iMeds.se

Simvastatin Teva

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Simvastatin Teva 5 mg filmdragerade tabletter

Simvastatin Teva 10 mg filmdragerade tabletter

Simvastatin Teva 20 mg filmdragerade tabletter

Simvastatin Teva 40 mg filmdragerade tabletter

Simvastatin Teva 80 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


5 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg simvastatin.

10 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg simvastatin.

20 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg simvastatin.

40 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg simvastatin.

80 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg simvastatin.


Hjälpämne(n) med känd effekt:

5 mg: Varje tablett innehåller 76,63 mg laktosmonohydrat.

10 mg: Varje tablett innehåller 71,64 mg laktosmonohydrat.

20 mg: Varje tablett innehåller 142,86 mg laktosmonohydrat.

40 mg: Varje tablett innehåller 285,76 mg laktosmonohydrat.

80 mg: Varje tablett innehåller 571,12 mg laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett.


5 mg: gulaktiga till brunaktiga, standardkonvexa filmdragerade tabletter, märkta ”7152” på ena sidan och ”93” på den andra.

10 mg: ljusrosa, ovala filmdragerade tabletter med en brytskåra på ena sidan.

20 mg: gyllenbruna, ovala filmdragerade tabletter med en brytskåra på ena sidan.

40 mg: rosa, ovala filmdragerade tabletter med en brytskåra på ena sidan.

80 mg: tegelröda, ovala filmdragerade tabletter med en brytskåra på ena sidan.

10 mg, 20 mg, 40 mg och 80 mg tabletter kan delas i lika stora doser.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Hyperkolesterolemi


Behandling av primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi, som tillägg till diet när effekt av diet och annan icke-farmakologisk behandling (t ex motion eller viktminskning) är otillräcklig.


Behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi som tillägg till diet och annan lipidsänkande behandling (t ex LDL-aferes) eller när sådan behandling inte är lämplig.


Kardiovaskulär prevention


Minskning av kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos patienter med etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller diabetes mellitus med antingen normala eller förhöjda kolesterolvärden, som tillägg till korrigering av andra riskfaktorer och annan kardioprotektiv terapi (se avsnitt 5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Doseringsintervallet är 5‑80 mg/dag, givet oralt som engångsdos på kvällen. Vid behov kan dosjustering göras i intervall om minst 4 veckor till som mest 80 mg/dag givet som engångsdos på kvällen. Dosen om 80 mg/dag rekommenderas enbart till patienter med allvarlig hyperkolesterolemi och hög risk för kardiovaskulära komplikationer som inte har uppnått sina behandlingsmål vid lägre doser och där nyttan anses överväga de potentiella riskerna (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Hyperkolesterolemi


Patienter bör erhålla kolesterolsänkande diet, vilket skall användas även under behandlingen med simvastatin. Den vanliga startdosen är 10‑20 mg/dag givet som engångsdos på kvällen. Patienter som behöver en hög reduktion av LDL-kolesterol (mer än 45 %) kan inleda med 20‑40 mg/dag givet som engångsdos på kvällen. Vid behov kan dosjustering göras enligt ovan.


Homozygot familjär hyperkolesterolemi


Baserat på resultat från en kontrollerad klinisk studie är den rekommenderade dosen simvastatin 40 mg/dag administrerat på kvällen eller 80 mg/dag uppdelat i 3 doser om 20 mg, 20 mg och kvällsdos på 40 mg. Simvastatin ska användas som tillägg till annan lipidsänkande behandling (t ex LDL-aferes) hos dessa patienter eller när andra behandlingsmöjligheter saknas.


Kardiovaskulär prevention


Vanlig dos av Simvastatin är 20 till 40 mg givet som engångsdos på kvällen till patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom (med eller utan hyperlipidemi). Behandling med läkemedel kan inledas samtidigt med diet och motion. Vid behov kan dosjustering göras enligt ovan.


Annan samtidig behandling


Simvastatin är effektivt ensamt eller i kombination med gallsyrabindande resiner. Dosering bör ske antingen 2 timmar före eller 4 timmar efter administrering av gallsyrabindande resiner.


Hos patienter som samtidigt behandlas med ciklosporin, danazol, gemfibrozil eller andra fibrater (förutom fenofibrat), bör dosen av simvastatin ej överskrida 10 mg/dag. För patienter som samtidigt behandlas med amiodaron eller verapamil, bör dosen av simvastatin ej överskrida 20 mg/dag (se avsnitt 4.4 och 4.5).


Dosering vid njurinsufficiens


Ändring av dosen är ej nödvändig för patienter med måttlig njurinsufficiens. Hos patienter med allvarlig njurinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min) bör doser över 10 mg/dag noggrant övervägas, och om nödvändigt, implementeras med försiktighet.


Användning hos äldre


Ingen dosjustering är nödvändig.


Pediatrisk population


Användning hos barn och ungdomar (10‑17 år)


För barn och ungdomar (pojkar i Tannerstadium 2 och över samt flickor minst ett år efter menarche, 10‑17 år gamla) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, är den rekommenderade initiala dosen 10 mg varje kväll. Barn och ungdomar bör sättas på en kolestrolsänkande diet innan behandling med simvastatin påbörjas; och dieten bör fortgå under simvastatinbehandlingen.


Det rekommenderade doseringsintervallet är 10‑40 mg/dag; den högsta rekommenderade dosen är 40 mg/dag. Dosen bör anpassas individuellt enligt gällande behandlingsrekommendationer för barn (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Dosjusteringar bör göras i intervall om 4 veckor eller oftare.


Erfarenheten av simvastatin givet till prepubertala barn är begränsad.


Administreringssätt

Oral användning.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Myopati/rabdomyolys


Simvastatin kan, liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare, ibland orsaka myopati, som kännetecknas av muskelvärk, ömhet eller svaghet förenad med kreatinfosfokinasvärden vilka är 10 gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN). Myopati utvecklas ibland till rabdomyolys med eller utan akut njursvikt sekundärt till myoglobinuri, och mycket få dödsfall har rapporterats. Risken för myopati ökar med höga nivåer av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma.


Som för andra HMG-CoA-reduktashämmare, är risken för myopati/rabdomylos dosrelaterad. I en databas med resultat från kliniska studier ingår 41 050 patienter som behandlats med simvastatin. Av dessa har 24 747 har patienter (cirka 60 %) behandlats i 4 år eller längre.


Incidensen för myopati var ungefär 0,02 %, 0,08 % respektive 0,53 % vid doserna 20, 40 och 80 mg/dag. I dessa studier följdes patienterna noga och vissa interagerande läkemedel hade exkluderats.


I en klinisk studie där patienter med tidigare hjärtinfarkt behandlades med simvastatin 80 mg/dag (uppföljning i genomsnitt 6,7 år) var incidensen av myopati cirka 1,0 % jämfört med 0,02 % hos patienter med 20 mg/dag. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje påföljande års behandling var cirka 0,1 %. (se avsnitt 4.8 och 5.1.)


Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.


Mätning av kreatinfosfokinas

Mätning av kreatinfosfokinas (CPK) bör ej ske efter ansträngande träning eller när andra orsaker till CPK‑stegring förekommer eftersom detta kan påverka bedömningen av resultatet. Om CPK-värdet är markant förhöjt vid utgångsläget (> 5 x ULN), bör en ny mätning göras inom 5 till 7 dagar för att bekräfta resultatet.


Före behandling

Alla patienter som påbörjar behandling med simvastatin, eller vid doshöjning av simvastatin, bör upplysas om risken för myopati och uppmanas att snarast rapportera oförklarlig muskelvärk, ömhet eller svaghet.


Försiktighet bör iakttas hos patienter med faktorer som predisponerar för rabdomyolys. För att fastställa ett referensvärde av CPK vid utgångsläget bör mätning innan behandlingsstart ske i följande situationer.


I dessa situationer skall en bedömning av nyttan med behandling ställas mot eventuell risk och klinisk uppföljning rekommenderas. Om en patient tidigare upplevt muskelstörningar vid behandling med en statin eller fibrat skall behandling med ett annat läkemedel i denna klass enbart initieras med försiktighet. Om CPK-värdet är markant förhöjt vid utgångsläget (> 5 x ULN) bör behandling ej påbörjas.


Nedsatt funktion av transportproteiner

Nedsatt funktion av levertransportproteinet OATP kan öka den systemiska exponeringen för simvastatin och öka risken för myopati och rabdomyolys. Nedsatt funktion av transportprotein kan uppstå till följd av hämning orsakad av interagerande läkemedel (t.ex. ciklosporin) eller hos patienter som är bärare av allelen SLCO1B1 c.521T>C.

Patienter som bär allelen SLCO1B1 (c.521T>C), som kodar för ett mindre aktivt OATP1B1 protein, har en ökad systemisk exponering för simvastatin och ökad risk för myopati. Risken för myopati relaterad till högdos (80 mg) simvastatin, utan genetisk testning, är i allmänhet ungefär 1%. Baserat på resultaten i SEARCH studien löper homozygota C-allel bärare (kallas även CC) 15% risk att drabbas av myopati inom ett år, medan risken för heterozygota C-allel bärare (CT) är 1,5%, vid behandling med 80 mg simvastatin. Motsvarande risk för patienter med den vanligaste genotypen (TT) är 0,3% (se avsnitt 5.2 i produktresumén). Om möjligt bör genotypning för förekomst av C-allelen övervägas som en del av nytta/risk-bedömningen innan 80 mg simvastatin förskrivs till enskilda patienter, och höga doser simvastatin ska undvikas till de patienter som bär på CC-genotypen. Avsaknaden av denna allel efter genotypning utesluter dock inte att myopati fortfarande kan uppkomma.


Under behandlingen

Om muskelvärk, muskelsvaghet eller kramper uppstår då patienten behandlas med en statin, bör CPK-värdet mätas. Om detta värde, i frånvaro av ansträngande träning, visar sig kraftigt förhöjt (> 5 x ULN) bör behandlingen avbrytas. Om muskelsymptomen är svåra och orsakar dagliga besvär, trots att CPK-värdet är < 5 x ULN, bör avbrytande av behandlingen övervägas. Om myopati misstänks av andra anledningar, bör behandlingen avbrytas.


Återinsättning av statinen eller introduktion av en alternativ statin, på lägsta dosen och under noggrann övervakning, kan övervägas om symptomen avtar och CPK-värdet återgår till det normala.


En högre frekvens av myopati har observerats hos patienter som titreras till dosen 80 mg (se avsnitt 5.1). Regelbundna CPK-mätningar rekommenderas då de kan vara användbara i identifieringen av subkliniska fall av myopati. Det finns dock inga garantier för att sådan övervakning förhindrar myopati.


Behandling med simvastatin bör tillfälligt avbrytas några dagar före omfattande kirurgi och när större medicinska eller kirurgiska tillstånd uppkommer.


Åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.5)

Risken för myopati och rabdomyolys ökar signifikant vid samtidig användning av simvastatin och potenta CYP 3A4-hämmare (exempelvis itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir) nefazodon), liksom gemfibrozil, ciklosporin och danazol (se avsnitt 4.2).


Risken för myopati och rabdomyolys ökar även vid samtidig användning av andra fibrater, eller vid samtidig användning av amiodaron eller verapamil och högre doser simvastatin (se avsnitt 4.2 och 4.5). Det finns även en mindre riskökning då diltiazem används tillsammans med simvastatin 80 mg/dag. Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka vid samtidig användning av fusidinsyra och simvastatin (se avsnitt 4.5).


Följaktligen, vad det gäller CYP3 A4-hämmare, är samtidig användning av simvastatin och itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, HIV-proteashämmare (t.ex. nelfinavir), erytromycin, klaritromycin, telitromycin och nefazodon kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5). Om behandling med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin inte kan undvikas, måste ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med simvastatin göras under behandlingsperioden. Vidare bör försiktighet iakttas vid samtidig behandling med simvastatin och vissa andra mindre potenta CYP 3A4-hämmare: flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidigt intag av grapefruktjuice och simvastatin bör undvikas.


Dosen av simvastatin bör ej överskrida 10 mg per dag till patienter som samtidigt behandlas med ciklosporin, danazol eller gemfibrozil. Kombinationsbehandling med simvastatin och gemfibrozil bör undvikas såvida inte nyttan överväger de ökade riskerna med kombinationsbehandlingen. Nyttan med kombinationsbehandlingen med simvastatin 10 mg dagligen och andra fibrater (förutom fenofibrat), ciklosporin eller danazol bör noggrant vägas mot de potentiella riskerna med dessa kombinationer (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av fenofibrat eller niacin (>1 g/dag) tillsammans med simvastatin, då dessa givna var för sig kan orsaka myopati.


Kombinationsbehandling med simvastatin i högre doser än 20 mg dagligen tillsammans med amiodaron eller verapamil bör undvikas om inte den kliniska nyttan överväger den ökade risken för myopati (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Kombinationsbehandling med simvastatin i högre doser än 40 mg dagligen tillsammans med diltiazem eller amlopidin bör undvikas om inte de kliniska fördelarna bedöms överväga den ökade risken för myopati (se avsnitt 4.2 och 4.5).


Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling med HMG-CoA-reduktashämmare och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra), vilka båda kan orsaka myopati då de ges ensamt.


Läkare som överväger en kombinationsbehandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin bör noga väga de potentiella fördelarna mot riskerna och bör följa patienterna noggrant med avseende på tecken och symtom på muskelsmärta, -ömhet, eller -svaghet. Detta gäller särskilt under de första behandlingsmånaderna och vid upptitrering av någon av läkemedelsdoserna.


I en interimanalys av en pågående klinisk studie har en oberoende säkerhetsövervakningskommitté identifierat en högre än förväntad incidens av myopati hos kinesiska patienter som behandlas med simvastatin 40 mg tillsammans med nikotinsyra/laropiprant 2 000 mg/40 mg. Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig behandling med simvastatin (särskilt i doser om 40 mg eller högre) och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin, hos kinesiska patienter. Eftersom risken för myopati med statiner är dosrelaterad, rekommenderas inte samtidig användning av simvastatin 80 mg och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin hos kinesiska patienter. Det är okänt om det finns en ökad risk för myopati hos andra asiatiska patienter vid samtidig behandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin.


Simvastatin får inte administreras samtidigt som systemiskt fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där användning av systemisk fusidinsyra anses nödvändig, ska statinbehandling avbrytas under hela den tid behandling med fusidinsyra pågår. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått denna kombination (se avsnitt 4.5). Patienten ska rådas att omedelbart söka läkare vid symtom på muskelsvaghet, smärta eller ömhet.


Statinbehandling kan återinsättas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.


I undantagsfall där långvarig behandling med systemisk fusidinsyra behövs, t.ex. vid behandling av svåra infektioner, ska behovet av samtidig administrering av simvastatin och fusidinsyra övervägas från fall till fall och endast under noggrann medicinsk övervakning.


Leverpåverkan


I kliniska studier uppträdde kvarstående ökningar (till > 3 x ULN) av serumtransaminaser hos ett fåtal vuxna patienter som fick simvastatin. När behandlingen med simvastatin hos dessa patienter avbröts eller avslutades, återgick vanligen transaminasnivåerna långsamt till nivåerna före behandlingen.


Leverfunktionsprov rekommenderas innan behandling påbörjas och därefter vid kliniskt behov. Patienter som titreras upp till 80 mg dos/dag bör göra ytterligare ett test före titreringen, 3 månader efter titreringen till 80 mg dosen, samt därefter med jämna mellanrum (t ex halvårsvis) under första behandlingsåret. Särskild försiktighet bör iakttas för patienter som utvecklar aminotransferasförhöjningar och hos dessa patienter skall mätningar upprepas omgående och sedan utföras mer frekvent. Om aminotransferasnivåerna verkar progressiva, särskilt om de ökar till 3 x ULN och är kvarstående, bör simvastatinbehandlingen avbrytas.


Simvastatin bör användas med försiktighet till patienter med högt alkoholintag.


Liksom andra lipidsänkande läkemedel, har måttliga (< 3 x ULN) förhöjningar av aminotransferaser rapporterats vid behandling med simvastatin. Dessa förändringar uppträdde kort efter påbörjande av behandling med simvastatin, var ofta övergående samt åtföljdes ej av några symptom och avbrytande av behandlingen behövdes således ej.


Interstitiell lungsjukdom


Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats vid behandling med vissa statiner, såsom simvastatin särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Symtomen kan inkludera dyspné, icke-produktiv hosta och allmän hälsoförsämring (trötthet, viktminskning och feber). Om en patient misstänks ha utvecklat interstitiell lungsjukdom, bör statinbehandlingen avbrytas.


Diabetes mellitus


Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter, med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av statiners minskning av vaskulär risk, och är därför inte ett skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertension) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande föreskrifter.


Pediatrisk population


Användning hos barn och ungdomar (10‑17 år)


Säkerhet och effekt för simvastatin hos patienter, 10‑17 år gamla med heterozogot familjär hyperkolesterolemi, har utvärderats i en kontrollerad klinisk prövning med tonårspojkar i Tannerstadium 2 och över samt flickor, minst ett år efter menarche. Patienter behandlade med simvastatin hade i allmänhet en likartad biverkningsprofil jämfört med patienter behandlade med placebo. Doser över 40 mg har inte studerats i denna population. I den begränsade kontrollerade studien sågs i allmänhet inga mätbara effekter på tillväxt och sexuell mognad hos unga pojkar eller flickor, eller ingen mätbar effekt på menstruationscykelns längd hos flickor. (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.1). Unga kvinnor bör få rådgivning om lämplig preventivmedelsmetod vid behandling med simvastatin (se avsnitt 4.3 och 4.6). Hos patienter under 18 år har inte effekt och säkerhet studerats för behandlingsperioder längre än 48 veckor och långtidseffekter på den fysiska, intellektuella och sexuella mognaden är okänd. Simvastatin har varken studerats hos patienter under 10 år, prepubertala barn eller flickor före menarche.


Hjälpämne


Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktalbrist eller glukos-galaktos malabsorption.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Interaktionsstudier har endast utförts hos vuxna.


Farmakodynamiska interaktioner


Interaktioner med lipidsänkande läkemedel som ensamma kan orsaka myopati.

Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, ökar vid samtidig behandling med fibrater och niacin (nikotinsyra) (≥ 1 g/dag). Dessutom finns en farmakokinetisk interaktion med gemfibrozil, vilken resulterar i förhöjda nivåer av simvastatin i plasma (se nedan Farmakokinetiska interaktioner samt avsnitt 4.2 och 4.4). Då simvastatin och fenofibrat används samtidigt, finns inga belägg för att risken för myopati överstiger summan av de individuella riskerna för respektive preparat. Tillräckliga farmakovigilans- och farmakokinetiska data finns ej för andra fibrater. Ovanliga fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig administrering av simvastatin och lipidsänkande doser (≥ 1g/dag) av niacin (se avsnitt 4.4).


Farmakokinetiska interaktioner


Förskrivningsrekommendationer för interagerande läkemedel sammanfattas i tabellen nedan (ytterligare finns i avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).


Läkemedelsinteraktioner som innebär ökad risk för myopati/rabdomyolys


Interagerande läkemedel

Förskrivningsrekommendationer

Potenta CYP3A4 hämmare:

Itrakonazol

Ketokonazol

Posakonazol

Erytromycin

Klaritromycin

Telitromycin

HIV-proteashämmare

(t.ex. nelfinavir)

Nefazodon



Kontraindicerat med simvastatin

Gemfibrozil

Undvik kombinationen

Om nödvändigt, högst 10 mg simvastatin per dygn

Ciklosporin

Danazol

Andra fibrater (utom fenofibrat)

En dos på 10 mg simvastatin per dygn ska inte överskridas

Amiodaron

Verapamil

En dos på 20 mg simvastatin per dygn ska inte överskridas

Diltiazem

Amlodipin

En dos på 40 mg simvastatin per dygn ska inte överskridas

Fusidinsyra

Simvastatin ska inte administreras tillsammans med fusidinsyra.

Grapefruktjuice

Undvik grapefruktjuice under simvastatinbehandling

Effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken för simvastatin


Interaktioner via hämmare av CYP3A4

Simvastatin är ett cytokrom P450 3A4‑substrat. Potenta hämmare av P450 3A4 ökar risken för myopati och rabdomyolys genom att öka koncentrationen av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma under behandling med simvastatin. Sådana hämmare inkluderar itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir) och nefazodon. Samtidigt intag itrakonazol resulterade i mer än en 10‑faldig ökning för exponering av simvastatinsyra (den aktiva beta-hydroxisyra‑metaboliten). Telitromycin orsakade en 11‑faldig ökning för exponering av simvastatinsyra.


Kombination med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir), erytromycin, klaritromycin, telitromycin och nefazodon är därför kontraindicerad. Om behandling med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin är oundviklig, skall ett uppehåll i behandlingen med simvastatin göras under behandlingstiden. Försiktighet bör iakttas vid kombination av simvastatin och vissa andra mindre potenta CYP3 A4‑inhibitorer: flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Flukonazol

Sällsynta fall av rabdomyolys som associerats med samtidig administrering av simvastatin och flukonazol har rapporterats (se avsnitt 4.4)


Ciklosporin

Risken för myopati/rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av ciklosporin, speciellt vid högre doser av simvastatin (se avsnitt 4.2 och 4.4). Dosen av simvastatin bör därför ej överskrida 10 mg dagligen hos patienter som får samtidig behandling med ciklosporin. Ciklosporin har visats öka AUC av HMG-CoA-reduktashämmare, verkningsmekanismen är dock ej helt klarlagd. Ökningen i AUC för simvastatinsyra beror troligen delvis på hämning av CYP 3A4.


Danazol

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av danazol vid högre doser av simvastatin (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Gemfibrozil
Gemfibrozil ger en 1,9‑faldig ökning av AUC för simvastatinsyra, möjligen genom hämning av glukoronidering av simvastatin (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Amiodaron

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig användning av amiodaron med högre doser simvastatin (se avsnitt 4.4). I en klinisk studie rapporterades myopati hos 6 % av patienterna som fick simvastatin 80 mg och amiodaron. Dosen av simvastatin bör därför inte överstiga 20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med amiodaron, om inte den kliniska nyttan förväntas överväga den ökade risken för myopati och rabdomyolys.


Kalciumflödeshämmare


Verapamil

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig användning av verapamil och simvastatin 40 mg eller 80 mg (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie resulterade samtidigt intag av simvastatin och verapamil i en 2,3‑faldig ökning av exponering för simvastinsyra, troligtvis, till viss del, på grund av hämning av CYP3A4. Dosen av simvastatin bör därför inte överstiga 20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med verapamil om inte den kliniska nyttan förväntas överväga den ökade risken för myopati och rabdomyolys.


Diltiazem

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig användning av diltiazem och simvastatin 80 mg (se avsnitt 4.4). Risken för myopati ökade inte hos patienter som tog 40 mg simvastatin samtidigt som diltiazem (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie orsakade samtidigt intag av diltiazem en 2,7‑faldig ökning av exponering för simvastatinsyra, troligtvis på grund av hämning av CYP3A4. Dosen av simvastatin bör därför inte överskrida 40 mg dagligen hos patienter som samtidigt får behandling med diltiazem om inte den kliniska nyttan förväntas överväga den ökade risken för myopati och rabdomyolys.


Amlodipin

Patienter med samtidig behandling med amlodipin och simvastatin 80 mg löper en ökad risk för myopati. Risken för myopati ökade inte hos patienter som tog 40 mg simvastatin samtidigt som amlodipin. I en farmakokinetisk studie orsakade samtidigt intag av amlodipin en 1,6‑faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra. Dosen av simvastatin bör därför inte överstiga 40 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med amlodipin om inte den kliniska nyttan förväntas överväga den ökade risken för myopati och rabdomyolys.


Niacin (nikotinsyra)

Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra). I en farmakokinetisk studie resulterade samtidigt intag av en engångsdos nikotinsyra med förlängd frisättning 2 g och simvastatin 20 mg i en måttlig ökning av AUC för simvastatin och simvastatinsyra och av Cmax för plasmakoncentrationen av simvastatin.


Fusidinsyra

Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka vid samtidig administrering av systemisk fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller både och) är ännu inte känd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått denna kombination.


Om behandling med fusidinsyra är nödvändig, ska behandlingen med simvastatin avbrytas under hela den tid behandling med fusidinsyra pågår. Se även avsnitt 4.4.


Kolkicin

Det finns rapporter om myopati och rabdomyolys vid samtidig administrering av kolkicin och simvastatin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Noggrann klinisk uppföljning av denna patientgrupp rekommenderas då de tar kombinationen.


Rifampicin

Eftersom rifampicin är en kraftig P450 3A4-inducerare kan patienter som står på långtidsbehandling med rifampicin (t ex vid tuberkulosbehandling) uppleva minskad effekt av simvastatin. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga personer hade AUC-kurvan för simvastatinsyra minskat med 93 % vid samtidig administrering av rifampicin.


Grapefruktjuice

Grapefruktjuice hämmar cytokrom P450 3A4. Samtidigt intag av stora mängder grapefruktjuice (mer än 1 liter dagligen) och simvastatin resulterade i en 7‑faldig ökning av exponering för simvastatinsyra. Även intag av 240 ml grapefruktjuice på morgonen och simvastatin på kvällen resulterade i en 1.9‑faldig ökning. Intag av grapefrukjuice under simvastatin behandling bör därför undvikas.


Effekter av simvastatin på farmakokinetiken för andra läkemedel

Simvastatin har ingen hämmande effekt på CYP 3A4. Simvastatin förväntas därför inte påverka plasmanivåer av andra läkemedel som metaboliseras via CYP 3A4.


Orala antikoagulantia

I två kliniska studier, den ena på friska frivilliga och den andra på hyperkolesterolemiska patienter, gav simvastatindoser om 20‑40 mg/dag en lätt förstärkt effekt av vitamin- K hämmare (kumarin): protrombintiden, redovisad som International Normalized Ratio (INR), ökade från ett utgångsvärde på 1,7 till 1,8 hos friska frivilliga och från 2,6 till 3,4 i patientstudien. Mycket sällsynta fall av förhöjda INR har rapporterats. Hos patienter som får kumarin antikoagulantia bör protrombintiden bestämmas innan simvastatinbehandlingen påbörjas och med tillräckligt jämna mellanrum under behandlingens första tid. Detta för att säkerställa att ingen signifikant förändring av protrombintiden inträffar. När en stabil protrombintid har dokumenterats, kan protrombintiderna kontrolleras vid de intervall som vanligen rekommenderas till patienter som får kumarinantikoagulantia. Om dosen av simvastatin förändras eller avbryts, bör samma förfarande upprepas. Behandlingen med simvastatin har inte förknippats med blödning eller med förändring av protrombintiden hos patienter som ej tar antikoagulantia.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet


Simvastatin är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3).


Säkerheten hos gravida kvinnor har ej fastställts. Kontrollerade kliniska prövningar med simvastatin har inte utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om medfödda abnormaliteter efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare har erhållits. I en analys av ungefär 200 prospektivt följda graviditeter där exponering för simvastatin eller en annan nära besläktad HMG-CoA-reduktashämmare skett under första trimestern, var dock incidensen medfödda missbildningar jämförbar med den som setts hos normalpopulationen. Mot denna bakgrundsincidens var detta antal graviditeter statistiskt tillräckligt för att utesluta en 2,5‑faldig eller större ökning av medfödda missbildningar.


Trots att det inte finns bevis för att incidensen medfödda missbildningar hos barn till patienter som tar simvastatin eller annan närbesläktad HMG-CoA-reduktashämmare skiljer sig incidensen från incidensen hos normalpopulationen, kan behandling med simvastatin hos mödrar minska fostrets nivåer av mevalonat, som är en prekursor till kolesterolsyntesen. Arterioskleros är en kronisk process och ordinerat avbrytande av lipidsänkande läkemedel under graviditeten bör ha liten påverkan på långtidsriskerna som är associerade med primär hyperkolesterolemi. Av dessa anledningar bör simvastatin ej användas hos kvinnor som är gravida, försöker bli gravida eller misstänker att de är gravida. Behandling med simvastatin böra avbrytas under graviditeten eller tills det har fastslagits att kvinnan ej är gravid (se avsnitt 4.3.).


Amning


Det är inte känt om simvastatin eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. Då många läkemedel utsöndras i modersmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar, ska kvinnor som använder simvastatin inte amma sina barn (se avsnitt 4.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Simvastatin har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framför fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör man dock ta hänsyn till att sällsynta fall av yrsel rapporterats efter godkännandet.

4.8 Biverkningar


Frekvensen av följande biverkningar, som har rapporterats i kliniska studier och/eller efter godkännandet, är indelade baserat på utvärdering av deras incidensgrad i stora, långtids, placebokontrollerade kliniska studier bland annat HPS och 4S, med 20 536 respektive 4 444 patienter (se avsnitt 5.1). I HPS sågs enbart allvarliga biverkningar som myalgi, transaminasstegring samt CPK. I 4S, noterades alla nedanstående biverkningar. Om incidensen för simvastatin var mindre än eller liknande den för placebo i dessa kliniska studier, och om det fanns liknande rimliga kausalt relaterade spontanrapporthändelser, har dessa biverkningar kategoriserats som ”sällsynta”.


I HPS (se avsnitt 5.1) som involverade 20 536 patienter behandlade med simvastatin 40 mg/dag (n = 10 269) eller placebo (n = 10 267), var säkerhetsprofilen jämförbar mellan patienter behandlade med simvastatin 40 mg och patienter behandlade med placebo över i genomsnitt 5 år av studien. Avbrytandefrekvensen på grund av biverkningar var jämförbar (4,8 % hos patienter behandlade med simvastatin 40 mg jämfört med 5,1 % hos patienter behandlade med placebo). Incidensen av myopati var < 0,1 % hos patienter behandlade med simvastatin 40 mg. Förhöjda transaminaser (> 3 x ULN bekräftat genom upprepat test) uppträdde hos 0,21 % (n = 21) av patienterna som behandlades med simvastatin 40 mg jämfört med 0,09 % (n=9) av patienterna som behandlades med placebo.


Biverkningsfrekvenserna rangordnas enligt följande: Mycket vanliga (> 1/10), Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Blodet och lymfsystemet:

Sällsynta: anemi


Psykiska störningar

Mycket sällsynta: sömnstörningar

Ingen känd frekvens: depression


Centrala och perifera nervsystemet:

Sällsynta: huvudvärk, parestesier, yrsel, perifer neuropati, perifer polyneuropati

Mycket sällsynta: försämrat minne


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Ingen känd frekvens: interstitiell lungsjukdom (se avsnitt 4.4).


Magtarmkanalen:

Sällsynta: förstoppning, buksmärtor, flatulens, dyspepsi, diarré, illamående, kräkningar, pankreatit.


Lever och gallvägar

Sällsynta: hepatit/gulsot

Mycket sällsynta: leversvikt


Hud och subkutan vävnad:

Sällsynta: klåda, hudutslag, håravfall


Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Sällsynta: myopati* (inklusive myosit), rabdomyolys med eller utan akut njursvikt (se avsnitt 4.4), myalgi, muskelkramper

Ingen känd frekvens: tendinopati, ibland försvårad med ruptur; immunmedierad nekrotiserande myopati (se avsnitt 4.4)

*I en klinisk studie inträffade myopati oftare hos patienter som behandlades med simvastatin 80 mg dagligen jämfört med patienter som behandlades med 20 mg dagligen (1,0 % jämfört med 0,02 %)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens: erektil dysfunktion


Allmänna symptom och/eller fynd vid administreringsstället:

Sällsynta: asteni

Ett överkänslighetssyndrom bestående av några av följande symptom har rapporterats i sällsynta fall: angioödem, lupusliknande sjukdomsbild, polymyalgia reumatika, dermatomyosit, vaskulit, trombocytopeni, eosinofili, SR-stegring, artrit och artralgi, urtikaria, fotosensibilisering, feber, vasomotoriska symtom, dyspné och allmän sjukdomskänsla.


Undersökningar

Sällsynta: Förhöjningar i serumtransaminaser (alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, γ-glutamyltransferas) (se avsnitt 4.4), förhöjda alkaliskt fosfatas, förhöjningar i serum CPK-värden (se avsnitt 4.4).


Klasseffekter


Pediatrisk population


Barn och ungdomar (10‑17 år)


I en 48 veckor lång studie inkluderande barn och ungdomar (pojkar i Tannerstadium 2 och över samt flickor minst ett år efter menarche) 10‑17 år gamla med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (n=175), var säkerhets- och toleransprofilen i allmänhet likartad i gruppen behandlad med simvastatin jämfört med placebogruppen. Långtidseffekter på den fysiska, intellektuella och sexuella mognaden är okänd. Tillräckliga data rörande behandling för längre tid än ett år saknas ännu. (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1)


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Hittills har ett fåtal fall av överdosering rapporterats; den maximala dosen som tagits är 3,6 g. Alla patienterna tillfrisknade utan men. Det finns ingen specifik behandling vid händelse av överdos. I sådant fall bör symptomatiska och stödjande åtgärder vidtas.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA-reduktas hämmare

ATC-kod C10A A01


Efter peroralt intag av simvastatin, som är en inaktiv lakton, sker hydrolys i levern till den motsvarande aktiva beta-hydroxisyraformen som har en potent hämmande aktivitet på HMG-CoA-reduktas (3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA-reduktas). Detta enzym katalyserar omvandlingen av HMG-CoA till mevalonat, ett hastighetsbestämmande steg tidigt i kolesterolsyntesen.


Simvastatin har visats minska både normala och förhöjda LDL-kolesterolkoncentrationer. LDL bildas från very-low-density protein (VLDL) och kataboliseras huvudsakligen av den höga affiniteten till LDL-receptorn. Mekanismen bakom den LDL-sänkande effekten av simvastatin kan involvera både minskning av halten VLDL-kolesterol (VLDL-kolesterolet) och induktion av LDL-receptorn, med minskad produktion och ökad katabolism av LDL-kolesterol som följd. Apolipoprotein B sjunker också påtagligt under behandling med simvastatin. Simvastatin ökar dessutom HDL-C måttligt, samt minskar plasma TG. Som ett resultat av dessa förändringar minskar kvoterna mellan total till HDL-C samt LDL till HDL-C.


Hög risk för kranskärlssjukdom (CHD) eller etablerad kranskärlssjukdom


I Heart Protection Study (HPS-studien) undersöktes behandlingseffekterna av simvastatin hos 20 536 patienter (ålder 40‑80 år), med eller utan hyperlipidemi, och med kranskärlssjukdom, andra aterosklerotiska kärlsjukdomar eller diabetes mellitus. I denna studie behandlades 10 269 patienter med simvastatin 40 mg/dag och 10 267 patienter med placebo under i genomsnitt 5 år. Vid utgångsläget hade 6 793 patienter (33 %) LDL-kolesterol nivåer under 116 mg/dl; 5 063 patienter (25 %) hade nivåer mellan 116 mg/dl och 135 mg/dl; 8 680 patienter (42 %) hade nivåer högre än 135 mg/dl.


Jämfört med placebo minskade behandlingen med simvastatin 40 mg/dag signifikant totalmortaliteten (1 328 [12,9 %] för simvastatinbehandlade patienter mot 1 507 [14,7 %] för patienter som erhållit placebo; p = 0,0003, på grund av en 18 % minskning i dödligheten i kranskärlssjukdom (587 [5,7 %] mot 707 [6,9 %]; p=0,0005 absolut riskreduktion med 1,2 %). Minskningen av icke-vaskulära dödsfall uppnådde inte statistisk signifikans. Simvastatin minskade även risken för allvarliga kranskärlhändelser (kombinerad endpoint av icke-fatal hjärtinfarkt eller kranskärlssjukdom) med 27 % (p < 0,0001). Simvastatin minskade behovet av revaskulariseringsingrepp (inklusive CABG eller PTCA) samt perifera och andra icke-koronara revaskulariseringsingrepp med 30 % (p < 0,0001) respektive 16 % (p= 0,006). Simvastatin minskade risken för stroke med 25 % (p < 0,0001), beroende på en 30 % reduktion av ischemisk stroke (p < 0,0001). Inom subgruppen av patienter med diabetes, minskade simvastatin dessutom risken för utveckling av makrovaskulära komplikationer, inklusive perifera revaskulariseringsingrepp (kirurgi eller angioplastik), benamputationer eller bensår med 21 % (p = 0,0293). Den proportionella reduktionen av händelsefrekvensen var liknande i var och en av de studerade subgrupperna, inklusive de utan kranskärlssjukdom men som hade cerebrovaskulär eller perifer kärlsjukdom, män och kvinnor, de som vid inträdandet av studien var antingen under eller över 70 år, med eller utan hypertoni och noterbart de med LDL kolesterol lägre än 3,0 mmol/l vid inklusionen.


I Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S-studien) studerades effekten av simvastatin behandling på totalmortalitet hos 4 444 patienter med kranskärlssjukdom och ett utgångsvärde på totalkolesterol på 212‑309 mg/dl (5,5‑8,0 mmol/l). I denna randomiserade, dubbelblinda, placebo-kontrollerade multicenterstudie behandlades patienter med angina eller tidigare hjärtinfarkt med diet, standardvård och antingen simvastatin 20‑40 mg/dag (n = 2 221) eller placebo (n = 2 223) under genomsnittstiden 5,4 år. Simvastatin minskade risken för dödlighet med 30 % (absolut riskreduktion med 3,3 %). Risken för kranskärlssjukdom minskade med 42 % (absolut riskreduktion med 3,5 %). Simvastin minskade även risken för allvarliga hjärthändelser (kardiella dödsfall samt sjukhusverifierad eller tyst icke-fatal hjärtinfarkt) med 34 %. Simvastatin minskade dessutom signifikant risken för fatala och icke-fatala cerebrovaskulära händelser (stroke och transitorisk ischemisk attack) med 28 %. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna vad det gäller icke-kardiovaskulär mortalitet.


I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) utvärderades behandlingseffekten av simvastatin 80 mg jämfört med 20 mg (uppföljning i median 6,7 år) på allvarliga vaskulära händelser (definierat som fatal kranskärlssjukdom, icke-fatal hjärtinfarkt, koronara revaskulariseringsingrepp, icke-fatal eller fatal stroke samt perifera revaskulariseringsingrepp) på 12 064 patienter med hjärtinfarkt i anamnesen. Det var ingen signifikant skillnad i förekomsten av allvarliga vaskulära händelser mellan de 2 grupperna; simvastatin 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) jämfört med simvastatin 80 mg (n=1 477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % konfidensintervall: 0,88‑1,01. Den absoluta skillnaden i LDL-C mellan de två grupperna var genomgående under studien 0,35 ± 0,01 mmol/l. Biverkningsprofilen var likvärdig i de två behandlingsgrupperna förutom att incidensen av myopati var cirka 1,0 % hos patienter med simvastatin 80 mg jämfört med 0,02 % hos patienter med simvastatin 20 mg. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje påföljande års behandling var cirka 0,1 %.


Primär hyperkolesterolemi och kombinerad hyperlipidemi


I jämförande studier på effekt och säkerhet av simvastatin 10, 20, 40 och 80 mg dagligen hos patienter med hyperkolesterolemi, var den genomsnittliga sänkningen av LDL-C 30, 38, 41 respektive 47 %. I studier på patienter med kombinerad (blandad) hyperlipidemi som stod på simvastatin 40 mg och 80 mg, var den genomsnittliga triglyceridsänkningen 28 respektive 33 % (placebo: 2 %), och den genomsnittliga HDL-C ökningen var 13 respektive 16 % (placebo: 3 %).


Kliniska studier inkluderande barn och ungdomar (10‑17 år)


I en dubbelblind placebokontrollerad studie, randomiserades 175 patienter (99 pojkar i Tannerstadium 2 och över samt 76 flickor, minst ett år efter menarche) 10‑17 år gamla (medelålder 14,1 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (heFH) till simvastatin eller placebo under 24 veckor (grundstudien). För inklusion i studien krävdes en basal LDL-C nivå på mellan 4,1 och 10,3 mmol/L och minst en förälder med en LDL-C nivå över 4,8 mmol/L. Simvastatindosen (en gång dagligen till kvällen) var 10 mg de första 8 veckorna, 20 mg de efterföljande veckorna och därefter 40 mg. I en 24veckors förlängningsstudie valdes 144 patienter ut för att fortsätta studien med antingen 40 mg simvastatin eller placebo.


Simvastatin minskade plasmanivåerna av LDL-C, TG och Apo-B signifikant. Resultaten från förlängningsstudien efter 48 veckor var jämförbara med resultaten som observerats i grundstudien. Efter 24 veckors behandling, var det i medeltal uppnådda LDL-C värdet 3,2 mmol/L (intervall 1,6‑7,4 mmol/L) i 40 mg simvastatingruppen jämfört med 5,3 mmol/L (intervall 3,3‑8,6 mmol/L) i placebogruppen.


Efter 24 veckors simvastatinbehandling (med ökande doser från 10, 20 och upp till 40 mg dagligen i 8 veckors intervall) minskade simvastatin medelvärdet av LDL-C med 36,8 % (placebo 1,1 % ökning från baslinjen), Apo B med 32,4 % (placebo: 0,5 %), och medianvärdet av TG med 7,9 % (placebo: 3,2 %) samt ökade medelvärdet av HDL-C‑nivåerna med 8,3 % (placebo: 3,6 %). De långsiktiga fördelarna med simvastatin med avseende på kardiovaskulära händelser hos barn med heFH är okända.


Säkerhet och effekt för doser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn med heterozygot familjär hyperkolesterolemi. Långtidseffekter av simvastatinbehandling i barndomen med avseende på minskning av sjuklighet och dödlighet i vuxen ålder har inte fastställts.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Simvastatin är en inaktiv lakton, som hydrolyseras in vivo till motsvarande betahydroxisyra, en potent hämmare av HMG-CoA-reduktas. Hydrolysen sker huvudsakligen i levern, hastigheten av hydrolys i humanplasma är mycket långsam.


De farmakokinetiska egenskaperna har utvärderats hos vuxna. Farmakokinetiska data gällande barn och ungdomar saknas.


Absorption

Hos människa absorberas simvastatin väl och undergår uttalad första-passagemetabolism i levern. Extraktionen i levern är beroende av det hepatiska blodflödet. För den aktiva formen är levern det huvudsakliga målorganet för effekt. Tillgängligheten av beta-hydroxisyran i systemcirkulationen efter en peroral dos av simvastatin har visats vara mindre än 5 % av dosen.


Maximal plasmakoncentration för aktiva hämmare uppnås efter ca 1‑2 timmar efter simvastatinadministrering. Samtidigt födointag påverkar inte absorptionen.


Farmakokinetiken vid enstaka samt upprepade doser av simvastatin har visat att det inte sker någon ackumulering vid upprepad dosering.


Distribution


Proteinbindningsgraden för simvastatin och dess aktiva metabolit är >95 %.


Elimination


Simvastatin är ett CYP 3A4‑substrat (se avsnitt 4.3 och 4.5). Simvastatins huvudsakliga metaboliter i human plasma är beta-hydroxisyra samt ytterligare fyra aktiva metaboliter. Efter en peroral dos av radioaktivt simvastatin till människa, utsöndras 13 % av radioaktiviteten i urinen och 60 % i faeces inom 96 timmar. Mängden som återfanns i faeces utgörs av absorberad substans och metaboliter som utsöndrats i galla och icke absorberat läkemedel. Efter en intravenös injektion av beta-hydroxisyrametaboliten är dess halveringstid i genomsnitt 1.9 timmar. I genomsnitt utsöndras enbart 0,3 % av IV-dosen i urinen som hämmare.

Simvastatin tas aktivt upp i leverceller av transportören OATP1B1.


Särskilda patientgrupper


Bärare av allelen SLCO1B1 c.521T>C har lägre OATP1B1 aktivitet. I förhållande till patienter som har den vanligaste genotypen (TT) är den genomsnittliga exponeringen (AUC) för den huvudsakliga aktiva metaboliten, simvastatinsyra, 120% hos heterozygota bärare (CT) av C-allelen och 221% hos homozygota (CC) bärare. 18% av den europeiska befolkningen är bärare av C‑allelen. Hos patienter med SLCO1B1 polymorfism finns det en risk för ökad exponering av simvastatin, vilket kan leda till en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Baserat på konventionella djurstudier gällande farmakodynamik, upprepad dostoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet, finna inga andra risker för människa än de som kan förväntas av den farmakologiska mekanismen. Vid de maximalt tolererade doserna hos både råtta och kanin, visade simvastatin inga fostermissbildningar och hade inga effekter på fertilitet, reproduktiv funktion eller neonatal utveckling.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad majsstärkelse

Butylhydroxianisol (E320)

Magnesiumstearat

Askorbinsyra

Citronsyramonohydrat


Dragering:

Alla styrkor:

Hypromellos (E464)

Laktosmonohydrat

Titandioxid (E171)

Makrogol

Triacetin

Järnoxid röd (E172)


5 mg och 80 mg:

Järnoxid gul (E172)

Järnoxid svart (E172)


10 mg och 20 mg:

Järnoxid gul (E172)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant


6.3 Hållbarhet


2 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 25°C.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


5 mg: 10, 20, 28, 30, 30 (kalenderförpackning), 50, 50 (endos sjukhusförpackning) 98, 100, 105 eller 120 tabletter i vit ogenomskinlig blisterförpackning av PVC/PE/PVDC/Al.

10 mg: 10, 20, 28, 30, 30 (kalenderförpackning), 50, 50 (endos sjukhusförpackning), 98, 100, 105 eller 120 tabletter i vit ogenomskinlig blisterförpackning av PVC/PE/PVDC/Al.

20 mg: 10, 20, 28, 30, 30 (kalenderförpackning), 50, 50 (endos sjukhusförpackning), 60, 84, 90, 98, 100, 105 eller 120 tabletter i vit ogenomskinlig blisterförpackning av PVC/PE/PVDC/Al.

40 mg: 10, 20, 28, 30, 30 (kalenderförpackning), 50, 50 (endos sjukhusförpackning), 60, 84, 90, 98, 100, 105 eller 120 tabletter i vit ogenomskinlig blisterförpackning av PVC/PE/PVDC/Al.

80 mg: 10, 20, 28, 30, 30 (kalenderförpackning), 50, 50 (endos sjukhusförpackning), 98, 100, 105 eller 120 tabletter i vit ogenomskinlig blisterförpackning av PVC/PE/PVDC/Al.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Sverige


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


5 mg: 25274

10 mg: 25275

20 mg: 25276

40 mg: 25277

80 mg: 25278


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 18 januari 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 1 januari 2009


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-06-10

18