Tacrolimus Accord
Läkemedelsverket 2015-11-02
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Tacrolimus Accord 0,5 mg hårda kapslar
Tacrolimus Accord 1 mg hårda kapslar
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
0,5 mg:
En kapsel innehåller takrolimus 0,5 mg (som takrolimusmonohydrat)
Hjälpämne med känd effekt: Laktosmonohydrat 50,14 mg
1 mg:
En kapsel innehåller takrolimus 1 mg (som takrolimusmonohydrat)
Hjälpämne med känd effekt: Laktosmonohydrat 48,68 mg
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Hårda kapslar
0,5 mg:
Ljusgula/ljusgula hårda gelatinkapslar, cirka 11,40 mm, storlek ”5” märkta ”TCR” på övre halvan och ”0.5” på undre halvan, innehållande vitt till benvitt granulat.
1 mg:
Vita/vita hårda gelatinkapslar, cirka 11,40 mm, storlek ”5” märkta ”TCR” på övre halvan och ”1” på undre halvan, innehållande vitt till benvitt granulat.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Profylax mot transplantatavstötning hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.
Behandling av transplantatavstötning resistent mot behandling med andra immunsuppressiva läkemedel.
4.2 Dosering och administreringssätt
Behandling med takrolimus kräver noggranna kontroller av för ändamålet utbildad och utrustad personal. Endast läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi och vård av organtransplanterade patienter ska förskriva läkemedlet och initiera ändringar i den immunsuppressiva behandlingen.
Ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive fördröjd frisättning, är riskabelt. Detta kan leda till avstötning av det transplanterade organet och ökad biverkningsincidens, inklusive över- alternativt underimmunsuppression, på grund av kliniskt relevanta skillnader i den systemiska exponeringen för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med samma takrolimusberedningsform och den därtill hörande dagliga doseringsregimen. Byte av beredningsform och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter ett byte från en beredningsform till en annan, måste terapeutisk övervakning ske och dosjustering göras, för att försäkra sig om att systemexponeringen för takrolimus bibehålls.
Allmänna synpunkter
De nedan angivna initialdoserna är endast avsedda som vägledning. Takrolimus-doseringen ska primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans hos varje enskild patient med hjälp av övervakning av blodkoncentrationer (se nedan för rekommenderade målkoncentationer i form av dalvärden i helblod). Vid tydliga kliniska tecken på avstötning bör en ändring i den immunsuppressiva regimen övervägas.
Takrolimus kan ges intravenöst eller oralt. Behandlingen kan vanligen inledas oralt; vid behov kan kapseln slammas upp i vatten och ges via nasal sond.
Takrolimus ges normalt tillsammans med andra immunsuppressiva medel i den initiala postoperativa fasen. Dosen takrolimus kan variera beroende på den valda immunsuppressiva regimen.
Administreringssätt
Den orala dygnsdosen bör delas upp på två doseringstillfällen (t ex morgon och kväll). Kapslarna bör intas genast efter att de tagits ut ur blisterförpackningen. Kapslarna ska sväljas hela med vätska (helst vatten).
Kapslarna bör i allmänhet intas på fastande mage eller minst 1 timme före eller 2 till 3 timmar efter måltid för att uppnå maximal absorption (se avsnitt 5.2).
För att förhindra avstötning av transplantat måste immunsuppressionen upprätthållas och därför kan ingen begränsning av behandlingstiden vid oral behandling ges.
Dosrekommendationer - levertransplantation
Profylax mot transplantatavstötning - vuxna
Oral behandling med takrolimus bör påbörjas vid en dos om 0,10 - 0,20 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser (t ex morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas ca 12 timmar efter avslutad kirurgi.
Om patientens tillstånd inte medger oral administrering ska behandlingen påbörjas med intravenös tillförsel av 0,01 – 0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig 24-timmars infusion.
Profylax mot transplantatavstötning - barn
En oral initialdos om 0,30 mg/kg/dygn ska ges som två dagliga doser (t ex morgon och kväll). Om patientens tillstånd inte medger oral administrering ska en initial intravenös dos om 0,05 mg/kg/dygn ges som kontinuerlig 24-timmars infusion.
Dosjustering under perioden efter transplantation till vuxna och barn
Doserna av takrolimus minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till monoterapi med takrolimus. Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och ytterligare dosjusteringar kan bli nödvändiga.
Behandling av avstötning – vuxna och barn
Ökning av takrolimusdosen, tilläggsterapi med kortikosteroider och insättning av korttidsbehandling med mono/polyklonala antikroppar har använts för att hantera avstötningsepisoder. Om tecken på toxicitet ses (t ex uttalade biverkningar, se avsnitt 4.8), kan takrolimusdosen behöva reduceras.
Vid överföring till Tacrolimus Accord bör behandlingen påbörjas med den orala dos som rekommenderas för primär immunsuppression.
För information om överföring från ciklosporin till takrolimus, se nedan under ’Dosjustering för särskilda patientgrupper’.
Dosrekommendationer - njurtransplantation
Profylax mot transplantatavstötning – vuxna
Oral behandling med takrolimus bör påbörjas vid en dos om 0,20 - 0,30 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser (t ex morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas inom 24 timmar efter avslutad kirurgi.
Om patientens tillstånd inte medger oral administrering ska behandlingen påbörjas med intravenös tillförsel av 0,05 – 0,10 mg/kg/dygn som kontinuerlig 24-timmars infusion.
Profylax mot transplantatavstötning – barn
En oral initialdos om 0,30 mg/kg/dygn ska ges som två dagliga doser (t ex morgon och kväll). Om patientens tillstånd inte medger oral administrering ska en initial intrevenös dos om 0,075 – 0,100 mg/kg/dygn ges som kontinuerlig 24-timmars infusion.
Dosjustering under perioden efter transplantation till vuxna och barn
Doserna av takrolimus minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling. Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och ytterligare dosjusteringar kan bli nödvändiga.
Behandling av avstötning – vuxna och barn
Ökning av takrolimusdosen, tilläggsterapi med kortikosteroider och insättning av korttidsbehandling med mono/polyklonala antikroppar har använts för att hantera episoder av avstötning. Om tecken på toxicitet ses (t ex uttalade biverkningar, se avsnitt 4.8), kan takrolimusdosen behöva reduceras.
Vid överföring till Tacrolimus Accord bör behandlingen påbörjas med den orala dos som rekommenderas för primär immunsuppression.
För information om överföring från ciklosporin till takrolimus, se nedan under ’Dosjustering till särskilda patientgrupper’.
Dosrekommendationer - hjärttransplantation
Profylax mot transplantatavstötning – vuxna
Tacrolimus Accord kan användas tillsammans med induktion av antikroppar (som medger senareläggning av behandlingsstart med takrolimus) eller alternativt utan antikroppsinduktion till kliniskt stabila patienter.
Efter antikroppsinduktion bör oral behandling med takrolimus påbörjas med en dos om 0,075 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser (t ex morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas inom 5 dygn efter avslutad kirurgi så snart patientens kliniska tillstånd har stabiliserats. Om patientens kliniska tillstånd inte medger oral administrering bör intravenös behandling med 0,01 till 0,02 mg/kg/dygn inledas som kontinuerlig infusion.
En alternativ strategi har publicerats där oralt takrolimus gavs inom 12 timmar efter transplantation. Detta tillvägagångssätt användes endast hos patienter utan nedsatt organfunktion (t ex nedsatt njurfunktion). I dessa fall gavs en initial oral takrolimusdos om 2 till 4 mg per dygn i kombination med mykofenylatmofetil och kortikosteroider alternativt i kombination med sirolimus och kortikosteroider.
Profylax mot transplantatavstötning – barn
Tacrolimus Accord har använts med eller utan antikroppsinduktion vid hjärttransplantation hos barn.
Till patienter utan antikroppsinduktion, i de fall då takrolimus-behandlingen påbörjas intravenöst, rekommenderas en initialdos på 0,03 – 0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion för att erhålla en önskad koncentration på 15 – 25 ng/ml takrolimus i helblod. Patienter ska överföras till oral behandling så snart detta är kliniskt möjligt. Den första orala dosen bör vara 0,30 mg/kg/dygn med början från 8 till 12 timmar efter utsättning av den intravenösa behandlingen.
Efter antikroppsinduktion, om takrolimus-behandlingen påbörjas oralt, är den rekommenderade initialdosen 0,10 – 0,30 mg/kg/dygn som två dagliga doser (t ex morgon och kväll).
Dosjustering under perioden efter transplantation till vuxna och barn
Doserna av takrolimus minskas vanligen under perioden efter transplantation. Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.
Behandling av avstötning – vuxna och barn
Ökning av takrolimusdosen, tilläggsterapi med kortikosteroider och insättning av korttidsbehandling med mono/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning.
Hos vuxna som överförs till takrolimus ska en initial dos på 0,15 mg/kg/dygn ges som två dagliga doser (t ex morgon och kväll).
Hos barn som överförs till takrolimus ska en initial dos på 0,20 – 0,30 mg/kg/dygn ges som två dagliga doser (t ex morgon och kväll).
För information om överföring från ciklosporin till takrolimus, se nedan under ’Dosjustering till särskilda patientgrupper’.
Dosrekommendationer – behandling mot avstötning, annat allogent transplantat
Dosrekommendationerna för lung-, pankreas- och tarmtransplantation är baserade på data från prospektiva kliniska prövningar. Hos lungtransplanterade patienter har Tacrolimus Accord använts med en oral initialdos om 0,10 – 0,15 mg/kg/dygn, hos pankreastransplanterade patienter med en oral initialdos om 0,2 mg/kg/dygn, och vid tarmtransplantation med en oral initialdos om 0,3 mg/kg/dygn.
Dosjustering för särskilda patientgrupper
Patienter med nedsatt leverfunktion
Dosreduktion kan bli nödvändig till patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla rekommenderade dalvärden i blod.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Eftersom farmakokinetiken hos takrolimus inte påverkas av njurfunktionen bör dosjustering inte vara nödvändig, men eftersom takrolimus är potentiellt nefrotoxiskt bör njurfunktionen övervakas noggrant (inklusive fortlöpande bestämning av serumkreatininkoncentrationer, beräkning av kreatininclearance och övervakning av urinutflöde).
Vid behandling av barn krävs vanligen en dosering om 1,5-2 gånger doseringen till vuxna för att erhålla likvärdiga blodkoncentrationer.
Äldre patienter
Tillgänglig erfarenhet tyder på att dosjustering inte krävs hos äldre patienter.
Försiktighet ska iakttas när patienter överförs från ciklosporin- till takrolimus-baserad terapi (se avsnitt 4.4 och 4.5). Takrolimus insättes först efter bedömning av ciklosporinkoncentrationen i blod samt patientens kliniska tillstånd. Vid förhöjda blodkoncentrationer av ciklosporin bör man avvakta med insättande av takrolimus. I praktiken innebär detta att takrolimusbehandling har satts in 12-24 timmar efter utsättning av ciklosporin. Ciklosporinkoncentrationerna i blod bör följas efter överföring till takrolimus eftersom clearance av ciklosporin kan påverkas.
Rekommenderade dalvärden för koncentrationer i helblod
Doseringen ska primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans för varje enskild patient.
Som hjälp för att optimera doseringen finns flera immunologiska metoder för bestämning av takrolimuskoncentrationer i helblod tillgängliga, inklusive semiautomatisk mikropartikelenzymimmunoassay (MEIA). Jämförelser mellan koncentrationer från publicerad litteratur och individuella värden i klinisk praxis bör utvärderas med försiktighet och man bör känna till den använda mätmetoden. I nuvarande klinisk praxis kontrolleras blodkoncentrationerna med immunologiska bestämningsmetoder.
Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under den tidiga postoperativa perioden. Vid oral dosering bör dalvärdena mätas ca 12 timmar efter senaste dos, alldeles innan nästa dos tas. Kontrollfrekvensen för koncentrationsbestämning i blodet bestäms av det kliniska behovet. Eftersom takrolimus är ett läkemedel med lågt clearance kan det ta flera dagar innan anpassningar i dosregimen syns i blodnivåerna. Dalvärdena för blodkoncentrationerna bör kontrolleras ungefär två gånger per vecka direkt efter transplantationen, och därefter regelbundet vid underhållsbehandling, Dalvärdena i blod för takrolimus bör också övervakas efter dosjustering, vid ändring av immunsuppressiv behandling och vid samtidigt bruk av andra preparat som kan tänkas påverka takrolimuskoncentrationerna i helblod (se avsnitt 4.5).
Resultat från kliniska studier tyder på att majoriteten patienter kan behandlas tillfredsställande om dalvärden för takrolimus bibehålls under 20 ng/ml. Patientens kliniska tillstånd måste beaktas när nivåerna i helblod bedöms.
Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod
generellt legat inom intervallen 5 - 20 ng/ml hos
levertransplantationspatienter och 10 - 20 ng/ml hos njur- och
hjärttransplantationspatienter under perioden direkt efter
transplantation. Därefter, vid underhållsbehandling har
koncentrationerna vanligen legat inom intervallet 5 - 15 ng/ml hos
lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra makrolider eller mot något av hjälpämnena i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Felmedicinering
Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive fördröjd frisättning, har setts. Detta har lett till allvarliga biverkningar, inklusive avstötning av det transplanterade organet och andra biverkningar som kan vara en följd av antingen under- eller överexponering för takrolimus. Patienter bör kvarstå på behandling med samma takrolimusberedningsform och tillhörande daglig doseringsregim. Byte av beredningsform och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Kontroller av följande variabler ska göras rutinmässigt under den tidiga post-operativa perioden: blodtryck, EKG, neurologisk status, synstatus, fasteblodsockernivåer, elektrolyter (speciellt kalium), lever- och njurfunktionstester, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt plasmaproteinbestämningar. Vid kliniskt relevanta avvikelser ska justering av den immunsuppressiva terapin övervägas.
Substans med potential för interaktion
När substanser med potential för interaktion (se avsnitt 4.5) – framför allt starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin eller klaritromycin) eller inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampicin, rifabutin) – kombineras med takrolimus, ska blodnivåerna av takrolimus kontrolleras för att justera takrolimusdosen på lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig takrolimusexponering.
Naturmedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) och andra örtbaserade produkter ska undvikas under behandling med takrolimus på grund av risken för interaktioner som kan leda till minskade blodkoncentrationer av takrolimus och minskad klinisk effekt av takrolimus (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus bör undvikas och försiktighet bör iakttagas när takrolimus ges till patienter som tidigare behandlats med ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Högt kaliumintag eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (se avsnitt 4.5).
Vissa kombinationer av takrolimus med läkemedel som är kända för att ha nefrotoxiska eller neurotoxiska effekter kan öka risken för dessa effekter (se avsnitt 4.5).
Vaccination
Immunsuppressiva läkemedel kan påverka svaret på vaccinationer och vaccination under behandling med takrolimus kan vara mindre effektiv. Användning av levande attenuerade vacciner bör undvikas.
Gastrointestinala sjukdomar
Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter behandlade med takrolimus. Eftersom gastrointestinal perforation är en medicinskt viktig händelse som kan leda till ett livshotande eller allvarligt tillstånd, ska adekvata behandlingar övervägas omedelbart efter att misstänkta symtom eller tecken uppkommer.
Eftersom nivåerna av takrolimus i blodet signifikant kan förändras under perioder med diarré, rekommenderas extra kontroll av takrolimuskoncentrationer under perioder med diarré.
Hjärtsjukdomar
Vänsterkammarhypertrofi och/eller septumhypertrofi, som rapporterats som kardiomyopati, har setts i enstaka fall. I flertalet fall har tillståndet varit reversibelt och har företrädesvis förekommit hos barn med dalvärden för takrolimus i blodet långt över rekommenderade maxvärden. Andra faktorer som setts öka risken för dessa tillstånd inkluderar befintlig hjärtsjukdom, användning av kortikosteroider, hypertoni, nedsatt njur- eller leverfunktion, infektioner, vätskeretention och ödem. Således bör högriskpatienter, i synnerhet små barn och patienter som får avsevärd immunsuppression kontrolleras t.ex. med ekokardiografi eller EKG före och efter transplantation (t ex initialt vid 3 månader och sedan 9-12 månader efter transplantation). Om förändringar uppstår bör dosreduktion för takrolimus-behandlingen eller byte av behandling till annat immunsuppressivt medel övervägas. Takrolimus kan förlänga QT-intervallet och kan orsaka torsades de pointes. Försiktighet bör iakttas hos patienter med riskfaktorer för QT‑förlängning, inklusive patienter med en personlig anamnes eller familjeanamnes på QT‑förlängning, kronisk hjärtsvikt, bradyarytmier och elektrolytstörningar. Försiktighet bör också iakttas hos patienter som har diagnostiserats med eller misstänks ha medfött långt QT-syndrom eller förvärvad QT‑förlängning eller patienter som samtidigt får behandling med läkemedel som är kända för att förlänga QT‑intervallet, framkalla elektrolytiska störningar eller öka takrolimusexponeringen (se avsnitt 4.5).
Lymfoproliferativa sjukdomar och maligniteter
Utveckling av EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Patienter som överförs till takrolimus ska ej ges samtidig antilymfocytbehandling. Hos små barn (< 2 år) har en ökad risk för utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar setts hos EBV-VCA-negativa barn. Därför ska EBV-VCA-serologi bestämmas hos denna patientgrupp innan behandling med takrolimus påbörjas. Under behandlingen rekommenderas noggrann uppföljning med EBV-PCR. Positivt EBV-PCR kan kvarstå under flera månader och är i sig ingen indikation på lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom.
I likhet med andra immunsuppressiva läkemedel bör, på grund av den potentiella risken för maligna hudförändringar, exponering för solljus och UV‑ljus begränsas genom användning av skyddskläder och användning av ett solskyddsmedel med hög skyddsfaktor.
I likhet med andra immunsuppressiva läkemedel är risken för sekundär cancer okänd (se avsnitt 4.8),
Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)
Patienter som behandlas med takrolimus har rapporterats kunna utveckla posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES). Om patienter som tar takrolimus får symtom som tyder på PRES, som t ex huvudvärk, ändrad mental status, epileptiska anfall och synstörningar, bör en röntgenundersökning (t ex MR) göras. Om PRES kan konstateras rekommenderas adekvat blodtryckskontroll samt omedelbar utsättning av systemisk takrolimusbehandling. Flertalet patienter tillfrisknar fullständigt efter att lämpliga åtgärder har vidtagits.
Opportunistiska infektioner
Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive takrolimus, löper ökad risk att drabbas av opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svampar, virus och protozoer). Exempel på sådana tillstånd är nefropati orsakad av BK‑virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med JC‑virusinfektion. Dessa infektioner förekommer ofta i samband med stark immunsuppression och kan leda till allvarliga eller fatala tillstånd vilket läkaren bör överväga hos patienter med försämring av njurfunktionen eller neurologiska symtom.
Ren erytrocytaplasi
Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Hos
samtliga patienter rapporterades riskfaktorer för PRCA såsom parvovirus B19-infektion, underliggande sjukdom eller samtidiga läkemedel som associerats med PRCA.
Eftersom Tacrolimus Accord innehåller laktos bör särskild försiktighet iakttas hos patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23mg) per ampull, dvs är näst intill ’natriumfritt’.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Metaboliska interaktioner
Systemiskt tillgängligt takrolimus metaboliseras via CYP3A4 i levern. Det finns också belägg för gastrointestinal metabolism via CYP3A4 i tarmväggen. Samtidig användning av läkemedel eller naturmedel med känd hämning eller induktion av CYP3A4 kan påverka metabolismen av takrolimus och därmed öka eller minska blodkoncentrationerna av takrolimus. Därför rekommenderas starkt att blodnivåerna av takrolimus samt QT‑förlängning (med EKG), njurfunktion och andra biverkningar alltid övervakas när preparat som potentiellt kan påverka CYP3A-metabolismen används samtidigt, och takrolimusdosen bör justeras på lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig takrolimusexponering (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Hämmare av metabolism
Följande substanser har kliniskt visats öka blodkoncentrationerna av takrolimus:
Kliniskt relevanta interaktioner har observerats med antimykotika såsom ketokonazol, flukonazol, itrakonazol och vorikonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin och HIV-proteashämmare (t ex ritonavir, nelfinavir, saquinavir) eller HCV‑proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir. Samtidig användning av dessa substanser kan kräva dosreduktion för takrolimus hos nästan alla patienter.
Mindre uttalade interaktioner har observerats med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylestradiol, omeprazol och nefazodon.
Baserat på in vitro-studier har följande substanser visats vara potentiella hämmare av takrolimus metabolism : bromkriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenetoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoxifen, troleandomycin.
Grapefruktjuice har rapporterats öka koncentrationen takrolimus i blodet och bör därför undvikas.
Lansoprazol och ciklosporin kan möjligen hämma CYP3A4-metabolismen av takrolimus och därmed öka koncentrationen av takrolimus i helblod
Andra interaktioner som eventuellt kan leda till ökade takrolimusnivåer i blodet
Takrolimus är i hög grad bundet till plasmaproteiner. Möjliga interaktioner med andra läkemedel som är kända för att ha hög affinitet till plasmaproteiner bör övervägas (t.ex. NSAID‑preparat, orala antikoagulantia eller orala antidiabetika).
Andra eventuella interaktioner som kan öka systemisk exponering av takrolimus omfattar det prokinetiska läkemedlet metoklopramid, cimetidin och magnesium‑aluminiumhydroxid.
Inducerare av metabolism
Följande substanser har kliniskt visats sänka blodkoncentrationerna av takrolimus:
Kliniskt relevanta interaktioner har observerats för rifampicin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum) som kan nödvändiggöra ökade takrolimusdoser hos nästan alla patienter. Kliniskt signifikanta interaktioner har även observerats för fenobarbital. Kortikosteroider i underhållsdoser har visats minska blodnivåerna av takrolimus.
Höga doser av prednisolon eller metylprednisolon som administreras för behandling av akut avstötning kan potentiellt öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.
Karbamazepin, metamizol och isoniazid kan potentiellt minska koncentrationen takrolimus.
Effekt av takrolimus på metabolismen av andra läkemedel
Takrolimus är en känd CYP3A4-hämmare. Vid samtidig användning av takrolimus och andra läkemedel som metaboliseras via CYP3A4, kan således metabolismen av dessa läkemedel påverkas.
Halveringstiden för ciklosporin är förlängd när takrolimus ges samtidigt. Dessutom kan synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter uppträda. Av dessa skäl bör inte ciklosporin och takrolimus ges samtidigt och försiktighet ska iakttas när takrolimus ges till patienter som tidigare fått ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Takrolimus har visats öka blodkoncentrationerna av fenytoin.
Eftersom takrolimus kan minska clearance av steroidbaserade preventivmedel och därmed ger ökad hormonexponering, ska särskild försiktighet iakttas vid beslut om preventivmetoder.
Information kring interaktioner mellan takrolimus och statiner är begränsad. Tillgängliga data tyder på att farmakokinetiken hos statinerna i huvudsak är oförändrad vid samtidig administrering av takrolimus.
Djurexperimentella data har visat att takrolimus potentiellt minskar clearance och ökar halveringstiderna för pentobarbital och fenazon.
Andra interaktioner som har haft kliniskt skadlig verkan
Samtidig användning av takrolimus och läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller neurotoxiska kan förstärka dessa effekter (t ex aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin, trimetoprim/sulfametoxazol, NSAIDs, ganciklovir och aciklovir).
Ökad nefrotoxicitet har iakttagits efter administrering av amfotericin B och ibuprofen tillsammans med takrolimus.
Eftersom takrolimusbehandling kan ge hyperkalemi, eller förvärra befintlig hyperkalemi bör högt intag av kalium och kaliumsparande diuretika (t ex amilorid, triamteren och spironolakton) undvikas (se avsnitt 4.4).
Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination, och vaccinationer under takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör undvikas (se avsnitt 4.4).
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Data på människa visar att takrolimus passerar över placenta. Begränsad information från mottagare av transplantat tyder inte på någon ökad risk för skadliga effekter på utvecklingen eller utfallet av graviditeter under takrolimusbehandling, jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel.
Fall av spontan abort har emellertid rapporterats. Hittills har inga andra relevanta epidemiologiska data rapporterats. På grund av behovet av behandling kan takrolimus övervägas vid behandling av gravida kvinnor när det inte finns något säkrare alternativ och när de förväntade fördelarna överväger risken för fostret. Vid exponering in utero rekommenderas uppföljning av det nyfödda barnet med avseende på möjliga biverkningar av takrolimus (speciellt effekterna på njurarna). Det finns risk för prematur födsel (< 37 veckor) och för hyperkalemi hos det nyfödda barnet, som emellertid normaliseras spontant.
Hos råtta och kanin har takrolimus visat embryofetal toxicitet vid doser som var toxiska för honan (se avsnitt 5.3).
Amning
Data på människa visar att takrolimus utsöndras i bröstmjölk. Eftersom skadliga effekter på det nyfödda barnet inte kan uteslutas bör kvinnor inte amma under behandlingen med takrolimus.
Fertilitet
Negativ effekt på manlig fertilitet (minskad spermiemotilitet och minskat antal spermier) har setts hos
råttor (se avsnitt 5.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Takrolimus kan ge synstörningar och neurologiska störningar. Denna effekt kan förstärkas tillsammans med alkohol.
4.8 Biverkningar
Biverkningsprofilen hos immunsuppressiva medel är ofta svår att fastställa beroende på den bakomliggande sjukdomen och samtidig polyfarmaci.
Många av biverkningarna nedan är reversibla och/eller svarar på dosminskning. Oral administrering förefaller ge färre biverkningar jämfört med intravenös användning. Biverkningarna anges nedan i sjunkande frekvensordning: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
|
Infektioner och infestationer |
|
Liksom är välkänt från andra potenta immunsuppressiva läkemedel föreligger ofta ökad risk för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, infektioner orsakade av protozoer) vid behandling med takrolimus. Befintliga infektioner kan förvärras. Både generaliserade och lokala infektioner kan förekomma. Nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med JC-virusinfektion har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive takrolimus. |
|
Benigna, maligna och ospecificerade neoplasier (inkluderande cystor och polyper) |
|
Hos patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för utveckling av tumörer. Både benigna och maligna tumörer inklusive EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar och hudtumörer har rapporterats i samband med takrolimusbehandling. |
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via adress nedan:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats:www.lakemedelsverket.se..
4.9 Överdosering
Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Flera fall av oavsiktlig överdosering har rapporterats och de symtom som observerades innefattade tremor, huvudvärk, illamående och kräkning, infektioner, urtikaria, kraftlöshet, förhöjt S-urea och serumkreatinin, och ökade alaninaminotransferas-nivåer.
Det finns ingen specifik antidot mot takrolimus. I händelse av överdosering ska gängse understödjande åtgärder vidtagas och symtomatisk behandling sättas in.
Den höga molekylvikten, dålig löslighet i vatten och den starka bindningen till röda blodkroppar och plasmaproteiner tyder på att takrolimus inte är dialyserbart. I några fall där patienter haft mycket höga plasmakoncentrationer har hemofiltrering eller diafiltrering minskat toxiska koncentrationer. Vid förgiftning efter oralt intag kan magsköljning och/eller intag av adsorptionsmedel (t ex aktivt kol) vara av värde, om det genomförs inom kort tid efter intag.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Kalcineurinhämmare, ATC-kod:L04AD02
Verkningsmekanism och farmakodynamiska egenskaper
På molekylär nivå tycks effekten av takrolimus medieras genom bindning till ett protein (FKBP12) i cytoplasman, vilket också svarar för den intracellulära ackumuleringen av substansen. Komplexet mellan FKBP12 och takrolimus binds specifikt och kompetitivt till och hämmar kalcineurin, vilket leder till en kalciumberoende hämning av T-cellsmedierade reaktioner och därmed hindrar transkriptionen av ett antal lymfokingener.
Takrolimus är ett högpotent immunsuppressivum och har visats vara effektivt både in vitro och in vivo.
Takrolimus hämmar i synnerhet bildningen av de cytotoxiska lymfocyter som huvudsakligen orsakar avstötning av transplantat. Takrolimus undertrycker aktiveringen av T-lymfocyter och T-hjälparcell-beroende proliferation av B-celler liksom bildningen av lymfokiner (såsom interleukin-2, 3 och gamma-interferon) samt uttrycket av interleukin-2 receptorn.
Resultat från publicerade studier vid andra primära organtransplantationer
Takrolimus har utvecklats till en accepterad form av primärt immunsuppressivt behandling efter pankreas-, lung- och tarmtransplantation. I prospektiva publicerade studier har takrolimus studerats som primärt immunsuppressivt medel hos ca 175 patienter efter lungtransplantation, 475 patienter efter pankreastransplantation och 630 patienter efter tarmtransplantation. Den övergripande säkerhetsprofilen hos takrolimus i dessa publicerade studier förefaller vara jämförbar med den som rapporterats i större studier där takrolimus använts som primär behandling vid lever-, njur- och hjärttransplantation. Effektresultaten i de största studierna på vardera indikationen sammanfattas nedan.
I en interimsanalys av en nyligen genomförd multicenterstudie redovisades 110 patienter som genomgått en 1:1-randomisering till antingen takrolimus eller ciklosporin. Takrolimus påbörjades som intravenös infusion vid en dos om 0,01 till 0,03 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos om 0,05 till 0,3 mg/kg/dygn. Under det första året efter transplantationen rapporterades en lägre frekvens av akuta avstötningsepisoder för takrolimus jämfört med ciklosporin (11,5% mot 22,6%) och en lägre frekvens av kronisk avstötning, broncholitis obliterans-syndrom (2,86% mot 8,57%). Överlevnaden efter 1 år var 80,8% i takrolimus- och 83% i ciklosporingruppen (Treede et al, 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstrakt 22).
En annan randomiserad studie omfattade 66 patienter behandlade med takrolimus och 67 patienter behandlade med ciklosporin. Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion vid en dos om 0,025 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos om 0,15 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till rekommenderade dalvärden på 10 till 20 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 83% i takrolimus- och 71% i ciklosporingruppen, 2- årsöverlevnaden var 76% respektive 66%. Den akuta avstötningsfrekvensen per 100 patientdagar var numeriskt lägre i takrolimus- (0,85 episoder) än i ciklosporingruppen (1,09 episoder). 21,7% av patienterna i takrolimusgruppen utvecklade obliterativ bronkiolit jämfört med 38,0% av patienterna i ciklosporingruppen (p =0,025%). Signifikant fler ciklosporinbehandlade patienter (n = 13) krävde överföring till takrolimus än takrolimusbehandlade patienter som krävde överföring till ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al, Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).
I ytterligare en studie vid två centra randomiserades 26 patienter till takrolimus och 24 patienter till en ciklosporingrupp. Takrolimus påbörjades som intravenös infusion vid en dos om 0,05 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos om 0,1 till 0,3 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden på 12 till 15 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 73,1% i takrolimus- mot 79,2% i ciklosporingruppen, Avsaknaden av akuta avstötningsreaktioner var högre i takrolimusgruppen vid 6 månader (57,7% mot 45,8%) och vid 1 år efter lungtransplantationen (50% mot 33,3%) %) (Treede et al, J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511).
De tre studierna visar på likvärdiga överlevnadstal. Incidensen akut avstötning var numeriskt lägre med takrolimus i alla de tre rapporterade studierna, och i en av studierna rapporterades en signifikant lägre incidens av bronchiolitis obliterans-syndrom med takrolimus.
I en multicenterstudie randomiserades 205 patienter som genomgått samtidig pankreas- och njurtransplantation till takrolimus (n=103) eller till ciklosporin (n=102). Den initiala takrolimusdosen var 0,2 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden på 8 till 15 ng/ml vid dag 5 och 5 till 10 ng/ml efter 6 månader. Överlevnaden hos pankreastransplantaten vid 1 år var signifikant överlägsen i takrolimusarmen: 91,3% mot 74,5% i ciklosporinarmen (p<0,0005), medan överlevnaden för njurtransplantaten var likartad i de båda grupperna. Totalt 34 patienter bytte behandling från ciklosporin till takrolimus, medan endast 6 takrolimuspatienter behövde alternativ behandling (Bechstein et al, Transplantation 2004; 77: 1221).
Tarmtransplantation
Publicerad klinisk erfarenhet från ett center vid användning av takrolimus som primär behandling efter tarmtransplantation visar en statistisk överlevnadsfrekvens bland 155 patienter (65 endast tarm, 75 lever och tarm, samt 25 multiorgan) som fick takrolimus och prednisolon på 75% vid 1 år, 54% vid 5 år och 42% vid 10 år. Under de första åren var initialdosen för takrolimus 0,3 mg/kg/dygn. Resultaten förbättrades kontinuerligt med ökad erfarenhet under 11 år. Ett antal innovationer, såsom tekniker för tidig upptäckt av Epstein-Barr- (EBV) och CMV-infektioner, benmärgssupport, tillägg av användning av interleukin-2-antagonisten daklizumab, lägre initiala doser av takrolimus med eftersträvade dalvärden på 10 till 15 ng/ml, och senast strålning av allogent transplantat anses ha bidragit till förbättrade resultat över tiden på denna indikation (Abu-Elmagd et al, Ann Surg 2001; 234: 404).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Hos människa har takrolimus visats kunna absorberas längs hela magtarmkanalen. Efter oral administrering av Tacrolimus Accord erhålls maximal koncentration av takrolimus i blod (Cmax) inom ca 1-3 timmar. Hos vissa patienter förefaller absorptionen av takrolimus vara kontinuerlig över en längre tidsperiod, vilket ger en ganska flack absorptionskurva. Den genomsnittliga orala biotillgängligheten för takrolimus är 20 - 25%.
Vid oral administrering (0,30 mg/kg/dygn) av takrolimus till levertransplantationspatienter erhölls steady-statekoncentrationer inom 3 dygn hos flertalet patienter.
Hos friska frivilliga har takrolimus 0,5 mg, takrolimus 1 mg och takrolimus 5 mg hårda kapslar visats vara bioekvivalenta när de getts i jämförbara doser.
Absorptionshastigheten och absorptionsgraden för takrolimus är störst på fastande mage. Närvaro av föda minskar både hastigheten och omfattningen av absorptionen av takrolimus; denna effekt är mest uttalad efter en fettrik måltid. Effekten av en kolhydratrik måltid är mindre uttalad.
Hos stabila levertransplantationspatienter minskade den orala biotillgängligheten när takrolimus gavs tillsammans med en måltid med måttligt fettinnehåll (34% av kalorierna). Uppenbara minskningar i AUC (27%) och Cmax (50%) samt ökning i tmax (173%) sågs i helblod.
I en studie på stabila njurtransplantationspatienter som gavs takrolimus direkt efter en kontinental standardfrukost var effekten på den orala biotillgängligheten mindre uttalad. Minskningarna i AUC (2 till 12%) och Cmax (15 till 38%) samt ökningen i tmax (38 till 80%) i helblod var uppenbara.
Absorption av takrolimus är ej beroende av gallflödet.
Det finns en stark korrelation mellan AUC och dalvärden i helblod vid steady-state. Övervakning av dalvärdena i helblod ger därför en god skattning av systemexponeringen.
Distribution och elimination
Blodkoncentrationen av takrolimus har ett bifasiskt förlopp efter intravenös infusion hos människa.
Takrolimus är starkt bundet till erytrocyter i systemcirkulationen. Förhållandet helblod/plasma är ca 20:1. Takrolimus har hög plasmaproteinbindningsgrad (>98,8%)s och binds huvudsakligen till serumalbumin och alfa-1-syraglykoprotein.
Takrolimus har hög distributionsvolym. Distributionsvolymen vid steady-state baserat på plasmakoncentrationer är ca 1 300 l (friska frivilliga). Motsvarande data baserat på helblod var i genomsnitt 47,6 l.
Takrolimus har lågt clearance. Hos friska frivilliga var genomsnittligt totalclearance (TBC) 2,25 l/h, beräknad från koncentrationer i helblod. Hos vuxna lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter har totalclearance på 4,1 l/h, 6,7 l/h respektive 3,9 l/h observerats. Hos barn som genomgått levertransplantation är clearance ungefär fördubblat jämfört med hos vuxna levertransplantationspatienter. Faktorer såsom låga hematokrit- och proteinnivåer, som resulterar i en ökning av den obundna fraktionen av takrolimus, eller kortikosteroidinducerad ökad metabolism anses vara orsakerna till de högre clearance som observerats efter transplantation.
Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är medel-halveringstiden i helblod ca 43 timmar. Hos vuxna och barn som genomgått levertransplantation är den i genomsnitt 11,7 respektive 12,4 timmar, jämfört med 15,6 timmar hos vuxna njurtransplantationspatienter. Ökat clearance bidrar till de kortare halveringstider som observerats hos transplantationspatienter.
Metabolism och biotransformering
Takrolimus metaboliseras i hög omfattning i levern, huvudsakligen av cytokrom P450-3A4. Takrolimus metaboliseras också betydligt i tarmväggen. Ett flertal metaboliter har identifierats. Endast en av dessa har in vitro visats ha immunsuppressiv aktivitet liknande den hos takrolimus. De övriga metaboliterna har endast svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemcirkulationen återfinns endast en av de inaktiva metaboliterna i låg koncentration. Därför bidrar inte metaboliterna till den farmakologiska effekten hos takrolimus.
Efter intravenös och oral administrering av 14C-märkt takrolimus eliminerades radioaktiviteten huvudsakligen i feces. Cirka 2% av dosen återfanns i urinen. Mindre än 1% oförändrat takrolimus återfanns i urin och feces, vilket tyder på att takrolimus metaboliseras nästan fullständigt före utsöndring och att utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Njurarna och pankreas var de primära organen som påverkades i toxicitetsstudier på råtta och babian. Hos råtta gav takrolimus toxiska effekter i nervsystemet och i ögonen. Reversibla kardiotoxiska effekter sågs hos kanin efter intravenös administrering av takrolimus. När takrolimus administreras intravenöst som en snabb infusion/bolusinjektion vid en dos om 0,1 till 1,0 mg/kg har QTc‑förlängning observerats i vissa djurarter. De maximala blodkoncentrationer som uppnåddes med dessa doser var över 150 ng/ml vilket är mer än 6 gånger högre än genomsnittliga maximala koncentrationer observerade med Tacrolimus Accord vid klinisk transplantation.
Embryofetal toxicitet sågs hos råtta och kanin och sågs endast vid doser som gav signifikant toxicitet hos honan. Hos råtta sågs nedsatt reproduktion inklusive antalet födslar vid toxiska doser och hos avkomman sågs minskad födelsevikt, viabilitet och viktökning.
En negativ effekt av takrolimus sågs på hannens fertilitet hos råtta i form av minskat antal spermier och minskad motilitet.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Kapselinnehåll:
Laktosmonohydrat
Kroskarmellosnatrium (E468)
Hypromellos (E464)
Magnesiumstearat (E470b)
Kapselhölje:
Gelatin
Titandioxid (E 171)
Gul järnoxid (E 172) (0,5 mg)
Natriumlaurilsulfat
Tryckfärg på kapselhöljet:
Shellak, propylenglykol, kaliumhydroxid, svart järnoxid (E 172).
6.2 Inkompatibiliteter
Takrolimus är inte kompatibelt med PVC. Slangar, sprutor och annan utrustning som används för att ge en suspension av innehållet i Tacrolimus Accord får ej innehålla PVC.
6.3 Hållbarhet
0,5 samt 1 mg: 2 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25oC
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
De hårda kapslarna ska intas omedelbart efter att ha tagits ut ur blisterförpackningen.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Aluminium-aluminiumblister
0,5 mg: Förpackningsstorlek 20, 30, 50, 60 och 100 hårda kapslar.
1 mg: Förpackningsstorlek 20, 30, 50, 60, 90 och 100 hårda kapslar.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Storbritannien
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
0,5 mg: 27029
1 mg: 27030
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2010-10-22/2015-08-05
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-11-02
17