Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark
Läkemedelsverket 2015-02-02
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark 80 mg/25 mg tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 80 mg telmisartan och 25 mg hydroklortiazid.
Hjälpämne(n) med känd effekt:
Varje tablett innehåller 486,7 mg laktosmonohydrat
För en fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Tablett
Bikonvexa, ca 19 mm breda, två-skiktade, kapselformade odragerade tabletter där hydroklortiazid-skiktet är ljusgult, präglat med "425" och telmisartan-skiktet är fläckigt orange till rödbrunt, utan prägling. Hydroklortiazid-skiktet kan innehålla rödaktiga, bruna fläckar.
4. Kliniska uppgifter
4.1 Terapeutiska indikationer
Behandling av essentiell hypertoni.
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark i fast doskombination (80 mg telmisartan/25 mg hydroklortiazid) är avsett för vuxna vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med Telmisartan/Hydrochlorothiazide 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg hydroklortiazid) eller vuxna som tidigare har stabiliserats på telmisartan och hydroklortiazid som administrerats var och en för sig.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark ska tas av patienter vars blodtryck inte kan kontrolleras adekvat av enbart telmisartan. Individuell dostitrering av var och en av de två komponenterna rekommenderas innan man byter till den fasta doskombinationen. När det är kliniskt lämpligt kan man överväga direkt byte från monoterapi till den fasta kombinationen.
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark 80 mg/25 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kan kontrolleras adekvat av Telmisartan/Hydrochlorothiazide 80 mg/12,5 mg eller hos patienter som tidigare stabiliserats på telmisartan och hydroklortiazid som administrerats var och en för sig.
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark finns även i styrkorna 40 mg/12,5 mg och 80 mg/12,5 mg
Särskilda patientgrupper:
Patienter med nedsatt njurfunktion
Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Samtidig användning av telmisartan med aliskiren är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.3).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion bör dosen av Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark ej överstiga 40 mg/12,5 mg en gång dagligen. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark är inte indicerat till patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Tiazider ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
Äldre patienter
Ingen dosjustering är nödvändig.
Pediatrisk population
Säkerheten och effekten av Telmisartan/Hydrochlorothiazide hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark tabletter är för oral administrering en gång dagligen och bör tas med vätska, med eller utan mat.
Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark bör förvaras i den förslutna blisterförpackningen på grund av tabletternas hygroskopiska egenskaper. Tabletterna bör tas ut ur blisterförpackningen strax före administrering (se avsnitt 6.6).
4.3 Kontraindikationer
-
Överkänslighet mot någon av de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne såsom angivet i avsnitt 6.1.
-
Överkänslighet mot andra sulfonamid-derivat (eftersom hydroklortiazid är ett sulfonamid-derivat).
-
Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).
-
Gallstas och gallvägsobstruktion.
-
Svårt nedsatt leverfunktion.
-
Gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).
-
Refraktär hypokalemi, hyperkalcemi.
Samtidig användning av Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
4.4 Varningar och försiktighet
Graviditet
Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses vara nödvändig, bör patienter som planerar för en graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl etablerad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas omedelbart och, i fall det är lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Nedsatt leverfunktion
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark bör inte ges till patienter med gallstas, gallvägsobstruktion eller svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.3), eftersom telmisartan huvudsakligen elimineras via gallan. Dessa patienter kan förväntas ha reducerat hepatiskt clearance för telmisartan.
Dessutom bör Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet av Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Renovaskulär hypertoni
Det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda fungerande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet.
Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark bör inte användas på patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatinin-clearance <30 ml / min) (se avsnitt 4.3). Det finns ingen erfarenhet av behandling med Telmisartan/Hydrochlorothiazide hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Erfarenheten av Telmisartan/Hydrochlorothiazide är begränsad när det gäller patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion och därför rekommenderas regelbunden kontroll av kalium-, kreatinin- och urinsyranivåerna i serum. Tiaziddiuretika-associerad azotemi kan inträffa hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Intravaskulär hypovolemi
Symtomatisk hypotoni, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter som är i ett tillstånd av volym- och/eller natriumdepletion på grund av alltför intensiv behandling med diuretika, dietär saltbegränsning, diarré eller kräkningar. Sådana symtom måste åtgärdas innan behandling med Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark kan påbörjas.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet(RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
Andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-aldosteron-systemet
Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen styrs av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (t.ex. patienter med svår hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med läkemedel som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt (se avsnitt 4.8).
Primär aldosteronism
Patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Därför rekommenderas använding av Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark inte.
Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttas hos patienter med aorta- eller mitralisstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Metabola och endokrina effekter
Behandling med tiazid kan försämra glukostoleransen, medan hypoglykemi kan uppträda hos patienter med diabetes vid insulin- eller diabetesbehandling och behandling med telmisartan. Därför bör man överväga blodglukoskontroll hos dessa patienter, en dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas, om det indiceras. Latent diabetes mellitus kan manifestera sig under behandlingen med tiazid.
Ökade kolestrol- och triglyceridnivåer har förknippats med behandling med tiaziddiuretika; dock har minimala eller inga effekter rapporterats vid 12,5 mg dos av Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark. Hyperurikemi kan förekomma eller manifest gikt kan utlösas hos vissa patienter som får behandling med tiazid.
Elektrolytrubbningar
Som för alla patienter som behandlas med diuretika, bör regelbunden bestämning av serumelektrolyter göras vid lämpliga intervall. Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen (inklusive hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken på vätske- eller elektrolytobalans är muntorrhet, törst, asteni, letargi, trötthet, rastlöshet, muskelsmärta eller kramper, muskeltrötthet, hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar såsom illamående eller kräkningar (se avsnitt 4.8).
- Hypokalemi
Även om hypokalemi kan utvecklas vid användning av tiaziddiuretika, så kan samtidig behandling med telmisartan minska den diuretika-inducerade hypokalemin. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirros, patienter med påskyndad diures, patienter som får otillräckligt oralt intag av elektrolyter och hos patienter som får samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se avsnitt 4.5).
- Hyperkalemi
Däremot kan hyperkalemi uppstå, på grund av antagonismen av angiotensin-II (AT1)-receptorer av telmisartan-komponenten i Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark. Även om kliniskt signifikant hyperkalemi inte har dokumenterats med Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark, föreligger riskfaktorer för utveckling av hyperkalemi inklusive njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt samt diabetes mellitus. Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller kaliumhaltiga saltersättningsmedel bör administreras med försiktighet tillsammans med Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark (Se avsnitt 4.5).
- Hyponatremi och hypokloremisk alkalos
Det finns inget belägg för att Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark minskar eller förebygger diuretika-inducerad hyponatremi. Kloridbrist är i allmänhet mild och kräver vanligen inte någon behandling.
- Hyperkalemi
Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urinen och orsaka en intermittent och lätt stegring av serumkalcium i frånvaro av kända rubbningar i kalciummetabolismen. Uttalad hyperkalcemi kan vara tecken på dold hyperparatyroidism. Tiazider ska sättas ut innan paratyreoideafunktionen kontrolleras.
- Hypomagnesemi
Tiazider har visat sig öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi (se avsnitt 4.5).
Akut myopi och trångvinkelglaukom
Hydroklortiazid, som är en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion, vilket resulterar i akut övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen inkluderar akut insättande försämring av synskärpa eller ögonsmärta och inträffar vanligtvis inom timmar till veckor efter insättning av läkemedlet. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synnedsättning. Den primära behandlingen är att sätta ut hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Snabba medicinska eller kirurgiska behandlingar kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut trångvinkelglaukom kan inkludera tidigare sulfonamid- eller penicillinallergi.
Laktosmonohydrat
Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med sällsynta ärftliga problem med fruktosintolerans och/eller med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
Etniska skillnader
Liksom andra angiotensin II-antagonister, är telmisartan uppenbart mindre effektiv på att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låga reninnivåer i den svarta hypertensiva populationen.
Övrigt
Som med alla antihypertensiva läkemedel, kan överdriven blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.
Allmänt
Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter med eller utan anamnes på allergi eller bronkialastma, men är mer trolig hos patienter med sådan bakgrund.
Försämring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid.
Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om en fotosensitivitetsreaktion uppträder under behandling, rekommenderas det att behandlingen avbryts. Om ett återinsättande av diuretikabehandlingen bedöms som nödvändig, rekommenderas att utsatta områden skyddas mot sol eller artificiellt UVA-ljus.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Litium
Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium med ACE-hämmare. Sällsynta fall har även rapporterats med angiotensin II-antagonister (inklusive Telmisartan/Hydrochlorothiazide). Samtidig behandling med litium och Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark rekommenderas inte (se avsnitt 4.4). Om kombinationen är nödvändig, rekommenderas noggrann kontroll av litiumnivån i serum vid samtidig användning.
Läkemedel som kan medföra kaliumförlust och hypokalemi (t.ex. andra kalium-diuretika, laxermedel, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G-natrium, salicylsyra och derivat)
Om dessa substanser är tänkta att förskrivas samtidigt med kombinationen hydroklortiazid-telmisartan rekommenderas kontroll av kaliumnivåerna i plasma. Dessa läkemedel kan förstärka effekten av hydroklortiazid på serumkalium (se avsnitt 4.4).
Läkemedel som kan öka kaliumnivåer eller inducera hyperkalemi (ACE-hämmare, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättningar som innehåller kalium, ciklosporin eller andra läkemedel som heparin-natrium)
Om dessa substanser är tänkta att förskrivas samtidigt med kombinationen hydroklortiazid-telmisartan rekommenderas kontroll av kaliumnivåerna i plasma. Baserat på erfarenhet av användning av andra läkemedel som hämmar reninangiotensinsystemet, kan samtidig användning av dessa läkemedel leda till ökat serumkalium och kan därför inte rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium
Regelbunden kontroll av serumkalium och EKG rekommenderas när Telmisartan/Hydrochlorothiazide Glenmark ges tillsammans med dessa läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika) och följande läkemedel mot Torsade de pointes (som inkluderar vissa antiarytmika), eftersom hypokalemi är en predisponerande faktor för Torsade de pointes.
- Klass Ia antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
- Klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- Vissa antipsykotiska läkemedel (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazine, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- Övriga (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin IV)
Digitalisglykosider
Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan leda till digitalis-inducerad arytmi (se avsnitt 4.4).
Digoxin
När telmisartan gavs tillsammans med digoxin, kunde medianökningar av digoxin maximal plasmakoncentration (49 %) och i dalvärdeskoncentrationen (20 %) observeras. Vid start, justering och utsättning av telmisartan, ska digoxinnivåerna övervakas för att bibehålla nivåer inom det terapeutiska intervallet.
Andra antihypertensiva medel
Telmisartan kan öka den blodtryckssänkande effekten av andra antihypertensiva läkemedel.
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Diabetesläkemedel (orala antidiabetika och insulin)
Dosjustering av diabetesläkemedel kan behövas (se avsnitt 4.4).
Metformin
Metformin bör användas med försiktighet: det finns risk för laktacidos som utlöses av en eventuell funktionell njurinsufficiens knuten till hydroklortiazid.
Kolestyramin och kolestipol
Absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av anjonbytare.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
NSAID (dvs. acetylsalicylsyra i antiinflammatorisk dos, COX-2-hämmare och icke-selektiva NSAID) kan minska den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiazid-diuretika och den antihypertensiva effekten av angiotensin II-antagonister.
Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex.t.ex. dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och läkemedel som hämmar cyklooxygenas leda till ytterligare försämring av njurfunktionen, eventuellt inklusive akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Av det skälet ska kombinationen användas med försiktighet, särskilt hos äldre patienter. Patienter ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga uppföljning av njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.
I en studie med samtidig tillförsel av telmisartan och ramipril ökade AUC 0-24 och Cmax av ramipril och ramiprilat upp till 2,5 gånger. Den kliniska relevansen av denna observation är inte känd.
Pressorsubstanser (t.ex. noradrenalin)
Effekten av dessa pressor-aminer kan minska.
Icke-depolariserande muskelavslappnande medel (t.ex. tubokurarin)
Effekten av icke-depolariserande muskelavslappnande medel kan förstärkas av hydroklortiazid.
Läkemedel för behandling av gikt (t.ex. probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)
Dosjustering av den urinsyradrivande behandlingen kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av urinsyra i serum. Höjd dos av probenecid eller sulfinpyrazon kan krävas. Samtidig tillförsel av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.
Kalciumsalter
Tiaziddiuretika kan öka serumkalcium pga. minskad utsöndring. Om kalciumtillskott måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas upp och kalciumdosen justeras i enlighet därmed.
Betablockerare och diazoxid
Den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid kan förstärkas av tiazider.
Antikolinergika (t.ex. atropin, biperiden) kan öka biotillgängligheten av diuretika av
tiazid-typgenom minskad gastrointestinal motilitet och magtömningshastighet.
Amantadin
Tiazider kan öka risken för biverkningar orsakade av amantadin.
Cytotoxiska medel (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat)
Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel och potentiera deras myelosuppressiva effekt.
Baserat på deras farmakologiska egenskaper kan det förväntas att följande läkemedel kan potentiera den hypotensiva effekterna av antihypertensiva läkemedel inklusive telmisartan: Baklofen, amifostin.
Dessutom kan ortostatisk hypotension förvärras av alkohol, barbiturater, narkotika och antidepressiv läkemedel.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
|
Angiotensin II-antagonister bör inte användas under den första trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.4). Angiotensin II-antagonister är kontraindicerade under andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.3 och 4.4). |
Det finns inga adekvata data från behandling av Telmisartan/Hydrochlorothiazide hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga och en något ökad risk kan inte uteslutas. Medan det finns inga kontrollerade epidemiologiska data rörande risken med angiotensin II-antagonister kan likartade risker föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses vara nödvändig, bör patienter som planerar för en graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl etablerad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas omedelbart och, i fall det är lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Exponering för angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (se avsnitt 5.3). Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Det finns begränsad erfarenhet av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under den första trimestern. Djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under andra och tredje trimestern äventyra fetoplacentär perfusion och kan orsaka fetala och neonatala effekter som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni. Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.
Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor förutom i sällsynta situationer då ingen annan behandling kan användas.
Amning
Eftersom ingen information när det gäller användning av Telmisartan/Hydrochlorothiazide under amningen finns, är användning av Telmisartan/Hydrochlorothiazide under amning inte tillrådig, och alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil är att föredra, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.
Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser som orsakar intensiv diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Telmisartan/Hydrochlorothiazide vid amning rekommenderas inte. Om Telmisartan/Hydrochlorothiazide används under amning bör doserna hållas så låga som möjligt.
Fertilitet
I prekliniska studier har inga effekter av telmisartan och hydroklortiazid på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör det tas i beaktande att yrsel eller dåsighet emellanåt kan uppträda när man tar blodtryckssänkande läkemedel som Telmisartan/Hydrochlorothiazide.
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den vanligast rapporterade biverkningen är yrsel. Allvarligt angioödem kan förekomma i sällsynta fall (≥ 1/10 000 till <1/1000).
Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades med Telmisartan/Hydrochlorothiazide var jämförbar med den som observerats med enbart telmisartan i randomiserade kliniska studier hos 1471 patienter som randomiserats förbehandling med telmisartan plus hydroklortiazid (835) eller enbart telmisartan (636). Förekomsten av biverkningar i förhållande till dos kunde inte fastställas, och visade ingen korrelation med patienternas kön, ålder eller ras.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier och som förekom oftare (p ≤ 0,05) med telmisartan plus hydroklortiazid än med placebo visas nedan enligt systemorganklass. Biverkningar som är kända vid behandling med en av komponenterna var för sig, men som inte har setts i kliniska prövningar kan inträffa under behandling med Telmisartan/Hydrochlorothiazide.
Biverkningarna har sorterats enligt frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.
Infektioner och infestationer
Sällsynta: Bronkit, faryngit, sinuit
Störningar i immunsystemet
Sällsynta: Försämring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus1
Ämnesomsättningssjukdomar och metabola störningar
Ovanliga: Hypokalemi
Sällsynta: Hyperurikemi, hyponatremi
Psykiska störningar
Ovanliga: Ångest
Sällsynta: Depression
Störningar i nervsystemet
Vanliga: Yrsel
Ovanliga: Synkope, parestesier
Sällsynta: Sömnlöshet, sömnstörningar
Ögon
Sällsynta: Synstörningar, dimsyn
Öron och balansorgan
Ovanliga: Vertigo
Hjärtbesvär
Ovanliga: Takykardi, arytmier
Blodkärl
Ovanliga: Hypotension, ortostatisk hypotension
Besvär i andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Ovanliga: Dyspné
Sällsynta: Andnöd (inklusive pneumonit och lungödem)
Störningar i mag-tarmkanalen
Ovanliga: Diarré, muntorrhet, flatulens
Sällsynta: Buksmärta, förstoppning, dyspepsi, kräkningar, gastrit
Lever- och gallvägsstörningar
Sällsynta: Onormal leverfunktion/leversjukdom2
Störningar i hud och subkutan vävnad
Sällsynta: Angioödem (även med dödlig utgång), rodnad, klåda, hudutslag, hyperhidros, urtikaria
Muskuloskeletala systemet, bindväv och benvävnad
Ovanliga: Ryggsmärta, muskelspasmer, myalgi
Sällsynta: Artralgi, muskelkramper, smärta i armar och ben
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Ovanliga: Erektil dysfunktion
Allmänna besvär och besvär vid administreringsstället
Ovanliga: Bröstsmärta
Sällsynta: Influensaliknande sjukdom, smärta
Undersökningar
Ovanliga: Förhöjda halter av urinsyra i blodet
Sällsynta: Förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodkreatinfosfokinas, förhöjda leverenzymer
1: Baserat på uppföljning efter godkännande
2: Se underavsnittet "Beskrivning av utvalda biverkningar" för ytterligare beskrivning.
Ytterligare information om de enskilda komponenterna
De biverkningar som tidigare rapporterats med en av de enskilda komponenterna kan vara potentiella biverkningar med Telmisartan/Hydrochlorothiazide, Även om de inte observerats i kliniska studier med denna produkt.
Telmisartan:
Biverkningar förekom med likartad frekvens hos patienter behandlade med placebo och telmisartan.
Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades med telmisartan (41,4 %) var vanligen jämförbar med placebo (43,9 %) i placebokontrollerade studier. Följande biverkningar som listas nedan har rapporterats från alla kliniska studier hos patienter som behandlas med telmisartan för hypertension eller patienter 50 år eller äldre med hög risk för kardiovaskulära händelser.
Infektioner och infestationer
Ovanliga: Övre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion inklusive cystit
Sällsynta: Sepsis, även med fatal utgång3
Blodet och lymfsystemet
Ovanliga: Anemi
Sällsynta: Eosinofili, trombocytopeni
Störningar i immunsystemet
Sällsynta: Överkänslighet, anafylaktiska reaktioner
Ämnesomsättningssjukdomar och metabola störningar
Ovanliga: Hyperkalemi
Sällsynta: Hypoglykemi (hos patienter med diabetes)
Hjärtbesvär
Ovanliga: Bradykardi
Störningar i nervsystemet
Sällsynta: Somnolens
Besvär i andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Ovanliga: Hosta
Mycket sällsynta: Interstitiell lungsjukdom3
Störningar i mag-tarmkanalen
Sällsynta: Magbesvär
Störningar i hud och subkutan vävnad
Sällsynta: Eksem, läkemedelsutslag, toxiska hudutslag
Muskuloskeletala systemet, bindväv och benvävnad
Sällsynta: Artros, sensmärta
Njurar och urinvägar
Ovanliga: Nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt)
Allmänna besvär och besvär vid administreringsstället
Ovanliga: Asteni
Undersökningar
Sällsynta: Sänkt hemoglobin
3: Se underavsnittet "Beskrivning av utvalda biverkningar" för ytterligare beskrivning.
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid kan orsaka eller förvärra den hypovolemi som kan leda till elektrolytstörningar (se avsnitt 4.4).
Biverkningar med okänd frekvens rapporterats vid användning av enbart hydroklortiazid inkluderar:
Infektioner och infestationer
Inga kända: Sialadenit
Blodet och lymfsystemet
Inga kända: Aplastisk anemi, hemolytisk anemi, benmärgsdepression, leukopeni, neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni
Immunsystemet
Inga kända: Anafylaktiska reaktioner, överkänslighet
Endokrina systemet
Inga kända: Diabetes mellitus otillräcklig kontroll
Ämnesomsättningssjukdomar och metabola störningar
Inga kända: Anorexi, minskad aptit, elektrolytrubbningar, hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hypovolemi
Psykiska störningar
Inga kända: Rastlöshet
Störningar i nervsystemet
Inga kända: Yrsel
Ögon
Inga kända: Xantopsi, akut myopi, akut trångvinkelglaukom
Blodkärl
Inga kända: Nekrotiserande vaskulit
Störningar i mag-tarmkanalen
Inga kända: Pankreatit, magbesvär
Lever- och gallvägsstörningar
Inga kända: Hepatocellulär gulsot, kolestatisk gulsot
Störningar i hud och subkutan vävnad
Inga kända: Lupusliknande syndrom, fotosensitivitetsreaktioner, hudvaskulit, toxisk epidermal nekrolys
Muskuloskeletala systemet, bindväv och benvävnad
Inga kända: Svaghet
Njurar och urinvägar
Inga kända: Interstitiell nefrit, nedsatt njurfunktion, glykosuri
Allmänna besvär och besvär vid administreringsstället
Inga kända: Feber
Undersökningar
Inga kända: Förhöjda triglycerider
Beskrivning av utvalda biverkningar
Avvikande leverfunktion/leversjukdom
De flesta fall av onormal leverfunktion/leversjukdom baserade på uppföljning efter att telmisartan hade godkänts för försäljning inträffade hos japanska patienter. Japanska patienter löper större risk att få dessa biverkningar.
Sepsis
I PRoFESS-studien observerades en ökad incidens av sepsis med telmisartan jämfört med placebo. Dessa biverkningar kan vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd (se avsnitt 5.1).
Interstitiell lungsjukdom
Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats efter att läkemedlet har godkänts för försäljning i tidsmässigt samband med intag av telmisartan. Däremot har ett orsakssamband inte fastställts.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet har godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Det finns begränsade data om överdosering av telmisartan hos människor. I vilken mån hydroklortiazid avlägsnas genom hemodialys är inte fastställt.
Symtom
De mest framträdande tecknen på överdosering med telmisartan var hypotoni och takykardi, men även bradykardi, yrsel, kräkningar, ökat serumkreatinin och akut njursvikt har också rapporterats. Överdosering med hydroklortiazid är associerad med elektrolytutarmning (hypokalemi, hypokloremi) och hypovolemi orsakad av kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och dåsighet. Hypokalemi kan leda till muskelspasmer och/eller accentuera arytmier i samband med samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa antiarytmiska läkemedel.
Behandling
Telmisartan elimineras inte genom hemodialys. Patienten ska övervakas noggrant, och behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande. Behandlingen beror på tiden efter intag och symtomens svårighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättning av kräkningar och/eller magpumpning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin bör följas frekvent. Om hypotoni uppträder, ska patienten placeras i ryggläge, och snabbt ges salt och vätskeersättning.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II-antagonister och diuretika, ATC-kod: C09DA07
Telmisartan/Hydrochlorothiazide är en kombination av en angiotensin II-antagonist, telmisartan, och ett tiazid-diuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa substanser har en additiv blodtryckssänkande effekt och minskar blodtrycket mer än de enskilda komponenterna var för sig. Telmisartan/Hydrochlorothiazide en gång dagligen leder till effektiv sänkning av blodtrycket inom det terapeutiska dosintervallet.
Telmisartan är, oralt given, en effektiv och specifik angiotensin II-receptor-subtyp (AT1)-antagonist.
Telmisartan tränger med mycket hög affinitet bort angiotensin II från bindningsställena på AT1- receptorn, som svarar för de kända effekterna av angiotensin II. Telmisartan uppvisar ingen effekt som partiell agonist vid AT1-receptorn. Telmisartan binds selektivt till AT1-receptorn. Receptorbindningen är långvarig. Telmisartan uppvisar ingen affinitet till andra receptorer, såsom AT2 och andra sämre karaktäriserade AT-receptorer. Dessa receptorers funktionella rollär inte känd, inte heller effekten av eventuell överstimulering av angiotensin II, vars nivåer ökar med telmisartan. Telmisartan leder till minskade aldosteron-nivåer i plasma. Telmisartan hämmar inte humant plasmarenin eller blockerar jonkanaler. Telmisartan hämmar inte ACE (kininas II), det enzym som också bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon potentiering av bradykininmedierade biverkningar.
80 mg telmisartan till friska försökspersoner hämmar nästan fullständigt den ökning av blodtrycket som utlöses av angiotensin II. Hämningen varar mer än 24 timmar och är fortfarande mätbar upp till 48 timmar.
Den antihypertensiva effekten inträder gradvis inom 3 timmar efter den första dosen av telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och den bibehålles under långtidsbehandling. Den antihypertensiva effekten kvarstår oförändrad under 24 timmar efter dosering. Detta har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar under de sista 4 timmarna före nästa dos. Detta bekräftas av mätningar som gjorts vid punkten för maximal effekt och omedelbart före nästa dos (Detta bekräftas även av att kvoten mellan högsta och lägsta blodtrycksvärde ligger över 80 % efter intag av 40-80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier).
Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan det systoliska och diastoliska blodtrycket utan att påverka hjärtfrekvensen. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten av andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).
I en dubbelblind kontrollerad klinisk studie (n=687 patienter utvärderade med avseende på effekt) med non-responders till kombinationen 80 mg/12,5 mg sågs en ökning i den blodtryckssänkande effekten med 2,7/7,6 mm Hg (systoliskt blodtryck/diastoliskt blodtryck) vid behandling med kombinationen 80 mg/25 mg jämfört med fortsatt behandling med kombinationen 80 mg/12,5 mg (skillnad i anpassade medelvärden från baslinjen). I en uppföljande studie med kombinationen 80 mg/12,5 mg minskade blodtrycket ytterligare (resulterande i en generell minskning med 11,5/9,9 mm Hg (systoliskt blodtryck/diastoliskt blodtryck)).
I en poolad analys av två liknande 8 veckors dubbelblinda placebokontrollerade studier jämfört med valsartan/hydroklortiazid 160 mg/25 mg (n=2121 patienter utvärderade med avseende på effekt) sågs en signifikant större blodtryckssänkande effekt med 2,2/1,2 mm Hg (systoliskt blodtryck/diastoliskt blodtryck) med förmån för kombinationen telmisartan/hydroklortiazid 80 mg/25 mg (skillnad i anpassade medelvärden från baslinjen).
Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis till blodtrycksnivån före behandlingen under flera dagar, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertension”). Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE-hämmare vid direkta jämförelser av de två antihypertensiva behandlingar i kliniska studier.
Kardiovaskulär prevention
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jämförde effekten på det kardiovaskulära utfallet av telmisartan, ramipril samt kombinationen av telmisartan och ramipril hos 25620 patienter som var 55 år eller äldre med en historia av kranskärlssjukdom, stroke, TIA, perifer arteriell sjukdom, eller typ 2 diabetes mellitus åtföljt av tecken på organskada (t.ex. retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri), vilket är en grupp som löper risk att drabbas av kardiovaskulära händelser.
Patienter randomiserades till en av följande tre behandlingsgrupper: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), eller kombinationen av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), patienterna följdes under en genomsnittlig observationstid på 4,5 år.
Telmisartan uppvisade en liknande effekt som ramipril när det gällde reducering av det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, ickefatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt. Incidensen av det primära effektmåttet var liknande inom telmisartan (16,7 %) och ramipril (16,5 %) grupperna. Hazard ratio för telmisartan mot ramipril var 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10 p (non-inferiority) = 0,0019 vid en marginal på 1,13). Total mortalitet var 11,6 % och 11,8 % hos telmisartan respektive ramipril-behandlade patienter.
Telmisartan visade liknande effekt som ramipril i de fördefinierade sekundära effektmåtten kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, och ickefatal stroke [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], det primära effektmåttet i referensstudien HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), som utvärderade effekten av ramipril jämfört med placebo.
I TRANSCEND randomiserades patienter som var intoleranta mot ACE-hämmare, i övrigt med liknande var inklusionskriterier som i ONTARGET, till telmisartan 80 mg (n=2954) eller placebo (n=2972), båda givna utöver standardbehandling. Medeltiden till uppföljning var 4 år och 8 månader. Ingen statistiskt signifikant skillnad i incidens av det primära sammansatta effektmåttet (kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, ickefatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt) hittades [15,7 % i telmisartan och 17,0 % i placebo gruppen med hazard ratio på 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Det fanns tecken på en nytta av telmisartan jämfört med placebo i de fördefinierade sekundära sammansatta effektmåtten kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, och ickefatal stroke [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Det fanns inga tecken på nytta med avseende på kardiovaskulär mortalitet (hazard ratio 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Hosta och angioödem rapporterades mindre frekvent hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotoni rapporterades mer frekvent med telmisartan.
Kombinationen av telmisartan med ramipril gav ingen ytterligare nytta framför ramipril eller telmisartan givet ensamt. Kardiovaskulär mortalitet och total mortalitet var numeriskt högre vid kombinationsbehandling. Det var dessutom en signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotension och svimningar i kombinationsarmen. Därför rekommenderas inte användningen av telmisartan och ramipril i kombination för denna patientgrupp.
I studien ”Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) inkluderande patienter 50 år eller äldre, som nyligen genomgått stroke, noterades en ökad incidens av sepsis med telmisartan jämfört med placebo, 0,70 % jämfört med 0,49 % [RR 1,43 (96 % konfidensintervall 1,00 – 2,06)]; incidensen av fatal sepsis var förhöjd hos patienter som behandlades med telmisartan (0,33 %) jämfört med patienter på placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % konfidensintervall 1,14 – 3,76)]. Den observerade ökningen i förekomst av sepsis som var relaterad till användning av telmisartan kan antingen vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd.
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. För mer detaljerad information, se ovan under rubriken Kardiovaskulär prevention. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.
Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika är inte fullständigt känd. Tiazider påverkar njurtubulis återabsorption av elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasmarenin-aktivitet, ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökad förlust av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serum-kalium. Troligen på grund av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, tenderar en samtidig administrering av telmisartan att motverka förlusten av kalium som förknippas med tiaziddiuretika. Med hydroklortiazid sker uppkomsten av diuresen inom 2 timmar, med maximal effekt på ca 4 timmar, effekten varar i ca 6-12 timmar. Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid minskar risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.
Effekten av den fasta kombinationen telmisartan/hydroklortiazid på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande inte känd.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Samtidig administrering av hydroklortiazid och telmisartan förefaller inte påverka farmakokinetiken av endera substansen hos friska försökspersoner.
Absorption:
Telmisartan: Efter oral tillförsel uppnås maximal plasmakoncentration av telmisartan inom 0,5 - 1,5 timme efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för telmisartan 40 mg respektive 160 mg var 42 % respektive 58 %. När telmisartan intas med föda minskar biotillgängligheten med en minskning av ytan under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC) med ca 6 % med 40 mg telmisartan och med ca 19 % med dosen 160 mg. Tre timmar efter dosering är plasmakoncentrationen likartad vare sig telmisartan intagits med eller utan föda. Den lilla minskningen av AUC förväntas inte leda till en minskad terapeutisk effekt. Farmakokinetiken av oralt tillfört telmisartan är icke-linjär i dosintervallet 20-160 mg med mer än proportionella ökningar av plasmakoncentration (Cmax och AUC) med ökande dos. Telmisartan ackumuleras inte signifikant i plasma vid upprepad tillförsel.
Hydroklortiazid: Efter oral tillförsel av Telmisartan/Hydrochlorothiazide uppnås maximal plasmakoncentration av telmisartan inom 1,0 - 3,0 timmar efter dosering. Baserat på den kumulativa renala utsöndringen av hydroklortiazid var den absoluta biotillgängligheten ca 60 %.
Distribution:
Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner (> 99,5 %) framförallt albumin och alfa-l-glykoprotein. Distributionsvolymen för telmisartan är ungefär 500 liter, vilket tyder på att telmisartan också binder till vävnaderna.
Hydroklortiazid är proteinbundet till 68 % och distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.
Metabolism
Telmisartan metaboliseras genom konjugering till farmakologiskt inaktiv acylglukuronid. Glukuronid av modersubstansen är den enda metabolit som har identifierats hos människa. Efter en engångsdos av 14C-märkt telmisartan representerar glukuroniden 11 % av radioaktiviteten i plasma. Cytokrom P450 isoenzymer deltar inte i metaboliseringen av telmisartan.
Hydroklortiazid metaboliseras inte hos människa.
Elimination
Telmisartan: Efter oral eller intravenös tillförsel av 14C-märkt telmisartan elimineras huvuddelen av dosen (> 97 %) i faeces, via biliär utsöndring. Endast obetydliga mängder återfanns i urin. Total plasma-clearance av telmisartan efter oral tillförsel är > 1500 ml/min.
Terminal halveringstid var > 20 timmar.
Hydroklortiazid utsöndras i huvudsak som oförändrad substans i urinen. Ca 60 % av den orala dosen elimineras inom 48 timmar. Renalt clearance är ca 250-300 ml/min. Den terminala eliminationshalveringstiden för hydroklortiazid är 10-15 timmar.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte åt hos äldre och patienter under 65 år.
Kön
Plasmakoncentrationen av telmisartan är ungefär 2-3 gånger högre hos kvinnor än hos män. I kliniska studier fann man dock inte någon signifikant skillnad i blodtryckssvar eller incidens av ortostatisk hypotension hos kvinnor. Ingen dosjustering är nödvändig. Det finns en trend till högre plasmakoncentrationer av hydroklortiazid hos kvinnor än hos män. Detta anses inte ha klinisk relevans.
Nedsatt njurfunktion:
Renal utsöndring bidrar inte till clearance av telmisartan. Baserat på begränsad erfarenhet av patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatinin-clearance 30-60 ml/min, genomsnittsvärde ca 50 ml/min) är det inte nödvändigt med dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Telmisartan elimineras inte från blodet via hemodialys. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är hydroklortiazid-eliminationens hastighet reducerad. I en typisk studie med patienter med genomsnittligt kreatininclearance på 90 ml/min ökade eliminationshalveringstiden för hydroklortiazid. Hos patienter utan egen njurfunktion var halveringstiden för eliminationen ca 34 timmar.
Nedsatt leverfunktion:
I farmakokinetiska studier av patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökning av absolut biotillgänglighet upp till nästan 100 %. Halveringstiden för eliminationsfasen är oförändrad hos patienter med leverinsufficiens.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Inga ytterligare prekliniska studier har genomförts med den fasta kombinationsprodukten 80 mg/25 mg. Tidigare. I prekliniska säkerhetsstudier där telmisartan och hydroklortiazid samtidigt tillfördes till normotensiva råttor och hundar, hade doser jämförbara med den kliniska dosen inga ytterligare effekter, jämfört med de som observerats med endera substansen enskilt. De toxikologiska fynd som har observerats har ingen relevans för behandling av människor.
Följande toxikologiska fynd är välkända från prekliniska studier med ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister: minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i renal hemodynamik (ökat blodurea och kreatinin), ökad reninaktivitet i plasma, hypertrofi/hyperplasi i de juxtaglomerulära cellerna och gastrointestinala skador. Gastrointestinala sår kunde motverkas/förbättras genom tillägg av oralt given koksaltlösning och gemensamma burar. Hos hund sågs dilatation och atrofi av renala tubuli. Dessa fynd anses bero på telmisartans farmakologiska aktivitet.
Inga tydliga bevis på teratogen effekt har observerats, men vid toxiska dosnivåer av telmisartan observerades en effekt på den postnatala utvecklingen hos avkomman såsom lägre kroppsvikt och fördröjning till att öppna ögonen.
Telmisartan visade inga tecken på mutagenicitet eller relevant klastogen aktivitet i in vitro studier och inga tecken på carcinogenicitet hos råtta och mus. Studier med hydroklortiazid har visat på en genotoxisk eller carcinogen effekt i vissa experimentella modeller. Omfattande klinisk erfarenhet har dock inte kunnat påvisa något samband mellan behandling med hydroklortiazid och tumörsjukdom.
För fostertoxiska effekter av kombinationen telmisartan/hydroklortiazid, se avsnitt 4.6.
6. FARMACEUTISKA EGENSKAPER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Krospovidon
Hypromellos
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Mannitol
Meglumin
Povidon
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Natriumhydroxid
Natriumstearylfumarat
Talk
Röd järnoxid (E172)
Gul järnoxid (E172)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej tillämpligt.
6.3 Hållbarhet
3 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt
Förpackningstyp och innehåll
Aluminium-aluminium blisterförpackningar förpackade i kartonger innehållande 14, 28, 30, 56, 90 eller 98 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING
Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited
Laxmi House, 2B Draycott Avenue,
Kenton, Middlesex, HA3 0BU.
Storbritannien
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
49101
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2014-04-24/
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMEN
2015-02-02
18