ett baslinjevärde som referens, bör kreatinkinas mätas innan behandling påbörjas i följande situationer:


I sådana situationer bör risken med behandling ställas mot den möjliga nyttan, och klinisk övervakning rekommenderas. Om en patient tidigare upplevt en muskelstörning vid behandling med en fibrat eller statin, bör behandling med ett annat läkemedel ur samma klass endast påbörjas med försiktighet. Om kreatinkinasnivåerna är signifikant föhöjda vid baslinjen (>5 x ULN), bör behandling inte påbörjas.


Under behandling

Om muskelsmärta, svaghet eller kramper inträffar då en patient behandlas med en statin, bör patientens kreatinkinasnivåer mätas. Om dessa nivåer, i frånvaro av ansträngande motion, är signfikant förhöjda (> 5 x ULN), bör behandlingen avslutas. Om muskelsymtomen är svåra och orsakar dagliga besvär, trots att kreatinkinasnivåerna är > 5 x ULN, bör behandlingsavbrott övervägas. Om myopati misstänks av någon annan anledning bör behandlingen avslutas.


Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling (se avsnitt 4.8).


Om symtomen försvinner och kreatinkinasnivåerna blir normala igen, kan återinförande av statinen eller införande av en alternativ statin övervägas, på den lägsta dosen och under noggrann övervakning.


En högre myopatifrekvens har observerats hos patienter som titrerats till 80 mg-dosen (se avsnitt 5.1). Periodiska kreatinkinasmätningar rekommenderas eftersom de kan vara användbara för att identifiera subkliniska myopatifall. Det finns dock inga garantier för att sådan övervakning kommer att förebygga myopati.


Behandling med simvastatin bör tillfälligt avbrytas några dagar innan planerad omfattande kirurgi och om allvarlig sjukdom eller behov av kirurgi uppkommer.


Åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner (se också avsnitt 4.5)

Risken för myopati och rabdomyolys ökas signifikant av samtidig användning av simvastatin och starka CYP3A4-hämmare (som itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazole, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t. ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, läkemedel innehållande kobicistat), liksom med gemfibrozil, cyklosporin och danazol (se avsnitt 4.2). Användning av dessa läkemedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Risken för myopati och rabdomyolys ökas också av samtidig användning av vissa doser av simvastatin med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem (se avsnitten 4.2 och 4.5). Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan ökas av samtidig administrering av fusidinsyra och statiner (se avsnitt 4.5). Hos patienter med HoFH, kan denna risk öka vid samtidig användning av lomitapid och simvastatin.


Därför är, när det gäller CYP3A4-hämmare, samtidig användning av simvastatin med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteashämamre (t. ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin,nefazodon och läkemedel innehållande kobicistat kontraindicerat (se avsnitten 4.3 och 5.4). Om behandling med potenta CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 5-faldigt eller mer) inte går att undvika, ska simvastatinbehandlingen avbrytas (och användning av en alternativ statin övervägas) under denna behandling. Försiktighet bör också iakttas då man kombinerar simvastatin med vissa andra mindre starka CYP3A4-hämmare: fluconazol, verapamil och diltiazem (se avsnitten 4.2 och 4.5). Samtidigt intag av grapefruktjuice och simvastatin bör undvikas.


Att använda simvastatin tillsammans med gemfibrozil är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). På grund av den ökade risken för myopati och rabdomyolys bör simvastatindosen inte överskrida 10 mg om dagen för patienter som tar simvastatin tillsammans med andra fibrater, utom fenofibrat. (Se avsnitten 4.2 och 4.5.) Försiktighet bör iakttas när fenofibrat skrivs ut tillsammans med simvastatin, eftersom endera ämnet kan orsaka myopati när det ges ensamt.


Simvastatin ska inte administreras samtidigt med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad fusidinsyrabehandling. Hos patienter där behandling med systemisk fusidinsyra anses nödvändig, ska statinbehandling avbrytas under hela fusidinsyrabehandlingen. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som behandlats med en kombination av fusidinsyra och statiner (se avsnitt 4.5). Patienten bör uppmanas att omgående söka medicinsk rådgivning om de upplever några symtom som muskelsvaghet, smärta eller ömhet.


Statinbehandling kan återupptas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.


I exceptionella fall, när förlängd behandling av systemisk fusidinsyra är nödvändig, såsom vid behandling av svåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av simvastatin och fusidinsyra övervägas från fall till fall under noggrann medicinsk övervakning.


Kombinerad användning av simvastatin vid högre doser än 20 mg om dagen med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem bör undvikas. Hos patienter med HoFH, ska kombinationsbehandling med simvastatin i högre doser än 40 mg dagligen tillsammans med lomitapid undvikas (se avsnitten 4.2, 4.3 och 4.5).


Patienter som tar andra läkemedel där märkningen anger att de har en måttligt hämmande effekt på CYP3A4 samtidigt med simvastatin, i synnerhet högre simvastatindoser, kan löpa en större risk för myopati. När simvastatin ges tillsammans med en måttlig CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 2‑5-faldigt), kan en dosjustering av simvastatin vara nödvändig. För vissa måttliga CYP3A4-hämmare såsom diltiazem, rekommenderas simvastatin 20 mg som högsta dos (se avsnitt 4.2).


Ovanliga fall av myopati/rabdomyolys har kopplats till samtidig administrering av HMG-CoA-reduktashämmare och lipidförändrande doser (≥ 1 g/dag) av niacin (nikotinsyra), eftersom endera ämnet kan orsaka myopati när det ges ensamt.


I en klinisk studie (median uppföljning 3,9 år) på patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom och med välkontrollerade LDL-C-nivåer med simvastatin 40 mg/dag, med eller utan ezetimib 10 mg, såg man inga ytterligare fördelar med avseende på kardiovaskulära händelser med tillägg av lipidsänkande doser (≥1 g/dag) av niacin (nikotinsyra). Därför bör läkare som överväger en kombinationsbehandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin noga väga de potentiella fördelarna mot riskerna och bör följa patienterna noggrant med avseende på tecken och symtom på muskelsmärta, -ömhet, eller -svaghet. Detta gäller särskilt under de första behandlingsmånaderna och vid upptitrering av någon av läkemedelsdoserna.


I denna studie var dessutom incidensen av myopati cirka 0,24 % hos patienter med kinesiskt ursprung som behandlas med simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg jämfört med 1,24% hos patienter med kinesiskt ursprung som behandlas med simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg som gavs tillsammans med nikotinsyra/laropiprant 2000 mg/40 mg med modifierad frisättning. Då den enda asiatiska populationen som utvärderades i denna kliniska studie var av kinesiskt ursprung, och då incidensen av myopati är högre hos patienter med kinesiskt ursprung än hos patienter med icke-kinesiskt ursprung, rekommenderas inte samtidig behandling med simvastatin och lipidsänkande doser (1 g/dag) av niacin (nikotinsyra) hos patienter av asiatiskt ursprung.


Acipimox är strukturellt besläktat med niacin. Även om acipimox inte har studerats, kan risken för muskelrelaterade toxiska effekter vara liknande de för niacin.


Leverpåverkan

I kliniska studier uppträdde kvarstående ökningar (upp till > 3 x ULN) av serumtransaminaser hos ett fåtal vuxna patienter som fick simvastatin. När simvastatinbehandlingen avbröts eller avslutades hos dessa patienter, sjönk transaminasnivåerna vanligen långsamt till nivåerna före behandling.


Det rekommenderas att testa leverfunktionen innan behandlingen påbörjas och därefter när det är kliniskt indicerat. Patienter som titreras till 80 mg-dosen bör testas ytterligare en gång innan titrering, 3 månader efter titrering till 80 mg-dosen och regelbundet därefter (t. ex två gånger om året) under det första behandlingsåret. Man bör vara särskilt uppmärksam på patienter som utvecklar höga nivåer av serumtransaminas, och hos dessa patienter bör mätningarna upprepas snarast och sedan utföras oftare, Om transaminasnivåerna visar sig stiga, och i synnerhet om de stiger till mer än 3 x ULN och är ihållande, så bör simvastatinbehandlingen avbrytas. Notera att ALT kan komma från muskler, och att ALT som stiger samtidigt med kreatinkinas kan vara ett tecken på myopati (se ovan Myopati/rabdomyolys)


Efter godkännandet av läkemedlet har ett fåtal rapporter om fatal och icke-fatal leversvikt hos patienter behandlade med statiner inklusive simvastatin, rapporterats. Om allvarlig leverskada med kliniska symtom och/eller hyperbilirubinemi eller gulsot inträffar under behandling med simvastatin, avbryt omedelbart behandling. Om en alternativ etiologi inte hittas, återuppta inte behandling med simvastatin.


Produkten bör användas med försiktighet till patienter som konsumerar stora mängder akohol.


Liksom med andra lipidsänkande ämnen, har måttliga (<3 x ULN) höjningar av serumtransaminaser rapporterats efter behandling med simvastatin. Dessa förändringar uppträdde strax efter att behandlingen med simvastatin påbörjats, var ofta övergående, åtföljdes inte av några symtom. Behandlingsavbrott var inte nödvändigt.


Diabetes mellitus

Det finns vissa bevis som antyder att statiner som klass höjer blodsockernivån och kan, i vissa patienter som löper en hög risk för framtida diabetes, skapa en hyperglykeminivå där formell diabetesvård är lämplig. Denna risk uppvägs av reduktionen i vaskulär risk med statiner och borde därför inte vara en anledning att avbryta statinbehandlingen. Riskpatienter (fasteglukos 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, förhöjda triglyceridnivåer, hypertoni) bör övervakas både kliniskt och biokemiskt i enlighet med nationella riktlinjer.


Interstitiell lungsjukdom

Mycket ovanliga fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, inkluderande simvastatin, i synnerhet vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Kännetecken kan vara dyspné, torrhosta och försämrat allmäntillstånd (trötthet, viktförlust och feber). Om det misstänks att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom bör statinbehandlingen avbrytas.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för simvastatin hos 10-17 år gamla patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i en kontrollerad klinisk prövning på ungdomar (pojkar i Tannerstadium II och över och flickor som fått sin första menstruation minst ett år tidigare). Patienter som behandlats med simvastatin hade en biverkningsprofil som i allmänhet liknade den hos patienter som behandlats med placebo. Doser över 40 mg har inte studerats i denna population. I denna begränsade kontrollerade studie, kunde inga mätbara effekter på tillväxt eller sexuell mognad upptäckas i ungdomarna (pojkar och flickor), och inte heller någon effekt på menstruationscykelns längd hos flickor. (Se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.1). Ungdomar bör om de är flickor få råd om lämpliga preventivmetoder medan de får simvastatinbehandling (se avsnitten 4.3 och 4.6). Hos patienter < 18 år har inte säkerhet och effekt studerats för behandlingsperioder som är längre än 48 veckor och långtidseffekter på fysisk, intellektuell och sexuell mognad är okända. Simvastatin har inte studerats hos patienter som är yngre än 10 år, och inte heller i prepubertala barn eller flickor som ännu inte fått sin första menstruation.


Hjälpämnen:


Denna produkt innehåller metylparahydroxibensoat (E218), etylparahydroxibensoat (E214) och propylparahydroxibensoat (E216). Dessa kan orsaka allergiska reaktioner (möjligen försenade).


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


Farmakodynamiska interaktioner

Interaktioner med lipidsänkande läkemedel som kan orsaka myopati när de ges var för sig

Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, ökar vid samtidig administrering med fibrater. Det finns också en farmakokinetisk interaktion med gemfibrozil som leder till ökade nivåer av simvastatin i plasma (se Farmakokinetiska interaktioner nedan och avsnitten 4.3 och 4.4). När simvastatin och fenofibrat ges samtidigt finns inga bevis för att risken för myopati överskrider summan av de individuella riskerna för varje ämne. Tillräckliga data om farmakovigilans och farmakokinetik finns inte tillgängliga för andra fibrater. Ovanliga fall av myopati/rabdomyolys har kopplats till simvastatin som koadministrerats med lipidändrande doser (≥1g/dag) av niacin (se avsnitt 4.4).


Farmakokinetiska interaktioner

Förskrivningsrekommendationer för interagerande ämnen sammanfattas i tabellen nedan (ytterligare detaljer ges i texten; se också avsnitten 4.2, 4.3 och 4.4).


Läkemedelsinteraktioner som är kopplade till ökad risk för myopati/rabdomyolys

Interagerande ämnen

Förskrivningsrekommendationer

Starka CYP3A4-hämmare, t ex:

Itrakonazol

Ketokonazol

Posakonazol

Vorikonazol

Erytromycin

Klaritromycin

Telitromycin

HIV proteashämmare (t.ex. nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Kobicistat

Cyclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindicerat med simvastatin

Andra fibrater (förutom fenofibrat)

Överskrid inte 10 mg simvastatin om dagen

Fusidinsyra

Rekommenderas inte tillsammans med simvastatin

Niacin (nikotinsyra) (≥1 g/dag)

Rekommenderas inte tillsammans med simvastatin hos patienter av asiatiskt ursprung.

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Överskrid inte 20 mg simvastatin om dagen

Lomitapid

Hos patienter med HoFH, överskrid inte 40 mg simvastatin dagligen

Grapefruktjuice

Undvik grapefruktjuice vid intag av simvastatin

Andra läkemedels effekt på simvastatin


Interaktioner som innefattar CYP3A4-hämmare

Simvastatin är ett substrat för cytokrom P450 3A4. Starka hämmare av cytokrom P450 3A4 ökar risken för myopati och rabdomyolys genom att öka koncentrationen av HMG-CoA reduktashämmande aktivitet i plasma under simvastatinbehandling. Sådana hämmare innefattar itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV proteashämmare (t ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon och läkemedel innehållande kobicistat. Samtidig administrering av itrakonazol ledde till en mer än 10-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra (den aktiva beta-hydroxisyrametaboliten). Telitromycin orsakade en 11-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra.


Kombinationer med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteashämamre (t. ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och läkemedel innehållande kobicistat är kontraindicerat, liksom gemfibrozil, ciklosporin och danazol (se avsnitt 4.3). Om behandling med potenta CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 5-faldigt eller mer) inte går att undvika, ska simvastatinbehandlingen avbrytas (och användning av en alternativ statin övervägas) under denna behandling. Försiktighet bör iakttas då man kombinerar simvastatin med vissa andra mindre starka CYP3A4-hämmare: flukonazol, verapamil och diltiazem (se avsitten 4.2 och 4.4).


Flukonazol

Ovanliga fall av rabdomyolys kopplade till samtidig administrering av simvastatin och flukonazol har rapporterats (se avsnitt 4.4).


Ciklosporin

Risken för myopati/rabdomyolys ökas av samtidig administrering av ciklosporin med simvastatin. Användning med ciklosporin är därför kontraindicerat (se avsnitten 4.3 och 4.4). Även om mekanismen inte är helt klarlagd, har ciklosporin visats öka AUC för HMG-CoA-hämmare. Ökningen i AUC för simvastatinsyra beror troligen, delvis, på hämning av CYP3A4 och/eller OATP1B1.


Danazol

Risken för myopati och rabdomyolys ökar av samtidig adminstrering av danazol med av simvastatin. Användning med danazol är därför kontraindicerat (se avsnitten 4.3 och 4.4).


Gemfibrozil

Gemfibrozil ger en 1,9-faldig ökning av AUC för simvastatin, möjligen genom hämning av glukuronidering av simvastatin och/eller OATP1B1 (se avsnitten 4.3 och 4.4). Samtidig administrering med gemfibrozil är kontraindicerat.


Fusidinsyra

Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka vid samtidigt intag av systemisk fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller både och) är fortfarande inte känd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som behandlats med denna kombination.

Om systemisk behandling med fusidinsyra anses nödvändig, bör behandling med simvastatin avbrytas under hela behandlingsperioden med fusidinsyra. Se även avsnitt 4.4.


Amiodaron

Risken för myopati och rabdomyolys ökar av samtidig adminstrering av amiodaron och simvastatin (se avsnitt 4.4). I en klinisk prövning rapporterades myopati hos 6 % av patienterna som fick simvastatin och amiodaron. Simvastatindosen bör därför inte överskrida 20 mg om dagen för patienter som får samtidig behandling med amiodaron.


Kalciumkanalblockerare


Verapamil

Risken för myopati och rabdomyolys ökar av samtidig adminstrering av verapamil med simvastatin 40 eller 80 mg (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie ledde samtidig administrering av verapamil till 2,3-faldig höjning av exponeringen för simvastatinsyra, som troligen, delvis, berodde på hämning av CYP3A4. Simvastatindosen bör därför inte överskrida 20 mg om dagen hos patienter som får samtidig behandling med verapamil.


Diltiazem

Risken för myopati och rabdomyolys ökar av samtidig adminstrering av dilitiazem med simvastatin 80 mg (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie ledde samtidig administrering av diltiazem till en 2,7-faldig höjning av exponeringen för simvastatinsyra, som troligen, delvis, berode på hämning av CYP3A4. Simvastatindosen bör därför inte överskrida 20 mg om dagen hos patienter som får samtidig behandling med diltiazem.


Amlodipin

Patienter som tar amlodipin och samtidigt behandlas med simvastatin löper en ökad risk för myopati. I en farmakokinetisk studie ledde samtidig administrering av amlodipin till 1,6-faldig höjning av exponeringen för simvastatinsyra. Simvastatindosen bör därför inte överskrida 20 mg om dagen för patienter som får samtidig behandling med amlodipin.


Lomitapid
Risken för myopati och rabdomyolys kan öka vid samtidig behandling med lomitapid och simvastatin (se avsnitt 4.3 och 4.4). Hos patienter med HoFH ska därför dosen av simvastatin inte överstiga 40 mg dagligen om patienten samtidigt behandlas med lomitapid.


Måttliga CYP3A4-hämmare

Patienter som tar andra läkemedel där märkningen anger att de har en måttligt hämmande effekt på CYP3A4 samtidigt med simvastatin, i synnerhet högre simvastatindoser, kan löpa en större risk för myopati (se avsnitt 4.4).


Hämmare av transportproteinet OATP1B1

Simvastatinsyra är ett substrat för transportproteinet OATP1B1. Samtidig användning av läkemedel som hämmar transportproteinet OATP1B1 kan leda till ökade plasmakoncentrationer av simvastatinsyra och en ökad risk för myopati (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Niacin (nikotinsyra)

Ovanliga fall av myopati/rabdomyolys har kopplats till simvastatin som koadministrerats med lipidändrande doser (≥ 1g/dag) av niacin (nikotinsyra). I en farmakokinetisk studie ledde koadministrering av en enda depådos om 2 g nikotinsyra med simvastatin 20 mg till en måttlig höjning av AUC för simvastatin och simvastatinsyra och av Cmax för plasmakoncentrationer av simvastatin.


Grapefruktjuice

Grapefruktjuice hämmar cytokrom P450 3A4. Samtidigt intag av stora mängder (mer än 1 liter om dagen) grapefruktjuice och simvastatin ledde till en 7-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra. Intag av 240 ml grapefruktjuice på morgonen och simvastatin på kvällen ledde också till en 1,9-faldig ökning. Intag av grapefruktjuice under simvastatinbehandling bör därför undvikas.


Kolchicin

Myopati och rabdomyolys har rapporterats vid samtidig administrering av kolchicin och simvastatin hos patienter med njurfunktion. Noggrann klinisk övervakning av patienter som tar denna kombination tillrådes.


Rifampicin

Eftersom rifampicin är en stark CYP3A4-inducerare, kan patienter som får långvarig rifamicinbehandling (t. ex. behandling av tuberkulos) uppleva förlust av simvastatineffekt. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga minskade arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC) för simvastatinsyra med 93 % vid samtidig administrering av rifampicin.


Simvastatins effekt på farmakokinetiken för andra läkemedel

Simvastatin hämmar inte cytokrom P450 3A4. Simvastatin förväntas därför inte påverka plasmakoncentrationer av ämnen som metaboliseras via cytokrom P450 3A4.


Orala antikoagulantia

I två kliniska studier, en i friska frivilliga och den andra på patienter med hyperkolesterolemi, gav simvastatin 20-40 mg/dag en måttligt förstärkt effekt av kumarinantikoagulantia: protrombintiden, som rapporteras som Internationell normaliserad ratio (International Normalized Ratio (INR)), ökade från ett baslinjevärde om 1,7 till 1,8 och från 2,6 till 3,4 i studien på friska frivilliga respektive patienter. Mycket sällsynta fall av förhöjd INR har rapporterats. Hos patienter som tar kumarinantikoagulantia bör protrombintiden bestämmas innan simvastatinbehandling påbörjas och tillräckligt ofta under tidig behandling för att säkerställa att ingen signifikant ändring av protrombintiden sker. När en stabil protrombintid dokumenterats, kan protrombintider övervakas i de intervall som vanligen rekommenderas för patienter som tar kumarinantikoagulantia. Om simvastatindosen ändras eller avslutas, bör samma förfarande upprepas. Simvastatinbehanding är inte kopplad till blödning eller till förändringar i protrombintiden hos patienter som inte tar antikoagulantia.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Simvastatin är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Säkerhet hos gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska prövningar med simvastatin har utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om kongenitala missbildningar efter exponering för HMG-CoA-reduktashämmare in utero har inkommit. I en analys av ungefär 200 prospektivt följda graviditeter där exponering för simvastatin eller någon annan närbesläktad HMG-CoA-reduktashämmare skedde under den första trimestern, var dock incidensen för kongenitala missbildningar jämförbar med den i den allmänna befolkningen. Antalet graviditeter var statistiskt tillräckligt för att utesluta en 2,5-faldig eller högre ökning av kongenitala missbildningar över bakgrundsincidensen.

Även om det inte finns evidens för att incidensen av kongenitala missbildningar i avkomman från patienter som tar simvastatin eller någon annan närbesläktad HMG-CoA-reduktashämmare skiljer sig från den som observeras i den allmänna befolkningen, kan simvastatinbehandling av modern minska fostrets nivåer av mevalonat som är en prekursor till kolesterolbiosyntesen. Ateroskleros är en kronisk process, och i normala fall bör avbrytande av behandling med lipidsänkande läkemedel under graviditet ha en mycket liten påverkan på långtidsrisken som är kopplad till primär hyperkolesterolemi. Av dessa anledningar ska simvastatin inte användas för kvinnor som är gravida, planerar att bli med barn eller som misstänker att de kan vara gravida. Behandling med simvastatin ska avbrytas under graviditeten eller tills det fastställts att kvinnan inte är gravid (se avsnitten 4.3 och 5.3).


Amning

Det är okänt om simvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och på grund av risken för svåra biverkningar, ska kvinnor som tar simvastatin inte amma sina barn (se avsnitt 4.3).


Fertilitet

Inga kliniska data finns tillgängliga avseende effekterna av simvastatin på human fertilitet. Simvastatin hade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråtta (se avsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Simvastatin har ingen eller obetydlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Då man framför fordon eller använder maskiner bör det dock tas hänsyn till att yrsel i ovanliga fall rapporteras under erfarenheter efter marknadsföring


Biverkningar


Frekvenserna av följande biverkningar, som rapporterades under kliniska studier och/eller efter marknadsföring, kategoriseras baserat på en bedömning av incidensgraden i stora, långa, placebokontrollerade kliniska prövningar som innefattade HPS och 4S med 20 536 respektive 4 444 patienter (se avsnitt 5.1). För HPS noterades bara allvarliga biverkningar liksom myalgi, ökning av serumtransaminaser och kreatinkinas. För 4S noterades alla biverkningar som räknas upp nedan. Om incidensfrekvensen för simvastatin var mindre än eller liknande den för placebo i dessa prövninvar, och där fanns liknade rimligt kausalt relaterade spontana rapporterade händelser, kategoriserades dessa biverkningar som "sällsynta".


I HPS (se avsnitt 5.1) som innefattade 20 536 patienter som behandlades med 40 mg/dag simvastatin (n = 10 269) eller placebo (n = 10 276), var säkerhetsprofilerna jämförbara mellan patienter som behandlades med simvastatin och patienter som behandlades med placebo över studiens i genomsnitt 5-åriga varaktighet. Utsättningsfrekvensen som berodde på biverkningar var jämförbara (4,8 % för patienter som behandlades med simvastatin jämfört med 5,1 % för patienter som behandlades med placebo). Incidensen av myopati var < 0.1 % hos patienter som behandlades med simvastatatin 40 mg. Förhöjda nivåer av transaminas (> 3 x ULN bekräftat av ett uprepat test) uppträdde hos 0,21 % (n = 21) av patienterna som behandlades med simvastatin jämfört med 0,09 % (n = 9) av patienterna som behandlades med placebo.


Biverkningsfrekvenserna rangordnas enligt följande: Mycket vanliga (1/10), Vanliga (1/100, <1/10), Mindre vanliga (1/1 000, <1/100), Sällsynta (1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Blodet och lymfsystemet:

Sällsynta: anemi


Psykiska störningar:

Mycket sällsynta: sömnlöshet

Ingen känd frekvens: depression


Centrala och perifera nervsystemet:

Sällsynta: huvudvärk, parestesi, yrsel, perifer neuropati

Mycket sällsynta: minnesförsämring


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Ingen känd frekvens: interstitiell lungsjukdom (se avsnitt 4.4)


Magtarmkanalen:

Sällsynta: förstoppning, magsmärta, gasbildning, dyspepsi, diarré, illamående, kräkningar, pankreatit


Lever och gallvägar:

Sällsynta: hepatit/gulsot

Mycket sällsynta: fatal och icke-fatal leversvikt


Hud och subkutan vävnad:

Sällsynta: utslag, pruritus, alopeci


Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Sällsynta: myopati* (inklusive myostit), rabdomyolys med eller utan akut njursvikt (se avsnitt 4.4), myalgi, muskelkramper


* I en klinisk prövning inträffade myopati ofta hos patienter som behandlades med simvastatin 80 mg/dag jämför med patienter som behandlades med 20 mg/dag (1,0 % respektive 0,02 %). (se avsnitten 4.4 och 4.5)


Ingen känd frekvens: tendinopati, ibland med komplikationen ruptur, Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM)**


** Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM), en autoimmun myopati, under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i mycket sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling; muskelbiopsi som visar nekrotiserande myopati utan signifikant inflammation; förbättring med immunsuppressiva medel (se avsnitt 4.4).


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens: erektionsproblem


Allmänna symtom eller symtom vid administreringsstället:

Sällsynta: asteni

Ett eventuellt överkänslighetssyndrom bestående av vissa av följande symtom har rapporterats i sällsynta fall: angiodem, lupusliknande syndrom, reumatisk polymyalgi, dermatomyosit, vaskulit, trombocytopeni, eosinofili, förhöjt ESR, artrit och artalgi, urtikaria, ljuskänslighet, feber, rodnad, dyspné och allmän sjukdomskänsla.


Undersökningar:

Sällsynta: förhöjda nivåer av serumtransaminaser (alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, γ-glutamyltranspeptidas)(se avsnitt 4.4 Effekter på levern), förhöjda nivåer av alkalint fosfatas, förhöjda nivåer av kreatinkinas i serum (se avsnitt 4.4).s


Förhöjda värden av HbA1c och fasteserumglukos har rapporterats med statiner, inklusive simvastatin.


Efter godkännandet av läkemedlet har ett fåtal rapporter om kognitiv försämring (t ex minnesförlust, glömska, amnesi, försämrat minne, förvirring) i samband med statinanvändning, inklusive simvastatin, rapporterats. Dessa fall är vanligtvis icke allvarliga och reversibla vid avbrytande av statinbehandling, med olika tid för symtomdebut (1 dag till år) och försvinnande av symtom (3 veckor i median).


Följande ytterligare biverkningar har rapporterats med vissa statiner:

sömnrubbningar, inklusive mardrömmar

• nedsatt sexuell förmåga

• Diabetes mellitus: Frekvensen beror på förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (blodglukos vid fasta ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, förhöjda triglyceridnivåer, tidigare hypertoni).


Pediatrisk population

I en 48 veckor lång studie på 10-17 år gamla barn och ungdomar (pojkar i Tannerstadium II och flickor som fått sin första menstruation minst ett år tidigare) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (n = 175), liknade säkerhets- och tolerabilitetsprofilen hos gruppen som behandlades med simvastatin i allmänhet den hos gruppen som behandlades med placebo. Långtidseffekterna på fysisk, intellektuell och sexuell mognad är inte kända. Tillräckliga data finns i nuläget inte efter ett års behandling. (Se avsnitten 4.2, 4.4 och 5.1).


Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Hittills har få fall av överdosering rappporterats. Den maximala intagna dosen var 3,6 g. Alla patienter återhämtade sig utan följdsymtom. Det finns ingen särskild behandling vid överdosering. I detta fall bör symtomatiska och stödjande åtgärder vidtas.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA reduktashämmare

ATC-kod: C10A A01


Verkningsmekanism

Efter peroralt intag hydrolyseras simvastatin, som är en inaktiv lakton, i levern till motsvarande aktiva betahydroxisyraform, som har en starkt hämmande aktivitet på HMG-CoA-reduktas, (3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA-reduktas). Detta enzym katalyserar omvandlingen av HMG-CoA till mevalonat, ett hastighetsbestämmande steg tidigt i kolesterolsyntesen.

Simvastatin har visats minska både normala och förhöjda LDL-C-koncentrationer. LDL bildas från lipoproteiner med låg täthet (very-low-density lipoprotein (VLDL)) och kataboliseras huvudsakligen av LDL-receptorn- med hög affinitet. Mekanismen bakom simvastatins LDL-sänkande effekt kan involvera både sänkning av halten VLDL-kolesterol (VLDL-C) och induktion av LDL-receptorn, med minskad produktion och ökad katabolism av LDL-C. Apolipoprotein B sjunker också påtagligt under behandling med simvastatin. Simvastatin ökar dessutom HDL-C måttligt, samt minskar mängden plasma-triglycerider. Som ett resultat av dessa förändringar minskar kvoterna mellan total- och HDL-C samt LDL- och HDL-C.


Klinisk effekt och säkerhet


Hög risk för kranskärlssjukdom eller etablerad kranskärlssjukdom

I studien Heart Protection Study (HPS-studien) undersöktes behandlingseffekterna av simvastatin hos 20 536 patienter (ålder 40 – 80 år), med eller utan hyperlipidemi, och med kranskärlssjukdom, andra ocklusiva kärlsjukdomar eller diabetes mellitus. I denna studie behandlades 10 269 patienter med simvastatin 40 mg/dag och 10 267 patienter med placebo under i genomsnitt 5 år. Vid utgångsläge hade 6 793 patienter (33 %) LDL-C-nivåer under 116 mg/dl; 5 063 patienter (25 %) hade nivåer mellan 116 mg/dl och 135 mg/dl; och 8 680 patienter (42 %) hade nivåer högre än 135 mg/dl.


Jämfört med placebo minskade behandling med simvastatin 40 mg/dag signifikant totalmortaliteten (1 328 [12,9 %] för simvastatinbehandlade patienter mot 1 507 [14,7 %] för patienter som erhållit placebo; p = 0,0003), på grund av en 18 % minskning av dödligheten i hjärtsjukdom (587 [5,7 %] mot 707 [6,9 %]; p = 0,0005 absolut riskreduktion med 1,2 %). Minskningen av icke-vaskulära dödsfall uppnådde inte statistisk signifikans. Simvastatin minskade även risken för allvarliga kranskärlshändelser (kombinerad endpoint bestående av icke-fatal hjärtinfarkt eller död i kranskärlssjukdom) med 27 % (p < 0,0001). Simvastatin minskade behovet av revaskulariseringsingrepp (inklusive koronartär bybassgraft (CABG) eller perkutan transluminal kranskärlsangioplastik (PTCA)) samt perifera och andra icke-koronara revaskulariseringsingrepp med 30 % (p < 0,0001) respektive 16 % (p = 0,006). Simvastatin minskade risken för stroke med 25 % (p < 0,0001), beroende på en 30 % reduktion av ischemisk stroke (p < 0,0001). Inom subgruppen av patienter med diabetes minskade simvastatin dessutom risken för utveckling av makrovaskulära komplikationer, inklusive perifera revaskuleringsingrepp (kirurgi eller angioplastik), benamputationer eller bensår med 21 % (p = 0,0293). Den proportionella reduktionen av händelsefrekvensen var liknande i var och en av de studerade subgrupperna, inklusive de utan kranskärlssjukdom men som hade cerebrovaskulär eller perifer kärlsjukdom, män och kvinnor, de som vid inträdande i studien var antingen under eller över 70 år, med eller utan hypertoni och noterbart de med LDL-kolesterol lägre än 3,0 mmol/l vid inklusionen.


I studien Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S-studien) studerades effekten av simvastatinbehandling på totalmortaliteten hos 4 444 patienter med kranskärlssjukdom och ett utgångsvärde för totalkolesterol på 212-309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). I denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudie behandlades patienter med angina eller tidigare hjärtinfarkt med diet, standardvård och antingen simvastatin 20 – 40 mg/dag (n=2 221) eller placebo (n=2 223) med en medianbehandlingstid på 5,4 år. Simvastatin minskade risken för död med 30 % (absolut riskreduktion med 3,3 %). Risken för kranskärlssjukdom minskade med 42 % (absolut riskreduktion med 3,5 %). Simvastatin minskade även risken för allvarliga hjärthändelser (kardiella dödsfall samt sjukhusverifierad eller tyst icke-fatal hjärtinfarkt) med 34 %. Simvastatin minskade dessutom signifikant risken för fatala och icke-fatala cerebrovaskulära händelser (stroke och transitorisk ischemisk attack) med 28 %. Det fanns ingen statistisk signifikant skillnad mellan grupperna vad gäller icke-kardiovaskulär mortalitet.


Studien The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH-studien) utvärderade effekten av behandling med simvastatin 80 mg mot 20 mg (medianuppföljningstid 6,7 år) för allvarliga kärlhändelser (definierat som dödlig kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt som inte leder till döden, koronar revaskularisering, stroke som leder eller inte leder till döden, eller perifer revaskularisering) hos 12 064 patienter med tidigare hjärtinfarkt. Det fanns ingen signifikant skillnad i incidensen av allväarliga kärlhändelser mellan de två grupperna; simvastatin 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) mot simvastatin 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % CI: 0,88 till 1,01. Den absoluta skillnaden i LDL-C mellan de båda grupperna under loppet av studien var 0,35 ± 0,01 mmol/L. Säkerhetsprofilerna hos de båda behandlingsgrupperna var likartade förutom att incidensen för myopati var ungefär 1,0 % för patienter som fick simvastatin 80 mg jämfört med 0,02 % för patienter som fick 20 mg. Ungefär hälften av dessa myopatifall inräffade under det första året av behandlingen. Incidensen för myopati under varje efterföljande behandlingsår var ungefär 0,1 %.


Primär hyperkolesterolemi och kombinerad hyperlipidemi

I studier som jämförde effekt och säkerhet för simvastatin 10, 20, 40 och 80 mg dagligen hos patienter med hyperkolesterolemi, var den genomsnittliga sänkningen av LDL-kolesterol 30, 38, 41 respektive 47 %. I studier på patienter med kombinerad (blandad) hyperlipidemi som stod på simvastatin 40 mg och 80 mg, var medianvärdet för triglyceridsänkningen 28 respektive 33 % (placebo: 2 %), och den genomsnittliga ökningen av HDL-C var 13 respektive 16 % (placebo: 3 %).


Pediatrisk population I en dubbelblind placebokontrollerad studie randomiserades 175 10-17 år gamla (medelålder 14,1 år) patienter (99 pojkar i Tannerstadium II och över samt 76 flickor som fått sin första menstruation minst ett år tidigare) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (heFH) till simvastatin eller placebo under 24 veckor (grundstudien). För inklusion i studien krävdes en LDL-C-nivå vid baseline på mellan 160 och 400 mg/dl och minst en förälder med en LDL-C-nivå över 189 mg/dl. Simvastatindosen (en gång dagligen på kvällen) var 10 mg de första 8 veckorna, 20 mg de efterföljande 8 veckorna och därefter 40 mg. I en 24 veckor lång förlängningsstudie valdes 144 patienter ut för att fortsätta studien med antingen simvastatin 40 mg eller placebo.


Simvastatin minskade plasmanivåerna av LDL-C, TG och ApoB signifikant. Resultaten från förlängningsstudien efter 48 veckor var jämförbara med resultaten som observerats i grundstudien. Efter 24 veckors behandling var det i medeltal uppnådda LDL-C-värdet 124,9 mg/dl (intervall: 64,0-289,0 mg/dl) i gruppen simvastatin 40 mg jämfört med 207,8 mg/dl (intervall: 128,0-334,0 mg/dl) i placebogruppen.


Efter 24 veckors simvastatinbehandling (med ökande doser från 10, 20 och upp till 40 mg dagligen i 8 veckorsintervall), minskade simvastatin medelvärdet av LDL-C med 36,8% (placebo: 1,1 % ökning från basline), Apo B med 32,4 % (placebo 0,5 %), och medianvärdet av triglycerider med 7,9 % (placebo: 3,2 %) samt ökade medelvärdet av HDL-C-nivåerna med 8,3 % (placebo: 3.6%). De långsiktiga fördelarna med simvastatin med avseende på kardiovaskulära händelser hos barn med heFH är okända


Säkerhet och effekt för doser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn med heterozygot familjär hyperkolesterolemi. Långtidseffekter av simvastatinbehandling i barndomen med avseende på minskning av sjuklighet och dödlighet i vuxen ålder har inte fastställts.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Simvastatin är en inaktiv lakton, som lätt hydrolyseras in vivo till motsvarande beta-hydroxisyra, en stark hämmare av HMG-CoA-reduktas. Hydrolysen sker huvudsakligen i levern, hydrolyshastigheten i humanplasma är mycket långsam.


De farmakokinetiska egenskaperna har utvärderats hos vuxna. Farmakokinetiska data för barn och ungdomar saknas.


Absorption

Hos människa absorberas simvastatin väl och undergår uttalad första-passageextraktion i levern. Extraktionen i levern beror av det hepatiska blodflödet. För den aktiva formen är levern det huvudsakliga målorganet för effekt. Tillgängligheten av beta-hydroxisyran i systemcirkulationen efter en peroral dos av simvastatin har visats vara mindre än 5 % av dosen. Maximal plasmakoncentration för aktiva hämmare uppnås cirka 1 – 2 timmar efter administrering av simvastatin. Samtidigt födointag påverkar inte absorptionen.

Farmakokinetiken vid enstaka samt upprepade doser av simvastatin har visat att det inte sker någon ackumulering vid upprepad dosering.


Distribution

Proteinbindningsgraden av simvastatin och dess aktiva metabolit är >95 %.


Eliminering

Simvastatin är ett CYP3A4-substrat (se avsnitt 4.3 och 4.5). Simvastatins huvudsakliga metaboliter i human plasma är beta-hydroxisyra samt ytterligare fyra aktiva metaboliter. Efter en peroral dos av radioaktivt simvastatin till människa utsöndrades 13 % av radioaktiviteten i urinen och 60 % i feces inom 96 timmar. Mängden som återfanns i faeces utgörs av absorberad läkemedelssubstans som utsöndras i galla samt icke absorberat läkemedel. Efter en intravenös injektion av beta-hydroxisyrametaboliten var dess halveringstid i genomsnitt 1,9 timmar. I genomsnitt utsöndrades enbart 0,3 % av den intravenösa dosen i urinen som hämmare.


Simvastatinsyra tas aktivt upp av levercellerna med hjälp av transportören OATP1B1.


Speciella populationer


SLCO1B1 polymorfism

Bärare av SLCO1B1-genens c.521T>C-allel har lägre OATP1B1-aktivitet. Den genomsnittliga exponeringen (AUC) för den viktigaste aktiva metaboliten, simvastatinsyra, är 120 % hos heterozygota bärare (CT) av C-allelen och 221 % hos homozygota (CC) bärare jämfört med den hos patienter av den vanligaste genotypen (TT). C-allelen har en frekvens av 18 % i den europeiska populationen. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfism finns det en risk för ökad exponering för simvastatinsyra, vilket kan leda till en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Baserat på konventionella djurstudier avseende farmakodynamik, upprepad dostoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet, finns inga andra risker för människa än de som kan förväntas av den farmakologiska mekanismen. Vid de maximalt tolererade doserna hos både råtta och kanin, visade simvastatin inga fostermissbildningar och hade inga effekter på fertilitet, reproduktiv funktion eller neonatal utveckling.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Metylparahydroxibensoat (E218)

Etylparahydroxibensoat (E214)

Propylparahydroxibensoat (E216)

Propylenglykol (E1520)

Aluminiummagnesiumsilikat

Karmellosnatrium (E466)

Simetikoneemulsion

Citronsyramonohydrat (E330)

Vattenfritt dinatriumvätefosfat (E339)

Natriumlaurylsulfat (E470a)

Acesulfamkalium (E950)

Jordgubbssmak (innehåller propylenglykol (E1520))

Butylhydroxianisol (BHA)

Renat vatten


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


1 år

Då det öppnats första gången: 1 månad


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 25 °C.


Förpackningstyp och innehåll


Gulbruna (typIII) glasflaskor


Förslutning: EPE-tätat, manipuleringsskyddat, barnskyddat HDPE-lock


Doseringshjälpmedel: 1,25 ml, 2,5 ml och 5 ml dubbelsidig polystyrensked


Förpackningsstorlek: 150 ml


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Rosemont Pharmaceuticals Ltd

Rosemont House

Yorkdale Industrial Park

Braithwaite Street

Leeds

LS11 9XE

Storbritannien


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


46381


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2013-12-16


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-07-14