iMeds.se

Solona


PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Solona 150 mg kapsel, hård


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En kapsel innehåller 150 mg flukonazol


Hjälpämnen:

150 mg kapsel: laktosmonohydrat 123 mg

mg


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Kapsel, hård.


Solona 150 mg: vit topp med vit kapsel, kapselstorlek 1, hårda gelatinkapslar fyllda med vitt pulver.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Solona 150 mg när det används endast som engångsdos

Solona 150 mg är avsett för behandling av följande svampinfektioner (se avsnitt 5.1).


Behandling kan påbörjas innan odlingar och andra laboratorietester är klara, men så snart resultaten från dessa är tillgängliga ska den antiinfektiösa terapin justeras i enlighet med dessa.


Officiella riktlinjer för korrekt användning av antimykotika ska beaktas.


Solona 150 mg

Solona är avsett för behandling av följande svampinfektioner (se avsnitt 5.1).


Solona är avsett för vuxna för behandling av:


Solona är avsett förvuxna för att förebygga:



Solona är avsett för nyfödda, spädbarn, småbarn, barn och ungdomar från 0 till 17 års ålder:

Solona används för behandling av mukös candidainfektion (orofaryngeal eller esofageal), invasiv candidainfektion, kryptokockmeningit samt prevention av svampinfektion hos patienter med nedsatt immunförsvar. Solona kan användas som underhållsbehandling för att undvika återfall av kryptokockmeningit hos barn med hög recidivrisk (se avsnitt 4.4).

Behandling kan påbörjas innan odlingar och andra laboratorietester är klara, men så snart resultaten från dessa är tillgängliga ska den antiinfektiösa terapin justeras i enlighet med dessa.

Officiella riktlinjer för korrekt användning av antimykotika ska beaktas.

4.2 Dosering och administreringssätt


Solona 150 mg när det används endast som engångsdos


Dosering


Vuxna

150 mg som engångsdos.


Speciella patientgrupper


Äldre

Om det inte finns tecken på nedesatt njurfunktion, ges vanlig rekommenderad dos.


Nedsatt njurfunktion

Flukonazol utsöndras till största delen som oförändrad aktiv substans via njurarna. Dosen behöver inte justeras vid engångsdosering.


Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsad data från patienter med nedsatt leverfunktion, därför bör flukonazol ges med försiktighet till patienter med störningar i leverfunktionen (se avsnitt 4.4 och 4.8).


Pediatrisk population

Säkerheten och effekten för genital candidiasis hos den pediatriska populationen har inte fastställts. Tillgänglig säkerhetsdata för andra pediatriska indikationer beskrivs i avsnitt 4.8. Om behandling för genital candidiasis är absolut nödvändig hos ungdomar (från 12 till 17 år) ska doseringen vara samma som vuxendoseringen.


Administreringssätt

Kapseln bör sväljas hel och kan tas oberoende av födointag.


Solona 150 mg


Dosering

Dosen av Solona ska bestämmas utifrån typ och svårighetsgrad av den aktuella svampinfektionen. Behandling av infektioner som kräver flerdosbehandling ska fortsätta tills kliniska parametrar eller laboratorietester visar att den aktiva svampinfektionen har gått tillbaka. En alltför kort behandlingsperiod kan leda till återfall i aktiv infektion.


Vuxna


Indikationer

Dosering

Behandlingslängd

Kryptokock-infektioner

- Behandling av kryptokockmeningit.

Laddningsdos: 400 mg dag 1

Efterföljande dos: 200 mg till 400 mg dagligen

Vanligen åtminstone 6 till 8 veckor. Vid livshotande infektioner kan den dagliga dosen ökas till 800 mg

- Underhållsdos för att förebygga återfall i kryptokockmeningit hos patienter med hög recidivrisk.

200 mg dagligen

Obestämd tid vid doser om 200 mg

Koccidioidomykos

200 mg till 400 mg

Från 11 månader upp till 24 månader eller längre beroende på patienten. 800 mg dagligen kan övervägas för vissa infektioner, särskilt för meningeala infektioner.

Invasiva candidainfektioner

Laddningsdos: 800 mg dag 1

Efterföljande dos: 400 mg dagligen

Generellt är den rekommenderade behandlingslängden för candidemi 2 veckor efter första negativa blododlingsresultatet och frånvaro av tecken på eller symtom från candidemi.

Behandling av mukösa candidainfektioner

- Orofaryngeal candidainfektion

Laddningsdos: 200 mg till 400 mg dag 1. Efterföljande dos: 100 mg till 200 mg dagligen

7 till 21 dagar (tills den orofaryngeala candidainfektionen är på tillbakagång). Längre perioder kan användas hos patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar

- Esofageal candidainfektion

Laddningsdos: 200 mg till 400 mg dag 1. Efterföljande dos: 100 mg till 200 mg dagligen

14 till 30 dagar (tills den esofageala candidainfektionen är på tillbakagång). Längre perioder kan användas hos patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar

- Candiduri

200 mg till 400 mg dagligen

7 till 21 dagar. Längre perioder kan användas hos patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar

- Kronisk atrofisk candidainfektion

50 mg dagligen

14 dagar

- Kronisk mukokutan candidainfektion

50 mg till 100 mg dagligen

Upp till 28 dagar. Längre perioder beroende både på infektionens allvarlighetsgrad och underliggande nedsatt immunförsvar

Prevention mot återfall av mukös candidainfektion hos patienter med HIV-infektion som löper stor risk för återfall

- Orofaryngeal candidainfektion

100 mg till 200 mg dagligen eller 200 mg tre gånger per vecka.

Obestämd tid för patienter med kroniskt nedsatt immunförsvar

- Esofageal candidiainfektion

100 mg till 200 mg dagligen eller 200 mg tre gånger per vecka.

Obestämd tid för patienter med kroniskt nedsatt immunförsvar

Genital candidainfektion

- Akut vaginal candidainfektion

- Candidabalanit

150 mg

Engångsdos

- Behandling och profylax mot återfall av vaginal candidainfektion (4 eller fler episoder per år)

150 mg var tredje dag i totalt 3 doser (dag 1, 4 och 7) följt av 150 mg en gång i veckan som underhållsdos

Underhållsdos: 6 månader.

Dermatomykos

- tinea pedis,

- tinea corporis,

- tinea cruris,

- candidainfektioner

150 mg en gång i veckan eller 50 mg en gång dagligen

2 till 4 veckor, tinea pedis kan kräva behandling upp till 6 veckor

- tinea versicolor

300 mg till 400 mg en gång i veckan

1 till 3 veckor

50 mg en gång dagligen

2 till 4 veckor

- tinea unguium (onykomykos)

150 mg en gång i veckan

Behandlingen bör fortsätta tills den infekterade nageln har ersatts (frisk nagel har växt ut). Återväxt av finger- och tånaglar tar vanligen 3–6 månader respektive 6–12 månader. Tiden för återväxten kan dock variera kraftigt mellan individer och beroende på ålder. Efter en lyckad behandling av långvarig kronisk infektion kan naglarna ibland förbli missformade.

Profylax av candidainfektioner hos patienter med långvarig neutropeni

200 mg till 400 mg

Behandlingen bör påbörjas flera dagar innan den förväntade debuten av neutropeni och fortsätta under 7 dagar efter att neutrofilantalet har stigit till mer än 1 000 celler/mm3.

Speciella patientgrupper


Äldre

Doseringen bör anpassas efter njurfunktionen (se Patienter med nedsatt njurfunktion).


Patienter med nedsatt njurfunktion

Inga justeringar behövs vid behandling med engångsdos. För patienter (däribland den pediatriska populationen) med nedsatt njurfunktion som ska få flera doser av flukonazol bör man ge en initial dos om 50 mg till 400 mg, baserat på den rekommenderade dagsdosen för indikationen. Efter denna initiala laddningsdos bör dagsdosen (i enlighet med indikationen) baseras på följande tabell:


Kreatininclearance (ml/min)

Procentandel av rekommenderad dos

>50

100 %

≤ 50 (ingen dialys)

50 %

Regelbunden dialys

100 % efter varje dialys

Patienter som står på regelbunden dialys bör få 100 % av den rekommenderade dosen efter varje dialystillfälle. Dagar utan dialys bör patienterna få en reducerad dos anpassad efter patientens kreatininclearance.


Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsad data från patienter med nedsatt leverfunktion, därför bör flukonazol ges med försiktighet till patienter med störningar i leverfunktionen (se avsnitt 4.4 och 4.8).


Pediatrisk population

En maximal dos om 400 mg dagligen bör inte överstigas hos den pediatriska populationen.


Som för liknande infektioner hos vuxna, bör behandlingens längd baseras på det kliniska och mykologiska svaret. Solona ges som en dos dagligen.


För pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion, se dosering i ”Patienter med nedsatt njurfunktion”. Farmakokinetiken för flukonazol har inte studerats hos barn med nedsatt njurfunktion (när det gäller ”Nyfödda, fullgångna barn” som ofta uppvisar en primär renal omognad, se nedan).


Spädbarn, småbarn och barn (från 28 dagar till 11 år):


Indikation

Dosering

Rekommendationer

- Mukös candidainfektion

Initial dos: 6 mg/kg

Efterföljande dos: 3 mg/kg dagligen

Initial laddningsdos kan användas den första dagen för att uppnå steady state-nivåer snabbare

- Invasiv candidainfektion

- Kryptokockmeningit

6 till 12 mg/kg dagligen

Beroende på allvarlighetsgraden av infektionen

- Underhållsbehandling för att förhindra återfall av kryptokockmeningit hos barn med hög recidivrisk

6 mg/kg dagligen

Beroende på allvarlighetsgraden av infektionen

- Profylax mot Candida hos patienter med nedsatt immunförsvar

3 till 12 mg/kg dagligen

Beroende på omfattningen och längden av den inducerade neutropenin (se vuxendosering)

Ungdomar (12–17 år):

Förskrivaren måste göra en bedömning utifrån vikt och pubertal utveckling vilken posologi (vuxna eller barn) som är mest lämplig. Kliniska data tyder på att barn har en högre flukonazolclearance än vad som observerats för vuxna. En dos om 100, 200 och 400 mg för vuxna motsvarar en dos om 3, 6 respektive 12 mg/kg hos barn för att uppnå en jämförbar systemisk exponering.


Säkerhet och effekt för genital candidiasis hos den pediatriska populationen har inte fastställts. Tillgänglig säkerhetsdata för andra pediatriska indikationer beskrivs i avsnitt 4.8. Om behandling för genital candidiasis är absolut nödvändig hos ungdomar (från 12 till 17 år) ska doseringen vara samma som vuxendoseringen.


Nyfödda, fullgångna barn (0 till 27 dagar):

Utsöndringen av flukonazol hos neonatala barn är långsam. Det finns få farmakokinetiska data som stödjer denna posologi vad gäller nyfödda, fullgångna barn (se avsnitt 5.2).


Åldersgrupp

Dosering

Rekommendationer

Nyfödda fullgångna barn (0 till 14 dagar)

Samma dos per kg kroppsvikt som för äldre barn ska administreras med 72 timmars mellanrum.

En maxdos om 12 mg/kg med 72 timmars mellanrum bör inte överskridas

Nyfödda fullgångna barn (från 15 till 27 dagar)

Samma dos per kg kroppsvikt som för äldre barn ska administreras med 48 timmars mellanrum.

En maxdos om 12 mg/kg med 48 timmars mellanrum bör inte överskridas

Administreringssätt

Solona kan administreras peroralt eller genom intravenös infusion, beroende på patientens kliniska status. Vid byte från intravenös till peroral administrering eller tvärtom är det inte nödvändigt att ändra dagsdosen.


Kapslarna måste sväljas hela och kan, men behöver inte tas i samband med måltid.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen, närbesläktade azolföreningar eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Samtidig administrering av terfenadin är kontraindicerat för patienter som får Solona i upprepade doser om 400 mg per dag eller mer baserat på resultat av en interaktionsstudie med upprepade doser. Samtidig administrering av andra läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och som metaboliseras via cytokrom P450 (CYP) 3A4, däribland cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin och erytromycin är kontraindicerad för patienter som får flukonazol (se avsnitt 4.4 och 4.5).


4.4 Varningar och försiktighet


Tinea capitis

Flukonazol har studerats för behandling av tinea capitis hos barn. Det visade sig inte vara överlägset griseofulvin och total lyckandefrekvens låg under 20 %. Fluconazol Actavis ska därför inte användas för behandling av tinea capitis.


Kryptokockinfektioner

Erfarenheten gällande effekt av flukonazol vid behandling av kryptokockinfektioner på andra ställen (t.ex. pulmonell och kutan kryptokockinfektion) är begränsad, vilket förhindrar dosrekommendationer.


Djupa endemiska mykoser

Erfarenheten gällande effekt av flukonazol vid behandling av andra former av endemiska mykoser såsom paracoccidioidmycosis, lymphocutaneous sporotrichosis och histoplasmosis är begränsad, vilket förhindrar dosrekommendationer.


Renala systemet

Solona ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt i njurfunktion (se avsnitt 4.2)


Hepatobiliära systemet

Solona ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.


Solona har förknippats med sällsynta fall av allvarlig levertoxicitet varav några resulterat i dödsfall, huvudsakligen hos patienter med allvarliga, underliggande medicinska tillstånd. Bland de flukonazolassocierade fallen av levertoxicitet har man inte kunnat upptäcka något uppenbart samband med total dagsdos, behandlingstid, kön eller ålder hos patienterna. Levertoxicitet på grund av flukonazol har vanligen varit reversibel då man upphört med behandlingen.


Patienter som utvecklar onormala resultat av leverfunktionstester under behandling med flukonazol måste följas noga med avseende på utveckling av mer allvarlig leverskada. Patienten ska informeras om tecken som tyder på allvarlig leverskada (betydande asteni, anorexi, kvarstående illamående, kräkningar och gulsot). I dessa lägen ska behandling med Solona omedelbart avbrytas och patienten ska kontakta sin läkare.


Kardiovaskulära systemet

Vissa azoler, däribland flukonazol, har förknippats med en förlängning av QT -intervallet på EKG. Mycket sällsynta fall av QTc -förlängning och torsades de pointes har observerats hos patienter som behandlats med Solona efter lanseringen av läkemedlet. Bland dessa rapporter fanns allvarligt sjuka patienter med flera sammankopplade riskfaktorer, däribland strukturell hjärtsjukdom, elektrolytstörningar och samtidig medicinering som kan ha bidragit till tillståndet.


Solona ska ges med försiktighet till patienter med dessa potentiellt proarytmiska tillstånd Samtidig administrering med andra läkemedel som är kända för att förlänga QT -intervallet och som metaboliseras via cytokrom P450 (CYP) 3A4 är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5).


Halofantrin

Halofantrin har visat sig förlänga QTc -intervallet vid den rekommenderade terapeutiska dosen och är ett substrat av CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).


Dermatologiska reaktioner

Patienter har i sällsynta fall utvecklat exfoliativa hudreaktioner, däribland Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys under behandling med flukonazol. AIDS-patienter är mer benägna att utveckla svåra hudreaktioner mot många läkemedel. Om patienter som behandlas med flukonazol för ytliga svampinfektioner utvecklar hudutslag, bör behandlingen med flukonazol avbrytas. Om patienter som behandlas för invasiva eller systemiska svampinfektioner utvecklar hudutslag bör de övervakas noga, och om bullösa hudreaktioner eller erytema multiforme utvecklas bör behandlingen avbrytas.


Överkänslighet

Sällsynta fall av anafylaktiska reaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.3).


Cytokrom P450

Flukonazol är en potent CYP2C9-hämmare och en måttlig CYP3A4-hämmare. Flukonazol är också en hämmare av CYP2C19. Patienter som samtidigt behandlas med Solona och med något läkemedel med smalt terapeutiskt fönster som metaboliseras via CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 bör övervakas (se avsnitt 4.5).


Terfenadin

Samtidig administrering av flukonazol vid lägre doser än 400 mg per dag och terfenadin bör övervakas noga (se avsnitt 4.3 och 4.5).


Binjurebarksinsufficiens

Det är känt att ketokonazol orsakar binjurebarksinsufficiens. Detta kan i sällsynta fall även gälla flukonazol.

Binjurebarksinsufficiens kopplat till samtidig behandling med prednison beskrivs i avnitt 4.5.


Hjälpämnen

Kapslarna innehåller laktosmonohydrat.Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Samtidig användning av följande andra läkemedel är kontraindicerad:


Cisaprid: Det finns rapporter om kardiovaskulära händelser inkluderande torsade de pointes hos patienter som fått samtidig behandling med flukonazol och cisaprid. I en kontrollerad studie fann man att en kombination av flukonazol 200 mg en gång dagligen och cisaprid 20 mg fyra gånger dagligen gav en signifikant ökning av plasmahalten av cisaprid samt en förlängning av QTc-intervallet. Samtidig behandling med flukonazol och cisaprid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).


Terfenadin: Med anledning av förekomsten av allvarliga hjärtarytmier på grund av förlängt QTc-intervall hos patienter som får azolantimykotika i kombination med terfenadin har interaktionsstudier genomförts. En studie med 200 mg flukonazol per dag visade ingen förlängning av QTc-intervallet. En annan studie med 400 mg och 800 mg flukonazol per dag visade att flukonazol 400 mg eller mer per dag signifikant ökar plasmahalten av terfenadin om de två läkemedlen intas samtidigt. Samtidig behandling med terfenadin och flukonazol i doser om 400 mg eller mer är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av flukonazol vid lägre doser än 400 mg per dag och terfenadin bör övervakas noga.


Astemizol: Samtidig administrering av flukonazol och astemizol kan minska clearance av astemizol. Ökade plasmakoncentrationerna av astemizol kan leda till förlängda QT-intervall, och i sällsynta fall torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och astemizol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).


Pimozid: Även om detta inte har studerats in vitro eller in vivo, kan samtidig administrering av flukonazol med pimozid leda till en hämning av pimozidmetabolismen. Ökade plasmakoncentrationerna av pimozid kan leda till förlängda QT-intervall, och i sällsynta fall torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och pimozid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).


Kinidin: Även om detta inte har studerats in vitro eller in vivo, kan samtidig administrering av flukonazol med kinidin leda till en hämning av kinidinmetabolismen. Användning av kinidin har associerats med förlängda QT-intervall och i sällsynta fall torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och kinidin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).


Erytromycin: Samtidig användning av flukonazol och erytromycin kan öka risken för kardiotoxicitet (förlängt QT-intervall, torsades de pointes) och därmed plötslig hjärtdöd. Samtidig administrering av flukonazol och erytromycin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).



Samtidig användning av följande andra läkemedel rekommenderas inte:


Halofantrin: Flukonazol kan öka plasmakoncentrationen av halofantrin genom en inhibitorisk effekt på CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin kan öka risken för kardiotoxicitet (förlängt QT-intervall, torsades de pointes) och därmed plötslig hjärtdöd. Denna kombination bör undvikas (se avsnitt 4.4).


Amiodaron: Samtidig användning av flukonazol och amiodaron kan leda till ett ökat QT-intervall. Därför skall försiktighet iakktas vid samtidig administrering av båda läkemedlen, särskit vid höga doser med flukonazol (800 mg).


Samtidig användning av följande läkemedel ger anledning till försiktighet och dosjustering:


Effekten av andra läkemedel på flukonazol


Rifampicin: Samtidig administrering av flukonazol och rifampicin resulterade i en minskning med 25 % av AUC samt 20 % kortare halveringstid för flukonazol. En ökning av flukonazoldosen bör övervägas för patienter som samtidigt får rifampicin.


Interaktionsstudier har visat att när flukonazol administreras peroralt samtidigt med mat, cimetidin, antacida eller efter en helkroppsstrålning inför en benmärgstransplantation sker ingen signifikant nedsättning av flukonazolabsorptionen.


Hydroklortiazid: I en farmakokinetisk interaktionsstudie, då multipla doser hydroklortiazid administrerades till friska frivilliga försökspersoner som samtidigt fick flukonazol, blev resultatet en 40-procentig ökning av plasmakoncentrationen av flukonazol. En effekt av denna omfattning bör inte kräva någon förändring i doseringsregimen för patienter som samtidigt behandlas med diuretika.


Effekten av flukonazol på andra läkemedel


Flukonazol är en potent hämmare av cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 och en måttlig hämmare av CYP3A4. Flukonazol är också en hämmare av isozymet CYP2C19. Förutom de observerade/dokumenterade interaktionerna som anges nedan finns det risk för ökade plasmakoncentrationer av andra läkemedel som metaboliseras av CYP2C9 eller CYP3A4 när dessa ges i kombination med flukonazol. Därför bör man iaktta försiktighet vid användning av dessa kombinationer och patienterna bör övervakas noga. Den enzymhämmande effekten av flukonazol kan kvarstå i 4–5 dagar efter att flukonazolbehandlingen avslutats på grund av den långa halveringstiden hos flukonazol (se avsnitt 4.3).


Alfentanil: Vid samtidig behandling med flukonazol (400 mg) och intravenöst alfentanil (20 g/kg) till friska frivilliga försökspersoner sågs en tvåfaldig ökning av AUC10 för alfentanil, troligen på grund av hämning av CYP3A4. En dosjustering av alfentanil kan vara nödvändig.


Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol ökar effekten av amitriptylin och nortriptylin. 5-nortriptylin och/eller S-amitriptylin kan mätas vid starten av kombinationsbehandling samt efter en vecka. Vid behov bör dosen av amitriptylin/nortriptylin justeras.


Amfotericin B: Samtidig administrering av flukonazol och amfotericin B hos infekterade normala möss och immunsupprimerade möss visade följande resultat: en liten ökning av den antimykotiska effekten vid systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion vid intrakraniell infektion med Cryptococcus neoformans samt antagonism mellan de båda läkemedlen vid systemisk infektion med Aspergillus fumigatus. Den kliniska signifikansen hos dessa resultat är okänd.


Antikoagulantia: Efter lanseringen av flukonazol har blödningar (blåmärken, näsblod, gastrointestinala blödningar, blod i urin och feces) rapporterats i samband med ökad protrombintid hos patienter som fick flukonazol tillsammans med warfarin. Detta har även rapporterats med andra azolantimykotika. Vid samtidig användning av flukonazol och warfarin förlängdes protrombintiden upp till en 2-faldig ökning, förmodligen på grund av hämning av metabolismen för warfarin via CYP2C9. Hos patienter som behandlas med antikoagulantia som kumarinderivat eller indandion samtidigt med flukonazol ska protrombintiden noga övervakas. Dosen av antikoagulantia kan behöva justeras.


Benzodiazepiner (kortverkande), t.ex. midazolam, triazolam: Efter peroral administrering av midazolam resulterade flukonazol i avsevärda ökningar av midazolamkoncentrationer och psykomotoriska effekter. Samtidigt intag av flukonazol 200 mg och midazolam 7,5 mg oralt ökade AUC och halveringstiden för midazolam 3,7 respektive 2,2 gånger. Samtidigt intag av flukonazol 200 mg dagligen och triazolam 0,25 mg oralt ökade AUC och halveringstiden för triazolam 4,4 respektive 2,3 gånger. Vid samtidig behandling med flukonazol har förstärkt och förlängd effekt av triazolam observerats. Om det är nödvändigt att behandla patienter med ett bensodiazepinpreparat samtidigt med flukonazol bör man överväga att sänka benzodiazepindosen, och patienterna bör övervakas noga.


Karbamazepin: Flukonazol hämmar metabolismen hos karbamazepin, och en ökning av karbamazepin i serum med 30 % har observerats. Det finns en risk för utveckling av karbamazepintoxicitet. Dosjustering av karbamazepin kan vara nödvändig, beroende på koncentration/effekt.


Kalciumantagonister: Vissa kalciumantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil och felodipin) metaboliseras via CYP3A4. Flukonazol kan öka den systemiska exponeringen av kalciumantagonister. Tät övervakning av biverkningar rekommenderas.


Celecoxib: Under samtidig behandling med flukonazol (200 mg dagligen) och celecoxib (200 mg) ökade Cmax och AUC för celecoxib med 68 % respektive 134 %. En halvering av celecoxibdosen kan bli nödvändig till patienter som samtidigt behandlas med flukonazol.


Cyklofosfamid: Kombinationsbehandling med cyklofosfamid och flukonazol resulterar i en ökning av serumbilirubin och serumkreatinin. Kombinationen kan användas om man samtidigt tar ökad hänsyn till risken för ökning av serumbilirubin och serumkreatinin.


Fentanyl: Ett dödsfall på grund av fentanylförgiftning orsakad av möjlig interaktion mellan fentanyl och flukonazol har rapporterats. Dessutom har det visats att flukonazol signifkant fördröjde elimineringen av fentanyl hos friska frivilliga försökspersoner. Förhöjd fentanylkoncentration kan leda till andningsdepression. Patienter ska övervakas noga avseende den potentiella risken för andningsdepression. Dosjustering av fentanyl kan vara nödvändig.


HMG CoA-reduktashämmare: Risken för myopati och rabdomyolys ökar när flukonazol ges samtidigt som HMG-CoA-reduktashämmare som metaboliseras via CYP3A4, till exempel atorvastatin och simvastatin; eller via CYP2C9, till exempel fluvastatin. Om kombinations­behandling är nödvändig bör patienten observeras med avseende på symtom av myopati och rabdomyolys, och kreatininkinasvärdena bör följas. Behandling med HMG-CoA-reduktashämmare ska avbrytas om en märkbar ökning i nivån av kreatininkinas observeras eller om myopati/rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.


Immunosuppressiva läkemedel (t.ex. ciklosporin, everolimus, sirolimus och takrolimus):


Ciklosporin: Flukonazol ger en signifikant ökning av koncentration och AUC av ciklosporin. Vid samtidig behandling med flukonazol 200 mg dagligen och ciklosporin (2,7 mg/kg/dag) sågs en 1,8-faldig ökning i AUC för ciklosporin. Denna kombination kan användas för att sänka dosen av ciklosporin beroende på koncentrationen av ciklosporin.


Everolimus: Trots att det ej har studerats in vivo eller in vitro kan flukonazol öka serumkoncentrationen av everoliums genom hämning av CYP3A4.


Sirolimus: Flukonazol ökar plasmakoncentrationerna av sirolimus, förmodligen genom att hämma nedbrytningen av sirolimus via CYP3A4 och P-glykoprotein. Denna kombination kan användas med en dosjustering av sirolimus beroende på effekt/koncentration.


Takrolimus: Flukonazol kan öka serumkoncentrationerna av peroralt administrerad takrolimus upp till 5 gånger på grund hämning av takrolimusmetabolismen via CYP3A4 i tarmen. Inga signifikanta farmakokinetiska förändringar har noterats då takrolimus har getts intravenöst. Ökad takrolimushalt har förknippats med nefrotoxicitet. Dosen av peroralt administrerad takrolimus bör minskas beroende på koncentrationen av takrolimus.


Losartan: Flukonazol hämmar omvandlingen av losartan till dess aktiva metabolit (E-3174), vilken är ansvarig för större delen av angiotensin II-receptorantagonismen vid losartanbehandling. Patienter bör kontinuerligt övervakas vad gäller deras blodtryck.


Metadon: Flukonazol kan höja serumkoncentrationen av metadon. Dosjustering av metadon kan vara nödvändig.


Icke-steroida, antiinflammatoriska läkemedel: Cmax och AUC för flurbiprofen ökades med 23 % respektive 81 % när de gavs samtidigt med flukonazol, jämfört med när enbart flurbiprofen gavs. På liknande sätt ökade Cmax och AUC för den farmakologiskt aktiva isomeren [S‑ (+)‑ibuprofen] med 15 % respektive 82 % när flukonazol gavs samtidigt som racemiskt ibuprofen (400 mg) jämfört med administrering av enbart racemiskt ibuprofen.


Även om detta inte har studerats särskilt, kan flukonazol öka den systemiska exponeringen av andra NSAID som metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. naproxen, lornoxicam, meloxicam och diclofenac). Tät övervakning av biverkningar och NSAID-relaterad toxicitet rekommenderas. Justering av NSAID-dosen kan vara nödvändig.


Fenytoin: Flukonazol hämmar leverns metabolism av fenytoin. Samtidig återkommande administrering av 200 mg flukonazol och 250 mg fenytoin intravenöst ökade AUC-24 med 75 % och Cmin med 128 % för fenytoin. Vid samtidig administrering bör serumkoncentrationen av fenytoin övervakas så att man kan undvika fenytointoxicitet.


Prednison: En levertransplanterad patient som stod på prednison utvecklade en akut binjurebarksinsufficiens när en tre månader lång behandling med flukonazol avslutades. Utsättningen av flukonazol orsakade förmodligen en ökning av CYP3A4-aktiviteten vilket ledde till en ökad metabolism av prednison. Patienter som står på långtidsbehandling med flukonazol och prednison bör noga övervakas vad gäller tecken på binjurebarksinsufficiens när flukonazol sätts ut.


Rifabutin:Flukonazol ökar serumkoncentrationen av rifabutin vilket leder till en ökning av AUC för rifabutin med upp till 80 %. Uveit har rapporterats hos patienter som samtidigt behandlats med flukonazol och rifabutin. Vid kombinationsbehandling bör symtom på rifabutintoxicitet tas i beaktande.


Sakvinavir: Flukonazol ökar AUC och Cmax för sakvinavir med omkring 50 % respektive 55 % på grund av minskad nedbrytning av sakvinavir i levern via CYP3A4 samt hämning av P-glykoprotein. Interaktion med sakvinavir/ritonavir har inte studerats och kan vara mer uttalad. Dosjustering av sakvinavir kan vara nödvändig.


Sulfonureider: Flukonazol har visats förlänga halveringstiden av samtidigt administrerad, peroral sulfonureid (t.ex. klorpropamid, glibenklamid, glipizid och tolbutamid) hos friska, frivilliga försökspersoner. Tät övervakning av blodglukos och lämplig reducering av sulfonureiddosen rekommenderas vid samtidig administrering.


Teofyllin: I en placebokontrollerad interaktionsstudie resulterade administrering av flukonazol 200 mg under 14 dagar i en minskning med 18 % av genomsnittlig teofyllinclearance i plasma. Patienter som behandlas med höga doser av teofyllin eller som av annan anledning löper ökad risk för teofyllintoxicitet bör observeras vad gäller tecken på teofyllintoxicitet vid samtidig behandling med flukonazol. Behandlingen bör justeras om tecken på toxicitet utvecklas.


Vinkaalkaloider: Även om detta inte har studerats kan flukonazol öka halten i plasma av vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin) och leda till neurotoxicitet, vilket möjligen orsakas av en hämmande effekt på CYP3A4.


A-vitamin: Enligt en fallrapport om en patient som fick kombinationsbehandling med all-trans-retinolsyra (en form av A-vitaminsyra) och flukonazol, uppstod biverkningar som var relaterade till centrala nervsystemet i form av pseudotumor cerebri, som försvann då flukonazolbehandlingen avslutades. Denna kombination kan användas, men man bör vara medveten om risken för CNS-relaterade biverkningar.


Vorikonazol (CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare): Samtidig administrering av oralt vorikonazol (400 mg var 12: e timma dag 1, sedan 200 mg var 12: e timma under 2,5 dagar) och oralt flukonazol (400 mg dag 1, sedan 200 mg en gång dagligen under 4 dagar) hos 8 friska män resulterade i en ökning av Cmax och AUC för vorikonazol med i genomsnitt 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) respektive 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). Den reducerade dosen och/eller ändrade doseringsfrekvensen för vorikonazol och flukonazol som kan eliminera denna effekt har inte fastställts. Övervakning för biverkningar relaterade till vorikonazol rekommenderas då vorikonazol ges efter flukonazol.


Zidovudin: Flukonazol ökar Cmax och AUC för zidovudin med 84 % respektive 74 % på grund av en minskning av oral zidovudinclearance med cirka 45 %. Halveringstiden för zidovudin förlängdes på motsvarande sätt med cirka 128 % efter kombinationsbehandling med flukonazol. Patienter som får denna kombination bör övervakas med tanke på eventuella zidovudinrelaterade biverkningar. Reducering av zidovudindosen kan övervägas.


Azitromycin: I en öppen, randomiserad, crossover-studie med tre behandlingsgrupper på 18 friska försökspersoner utvärderades effekten av en peroral engångsdos om 1 200 mg azitromycin på farmakokinetiken för en peroral engångsdos om 800 mg flukonazol samt effekten av flukonazol på farmakokinetiken för azitromycin. Det fanns ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellan flukonazol och azitromycin.


Perorala preventivmedel: Två farmakokinetiska studier med ett kombinerat, peroralt preventivmedel har genomförts med multipla doser av flukonazol. Det fanns inga relevanta effekter på hormonnivån i studien med 50 mg flukonazol, medan vid 200 mg dagligen ökade AUC av etinylestradiol och levonorgestrel med 40 % respektive 24 %. Således är det osannolikt att multipla doser flukonazol på nämnda dosnivåer har någon inverkan på kombinerade preventivmedels effekt.


Ivakaftor: Samtidig administrering av ivakaftor, en CFTR-förstärkare (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), resulterade i en 3-faldig ökning av exponeringen för ivakaftor och en 1,9-faldig ökning av exponeringen för hydroximetyl-ivakaftor (M1). En minskning av ivakaftordosen till 150 mg per dag rekommenderas för patienter som samtidigt behandlas med måttliga CYP3A-hämmare, t.ex. flukonazol och erytromycin.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Flera rapporter har framkommit om multipla medfödda missbildningar (inkluderande brakycefali, örondysplasi, förstorade främre fontaneller, lårbenspåverkan samt radio-humural bensammansmältning) hos barn vars mödrar behandlades under minst tre månader med höga doser (400–800 mg/dag) med flukonazol för koccidioidomykos. Sambandet mellan användning av flukonazol och dessa händelser är inte fastställt.


Studier på djur har visat reproduktionspåverkan (se avsnitt 5.3).


Data från flera hundra gravida kvinnor som behandlats med standarddoser (<200 mg/dag) av flukonazol, administrerat som en engångsdos eller en upprepad dos under första trimestern, visar ingen ökad risk för oönskade effekter på fostret.


Flukonazol i normaldos och vid korttidsbehandling bör inte användas under graviditet om inte absolut nödvändigt.


Flukonazol i högdos och/eller under förlängd tid bör inte användas under graviditet förutom vid potentiellt livshotande infektioner.


Amning

Flukonazol passerar över i bröstmjölk och når koncentrationer lägre än den i plasma. Amning kan fortgå efter en engångsdos med normaldos 200 mg flukonazol eller lägre. Amning rekommenderas inte efter upprepad användning eller vid höga doser av flukonazol.


Fertilitet

Flukonazol påverkade inte fertiliteten hos han- och honråttor (se avsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts på Solonas effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter ska förvarnas om den möjliga risken för yrsel eller krampanfall (se avsnitt 4.8) vid behandling med Solona och ska rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner om något av dessa symtom uppstår.


4.8 Biverkningar


De mest frekventa rapporterade biverkningarna (>1/10) är huvudvärk, buksmärta, diarré, illamående, kräkningar, ökad halt av alaninaminotransferas och aspartataminotransferas, ökad halt av alkalifosfatas i blodet och utslag.


Följande biverkningar har observerats och rapporterats vid behandling med Solona med följande frekvens: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).


Klassificering av organklass

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Agranulocytos, leukopeni, thrombocytopeni, neutropeni

Immunsystemet

Anafylaxi

Metabolism och nutrition

Minskad aptit

Hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hypokalemi

Psykiska störningar

Somnolens, insomnia

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Krampanfall, parestesi, yrsel, smakrubbningar

Tremor

Öron och balansorgan

Vertigo

Hjärtat

Torsade de pointes (se avsnitt 4.4), QT-förlängning (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen

Buksmärta, kräkningar, diarré, illamående

Förstoppning, dyspepsia, flatulens, muntorrhet

Lever och gallvägar

Ökad halt av alaninaminotransferas (se avsnitt 4.4), ökad halt av aspartataminotransferas (se avsnitt 4.4), ökad halt av alkalifosfatas i blodet (se avsnitt 4.4)

Kolestas (se avsnitt 4.4), gulsot (se avsnitt 4.4), ökad halt av bilirubin (se avsnitt 4.4)

Leversvikt (se avsnitt 4.4), levercellsnekros (se avsnitt 4.4), hepatit (se avsnitt 4.4), cellskador i levern (se avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad

Utslag (se avsnitt 4.4)

Läkemedelsutslag* (se avsnitt 4.4), urtikaria (se avsnitt 4.4), pruritus, ökad svettning

Toxisk epidermal nekrolys, (se avsnitt 4.4), Stevens-Johnson syndrom (se avsnitt 4.4), akut generaliserad exantematös pustulos (se avsnitt 4.4), exfoliativ dermatit angioödema, ansiktsödema, alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet, sjukdomskänsla, asteni, feber

*Inklusive fast läkemedelsutslag


Pediatrisk population

Mönstret och förekomsten av biverkningar och onormala laboratorievärden under pediatriska kliniska prövningar, förutom indikationen genital candidiasis, är jämförbara med vad som kan ses hos vuxna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats:www.lakemedelsverket.se.


4.9 Överdosering


Fall av överdoseringar av Solona har rapporterats, hallucinationer och paranoida beteenden har rapporterats i samband med dessa.

I fall av överdosering kan symtomatisk behandling (stödjande åtgärder och ventrikelsköljning) vara tillräcklig.

Flukonazol utsöndras till stor del i urinen. Forcerad volymdiures skulle förmodligen öka elimineringshastigheten. En tre timmar lång hemodialyssession minskar nivåerna i plasma med omkring 50 %.



5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


ATC-klassificering

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotiskt medel för systemisk användning, triazolderivativ, ATC-kod: J02AC01


Verkningsmekanism

Flukonazol är en triazol med antimykotisk effekt. Dess huvudsakliga verkningssätt är hämning av svampens cytokrom P-450-medierade demetylering av 14 alfa-lanosterol, ett viktigt steg i svampens biosyntes av ergosterol. Ackumulationen av 14 alfa-metylsteroler korrelerar med åtföljande förlust av ergosterol i svampoorganismens cellmembran och kan vara orsaken bakom den antifungala aktiviteten hos flukonazol. Flukonazol har visats vara mer selektiv för svampars cytokrom P-450-enzymer än för cytokrom P-450-enzymsystem för olika däggdjur.


Flukonazol 50 mg dagligen upp till 28 dagar har inte visats påverka plasmakoncentrationerna av testosteron hos män eller steroidkoncentrationen hos kvinnor i barnafödande ålder. Flukonazol 200 mg–400 mg dagligen har ingen kliniskt signifikant effekt på endogena steroidnivåer eller på ACTH-stimulerad respons hos friska, manliga, frivilliga försökspersoner. Interaktionsstudier av antipyrin pekar på att enstaka eller multipla doser av flukonazol 50 mg inte påverkar dess metabolism.


Susceptibilitet in vitro

In vitro visar flukonazol antimykotisk aktivitet mot de flesta vanligt förekommande arter av Candida (däribland C. albicans, C. parapsilosis och C. tropicalis). C. glabrata uppvisar en varierande känslighet medan C. krusei är resistent mot flukonazol.


Flukonazol uppvisar även aktivitet in vitro mot Cryptococcus neoformans och Cryptococcus gattii, liksom även de endemiska mögelsvamparna Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum och Paracoccidioides brasiliensis.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt sambandI djurstudier har en korrelation mellan MIC-värden och effekt visats vid experimentella mykoser orsakadeav Candida spp. I kliniska studier finns det ett nästan 1:1 linjärt samband mellan AUC och dosen av flukonazol. Det finns också ett direkt, fastän ofullständigt, samband mellan AUC eller dosen och ett framgångsrikt kliniskt svar vid behandling av oral candidosis och till en mindre grad candedemi. Liknande effekt mot infektion orsakad av arter med ett högre MIC-värde för flukonazol är inte lika trolig.


Resistensmekanism

Candida spp har utvecklat ett antal resistensmekanismer mot antimykotiska medel tillhörande azolklassen. Svampstammar som har utvecklat en eller flera av dessa resistensmekanismer är kända för att uppvisa höga minimikoncentrationer (MIC) för hämning av flukonazol vilket försämrar effekten, både kliniskt och in vivo.


Rapporter har framkommit om superinfektion med andra Candida-arter än C. albicans vilka i sig ofta inte är känsliga för flukonazol (t.ex. Candida krusei). I sådana fall kan alternativ antimykotisk behandling krävas.


Brytpunkter (enligt EUCAST)

Baserat på analyser av farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) data, in vitro-känslighet och klinisk respons har EUCAST-AFST-gruppen (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing, underkommittén Antifungal Susceptibility Testing) fastställt brytpunkter för Candida-arterna (EUCAST Flukonazole rational document (2007) – version 2). Dessa har delats in i brytpunkter som inte är artrelaterade, som har fastställts huvudsakligen utifrån PK/PD-data och som är oberoende av MIC-fördelningen för specifika arter, och artrelaterade brytpunkter för de arter som oftast förknippas med infektion hos människa. Dessa brytpunkter redovisas i följande tabell:


Antimyko­tikum

Artrelaterade brytpunkter (S</R>) (mg/l)

Ej artrelaterade brytpunkterA
S</R>

Candida
albicans

Candida
glabrata

Candida
krusei

Candida
parapsilosis

Candida
tropicalis

Flukonazol

2/4

IE

–

2/4

2/4

2/4

S = Känslig (susceptible), R = resistent

A = Ej artrelaterade brytpunkter har huvudsakligen bestämts utifrån PK/PD-data och är oberoende av MIC-fördelningen för specifika arter. De ska bara användas för organismer som inte har specifika brytpunkter.

– = Känslighetsbestämning rekommenderas inte eftersom arten är ett dåligt mål för behandling med läkemedlet.

IE = Det finns otillräckligt med bevis för att arten i fråga är ett bra mål för behandling med läkemedlet.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper


De farmakokinetiska egenskaperna hos flukonazol är likartade efter intravenös respektive peroral administrering.


Absorption

Flukonazol absorberas väl efter peroral administrering och halten i plasma (och den systemiska biotillgängligheten) är mer än 90 % av halten som uppnås efter intravenös administrering. Den perorala absorptionen påverkas inte av samtidigt födointag. Toppkoncentrationer i plasma vid fasta inträffar vid 0,5–1,5 timmar efter dos. Plasmakoncentrationen är proportionell mot dosen. 90 % av steady state-nivån uppnås vid dag 4‑5 med upprepade doser en gång dagligen. Administrering av en initialdos (dag 1) två gånger den vanliga dagliga dosen gör det möjligt att få plasmanivåerna att närma sig 90 % av steady state-nivån dag 2.


Distribution

Den uppskattade distributionsvolymen är jämförbar med andelen kroppsvatten. Plasmaproteinbindningen är låg (11‑12 %).


Flukonazol har god penetration i alla studerade vävnadsvätskor. Halten av flukonazol i saliv och sputum är jämförbar med halten i plasma. Hos patienter med meningit som förorsakats av svamp är flukonazolhalten i CSF omkring 80 % av plasmanivån.


Höga flukonazolkoncentrationer som överstiger serumkoncentrationen uppnås i huden i stratum corneum, epidermis-dermis och i exokrin svett. Flukonazol ackumuleras i stratum corneum. Vid doser på 50 mg per dag var flukonazolkoncentrationen 73 µg/g efter 12 dagar och 5,8 µg/g efter 7 dagar efter avslutad behandling. Vid doser på 150 mg en gång per vecka var flukonazolkoncentrationen i stratum corneum 23,4 µg/g dag 7 och fortfarande 7,1 µg/g 7 dagar efter den andra dosen.


Flukonazolkoncentrationen efter 150 mg en gång per vecka under fyra månader var 4,05 μg/g i friska naglar och 1,8 μg/g i sjuka naglar. Flukonazol kunde fortfarande mätas i nagelprov 6 månader efter avslutad behandling.


Metabolism

Flukonazol metaboliseras endast till en liten del. Endast 11 % av en radioaktivt märkt dos utsöndrades i urinen i förändrad form. Flukonazol är en selektiv hämmare av isoenzymerna CYP2C9 och CYP3A4 (se avsnitt 4.5). Flukonazol är också en hämmare av isoenzymet CYP2C19.


Utsöndring

Plasmahalveringstiden för elimination är ca 30 timmar. Flukonazol utsöndras huvudsakligen via njurarna. Ca 80 % av den intagna dosen utsöndras via urinen i oförändrad läkemedelsform. Clearance för flukonazol är proportionell mot kreatininclearance. Man har inte identifierat några metaboliter i plasma.


Den långa plasmahalveringstiden är utgångspunkten för administrering en gång per dag vid behandling av vaginal candidiasis och en gång per vecka för andra indikationer.


Farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svår njurinsufficiens (GFR< 20ml/min) ökade halveringstiden från 30 till 98 timmar. Därför krävs en dosreducering. Flukonazol avlägsnas via hemodialys och i mindre utsträckning via peritonealdialys. Efter en tre lång hemodialyssession hade ca 50 % av flukonazolmängden eliminerats från blodet.


Farmakokinetiken hos barn

Farmakokinetiska data bedömdes hos 113 barn i fem studier, varav två studier med engångsdoser, två studier med multipla doser och en studie på prematura nyfödda. Data från en av studierna kunde inte tolkas på grund av förändringar i formuleringen en bit in i studien. Ytterligare data fanns tillgängliga från en ”compassionate use”-studie.


Efter administrering av 2–8 mg/kg flukonazol på barn i åldrarna 9 månader till 15 år uppmättes ett AUC-värde av 38 μg×tim/ml per dosenhet av 1 mg/kg. Flukonazols genomsnittliga elimineringshalveringstid i plasma varierade mellan 15 och 18 timmar, och distributionsvolymen var cirka 880 ml/kg efter multipla doser. En längre elimineringshalveringstid, cirka 24 timmar, för flukonazol i plasma sågs efter en engångsdos. Detta kan jämföras med flukonazols elimineringshalveringstid i plasma efter en engångsadministrering av 3 mg/kg intravenöst till barn i åldrarna 11 dagar till 11 månader. Distributionsvolymen i denna åldersgrupp var omkring 950 ml/kg.


Erfarenheten av flukonazol hos nyfödda är begränsad till farmakokinetiska studier på prematura nyfödda. Genomsnittsåldern vid första dosen var 24 timmar (intervall 9–36 timmar) och genomsnittlig födelsevikt var 0,9 kg (intervall 0,75–1,10 kg) för 12 prematura nyfödda efter en genomsnittlig graviditetslängd på 28 veckor. Sju patienter fullföljde protokollet; högst fem intravenösa infusioner av flukonazol 6 mg/kg gavs med 72 timmars mellanrum. Genomsnittlig halveringstid (i timmar) var 74 (intervall 44–185) dag 1, vilket sjönk med tiden till i medeltal 53 (intervall 30–131) dag 7 och 47 (intervall 27–68) dag 13. AUC (μg×tim/ml) var 271 (intervall 173–385) dag 1 och ökade till i medeltal 490 (intervall 292–734) dag 7 och sjönk till i medeltal 360 (intervall 167–566) dag 13. Distributionsvolymen (ml/kg) var 1 183 (intervall 1 070–1 470) dag 1 och ökade med tiden till i medeltal 1 184 (intervall 510–2 130) dag 7 och 1 328 (intervall 1 040–1 680) dag 13.


Farmakokinetik hos äldre

En farmakokinetisk studie genomfördes på 22 personer, 65 år och äldre, som fick en peroral engångsdos om 50 mg flukonazol. Tio av dessa patienter fick samtidigt diuretika. Cmax var 1,54 µg/ml och uppnåddes 1,3 timmar efter intag. Genomsnittlig AUC var 76,4 ± 20,3 µg×tim/ml och genomsnittlig terminal halveringstid var 46,2 timmar. Dessa farmakologiska parametrar var högre än motsvarande värden som rapporterats från friska, unga frivilliga män. Samtidig behandling med diuretika ledde inte till signifikant ändring av AUC eller Cmax. Dessutom var kreatininclearance (74 ml/min), andelen läkemedel utsöndrat oförändrat i urinen (0–24 timmar, 22 %) och uppskattad njurclearance för flukonazol (0,124 ml/min/kg) generellt sett lägre hos de äldre än hos de unga frivilliga personerna. Förändringen av distributionen av flukonazol hos äldre anses därför bero på nedsatt njurfunktion, vilket är karakteristiskt för denna grupp.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Effekter i icke-kliniska studier observerades bara vid exponeringar som ansågs tillräckligt överstiga den maximala humana exponeringen vilket indikerar en liten relevans vid klinisk användning.

Karcinogenitet

Flukonazol visade inga tecken på karcinogen potential hos möss och råttor som behandlades peroralt under 24 månader vid doserna 2,5, 5 eller 10 mg/kg/dag (ca 2 till 7 gånger den rekommenderade dosen för människa). Hanråttor som behandlades med 5 och 10 mg/kg/dag hade en ökad förekomst av hepatocellulära adenom.


Mutagenes

Flukonazol, med eller utan metabol aktivering, var negativt i tester för mutagenicitet i 4 stammar av Salmonella typhimurium, och i muslymfomceller L5178Y. Cytogenetiska studier in vivo (murina benmärgsceller, efter oral administrering av flukonazol) och in vitro (humana lymfocyter exponerade för flukonazol vid 1000 μg/ml) visade inga tecken på kromosommutationer.


Reproduktionspåverkan

Flukonazol påverkade inte fertiliteten hos hanråttor eller honråttor som behandlades peroralt med dagliga doser om 5, 10 eller 20 mg/kg eller med parenterala doser som 5, 25 or 75 mg/kg.

Ingen påverkan på foster kunde ses vid 5 eller 10 mg/kg; ökningar av anatomiska variationer (övertaliga revben, dilaterat njurbäcken) och fördröjd ossifiering observerades vid 25 och 50 mg/kg samt högre doser. Vid doser från 80 mg/kg till 320 mg/kg ökade fosterdödligheten hos råtta och ytterligare fosterskador som vågiga revben, gomspalt och onormal kraniofacial ossifiering observerades.

Förlossningen startade något senare vid 20 mg/kg peroralt och dystoci och förlängt förlossningsarbete observerades hos några få honor vid 20 mg/kg och 40 mg/kg intravenöst. Förlossningsstörningarna avspeglades av en lätt ökning av dödfödda ungar och en minskning av neonatal överlevnad vid dessa doser. Effekterna på förlossningen hos råtta är överensstämmande med den artspecifika östrogensänkande egenskapen som orsakas av höga doser av flukonazol. Denna typ av hormonförändringar har inte observerats hos kvinnor som behandlats med flukonazol (se avsnitt 5.1).


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kapselns innehåll:

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse, pregelatiniserad

Kiseldioxid, kolloidal och vattenfri

Magnesiumstearat


Kapselhölje:


150 mg:

Gelatin

Titandioxid (E171)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 25 °C.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PVC/PVDC/aluminiumblister

Förpackningsstorlekar: 1, 2, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 kapslar.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


44947


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2011-02-18


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-04-15

25