iMeds.se

Tolterodin Sandoz

Läkemedelsverket 2012-06-25


PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Tolterodin Sandoz 1 mg filmdragerade tabletter

Tolterodin Sandoz 2 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje filmdragerad tablett innehåller 1 mg eller 2 mg tolterodintartrat motsvarande 0,68 mg respektive 1,37 mg tolterodin.


Hjälpämnen:

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerade tabletter.

Vita till benvita, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter. 1 mg tabletter är präglade med ”1” på den ena sidan och 2 mg tabletter är präglade med ”2” på den ena sidan.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Symptomatisk behandling av trängningsinkontinens och/eller ökad miktionsfrekvens och trängningar, som kan uppträda hos patienter med överaktiv blåsa.


4.2 Dosering och administreringssätt


Den filmdragerade tabletten ska sväljas hel tillsammans med en tillräcklig mängd vätska.


Vuxna (inklusive äldre):

Rekommenderad dos är 2 mg två gånger dagligen. Vid besvärande biverkningar kan dosen reduceras från 2 mg till 1 mg två gånger dagligen.


Nedsatt njur- eller leverfunktion:

Rekommenderad dos till patienter med försämrad leverfunkton eller kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR ≤30 ml/min är 1 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Effekten av behandlingen bör utvärderas efter 2-3 månader (se avsnitt 5.1).


Pediatrisk population:

Effekt av tolterodintartrat hos barn har inte kunnat visas (se avsnitt 5.1). Tolterodin Sandoz rekommenderas därför inte till barn.


4.3 Kontraindikationer


Tolterodintartrat är kontraindicerat hos patienter med

överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne


4.4 Varningar och försiktighet


Tolterodin skall användas med försiktighet till patienter med:


Multipla perorala dagliga doser av 4 mg (terapeutisk dos) och 8 mg (supraterapeutisk dos) tolterodin

med omedelbar frisättning har visats förlänga QTc-intervallet (se avsnitt 5.1). Den kliniska relevansen av dessa fynd är oklar och beror på patientens individuella riskfaktorer och känslighet.

Tolterodintartrat bör användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning inklusive:

Detta gäller särskilt när man tar potenta CYP3A4 hämmare (se avsnitt 5.1). Samtidig behandling med potenta CYP3A4 hämmare bör undvikas (se avsnitt 4.5).


Liksom vid all behandling av symptom på trängningar och trängningsinkontinens ska organiska orsaker till trängningar och täta urintömningar utredas före behandling.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Samtidig systemisk behandling med potenta CYP3A4-hämmare som makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin och klaritromycin), antimykotika (t.ex. ketokonazol och itrakonazol) samt proteashämmare, rekommenderas inte på grund av ökade serumkoncentrationer av tolterodin hos

långsamma CYP2D6-metaboliserare och därmed påföljande risk för överdosering (se avsnitt 4.4).

Samtidig behandling med andra läkemedel som har antimuskarin effekt kan resultera i mer uttalad terapeutisk effekt och biverkningar. Omvänt kan tolterodins terapeutiska effekt reduceras genom samtidig administrering av muskarina kolinerga receptoragonister.

Effekten av motilitetsstimulerande medel som metoklopramid och cisaprid kan försämras av tolterodin.


Samtidig behandling med fluoxetin (en potent CYP2D6-hämmare) resulterar inte i en kliniskt signifikant interaktion då tolterodin och dess CYP2D6-beroende metabolit, 5-hydroxymetyl­tolterodin, är ekvipotenta.

Interaktionsstudier har inte påvisat några interaktioner med warfarin eller kombinerade p-piller (etinylestradiol/levonorgestrel).

En klinisk studie tyder på att tolterodin inte hämmar enzymen CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 eller 1A2.

En ökning av plasmanivån av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer förväntas därför inte vid samtidig behandling med tolterodin.


4.6 Graviditet och amning


Graviditet:

Data från användning av tolterodintartrat hos gravida kvinnor är otillräckliga. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Följaktligen rekommenderas inte Tolterodin Sandoz under graviditet.


Amning:

Det finns inte tillräckligt med information om tolterodin utsöndras i bröstmjölk. Tolterodin Sandoz bör därför undvikas under amning.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Eftersom detta läkemedel kan orsaka ackommodationsstörningar och påverka reaktionsförmågan kan körförmågan och förmågan att använda maskiner påverkas negativt.


4.8 Biverkningar


Tolterodin kan p.g.a. sina farmakologiska egenskaper ge upphov till lindriga till måttliga antimuskarina effekter, såsom muntorrhet, dyspepsi och ögontorrhet.


Nedanstående tabell visar de biverkningar som setts vid användning av tolterodin i kliniska prövningar och efter godkännandet. Den vanligast rapporterade biverkan var muntorrhet som förekom hos 35% av de patienter som behandlats med tolterodin och hos 10% av de patienter som fått placebo. Huvudvärk rapporterades också mycket ofta och förekom hos 10,1% av de patienter som behandlats med tolterodin och hos 7,4% av de patienter som fått placebo.


Nedanstående tabell visar de biverkningar som kan ha ett samband med tolterodinanvändning. Biverkningarna presenteras efter organklass och absolut frekvens. Frekvens definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)>), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Infektioner och infestationer

Vanliga: bronkit.


Immunsystemet

Mindre vanliga: överkänslighetsreaktion

Ingen känd frekvens: analfylaktiska reaktioner.


Psykiska störningar

Mindre vanliga: nervositet

Ingen känd frekvens: hallucinationer, förvirring, desorientering.


Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: huvudvärk

Vanliga: yrsel, somnolens, parestesi

Mindre vanliga: minnesnedsättning.


Ögon

Vanliga: ögontorrhet, synstörningar inklusive onormal ackommodation.


Öron och balansorgan

Vanliga: vertigo.


Hjärtat

Vanliga: palpitationer

Mindre vanliga: takykardi, hjärtsvikt, arytmi


Blodkärl

Ingen känd frekvens: värmevallningar


Magtarmkanalen

Mycket vanliga: muntorrhet.

Vanliga: dyspepsi, förstoppning, buksmärta, flatulens, kräkningar, diarré.

Mindre vanliga: gastroesofageal reflux.


Hud och subkutan vävnad

Vanliga: torr hud.

Ingen känd frekvens:angioödem.


Njurar och urinvägar

Vanliga: dysuri, urinretention.


Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Vanliga: trötthet, bröstsmärtor, perifert ödem.


Undersökningar

Vanliga: viktökning.


Fall av förvärrade demenssymtom (t.ex. förvirring, desorientering, vanföreställning) har rapporterats

hos patienter som stod på behandling med kolinesterashämmare mot demens då tolterodinbehandling

initierades.


Pediatrisk population:

I två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda fas III-studier som genomfördes på pediatriska patienter under 12 veckor, där totalt 710 barnpatienter rekryterades, var andelen patienter med urinvägsinfektioner, diarré och avvikande beteende högre hos patienter som behandlats med tolterodin än för de patienter som behandlats med placebo (urinvägsinfektion: tolterodin 6,8 %, placebo 3,6 %, diarré: tolterodin 3,3 %, placebo 0,9 %, avvikande beteende: olterodin 1,6 %, placebo 0,4 %) (se avsnitt 5.1).


4.9 Överdosering


Den högsta dos tolterodintartrat som getts till frivilliga försökspersoner är 12,8 mg som en engångsdos, vilket gav upphov till ackommodationsstörningar och miktionssvårigheter som de allvarligaste biverkningarna.


Vid eventuell överdosering av tolterodin ska patienten behandlas med ventrikeltömning och ges aktivt

kol. Behandla symptom enligt följande:


En ökning i QT-intervallet observerades vid en total daglig dos på 8 mg tolterodin med omedelbar frisättning (dubbel dos jämfört med den som rekommenderas för dagligt intag av beredningsformen med omedelbar frisättning och likvärdig med tre gånger den maximala exponeringen för kapselberedningen med långsam frisättning) intaget under 4 dagar. Vid överdosering av tolterodin skall gängse övervakning och åtgärder för handläggning av QT-förlängning vidtagas.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska spasmolytika,

ATC-kod G04BD07


Tolterodin är en kompetitiv, specifik muskarinreceptorantagonist med selektivitet för urinblåsa framför spottkörtlar in vivo. En av tolterodins metaboliter (5-hydroximetylderivat) har en farmakologisk profil som liknar modersubstansens. Denna metabolit bidrar hos snabba metaboliserare signifikant till tolterodins terapeutiska effekt (se avsnitt 5.2).

Effekt av behandling kan förväntas inom fyra veckor.

Effekt av behandling med tolterodin 2 mg två gånger dagligen efter 4 respektive 12 veckors studier

jämfört med placebo (poolade data). Absolut förändring och procentuell förändring relativt

utgångsvärdet:

Variabel

4-veckorsstudier

12-veckorsstudier

Tolterodin 2 mg

2 ggr dagligen

Placebo

Statistisk signifikans jämfört med placebo

Tolterodin

2 mg

2 ggr dagligen

Placebo

Statistisk signifikans jämfört med placebo

Antal miktioner per dygn

-1,6

(-14 %)

n=392

-0,9

(- %)

n=189

p≤0.05

-2.3

(-20 %)

n=354

-1,4

(-2 %)

n=176

p≤0,01

Antal inkontinens-episoder per dygn

-1,3

(-38 %)

n=288

-1.0

(-26 %)

n=151

Ej signifikant

–1.6

(–47 %)

n=299

-1,1

(-32 %)

n=145

p≤0,05

Genomsnittlig volym per miktion (ml)

25

(+17 %)

n=385

+12

(+8 %)

n=185

p≤0,001

+35

(+22 %)

n=354

+10

(+6 %)

n=176

p≤0,001

Andel patienter med inga eller minimala besvär efter behandling (%)

16 %

n=394

7 %

n=190

p≤0,01

19 %

n=356

15 %

n=177

Ej signifikant

Effekten av tolterodin utvärderades hos patienter som genomgått urodynamisk undersökning vid studiestart. Beroende på urodynamiskt resultat allokerades patienterna antingen till en grupp med positivt urodynamiskt svar (motoriska trängningar) eller en grupp med negativt urodynamiskt svar sensoriska trängningar). Inom varje grupp randomiserades patienterna till behandling med tolterodin eller placebo. Studien gav inga övertygande bevis på att tolterodin hade bättre effekt än placebo vid sensoriska trängningar.


Tolterodins kliniska effekter på QT-intervallet studerades på EKG som tagits på mer än 600 behandlade patienter, inklusive äldre och patienter med tidigare känd kardiovaskulär sjukdom. Förändringarna i QT-intervall skilde sig inte signifikant mellan placebo och behandlingsgrupperna.


Effekten av tolterodin på QT-förlängning undersöktes vidare hos 48 friska manliga och kvinnliga frivilliga i åldern 18-55 år. Personerna fick tolterodin 2 mg två gånger dagligen och 4 mg två gånger dagligen som beredning med omedelbar frisättning. Resultaten (Fridericia korrigerade) vid maximal tolterodin­koncentration (1 timme) visade en medelökning av QT-intervallet på 5,0 och 11, 8 msek för tolterodin 2 mg respektive 4 mg två gånger dagligen samt 19,8 msek för moxifloxacin (400 mg), använd som aktiv, intern kontroll. En farmakokinetisk/farmakodynamisk modell beräknade att ökningarna i QTc-intervallet hos långsamma metaboliserare (som saknar CYP2D6) behandlade med tolterodin 2 mg två gånger dagligen är jämförbara med de som observerats hos snabba metaboliserare som tagit 4 mg två gånger dagligen. Vid respektive dosering av tolterodin översteg inga personer, oberoende av metabol profil, 500 msek för absolut QTcF eller 60 msek i förändring från ursprungsnivå – värden ansedda som tröskelvärden att ta i särskilt beaktande.


Pediatrisk population

Effekt har inte kunnat visas i en pediatrisk population. Två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda 12 veckors fas III-studier på barn genomfördes med tolterodin depotkapslar. Totalt 710 barnpatienter (486 behandlandes med tolterodin och 224 med placebo) i åldrarna 5‑10 år med frekventa urintömningar och trängningsinkontinens ingick i studierna. Ingen signifikant skillnad, med avseende på förändringar från utgångsvärdet i antalet inkontinenta episoder per vecka, kunde observeras mellan de två grupperna i någon av studierna (se avsnitt 4.8).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Tolterodin absorberas snabbt. Både tolterodin och 5-hydroxymetylmetaboliten når maximala serumkoncentrationer 1‑3 timmar efter dosering. Halveringstiden för tolterodin efter tablettintag är 2‑3 timmar hos snabba metaboliserare och omkring 10 timmar hos långsamma metaboliserare (som saknar CYP2D6). Steady state-koncentrationer uppnås inom 2 dagar.


Föda påverkar inte exponeringen av obundet tolterodin och den aktiva 5-hydroxymetylmetaboliten hos snabba metaboliserare trots att tolterodinnivåerna ökar vid samtidigt födointag. Kliniskt relevanta förändringar förväntas inte heller hos långsamma metaboliserare.


Absorption

Efter peroral administrering genomgår tolterodin CYP2D6-katalyserad första-passagemetabolism i levern vilket resulterar i bildandet av 5-hydroxymetylderivatet, en farmakologiskt ekvipotent huvudmetabolit.


Tolterodins absoluta biotillgänglighet är 17 % hos snabba metaboliserare (majoriteten av patienterna) och 65 % hos långsamma metaboliserare vilka saknar CYP2D6.


Distribution

Tolterodin och 5-hydroxymetylmetaboliten binds huvudsakligen till orosomukoid. De obundna fraktionerna är 3,7 % respektive 36 %. Tolterodins distributionsvolym är 113 liter.


Elimination

Tolterodin genomgår omfattande metabolisering i levern efter oral dosering. Tolterodin metaboliseras huvudsakligen av det genetiskt polymorfa enzymet CYP2D6 varvid 5-hydroxymetaboliten bildas. Vidare metabolism leder till bildandet av metaboliterna 5-karboxylsyra och N-dealkylerad 5-karboxylsyra, vilka utgör 51 % respektive 29 % av utsöndringen i urin. En mindre del (omkring 7 %) av befolkningen saknar CYP2D6-aktivitet. Den identifierade metabolismvägen för dessa individer (långsamma metaboliserare) är dealkylering via CYP3A4 till N-dealkylerad tolterodin, vilket inte bidrar till den kliniska effekten. Återstoden av befolkningen är snabba metaboliserare. Systemisk clearance av tolterodin hos snabba metaboliserare är 30 liter/timme. Hos långsamma metaboliserare leder reducerad clearance till signifikant högre serumkoncentrationer av tolterodin (omkring 7 gånger så höga) och försumbara koncentrationer av 5-hydroxymetylmetaboliten kan observeras.


5- hydroxymetylmetaboliten är farmakologiskt aktiv och ekvipotent med tolterodin. Beroende på skillnaderna i proteinbindningsegenskaper för tolterodin och 5-hydroxymetylmetaboliten, liknar exponeringen (AUC) av obundet tolterodin hos långsamma metaboliserare den kombinerade exponeringen av obundet tolterodin och 5-hydroxymetylmetaboliten hos patienter med CYP2D6- aktivitet, som fått samma dosering. Säkerheten, tolerabiliteten och behandlingseffekten liknar varandra, oberoende av fenotyp.


Utsöndringen av radioaktivitet efter administration av [14C]-tolterodin är ungefär 77% i urin och 17% i faeces. Mindre än 1% av dosen utsöndras i oförändrad form och omkring 4% som 5-hydroxymetylmetaboliten. Den karboxylerade metaboliten och den motsvarande dealkylerade metaboliten utgör omkring 51% resp. 29% av utsöndringen i urin.


Farmakokinetiken är linjär i det terapeutiska dosintervallet.


Nedsatt leverfunktion

Omkring 2 gånger högre exponering av obundet tolterodin och 5-hydroxymetylmetaboliten erhålles hos patienter med levercirrhos (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Nedsatt njurfunktion

Den genomsnittliga av obundet tolterodin och dess 5-hydroxymetylmetabolit är fördubblad hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (inulinclearance GFR ≤30 ml/min). Plasmanivåer av andra metaboliter var märkbart (upp till 12 gånger) ökade hos dessa patienter. Den kliniska betydelsen av den ökade exponeringen av dessa metaboliter är okänd. Det finns inga data från patienter med lätt till måttlig njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Pediatrisk population

Exponeringen av aktiva substanser per mg dos är likartad för vuxna och ungdomar. I medeltal är denna exponering per mg dos ungefär 2-faldigt högre hos barn mellan 5 och 10 år jämfört med hos vuxna (se avsnitt 4.2 och 5.1).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några kliniskt relevanta effekter förutom de som förknippade med tolterodins farmakologiska effekt.


Reproduktionsstudier har genomförts på mus och kanin.


Tolterodin hade ingen effekt på fertilitet eller reproduktionsförmåga hos mus. Vid plasmaexponering 20 (Cmax respektive 7 (AUC) gånger högre än vad som setts hos tolterodin-behandlade människor, gav tolterodin upphov till embryodöd och missbildningar hos mus.


Inga missbildningar sågs hos kanin vid studier med 20 (Cmax) respektive 3 (AUC) gånger högre plasmaexponering än vad som kan förväntas hos tolterodin-behandlade människor.


Tolterodin och dess aktiva humana metaboliter förlänger durationen av aktionspotentialen (90 % repolarisering) i purkinjefibrer hos hund (14-75 gånger terapeutiska nivåer) och blockerar K+-flödet i klonade ’ether-a-go-go’-relaterade genkanaler (hERG, 0,5‑26,1 gånger terapeutiska nivåer). Hos hundar har förlängning av QT-intervallet observerats efter administrering av tolterodin och dess humana metaboliter (3,1‑61,0 gånger terapeutiska nivåer). Den kliniska relevansen av dessa fynd är


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Vattenfritt kalciumvätefosfat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat


Filmdragering:

Hypromellos

Titandioxid E171

Mikrokristallin cellulosa

Stearinsyra


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


30 månader.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Tabletterna är antingen förpackade i blister av Al/PVC och Al/PVC/PVDC eller plastbehållare och förslutning av HDPE.


Förpackningsstorlekar:

Tolterodin Sandoz 1 mg och 2 mg tabletter finns i blister med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 och 100 filmdragerade tabletter och i burkar med 60 och 500 filmdragerade tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


1 mg: 26411

2 mg: 26412


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2009-05-08


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2012-06-25