Singulair
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Singulair 4 mg tuggtabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En tuggtablett innehåller montelukastnatrium som är ekvivalent med 4 mg montelukast.
Hjälpämne med känd effekt: Detta läkemedel innehåller 1,2 mg aspartam (E 951) per tablett.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Tuggtablett.
Rosa, oval, bikonvex, märkt SINGULAIR på ena sidan och MSD 711 på den andra.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Singulair är indicerat vid behandling av astma som tilläggsbehandling hos barn i åldern 2 till 5 år med lindrig till måttlig kronisk astma som inte uppnått fullgod kontroll vid behandling med inhalationssteroider och hos vilka vid behovsmedicinering med kortverkande beta-agonister inte givit tillräcklig klinisk kontroll av astman.
Singulair kan också vara ett alternativ till lågdosbehandling med inhalationssteroider hos barn i åldern 2 till 5 år med lindrig kronisk astma. Detta gäller patienter som inte nyligen haft allvarliga astmaattacker som krävt peroral kortikosteroidbehandling och som visat att de inte klarar av att använda inhalationssteroider (se avsnitt 4.2).
Singulair är också indicerat som profylax vid astma från 2 års ålder där ansträngningsutlöst bronkkonstriktion är den dominerande komponenten.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Detta läkemedel ska ges till barn under överinseende av en vuxen. För barn som har svårt att använda tuggtabletter finns oralt granulat (se produktresumé för Singulair 4 mg granulat). Den rekommenderade dosen för barn i åldern 2‑5 år är en 4 mg tuggtablett dagligen till kvällen. Om Singulair tas i samband med mat bör intag ske 1 timme före eller 2 timmar efter måltid. Ingen dosjustering är nödvändig i denna åldersgrupp.
Allmänna rekommendationer
Den terapeutiska effekten av Singulair på parametrar för astmakontroll inträffar inom ett dygn. Patienterna bör rådas att fortsätta ta Singulair även då astman är under kontroll såväl som under perioder med försämrad astma.
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller med mild-måttlig grad av nedsatt leverfunktion. Data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Dosen är densamma för manliga och kvinnliga patienter.
Singulair som alternativ till lågdosbehandling med inhalationssteroider hos patienter med lindrig kronisk astma
Montelukast rekommenderas inte som monoterapi till patienter med måttlig kronisk astma. Användning av montelukast som ett alternativ till lågdosbehandling med inhalationssteroider hos barn med lindrig kronisk astma bör endast övervägas hos patienter som inte nyligen haft allvarliga astmaattacker som krävt peroral kortikosteroidbehandling och som visat att de inte klarar av att använda inhalationssteroider (se avsnitt 4.1). Enligt definition förekommer astmasymtom mer än en gång per vecka men mindre än en gång per dag med nattliga symtom mer än två gånger per månad och mindre än en gång per vecka vid lindrig kronisk astma. Dessutom ska lungfunktionen vara normal mellan episoderna. Om tillfredsställande astmakontroll inte uppnåtts vid uppföljning (vanligtvis inom en månad) ska behovet av tillägg eller byte av antiinflammatorisk behandling övervägas i enlighet med trappan i rekommendationerna för astmabehandling. Patienternas astmakontroll bör följas upp regelbundet.
Singulair som profylaktisk behandling av astma hos barn i åldern 2 till 5 år där den huvudsakliga komponenten är ansträngningsutlöst bronkkonstriktion
Hos barn i åldern 2 till 5 år kan ansträngningsutlöst bronkkonstriktion vara den huvudsakliga manifestationen av kronisk astma som kräver behandling med inhalationssteroider. Patienter ska utvärderas efter 2 till 4 veckors behandling med montelukast. Om tillfredsställande effekt inte har uppnåtts ska tilläggsbehandling eller annan behandling övervägas.
Behandling med Singulair i förhållande till andra astmabehandlingar
När Singulair används som tilläggsbehandling till inhalationssteroider bör en övergång till behandling med enbart Singulair göras med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Filmdragerade tabletter om 10 mg finns tillgängliga för vuxna och ungdomar, 15 år och äldre.
Pediatrisk poulation
Ge inte Singulair 4 mg tuggtabletter till barn yngre än 2 år. Säkerhet och effekt för Singulair 4 mg tuggtabletter för barn yngre än 2 år har inte fastställts.
Tuggtabletter om 5 mg finns tillgängliga för barn 6-14 år.
Granulat om 4 mg finns tillgängligt för barn 6 månader-5 år.
Administreringssätt
Oral användning.
Tabletterna ska tuggas innan de sväljs.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Patienterna ska uppmanas att aldrig använda montelukast oralt för behandling av akuta astmaanfall samt instrueras om att ha sin vanliga akutmedicin tillgänglig för detta ändamål.
Om ett akut anfall inträffar ska en kortverkande beta-agonist för inhalation användas. Patienterna ska kontakta läkare så snart som möjligt om de behöver fler inhalationer än vanligt av kortverkande beta-agonister.
Då montelukast ska ersätta behandling med inhalerade eller perorala steroider bör övergången göras med försiktighet.
Det finns inga data som visar att dosen av orala steroider kan reduceras när montelukast ges samtidigt.
I sällsynta fall kan patienter behandlade med antiastmatika, inklusive montelukast, uppvisa systemisk eosinofili, ibland med kliniska tecken på vaskulit överensstämmande med Churg-Strauss syndrom, ett tillstånd som oftast behandlas med systemiska steroider. Dessa fall har ibland satts i samband med en dosminskning eller utsättande av oral kortikosteroidbehandling. Ett orsakssamband med leukotrienreceptorantagonism har dock inte fastställts, läkare ska vara observanta på om patienter får eosinofili, vaskulitrodnad, förvärrade pulmonella symtom, hjärtkomplikationer och/eller neuropati. Patienter som utvecklar dessa symtom ska utvärderas på nytt och deras behandlingsregim omprövas.
Patienter med acetylsalicylsyra-utlöst astma bör undvika att ta acetylsalicylsyra eller annan antiinflammatorisk terapi (NSAIDs) även under behandlingen med montelukast.
Singulair innehåller aspartam vilket är en källa till fenylalanin. Patienter med fenylketonuri bör ta hänsyn till att varje 4 mg tuggtablett innehåller fenylalanin i en mängd som motsvarar 0,674 mg fenylalanin per dos.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Montelukast kan ges tillsammans med andra terapier som rutinmässigt används vid såväl förebyggande som kronisk behandling av astma. I interaktionsstudier hade rekommenderad klinisk dos av montelukast inte någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken av följande läkemedel: teofyllin, prednison, prednisolon, perorala p-piller (etinylöstradiol/noretisteron 35/1), terfenadin, digoxin och warfarin.
AUC för montelukast minskade med cirka 40% hos individer som samtidigt behandlades med fenobarbital. Eftersom montelukast metaboliseras via CYP 3A4, 2C8 och 2C9 ska försiktighet iakttas, speciellt hos barn, när montelukast administreras samtidigt med läkemedel som inducerar CYP 3A4, 2C8 och 2C9 såsom fenytoin, fenobarbital och rifampicin.
In vitro-studier har visat att montelukast är en potent hämmare av CYP 2C8. Data från en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie där montelukast och rosiglitazon (ett testsubstrat representativt för läkemedel som primärt metaboliseras av CYP 2C8) ingick visade dock att montelukast inte hämmar CYP 2C8 in vivo. Montelukast förväntas därför inte nämnvärt påverka metabolismen för läkemedel som metaboliseras av detta enzym (såsom paclitaxel, rosiglitazon och repaglinid).
In vitro-studier har visat att montelukast är ett substrat av CYP 2C8, och i en mindre signifikant omfattning, av 2C9 och 3A4. I en klinisk läkemedelsinterationsstudie med montelukast och gemfibrozil (en hämmare av både CYP 2C8 och 2C9) ökade gemfibrozil den systemiska exponeringen av montelukast 4,4-faldigt. Ingen rutinmässig dosjustering av montelukast är nödvändig vid co-administrering med gemfibrozil eller andra potenta hämmare av CYP 2C8, men läkare bör vara uppmärksamma på risken för ökade biverkningar.
Baserat på in vitro data, förväntas inte kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner med mindre potenta hämmare av CYP 2C8 (t ex trimetoprim). Co-administrering av montelukast med itrakonasol, en potent hämmare av CYP 3A4, gav ingen signifikant ökning av den systemiska exponeringen av montelukast.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Djurstudier har inte visat några tecken på skadliga effekter avseende graviditet eller embryonal-/fosterutveckling.
Begränsade data från tillgängliga graviditetsdatabaser tyder inte på ett orsakssamband mellan Singulair och missbildningar (d v s defekter av extremiteter) som har rapporterats i sällsynta fall efter marknadsföring i hela världen.
Singulair ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Amning
Studier på råttor har visat att montelukast utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). Det är inte känt om montelukast/metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa.
Singulair ska användas av ammande mödrar endast då det är absolut nödvändigt.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Singulair har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dock har dåsighet och yrsel rapporterats.
4.8 Biverkningar
Montelukast har utvärderats i kliniska prövningar på patienter med kronisk astma enligt nedanstående:
10 mg filmdragerade tabletter hos cirka 4 000 vuxna och ungdomar, 15 år eller äldre.
5 mg tuggtabletter hos cirka 1 750 barn i åldern 6-14 år.
4 mg tuggtabletter hos 851 barn i åldern 2-5 år.
Montelukast har utvärderats i en klinisk prövning på patienter med intermittent astma enligt nedanstående:
4 mg granulat och tuggtabletter hos 1 038 barn i åldern 6 månader till 5 år.
Följande läkemedelsrelaterade biverkningar rapporterades i kliniska studier som vanligt förekommande (≥1/100 till <1/10) hos patienter som behandlades med montelukast och med en högre incidens än hos patienter som behandlades med placebo:
|
Organsystem |
Vuxna och ungdomar 15 år och äldre (två 12 veckors studier; n=795) |
Barn 6 till 14 år gamla (en 8-veckors studie; n=201) (två 56-veckors studier; n=615) |
Barn 2 till 5 år gamla (en 12-veckors studie; n=461) (en 48-veckors studie, n=278) |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk |
Huvudvärk |
|
|
Magtarmkanalen |
Buksmärtor |
|
Buksmärtor |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
|
Törst |
Vid långtidsbehandling i kliniska studier med ett begränsat antal patienter, upp till 2 år för vuxna och upp till 12 månader för barn mellan 6-14 års ålder, ändrades inte biverkningsprofilen.
Kumulativt behandlades 502 barn mellan 2-5 års ålder med montelukast i minst 3 månader, 338 i minst 6 månader eller längre och 534 barn i 12 månader eller längre. Vid långtidsbehandling ändrades inte heller biverkningsprofilen i den här patientgruppen.
Tabell över biverkningar
Biverkningar som rapporterats efter godkännandet listas efter organsystem och specifika biverkningar i tabellen nedan. Frekvenser har uppskattats från relevanta kliniska studier.
|
Organsystem |
Biverkningar |
Frekvens* |
|
Infektioner och infestationer |
Övre luftvägsinfektion† |
Mycket vanliga |
|
Blodet och lymfsystemet |
Ökad blödningstendens |
Sällsynta |
|
Immunsystemet |
Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi |
Mindre vanliga |
|
Hepatisk eosinofilinfiltration |
Mycket sällsynta |
|
|
Psykiska störningar |
Förändrat drömmönster inklusive mardrömmar, sömnlöshet, sömngång, ångest, agitation inklusive aggressivt beteende eller fientlighet, depression, psykomotorisk hyperaktivitet (inklusive irritabilitet, rastlöshet, tremor§) |
Mindre vanliga |
|
Uppmärksamhetsstörning, nedsatt minnesförmåga |
Sällsynta |
|
|
Hallucinationer, desorientering, suicidala tankar och beteende |
Mycket sällsynta |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Yrsel, dåsighet, parestesi/hypestesi, krampanfall |
Mindre vanliga |
|
Hjärtat |
Palpitationer |
Sällsynta |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Epistaxis |
Mindre vanliga |
|
Churg-Strauss syndrom (CSS) (se avsnitt 4.4) |
Mycket sällsynta |
|
|
Pulmonell eosinofili |
Mycket sällsynta |
|
|
Magtarmkanalen |
Diarré‡, illamående‡, kräkningar‡ |
Vanliga |
|
Muntorrhet, dyspepsi |
Mindre vanliga |
|
|
Lever och gallvägar |
Förhöjda leverenzymer (ALAT och ASAT) |
Vanliga |
|
Hepatit (inkluderande kolestatisk, hepatocellulär och leverskada av blandform) |
Mycket sällsynta |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
Utslag‡ |
Vanliga |
|
Blåmärken, urtikaria, pruritus |
Mindre vanliga |
|
|
Angioödem |
Sällsynta |
|
|
Erythema nodosum, erythema multiforme |
Mycket sällsynta |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Artralgi, myalgi inklusive muskelkramper |
Mindre vanliga |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Feber‡ |
Vanliga |
|
Asteni/trötthet, allmän sjukdomskänsla, ödem |
Mindre vanliga |
|
|
*Frekvens: Definierad för varje biverkning enligt incidensen rapporterad i kliniska prövningar: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta(≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000). † Denna biverkning, rapporterad som mycket vanlig hos patienter som behandlats med montelukast, rapporterades även som mycket vanlig hos patienter som erhöll placebo i kliniska studier. ‡ Denna biverkning, rapporterad som vanlig hos patienter som behandlats med montelukast, rapporterades även som vanlig hos patienter som erhöll placebo i kliniska studier. § Frekvens: Sällsynta |
||
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
I kroniska astmastudier har montelukast getts till vuxna patienter i doser upp till 200 mg/dag i 22 veckor och i korttidsstudier upp till 900 mg/dag i cirka en vecka utan kliniskt betydelsefulla biverkningar.
Akut överdos med montelukast har rapporterats efter godkännande och under kliniska studier. Däribland finns rapporter om vuxna och barn med doser upp till 1000 mg (ca 61 mg/kg hos ett 42 månader gammalt barn). Kliniska och laboratorieobservationer överensstämmer med säkerhetsprofilen hos vuxna samt hos barn. Inga biverkningar förekom i huvuddelen av rapporterna om överdos.
Symtom på överdosering
De vanligast förekommande biverkningarna överensstämmer med montelukasts säkerhetsprofil och buksmärtor, somnolens, törst, huvudvärk, kräkningar och psykomotorisk hyperaktivitet ingår.
Hantering av överdosering
Ingen specifik information finns tillgänglig angående behandling vid överdosering med montelukast.
Det är okänt om montelukast är dialyserbart med peritoneal- eller hemodialys.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp:Leukotrienreceptorantagonist, ATC-kod: R03DC03
Verkningsmekansim
Cysteinylleukotrienerna (LTC4, LTD4, LTE4) är potenta inflammatoriska eikosanoider som frigörs från olika celler inklusive mastceller och eosinofiler. Dessa viktiga pro-astmatiska mediatorer binds till cysteinylleukotrienreceptorer (CysLT) som återfinns i luftvägarna hos människa och orsakar reaktioner i luftvägarna inklusive bronkkonstriktion, sekretbildning, vaskulär permeabilitet och rekrytering av eosinofiler.
Farmakodynamisk effekt
Montelukast är ett peroralt verkande medel, som binds med hög affinitet och selektivitet till CysLT1-receptorn. I kliniska studier hämmar montelukast bronkkonstriktion vid inhalation av LTD4 vid doser så låga som 5 mg. Bronkdilatation observerades inom 2 timmar efter peroral tillförsel. Den bronkdilaterande effekten av en beta-agonist var additiv till den som erhålles av montelukast. Behandling med montelukast hämmade både den tidiga och den sena fasen av bronkkonstriktion orsakad av antigen provokation. Montelukast minskade i jämförelse med placebo eosinofiler i perifert blod hos patienter (vuxna och barn). I en separat studie minskade behandling med montelukast signifikant eosinofiler i luftvägarna (mätt i sputum). Hos patienter (vuxna och barn mellan 2 och 14 år), minskade montelukast, jämfört med placebo, eosinofiler i perifert blod samtidigt som den kliniska kontrollen av astma förbättrades.
Klinisk effekt och säkerhet
I studier på vuxna visade montelukast 10 mg dagligen i jämförelse med placebo signifikant förbättring av FEV1 på morgonen (10,4% vs 2,7% jämfört med utgångsvärdet), högsta utandningshastighet (PEFR) under förmiddagen (24,5 l/min vs 3,3 l/min jämfört med utgångsvärdet) och signifikant minskat behov av total beta-agonist användning (-26,1% vs -4,6% jämfört med utgångsvärdet). Förbättringen av patientrapporterade astmasymtom under dagtid och nattetid var signifikant bättre än för placebo.
Studier på vuxna visade att montelukast har förmågan att förstärka den kliniska effekten av inhalationssteroid (% förändring från utgångsvärdet för inhalerad beklometason plus montelukast vs beklometason, för FEV1: 5,43% vs 1,04%; beta-agonist användning: -8,70% vs +2,64%). I jämförelse med inhalerad beklometason (200 µg två gånger dagligen med andningsbehållare “spacer”) visade montelukast ett snabbare initialt svar medan beklometason under 12-veckorsstudien gav en större genomsnittlig behandlingseffekt (% förändring från utgångsvärdet för montelukast vs beklometason, för FEV1: 7,49% vs 13,3%; beta-agonist användning: ‑28,28% vs -43,89%). I jämförelse med beklometason erhöll emellertid en stor procentandel av patienterna behandlade med montelukast liknande kliniskt svar (t ex 50% av patienterna behandlade med beklometason erhöll en förbättring av FEV1 på ca 11% eller mer från utgångsvärdet medan cirka 42% av patienterna behandlade med montelukast erhöll samma svar).
I en 12‑veckors placebokontrollerad studie på barn mellan 2 och 5 år, förbättrade montelukast 4 mg en gång dagligen kontrollparametrarna för astma jämfört med placebo, oberoende av samtidig kontrollbehandling (inhalerade/nebuliserade kortikosteroider eller inhalerad/nebuliserad natriumkromoglikat). 60% av patienterna använde inte någon annan kontrollterapi. Montelukast förbättrade dagsymtom (inkluderande hosta, heshet/rosslingar, andningssvårighet och aktivitetshämning) samt nattsymtom jämfört med placebo. Montelukast minskade även behovsmedicinering med beta-agonister och akut steroidbehandling för försämrad astma jämfört med placebo. Patienter behandlade med montelukast hade flera dagar utan astma än de som fick placebo. Behandlingseffekt erhölls efter första dosen.
I en 12-månaders placebokontrollerad studie på 2-5 år gamla barn med lindrig astma med episoder av försämring (exacerbationsepisoder) minskade 4 mg montelukast en gång dagligen signifikant (p≤0,001) antalet exacerbationsepisoder per år jämfört med placebo (1,60 respektive 2,34 episoder). [Exacerbationsepisod definierad som ≥ 3 på varandra följande dagar med symtom under dagen som krävde β-agonist eller steroidbehandling (given peroralt eller som inhalation) eller sjukhusvistelse pga astma]. Minskningen av antalet exacerbationsepisoder per år var 31,9% (95% KI: 16,9, 44,1).
I en placebokontrollerad studie på barn, i åldern 6 månader till 5 år, som hade intermittent astma men som inte hade kronisk astma, administrerades behandling med montelukast under en 12-månaders period, antingen som dosering 4 mg en gång dagligen eller som en serie av 12-dagars kurer som var och en påbörjades när en episod med intermittenta symtom började. Ingen signifikant skillnad observerades mellan patienter behandlade med montelukast 4 mg eller placebo i antalet astmaepisoder som kulminerade i en astmaattack, definierad som en astmaepisod som kräver utnyttjande av sjukvårdsresurser såsom akuta besök hos läkare, på akutmottagning eller sjukhus; eller behandling med oral, intravenös eller intramuskulär kortikosteroid.
I en 8-veckors studie på barn mellan 6 och 14 år, förbättrade montelukast 5 mg dagligen i jämförelse med placebo signifikant lungfunktionen (FEV1 8,71% vs 4,16% jämfört med utgångsvärdet; PEFR på förmiddagen 27,9 l/min vs 17,8 l/min jämfört med utgångsvärdet) och minskade vid behovsmedicinering med beta-agonist (‑11,7% vs +8,2% jämfört med utgångsvärdet).
I en 12-månaders studie jämfördes effekten av montelukast med flutikason, givet som inhalation för astmakontroll hos barn i åldern 6-14 år med lindrig kronisk astma. Montelukast var inte sämre än flutikason avseende ökning av procentandelen dagar då ytterligare behandling för att kupera astmaattacker inte behövdes (rescue-free days, RFD), dvs. det primära effektmåttet. I genomsnitt ökade andelen RFD från 61,6 till 84,0 i montelukastgruppen och från 60,9 till 86,7 i flutikasongruppen under den 12 - månadersperiod som behandlingen pågick. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för ökning i procentandelen RFD var statistiskt signifikant; -2,8 (95% KI: -4,7; -0,9), men inom den predefinierade gränsen att inte vara kliniskt underlägsen. Både montelukast och flutikason förbättrade astmakontrollen avseende de sekundära parametrar som utvärderades under 12-månadersperioden:
FEV1 ökade från 1,83 l till 2,09 l i montelukastgruppen och från 1,85 l till 2,14 l i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för ökning i FEV1 var -0,02 l (95% KI: -0,06; 0,02). Den genomsnittliga ökningen av utgångsvärdet angivet som procent av patientens förväntade FEV1 var 0,6% i montelukastgruppen och 2,7% i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för förändring från utgångsvärdet angivet som procent av patientens förväntade FEV1 var signifikant; -2,2% (95% KI: -3,6; -0,7).
Procentandelen dagar med β-agonistanvändning minskade från 38,0 till 15,4 i montelukastgruppen och från 38,5 till 12,8 i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för procentandelen dagar med β-agonistanvändning var signifikant; 2,7 (95% KI: 0,9; 4,5).
Procentandelen patienter med en astmaattack (astmaattack definierades som en period med försämring av astman som krävde oral steroidbehandling, ett oplanerat läkarbesök, besök på akutmottagning eller sjukhusvistelse) var 32,2 i montelukastgruppen och 25,6 i flutikasongruppen; oddsratiot var signifikant; 1,38 (95% KI: 1,04; 1,84). Procentandelen patienter som fick systemisk kortikosteroidbehandling (huvudsakligen peroralt) under studieperioden var 17,8% i montelukastgruppen och 10,5% i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) var signifikant; 7,3% (95% KI: 2,9; 11,7).
En signifikant minskning av ansträngningsutlöst bronkkonstriktion (EIB) påvisades i en 12-veckors studie hos vuxna (maximal minskning av FEV1 22,33% för montelukast vs 32,40% för placebo; tid till återhämtning inom 5% av utgångsvärdet för FEV1 44,22 minuter vs 60,64 minuter). Denna effekt var bestående under den 12 veckor långa studieperioden. Reduktion av EIB visades också i en korttidsstudie på barn mellan 6 och 14 år (maximal sänkning av FEV1 18,27% vs 26,11%; tid till återhämtning inom 5% av utgångsvärdet för FEV1 17,76 minuter vs 27,98 minuter). Effekten påvisades i båda studierna vid slutet av doseringsintervallet, en gång per dag.
Hos aspirinintoleranta astmatiska patienter på samtidig inhalations- och/eller peroral steroidbehandling gav montelukast i jämförelse med placebo, en signifikant förbättring av astmakontrollen (FEV1 +8,55% vs ‑1,74% jämfört med utgångsvärdet och minskning i total beta-agonist användning -27,78% vs +2,09% jämfört med utgångsvärdet).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Montelukast absorberas snabbt efter peroral tillförsel. För den filmdragerade 10 mg tabletten uppnås maximal medelplasmakoncentration (Cmax) 3 timmar (Tmax) efter tillförsel till vuxna som är fastande. Genomsnittlig peroral biotillgänglighet är 64%. Den perorala biotillgängligheten och Cmax påverkas inte av en standardmåltid. Säkerhet och effekt visades i kliniska studier där den filmdragerade 10 mg tabletten gavs utan hänsyn till intag av föda.
För tuggtabletten 5 mg uppnås Cmax 2 timmar efter tillförsel till vuxna som är fastande. Genomsnittlig peroral biotillgänglighet är 73% vilken minskade till 63% av en standardmåltid.
Efter administrering av en 4 mg tuggtablett till fastande barn mellan 2 och 5 års ålder nåddes Cmax efter 2 timmar. Medelvärdet för Cmax är 66% högre medan medelvärdet för Cmin är lägre än hos vuxna som får 10 mg tabletten.
Distribution
Montelukast är bundet till plasmaproteiner > 99%. Distributionsvolymen vid steady-state är i genomsnitt 8-11 liter. Studier på råtta med radioaktivt märkt montelukast tyder på minimal distribution över blod-hjärnbarriären. Koncentrationerna av radioaktivt märkt material 24 timmar efter dosen var även minimala i alla andra vävnader.
Metabolism
Montelukast metaboliseras i hög grad. I studier med terapeutiska doser är plasmakoncentrationerna av montelukastmetaboliterna omöjliga att spåra vid steady-state hos vuxna och barn.
Cytokrom P450 2C8 är det huvudsakliga enzymet vid metaboliseringen av montelukast. Dessutom kan 3A4 och 2C9 medverka i mindre utsträckning, även om det visats att itrakonasol, en hämmare av CYP 3A4, inte ändrar farmakokinetiska variabler för montelukast hos friska individer som fick 10 mg montelukast dagligen. Baserat på in vitro resultat från levermikrosomer på människa hämmar inte terapeutiska plasmakoncentrationer av montelukast cytokromerna P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metaboliternas bidrag till effekten av montelukast är minimal.
Eliminering
Plasmaclearance av montelukast är i genomsnitt 45 ml/min hos friska vuxna. Efter en peroral dos av radioaktivt märkt montelukast återfanns 86% av radioaktiviteten i avföring samlad under 5 dagar och < 0,2% återfanns i urinen. Detta, tillsammans med uppskattningar av peroral biotillgänglighet för montelukast, tyder på att montelukast och dess metaboliter så gott som uteslutande utsöndras via gallan.
Patientfaktorer
Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter eller för patienter med lindrig till måttligt nedsatt leverfunktion. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion har inte genomförts. Eftersom montelukast och dess metaboliter utsöndras via gallan torde någon dosjustering inte vara nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns inga farmakokinetiska data för montelukast hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score > 9).
Vid höga doser montelukast (20 och 60 gånger rekommenderad dos till vuxna), sågs minskning i plasmakoncentrationen av teofyllin. Denna effekt sågs inte vid den rekommenderade dosen 10 mg dagligen.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
I toxicitetsstudier på djur sågs mindre, övergående biokemiska förändringar i S-ALAT, S-glukos, S-fosfat och S-triglycerider. Toxiska symtom hos djuren var ökad salivavsöndring, gastrointestinala symtom, lös avföring och rubbningar i jonbalansen. Dessa sågs vid doser 17 gånger systemiska exponeringen vid klinisk dos. Hos apor sågs biverkningar vid doser från 150 mg/kg/dag ( 232 gånger systemiska exponeringen vid klinisk dos). I djurstudier påverkade inte montelukast fertilitets- eller reproduktionsförmågan vid systemisk exponering som översteg den kliniska systemiska exponeringen med mer än 24 gånger. I fertilitetsstudien på honråttor vid 200 mg/kg/dag ( 69 gånger den kliniska systemiska exponeringen) noterades en lätt minskning i ungarnas kroppsvikt. I studier på kaniner sågs, jämfört med samtida kontrolldjur, en ökad incidens av ofullständig förbening vid systemisk exponering 24 gånger den kliniska systemiska exponeringen vid klinisk dos. Inga förändringar sågs hos råttor. Montelukast har visats passera placentabarriären och utsöndras i bröstmjölk hos djur.
Inga dödsfall inträffade efter en oral engångsdos av montelukastnatrium vid doser upp till 5 000 mg/kg till möss och råttor (15 000 mg/m2 hos mus respektive 30 000 mg/m2 hos råtta), vilket är den högsta givna försöksdosen. Denna dos motsvarar 25 000 gånger den rekommenderade dagliga dosen hos vuxna människor (baserat på en vuxen patient med en vikt på 50 kg).
Montelukast visades inte vara fototoxiskt hos mus för UVA, UVB eller synligt ljusspektra vid doser upp till 500 mg/kg/dag (cirka 200 gånger baserat på systemisk exponering).
Montelukast var inte mutagent i in vitro och in vivo tester, ej heller tumörframkallande hos gnagare.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Mannitol (E421)
Mikrokristallin cellulosa
Hydroxipropylcellulosa (E463)
Röd järnoxid (E172)
Kroskarmellosnatrium
Körsbärssmakämne
Aspartam (E951)
Magnesiumstearat
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Förpackad i polyamid/PVC/aluminium blisterförpackningar enligt följande:
Blister i förpackningar om: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 och 200 tabletter.
Blister (endos) i förpackningar om: 49x1, 50x1 och 56x1 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Merck Sharp & Dohme B.V., P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem, Nederländerna
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
16596
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 29 december 2000
Datum för den senaste förnyelsen: 22 april 2011
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-09-21
10