Targiniq
Läkemedelsverket 2015-08-20
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Targiniq 10 mg/5 mg depottabletter
Targiniq 20 mg/10 mg depottabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Targiniq 10 mg/5 mg
Varje depottablett innehåller 10 mg oxikodonhydroklorid motsvarande 9 mg oxikodon,
5,45 mg naloxonhydrokloriddihydrat motsvarande 5 mg naloxonhydroklorid motsvarande 4,5 mg naloxon.
Targiniq 20 mg/10 mg
Varje depottablett innehåller 20 mg oxikodonhydroklorid motsvarande 18 mg oxikodon,
10,9 mg naloxonhydrokloriddihydrat motsvarande 10 mg naloxonhydroklorid motsvarande 9 mg naloxon.
Targiniq 10 mg/5 mg
Hjälpämne med känd effekt: Varje depottablett innehåller 64,25 mg laktosmonohydrat.
Targiniq 20 mg/10 mg
Hjälpämne med känd effekt: Varje depottablett innehåller 54,50 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Depottablett.
Targiniq 10 mg/5 mg
Vita avlånga tabletter med en längd på 9,5 mm och med filmdragering, märkta med ”OXN” på ena sidan och ”10” på den andra.
Targiniq 20 mg/10 mg
Rosa avlånga tabletter med en längd på 9,5 mm och med filmdragering, märkta med ”OXN” på ena sidan och ”20” på den andra.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Svår smärta där endast opioider erbjuder tillräcklig analgetisk effekt.
Andra linjens symtomatisk behandling av svårt till mycket svårt idiopatiskt restless legs syndrom (RLS) när dopaminerg terapi inte haft effekt.
Med opioidantagonisten naloxon motverkas opioidinducerad förstoppning genom att oxikodons lokala effekt i tarmen blockeras.
Targiniq är avsett för vuxna.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Smärtlindring
Den analgetiska effekten för Targiniq är likvärdig med depotformuleringar av oxikodonhydroklorid.
Doseringen ska anpassas till smärtintensiteten och känsligheten hos varje enskild patient. Om inget annat föreskrivs ska Targiniq administreras enligt följande:
Vuxna
Den vanliga startdosen för en patient som inte tidigare har behandlats med opioider är 10 mg/5 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid var 12:e timme.
Lägre doser finns tillgängliga för att förenkla dostitrering när man initierar opioidbehandling och vid individuell dosjustering.
Patienter som redan får opioider kan starta med högre doser av Targiniq beroende på deras tidigare erfarenhet av opioider.
Targiniq 5 mg/2,5 mg är ämnad för dostitrering vid behandlingsstart och vid individuell dosjustering.
Den högsta dagliga dosen för Targiniq är 160 mg oxikodonhydroklorid och 80 mg naloxonhydroklorid. Den högsta dagliga dosen rekommenderas endast till patienter som tidigare fått en stabil daglig dos av Targiniq och som har behov av en ökad dos. Detta är särskilt viktigt hos patienter med nedsatt njurfunktion och patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Patienter som behöver högre doser av Targiniq bör få extra oxikodonhydroklorid i depotform med samma tidsintervall, med hänsyn tagen till att den högsta dagliga dosen är 400 mg oxikodonhydroklorid i depotform. Vid dosering med extra oxikodonhydroklorid kan den fördelaktiga effekten som naloxonhydroklorid har på tarmfunktion försämras.
Vid avslut av Targiniq-behandling på grund av byte till annan opioid kan man förvänta sig en försämring i tarmfunktionen.
Vissa patienter som tar Targiniq enligt ett regelbundet tidsschema kan behöva analgetika med omedelbar frisättning som akutmedicin vid smärtgenombrott. Targiniq är en depottablett och därför inte avsedd för behandling av smärtgenombrott. Vid behandling av smärtgenombrott ska en enskild dos akutmedicin ges, motsvarande ungefär en sjättedel av den dagliga dosen av oxikodonhydroklorid. Om det behövs mer än två ”akutinsatser” per dag är detta normalt en indikation på att dosen av Targiniq behöver justeras uppåt. Denna justering bör göras varje eller varannan dag i steg av 5 mg/2,5 mg två gånger dagligen, eller vid behov 2,5 mg/1,25 mg eller 10 mg/5 mg, oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid tills en stabil dos har nåtts. Syftet är att hitta en patientspecifik dos för administrering två gånger dagligen som ger tillräcklig smärtlindring och minimerar användningen av akutmedicin under den tid som smärtbehandlingen behövs.
Targiniq tas vid den fastställda doseringen två gånger dagligen enligt ett bestämt tidsschema. Även om symmetrisk administrering (samma dos morgon och kväll) enligt ett bestämt tidsschema (var 12:e timme) passar merparten av patienterna, kan vissa patienter, beroende på den individuella smärtsituationen, ha nytta av asymmetrisk dosering som är skräddarsydd efter deras smärtmönster. I allmänhet ska den lägsta effektiva smärtlindrande dosen väljas.
Vid behandling av icke-malign smärta är dagliga doser på upp till 40 mg/20 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid normalt tillräckliga, men högre doser kan behövas.
För doser som inte är möjliga/genomförbara med denna styrka, finns andra styrkor tillgängliga.
Restless legs-syndrom
Targiniq är indicerat till patienter som lider av restless legs syndrom (RLS) sedan minst 6 månader. RLS symptomen bör föreligga dagligen och under dagtid (≥ 4 dagar/vecka). Targiniq ska användas efter misslyckande av tidigare dopaminbehandling, vilket definieras som otillräcklig initial effekt, en effekt som har blivit otillräcklig med tiden, förekomst av symtomförstärkning (augmentation) eller oacceptabel tolerabilitet trots adekvata doser. Tidigare behandling med minst ett dopaminergt läkemedel ska ha pågått under i allmänhet 4 veckor. En kortare period kan vara acceptabel i händelse av oacceptabel tolerabilitet under dopaminerg behandling.
Doseringen ska anpassas till känsligheten hos varje enskild patient.
Behandling av patienter med RLS bör ske under uppsikt av en läkare med erfarenhet av behandling av RLS.
Om inte annat föreskrivs, bör Targiniq administreras enligt följande:
Vuxna
Den vanliga startdosen är 5 mg/2,5 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid var 12:e timme.
Titrering en gång i veckan rekommenderas om högre doser krävs. Den genomsnittliga dagliga dosen i den pivotala studien var 20 mg/10 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid. Vissa patienter kan ha nytta av högre dagliga doser upp till maximalt 60 mg/30 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid.
Targiniq tas enligt den fastställda doseringen två gånger dagligen enligt ett bestämt tidsschema. Även om symmetrisk administrering (samma dos morgon och kväll) med ett fast tidsschema (var 12:e timme) är lämpligt för de flesta patienter, kan vissa patienter, beroende på den enskilda situationen, ha nytta av asymmetrisk dosering anpassad till den enskilda patienten. I allmänhet bör den lägsta effektiva dosen väljas.
För doser som inte är möjliga/genomförbara med denna styrka, finns andra styrkor tillgängliga.
Smärtlindring/Restless legs-syndrom
Äldre patienter
Precis som för yngre vuxna ska doseringen anpassas till smärtintensiteten eller RLS-symtomen och känsligheten hos varje enskild patient.
Patienter med nedsatt leverfunktion
En klinisk studie har visat att plasmakoncentrationerna av både oxikodon och naloxon är förhöjda hos patienter med nedsatt leverfunktion. Naloxonkoncentrationerna påverkades i högre grad än oxikodon (se avsnitt 5.2). Den kliniska relevansen för en relativt hög exponering för naloxon hos patienter med nedsatt leverfunktion är ännu inte känd. Försiktighet måste iakttas vid administrering av Targiniq till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4). Targiniq är kontraindicerat för patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Patienter med nedsatt njurfunktion
En klinisk studie har visat att plasmakoncentrationerna av både oxikodon och naloxon är förhöjda hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Naloxonkoncentrationerna påverkades i högre grad än oxikodon. Den kliniska relevansen för en relativt hög exponering för naloxon hos patienter med nedsatt njurfunktion är ännu inte känd. Försiktighet bör iakttas vid administrering av Targiniq till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Targiniq för barn under 18 år har ännu inte
fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral
användning
Targiniq ges i bestämd dos två gånger dagligen vid regelbundna tider.
Depottabletterna kan tas med eller utan mat tillsammans med tillräcklig vätska. Targiniq måste sväljas hela och får inte delas, tuggas eller krossas.
Behandlingslängd
Targiniq bör inte administreras längre än vad som är absolut nödvändigt. Om långvarig behandling behövs med hänsyn till sjukdomens natur och allvarlighetsgrad krävs noggrann och regelbunden övervakning för att fastställa om och i vilken utsträckning ytterligare behandling behövs.
Smärtlindring
När patienten inte längre behöver opioidbehandling är det lämpligt att trappa ned dosen successivt (se avsnitt 4.4).
Restless legs-syndrom
Minst var tredje månad under behandling med Targiniq bör patienten utvärderas kliniskt. Behandlingen bör endast fortsätta om Targiniq anses effektivt och nyttan anses uppväga negativa effekter och potentiella skador hos enskilda patienter. Före fortsatt RLS-behandling utöver 1 år bör man överväga en utsättning genom en gradvis dosminskning av Targiniq under en period av cirka en vecka för att fastställa om fortsatt behandling med Targiniq är indicerat.
När patienten inte längre behöver opioidbehandling, är nedtrappning under en period på ungefär en vecka rekommenderat för att minska risken för en utsättningsreaktion (se avsnitt 4.4).
4.3 Kontraindikationer
-
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
-
Varje situation för vilken opioider är kontraindicerade
-
Allvarlig andningsdepression med hypoxi och/eller hyperkapni
-
Allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom
-
Cor pulmonale
-
Allvarlig bronkialastma
-
Icke-opioidinducerad paralytisk ileus
-
Måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion
Dessutom för restless legs-syndrom:
Tidigare opioidmissbruk
4.4 Varningar och försiktighet
Den största risken med opioider i för stora mängder är andningsdepression. Försiktighet måste iakttas vid administrering av Targiniq till äldre eller svaga patienter, patienter med opioidinducerad paralytisk ileus, patienter som uppvisar allvarligt nedsatt lungfunktion, patienter med sömnapné, myxödem, hypotyreoidism, Addisons sjukdom (binjurebarkinsufficiens), toxisk psykos, kolelitiasis, prostatahypertrofi, alkoholism, delirium tremens, pankreatit, hypotension, hypertension, redan existerande kardiovaskulära sjukdomar, skallskada (på grund av risken för ökat intrakraniellt tryck), epilepsisjukdom eller predisposition för krampanfall eller patienter som tar MAO-hämmare.
Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med RLS, vilka även har sömnapné eftersom Targiniq ger en ökad risk för andningsdepression. Det finns inga data om risken eftersom patienter med sömnapnésyndrom exkluderades i kliniska prövningar.
Försiktighet måste också iakttas när Targiniq administreras till patienter med lindrigt nedsatt lever- eller njurfunktion. Noggrann medicinsk övervakning är särskilt nödvändig för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.
Diarré kan betraktas som en möjlig effekt av naloxon.
Hos patienter som står på långtidsbehandling med höga doser opioider kan bytet till Targiniq utlösa abstinenssymtom i början av behandlingen. Sådana patienter kan kräva särskild uppmärksamhet.
Targiniq är inte lämpligt för behandling av abstinenssymtom.
Under långvarig administrering kan patienten utveckla tolerans mot läkemedlet och kräva högre doser för att upprätthålla den önskade effekten. Kronisk administrering av Targiniq kan leda till fysiskt beroende. Abstinenssymtom kan uppträda vid ett abrupt avbrott av behandlingen. Om behandling med Targiniq inte längre behövs rekommenderas att den dagliga dosen minskas successivt för att undvika abstinenssymtom (se avsnitt 4.2).
Det finns ingen klinisk erfarenhet av Targiniq vid långtidsbehandling av RLS utöver 1 år (se avsnitt 4.2).
Det finns en potentiell risk att utveckla beroende av opioida analgetika, inkluderat Targiniq. Targiniq bör användas med särskild försiktighet hos patienter med tidigare alkohol- eller drogberoende. Oxikodon enbart har samma missbruksprofil som andra starka opioider.
För att inte försämra depottabletternas depotegenskaper måste depottabletterna tas hela och får inte delas, tuggas eller krossas. Om depottabletterna delas, tuggas eller krossas för förtäring leder detta till en snabbare frisättning av de aktiva substanserna och absorption av en eventuellt dödlig dos oxikodon (se avsnitt 4.9).
Patienter som har upplevt somnolens och/eller episoder av plötsligt insomnande ska avstå från bilkörning och hantering av maskiner. Dessutom bör en minskning av dosen eller avbrytande av behandlingen övervägas. På grund av möjliga additiva effekter bör försiktighet iakttas när patienter tar andra sederande läkemedel i kombination med Targiniq (se avsnitt 4.5 och 4.7).
Samtidig användning av alkohol och Targiniq kan ge ökad risk för biverkningar av Targiniq; samtidig användning skall undvikas.
Inga studier avseende säkerhet och effekt av Targiniq hos barn och ungdomar under 18 år har utförts. Därför rekommenderas inte Targiniq till barn och ungdomar under 18 år.
Klinisk erfarenhet saknas hos cancerpatienter med peritoneal karcinomatos eller med sub-occlusivt syndrom vid avancerad cancer i mag-tarm kanalen eller pelvis. På grund av detta rekommenderas ej Targiniq till denna patientgrupp.
Targiniq rekommenderas inte för preoperativ användning eller postoperativt inom de första 12–24 timmarna. Beroende på typen av operation och dess omfattning, vilken anestesimetod som har valts, annan samtidig medicinering och den enskilda patientens tillstånd, beror den exakta tidpunkten för när den postoperativa behandlingen med Targiniq kan påbörjas på en noggrann risk/nytta-bedömning för varje enskild patient.
Drogmissbrukare avråds bestämt från att missbruka Targiniq.
Om det missbrukas parenteralt, intranasalt eller oralt av individer som är beroende av opioidagonister, såsom heroin, morfin eller metadon, förväntas Targiniq ge upphov till märkbara abstinensbesvär – på grund av naloxons antagonistegenskaper på opioidreceptorer – eller intensifiera de abstinenssymtom som redan förekommer (se avsnitt 4.9).
Targiniq består av en tvåpolymermatris, endast avsedd för oral användning. Missbruk i form av parenterala injektioner av depottablettbeståndsdelarna (särskilt talk) kan förväntas leda till lokal vävnadsnekros och lunggranulom eller kan leda till andra allvarliga, potentiellt dödliga oönskade effekter.
Den tomma depottablettmatrisen kan ses i avföringen.
Användningen av Targiniq kan leda till positiva resultat vid dopningskontroller. Användning av Targiniq som dopningsmedel kan utgöra en hälsorisk.
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med de sällsynta ärftliga tillstånden galaktosintolerans, lapp-laktas-brist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta Targiniq.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Substanser som har en CNS-depressiv effekt (t.ex. andra opioider, sedativa, hypnotika, antidepressiva medel, fentiaziner, neuroleptika, antihistaminer och antiemetika) kan öka den CNS-depressiva effekten (t.ex. andningsdepression) av Targiniq.
Alkohol kan förstärka de farmakodynamiska effekterna hos Targiniq; samtidig användning skall undvikas.
Kliniskt relevanta förändringar av INR-värdet (International Normalized Ratio eller Quick-värdet) i båda riktningarna har observerats hos enskilda individer om oxikodon och kumarinantikoagulantia används samtidigt.
Oxikodon metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 med bidrag av CYP2D6 (se avsnitt 5.2).Aktiviteterna av dessa enzym kan hämmas eller induceras av olika läkemedel eller kosttillskott som administreras samtidigt. Targiniq doserna kan därför behöva justeras.
CYP3A4 hämmare, såsom makrolidantibiotika (t.ex. klaritromycin, erytromycin, och telitromycin), azol-antisvampmedel (t.ex. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, och posakonazol) proteashämmare (t.ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir), cimetidin och grapefrukt juice kan orsaka ett minskat clearance av oxikodon vilket skulle kunna leda till en ökning av plasmakoncentrationen av oxikodon. Därför kan en minskning av Targiniq dosen vara lämplig och retitrering nödvändigt.
CYP3A4 inducerare, såsom rifampicin, karbamazepin, fenytoin och johannesört kan inducera metabolismen av oxikodon och orsaka ett ökat clearance av läkemedlet vilket leder till en minskning av oxikodons plasmakoncentration. Därför bör försiktighet iakttas och ytterligare titrering kan behövas för att uppnå symtomkontroll.
Teoretiskt kan läkemedel som hämmar CYP2D6 aktivitet, såsom paroxetin, fluoxetin och kinidin, orsaka minskat clearence av oxikodon vilket kan leda till en ökad plasmakoncentration av oxikodon. Samtidig administrering med hämmare av CYP2D6 har emellertid resulterat i endast obetydlig inverkan på oxikodons elimination och inget inflytande på de farmakodynamiska effekterna av oxikodon.
In vitro-metabolismstudier tyder på att inga kliniskt relevanta interaktioner kan förväntas mellan oxikodon och naloxon. Sannolikheten för kliniskt relevanta interaktioner mellan paracetamol, acetylsalicylsyra eller naltrexon och kombinationen av oxikodon och naloxon i terapeutiska koncentrationer är minimal.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga adekvata data från behandling med Targiniq av gravida kvinnor och under förlossning. Begränsade data om användning av oxikodon under graviditet hos människor visar ingen ökad risk för medfödda missbildningar. För naloxon finns otillräckliga kliniska data om exponerade graviditeter. Kvinnors systemiska exponering för naloxon efter användning av Targiniq är relativt låg (se avsnitt 5.2). Både oxikodon och naloxon passerar över i placenta. Inga djurstudier har utförts med kombinationen av oxikodon och naloxon (se avsnitt 5.3). Djurstudier med oxikodon eller naloxon som administreras som enda läkemedel har inte visat sig ha teratogena eller embryotoxiska effekter.
Långvarig administrering av oxikodon under graviditet kan leda till abstinenssymtom hos det nyfödda barnet. Vid administrering under förlossning kan oxikodon framkalla andningsdepression hos det nyfödda barnet. Targiniq bör endast användas under graviditet om nyttan uppväger de eventuella riskerna för det ofödda eller nyfödda barnet.
Amning
Oxikodon passerar över i bröstmjölk. Ett förhållande för mjölk-/plasmakoncentrationen på 3,4:1 har uppmätts, och det är därför möjligt att oxikodon påverkar barnet som ammas. Det är inte känt om även naloxon passerar över i bröstmjölk. De systemiska nivåerna av naloxon efter användning av Targiniq är emellertid mycket låga (se avsnitt 5.2). Risk för det ammande barnet kan inte uteslutas framför allt efter intag av upprepade doser Targiniq hos den ammande modern. Amningen bör avbrytas under behandling med Targiniq.
Fertilitet
Det finns inga data vad gäller fertilitet.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Targiniq har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Detta gäller särskilt i början av behandlingen med Targiniq, efter en dosökning eller vid byte från annan opioid behandling och om Targiniq kombineras med andra CNS-depressiva medel. Patienter som är stabila på en särskild dosering behöver inte nödvändigtvis begränsas. Patienten bör därför rådfråga sin läkare om huruvida det är tillåtet att framföra fordon och använda maskiner.
Patienter som behandlas med Targiniq och uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från bilkörning eller aktiviteter vid vilka sänkt medvetandegrad kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. användning av maskiner) tills sådana upprepade episoder och somnolens har upphört (se även avsnitt 4.4 och 4.5).
4.8 Biverkningar
Följande frekvenser utgör grunden för bedömningen av biverkningar:
Mycket vanliga ( 1/10)
Vanliga ( 1/100 till < 1/10)
Mindre vanliga ( 1/1 000 till < 1/100)
Sällsynta ( 1/10 000 till < 1/1 000)
Mycket sällsynta (< 1/10,000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Biverkningar vid behandling av smärta
Immunsystemet
Mindre vanliga: Överkänslighet
Metabolism och nutrition
Vanliga: Minskad aptit till aptitförlust
Psykiska
störningar
Vanliga: Sömnlöshet
Mindre vanliga: Rastlöshet, onormalt tänkande, oro, förvirring,
depression, nervositet
Ingen känd frekvens: Eufori, hallucination, mardrömmar
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga: Yrsel, huvudvärk, somnolens
Mindre vanliga: Krampanfall (särskilt hos personer med epilepsisjukdom eller predisposition för
krampanfall), uppmärksamhetsstörning, talstörningar, synkope, tremor
Ingen känd frekvens: Parestesier, slöhet
Ögon
Mindre vanliga: Synskada
Öron och balansorgan
Vanliga: Vertigo
Hjärtat
Mindre vanliga: Angina pectoris (särskilt hos patienter som tidigare har lidit av
kranskärlssjukdom), palpitationer
Sällsynta: Takykardi
Blodkärl
Vanliga: Blodvallning
Mindre vanliga: Blodtrycksfall, blodtrycksökning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: Dyspné, rinorré, hosta
Sällsynta: Gäspningar
Ingen känd frekvens: Andningsdepression
Magtarmkanalen
Vanliga: Buksmärtor, förstoppning, diarré, muntorrhet, dyspepsi, kräkning, illamående,
flatulens
Mindre vanliga: Abdominell distension
Sällsynta: Tandproblem
Ingen känd frekvens: Eruktation
Lever och gallvägar
Mindre vanliga: Förhöjda leverenzymer, gallkolik
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: Pruritus, hudreaktioner, hyperhidros
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga: Muskelspasmer, muskelryckningar, myalgi
Njur- och urinvägsstörningar
Mindre vanliga: Urinträngningar
Ingen känd frekvens: Urinretention
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Ingen känd frekvens: Erektionsstörningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga: Asteniska besvär, trötthet
Mindre vanliga: Abstinenssyndrom, bröstsmärta, frossa, olustkänsla, smärta, perifert ödem,
Undersökningar
Mindre vanliga: Viktminskning
Sällsynta: Viktökning
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Mindre vanliga: Olycksrelaterade skador
För den aktiva substansen oxikodonhydroklorid är följande tillkommande biverkningar kända:
På grund av dess farmakologiska egenskaper kan oxikodonhydroklorid orsaka andningsdepression, mios, bronkial spasm och spasmer i den glatta muskulaturen liksom undertrycka hostreflexen.
Infektioner och infestationer
Sällsynta: Herpes simplex
Immunsystemet
Ingen känd frekvens: Anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga: Dehydrering
Sällsynta: Ökad aptit
Psykiska störningar
Vanliga: Humör- och personlighetsförändringar, minskad aktivitet,
psykomotorisk hyperaktivitet
Mindre vanliga: Upprördhet, perceptionsstörningar (t.ex. overklighetskänsla), minskad libido,
läkemedelsberoende
Centrala och perifera nervsystemet
Mindre vanliga: Nedsatt koncentrationsförmåga, migrän, dysgeusi, hypertoni,
ofrivilliga muskelsammandragningar, hypestesi, onormal koordination
Öron och balansorgan
Mindre vanliga: Hörselnedsättning
Blodkärl
Mindre vanliga: Vasodilatation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: Dysfoni
Magtarmkanalen
Vanliga: Hicka
Mindre vanliga: Dysfagi, ileus, munsår, stomatit
Sällsynta: Melena, blödande tandkött
Lever och gallvägar
Ingen känd frekvens: Kolestas
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: Torr hud
Sällsynta: Urtikaria
Njur- och urinvägsstörningar
Vanliga: Dysuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Ingen känd frekvens: Amenorré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mindre vanliga: Ödem, törst, läkemedelstolerans
Biverkningar vid behandling av restless legs-syndrom
Listan nedan visar de biverkningar som sågs med Targiniq i en 12-veckors, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie som omfattade totalt 150 patienter på Targiniq och 154 patienter på placebo med dagliga doser mellan 10 mg/5 mg och 80 mg/40 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid. Biverkningar som relaterats till Targiniq vid smärtbehandling och som inte observerats i RLS studiepopulationen har lagts till under ingen känd frekvens.
Immunsystemet
Ingen känd frekvens: Överkänslighet
Metabolism och nutrition
Vanliga: Minskad aptit till aptitförlust
Psykiska störningar
Vanliga: Sömnlöshet, depression,
Mindre vanliga: Minskad sexualdrift, sömnattacker
Ingen känd frekvens: Onormalt tänkande, oro, förvirring, nervositet, rastlöshet, eufori, hallucination, mardrömmar
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga: Huvudvärk, somnolens
Vanliga: Yrsel, uppmärksamhetsstörning, tremor, parestesier
Mindre vanliga: Dysgeusi
Ingen känd frekvens: Krampanfall (särskilt hos personer med epilepsisjukdom eller predisposition för
krampanfall), talstörningar, synkope, slöhet
Ögon
Vanliga: Synskada
Öron och balansorgan
Vanliga: Vertigo
Hjärtat
Ingen känd frekvens: Angina pectoris (särskilt hos patienter som tidigare har lidit av
kranskärlssjukdom), palpitationer, takykardi
Blodkärl
Vanliga: Blodvallning, blodtrycksfall, blodtrycksökning
Andningsvägar,
bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: Dyspné
Ingen känd frekvens: Hosta, rinorré, andningsdepression, gäspningar
Magtarmkanalen
Mycket vanliga: Förstoppning, illamående,
Vanliga: Buksmärtor, muntorrhet, kräkning
Mindre vanliga: Flatulens
Ingen känd frekvens: Abdominell distension, diarré, dyspepsi, eruktation, tandproblem
Lever och gallvägar
Vanliga: Förhöjda leverenzymer (ökat alaninaminotransferas, ökat gammaglutamyltransferas)
Ingen känd frekvens: Gallkolik
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga: Hyperhidros
Vanliga: Pruritus, hudreaktioner
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Ingen känd frekvens: Muskelspasmer, muskelryckningar, myalgi
Njur- och urinvägsstörningar
Ingen känd frekvens: Urinträngningar, urinretention,
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga: Erektionsstörningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga: Trötthet
Vanliga: Bröstsmärta, frossa, törst, smärta,
Mindre vanliga: Abstinenssyndrom, perifert ödem,
Ingen känd frekvens: Olustkänsla,
Undersökningar
Ingen känd frekvens: Viktminskning, viktökning
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Mindre vanliga: Olycksrelaterade skador
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Symtom vid intoxikation
Beroende på patientens historik kan en överdos av Targiniq yttra sig genom symtom som antingen utlöses av oxikodon (opioidreceptoragonist) eller naloxon (opioidreceptorantagonist).
Symtom vid överdosering med oxikodon omfattar mios, andningsdepression, nedsatt vakenhet som fördjupas till medvetslöshet, slapphet i skelettmuskulaturen, bradykardi samt hypotension. Koma, icke-kardiogent lungödem och cirkulationssvikt kan inträffa i allvarligare fall och kan ha dödlig utgång.
Symtom på enbart en överdosering med naloxon är osannolik.
Behandling av intoxikation
Abstinenssymtom på grund av en överdosering med naloxon ska behandlas symtomatiskt i en miljö med noggrann övervakning.
Kliniska symtom som tyder på en överdosering med oxikodon kan behandlas genom administrering av opioidantagonister (t.ex. 0,4–2 mg naloxonhydroklorid intravenöst). Administreringen ska upprepas med 2–3 minuter intervall, i den mån det finns ett kliniskt behov för detta. Det är också möjligt att ge en infusion med 2 mg naloxonhydroklorid i 500 ml 0,9 % natriumklorid eller 5 % dextros (0,004 mg/ml naloxon). Infusionen ska ske vid en hastighet som är anpassad till de tidigare administrerade bolusdoserna och patientens respons.
Ventrikelsköljning kan övervägas.
Understödjande åtgärder (konstgjord andning, syretillförsel, vasopressorer och vätskeinfusioner) bör vid behov vidtas för att behandla den cirkulationschock som hör samman med en överdosering. Hjärtstillestånd eller arytmier kan kräva hjärtmassage eller defibrillering. Konstgjord andning ska ges om det behövs. Vätske- och elektrolytmetabolismen ska upprätthållas.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Analgetika; Opioider; Naturliga opiumalkaloider; ATC-kod; N02AA55
Verkningsmekanism
Oxikodon och naloxon har en affinitet för kappa-, my- och delta-opioidreceptorer i hjärnan, ryggmärgen och perifera organ (t.ex. tarmarna). Oxikodon agerar som en opioidreceptoragonist vid dessa receptorer och binder till de endogena opioidreceptorerna i det centrala nervsystemet. Naloxon är å andra sidan en ren antagonist som verkar på alla typer av opioidreceptorer.
Farmakodynamiska effekter
Till följd av den uttalade första-passage-metabolismen, är naloxons biotillgänglighet vid oral administrering < 3 %. Av detta skäl är en kliniskt relevant systemisk effekt osannolik. På grund av naloxons lokalt konkurrerande antagonism mot den opioidreceptormedierade oxikodoneffekten i tarmen, minskar naloxon de störningar på tarmfunktionen som är typiska för opioidbehandling.
Klinisk effekt och säkerhet
Opioider kan påverka hypotalamus-hypofys-binjure- eller hypotalamus-hypofys-gonad-axeln. Exempel på förändringar som har observerats är en ökning av prolaktin i serum och en minskad halt kortisol och testosteron i plasma. Kliniska symtom kan uppträda på grund av dessa hormonförändringar.
Prekliniska studier visar olika effekter av naturliga opioider på immunsystemets beståndsdelar. Den kliniska signifikansen för dessa resultat är inte känd. Det är inte känt om oxikodon, en halvsyntetisk opioid, har liknande effekter på immunsystemet som naturliga opiater.
Analgesi
I en 12 veckors dubbelblind parallelgruppsstudie med 322 patienter med opioidinducerad förstoppning hade patienterna som behandlades med oxikodonhydroklorid-naloxonhydroklorid i genomsnitt en extra fullständigt spontan (utan laxermedel) avföring under den sista veckan av behandlingen jämfört med de patienter som fortsatte ta liknande doser av depottabletter med oxikodonhydroklorid (p<0,0001). Användningen av laxermedel under de första fyra veckorna var signifikant lägre i gruppen med oxikodon och naloxon jämfört med gruppen som behandlades med enbart oxikodon (31 % jämfört med 55 %, p<0,0001). Liknande resultat visades i en studie med 265 icke-cancer patienter där dagliga doser oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid på 60 mg/30 mg upp till 80 mg/40 mg jämfördes med motsvarande doser oxikodonhydroklorid i monoterapi.
Restless legs syndrom (RLS)
I en 12 veckors dubbelblind effektstudie behandlades 150 patienter med svårt till mycket svårt idiopatiskt restless legs syndrom vid randomisering med oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid. Svårt restless legs syndrom definieras som IRLS poäng mellan 21 och 30, och mycket svårt tillstånd som IRLS poäng mellan 31 och 40. Patienterna visade en kliniskt relevant och statistiskt signifikant förbättring av medelvärdet för IRLS poäng jämfört med placebo under hela behandlingsperioden, med en minskning av medelvärdet för IRLS på 5,9 poäng, jämfört med placebo vid vecka 12 (om man antar att de patienter som avbröt studien hade en liknande effekt som de patienter i placebogruppen som fullbordade studien, vilket representerar en mycket konservativ hållning).
Effekt kunde visas från så tidigt som vecka 1 av behandlingen. Liknande resultat visades för förbättring av RLS-symtomens svårighetsgrad (mätt med RLS-6-Rating Scale), livskvalitet mätt med en QoL-RLS enkät, sömnkvalitet (mätt med MOS sömnskala), och för andelen som förbättrades i IRLS poäng. Inget fall av konfirmeradsymtomförstärkning (augmentation) observeradesunder studien.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Oxikodonhydroklorid
Absorption
Oxikodon har hög absolut biologisk tillgänglighet på upp till 87 % efter oral administrering.
Distribution
Oxikodon sprids efter absorption i hela kroppen. Cirka 45 % binds till plasmaprotein. Oxikodon passerar placenta och kan upptäckas i bröstmjölk.
Metabolism
Oxikodon metaboliseras i tarmen och levern till noroxikodon, oximorfon och olika glukuronidkonjugat. Noroxikodon, oximorfon och noroximorfon produceras av cytokrom P450 systemet. Kinidin reducerar produktionen av oximorfon hos människa utan att signifikant påverka farmakodynamiken av oxikodon. Metaboliternas bidrag till farmakodynamikens helhet är ej signifikant.
Elimination
Oxikodon och dess metaboliter utsöndras både i urin och i faeces.
Naloxonhydroklorid
Absorption
Vid oral administrering har naloxon en mycket låg systemisk tillgänglighet, < 3 %.
Distribution
Naloxon passerar placenta. Det är inte känt om naloxon även passerar över i bröstmjölk.
Metabolism och elimination
Efter parenteral administrering är plasmahalveringstiden cirka en timme. Verkningstiden beror på dosen och administreringsvägen, varvid intramuskulär injektion ger en mer långvarig effekt än intravenösa doser. Naloxon metaboliseras i levern och utsöndras i urinen. De viktigaste metaboliterna är naloxonglukuronid, 6-beta-naloxol och dess glukuronid.
Kombinationen oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid (Targiniq)
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
De farmakokinetiska egenskaperna för oxikodon från Targiniq är jämförbara med dem från oxikodonhydrokloriddepottabletter som administreras tillsammans med naloxonhydrokloriddepottabletter.
Alla styrkorna har dosproportionalitet.
Efter oral administrering av Targiniq i maximal dos till friska frivilliga är plasmakoncentrationerna av naloxon så låga att det inte är möjligt att utföra någon farmakokinetisk analys. För att utföra en farmakokinetisk analys används naloxon-3-glukuronid som surrogatmarkör, eftersom dess plasmakoncentration är tillräckligt hög för att mätas.
Efter intag av fettrik frukost ökade biotillgängligheten och Cmax för oxikodon med i genomsnitt 16 % och 30 % jämfört med administrering vid fasta. Detta bedömdes vara kliniskt irrelevant. Därför kan Targiniq tas med eller utan mat (se avsnitt 4.2).
In vitro-studier av läkemedelsmetabolismen har visat att förekomsten av kliniskt relevanta interaktioner som omfattar Targiniq är osannolika.
Äldre patienter
Oxikodon:
AUCt för oxikodon ökade i genomsnitt till 118 % (90 % konfidensintervall (KI): 103, 135) hos äldre i jämförelse med yngre frivilliga. Cmax för oxikodon ökade i genomsnitt till 114 % (90 % KI: 102, 127). Cmin för oxikodon ökade i genomsnitt till 128 % (90 % KI: 107, 152).
Naloxon:
AUCt för naloxon ökade i genomsnitt till 182 % (90 % KI: 123, 270) hos äldre i jämförelse med yngre frivilliga. Cmax för naloxon ökade i genomsnitt till 173 % (90 % KI: 107, 280). Cmin för naloxon ökade i genomsnitt till 317 % (90 % KI: 142, 708).
Naloxon-3-glukuronid:
AUCt för naloxon-3-glukuronid ökade i genomsnitt till 128 % (90 % KI: 113, 147), hos äldre i jämförelse med yngre frivilliga. Cmax för naloxon-3-glukuronid ökade i genomsnitt till 127 % (90 % KI: 112, 144). Cmin för naloxon-3-glukuronid ökade i genomsnitt till 125 % (90 % KI: 105, 148).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Oxikodon:
För oxikodon ökade AUCINF i genomsnitt till 143 % (90 % KI: 111, 184), 319 % (90 % KI: 248, 411) och 310 % (90 % KI: 241, 398) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade Cmax i genomsnitt till 120 % (90 % KI: 99, 144), 201 % (90 % KI: 166, 242) och 191 % (90 % KI: 158, 231) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade t1/2Z i genomsnitt till 108 % (90 % KI: 70, 146), 176 % (90 % KI: 138, 215) och 183 % (90 % KI: 145, 221) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.
Naloxon:
För naloxon ökade AUCt i genomsnitt till 411 % (90 % KI: 152, 1 112), 11 518 % (90 % KI: 4 259,
31 149) och 10 666 % (90 % KI: 3 944, 28 847) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon ökade Cmax i genomsnitt till 193 % (90 % KI: 115, 324), 5 292 % (90 % KI: 3 148, 8 896) och 5 252 % (90 % KI:
3 124, 8 830) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. På grund av att det inte fanns tillräckligt med data tillgängliga har t1/2Z och motsvarande AUCINF inte beräknats för naloxon. Jämförelserna av biotillgängligheten för naloxon är därför baserade på AUCt-värdena.
Naloxon-3-glukuronid:
För naloxon-3-glukuronid ökade AUCINF i genomsnitt till 157 % (90 % KI: 89, 279), 128 % (90 % KI: 72, 227) och 125 % (90 % KI: 71, 222) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid ökade Cmax i genomsnitt till 141 % (90 % KI: 100, 197), 118 % (90 % KI: 84, 166) och minskade till 98 % (90 % KI: 70, 137) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid ökade t1/2Z i genomsnitt till 117 % (90 % KI: 72, 161), minskade till 77 % (90 % KI: 32, 121) och minskade till 94 % (90 % KI: 49, 139) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Oxikodon:
För oxikodon ökade AUCINF i genomsnitt till 153 % (90 % KI: 130, 182), 166 % (90 % KI: 140, 196) och 224 % (90 % KI: 190, 266) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade Cmax i genomsnitt till 110 %
(90 % KI: 94, 129), 135 % (90 % KI: 115, 159) och 167 % (90 % KI: 142, 196) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade t1/2Z i genomsnitt till 149 %, 123 % och 142 % för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner.
Naloxon:
För naloxon ökade AUCt i genomsnitt till 2 850 % (90 % KI: 369, 22 042), 3 910 % (90 % KI: 506,
30 243) och 7 612 % (90 % KI: 984, 58 871) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon ökade Cmax i genomsnitt till
1 076 % (90 % KI: 154, 7 502), 858 % (90 % KI: 123, 5 981) och 1 675 % (90 % KI: 240, 11 676) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. På grund av att det inte fanns tillräckligt med data tillgängliga har t1/2Z och motsvarande AUCINF inte beräknats för naloxon. Jämförelserna av biotillgängligheten för naloxon är därför baserade på AUCt-värdena. Kvoterna kan ha påverkats av att det inte gick att fullständigt karakterisera naloxonplasmaprofilerna för de friska försökspersonerna.
Naloxon-3-glukuronid:
För naloxon-3-glukuronid ökade AUCINF i genomsnitt till 220 % (90 % KI: 148, 327), 370 % (90 % KI: 249, 550) och 525 % (90 % KI: 354, 781) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid ökade Cmax i genomsnitt till 148 % (90 % KI: 110, 197), 202 % (90 % KI: 151, 271) och 239 % (90 % KI: 179, 320) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid fanns det i genomsnitt inte någon signifikant skillnad för t1/2Z mellan patienter med nedsatt njurfunktion och friska försökspersoner.
Missbruk
För att inte skada tabletternas förmåga till förlängd frisättning får Targiniq inte delas, krossas eller tuggas, eftersom detta kan leda till en snabbare frisättning av de aktiva substanserna. Naloxon har därutöver en långsammare elimineringshastighet då det administreras intranasalt. Bägge egenskaper innebär att missbruk av Targiniq inte kommer att ha den avsedda effekten. Hos oxikodonberoende råttor ledde intravenös administrering av oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid i förhållandet 2:1 till abstinenssymtom.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Det finns inga data från studier av reproduktionstoxicitet för kombinationen av oxikodon och naloxon.
Studier med de enskilda komponenterna visade att oxikodon inte påverkade fertiliteten och den tidiga embryologiska utvecklingen hos råttor av han- och honkön i doser på upp till 8 mg/kg kroppsvikt och att det inte framkallade missbildningar hos råttor i doser på upp till 8 mg/kg och hos kaniner i doser på 125 mg/kg kroppsvikt. När enskilda foster hos kaniner användes i statistisk utvärdering observerades emellertid en dosrelaterad ökning av avvikelser i utvecklingen (en ökad frekvens av 27 presakrala kotor, extra revbenspar). När dessa parametrar utvärderades statistiskt med användning av kullar ökades bara frekvensen av 27 presakrala kotor och bara i gruppen med 125 mg/kg, en dosnivå som ledde till allvarliga farmakotoxiska effekter hos de dräktiga djuren. I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råttor var kroppsvikten hos F1-avkomman lägre vid 6 mg/kg/dag jämfört med kroppsvikten i kontrollgruppen vid doser som minskade moderns vikt och födointag (NOAEL 2 mg/kg kroppsvikt). Några effekter observerades varken på parametrar för fysiologisk, reflexologisk eller sensorisk utveckling eller på beteende- och reproduktionsindex. Standardstudierna av oral reproduktionstoxicitet med naloxon visar att naloxon inte var teratogent och/eller embryo-/fetotoxiskt vid höga orala doser och inte påverkar den perinatala/postnatala utvecklingen. Vid mycket höga doser (800 mg/kg/dag) gav naxolon ett ökat antal dödsfall bland hundvalpar under tiden omedelbart efter födseln vid doser som vållade signifikant toxicitet hos råttmödrar (t.ex. viktminskning och kramper), Hos överlevade hundvalpar observerades emellertid inga effekter på utvecklingen eller beteendet.
Långtidsstudier av karcinogeniciteten hos en kombination av oxikodon/naloxon eller hos oxikodon som en enskild enhet har inte utförts. För naloxon har en 24-månaders oral karcinogenicitetsstudie utförts på råttor med naloxondoser upp till 100 mg/kg/dag. Resultaten visar att naloxon inte är karcinogent under dessa betingelser.
Oxikodon och naloxon uppvisar som enskilda enheter en klastogen potential i in vitro-analyser. Inga liknande effekter har emellertid observerats under in vivo-betingelser, inte ens vid toxiska doser. Resultaten visar att den mutagena risken hos Targiniq för människor vid terapeutiska koncentrationer kan uteslutas med adekvat säkerhet.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Targiniq 10 mg/5 mg
Tablettkärna
Etylcellulosa
Stearylalkohol
Laktosmonohydrat
Talk
Magnesiumstearat
Povidon K30
Tablettdragering
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Makrogol 3350
Talk
Targiniq 20 mg/10 mg
Tablettkärna
Etylcellulosa
Stearylalkohol
Laktosmonohydrat
Talk
Magnesiumstearat
Povidon K30
Tablettdragering
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Makrogol 3350
Talk
Järnoxid, röd (E172)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
Polyvinylklorid (PVC)/aluminiumfolie-blister: 3 år
Tablettburk (HDPE): 2 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 °C.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
PVC/aluminiumfolie-blister.
10 depottabletter
14 depottabletter
20 depottabletter
28 depottabletter
30 depottabletter
50 depottabletter
56 depottabletter
60 depottabletter
98 depottabletter
100 depottabletter
Sjukhusförpackning med 100 (10 x 10) depottabletter
Tablettburk (HDPE; High Density Polyeten) med barnskyddat polypropen (PP) lock.
100 depottabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller förpackningstyper att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Mundipharma AB
Mölndalsvägen 30B
412 63 Göteborg
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
10 mg/5 mg: 27745
20 mg/10 mg: 27746
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2009-03-06
Datum för den senaste förnyelsen: 2012-11-01
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-08-20
33