PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Topiramat 1A Farma 25 mg filmdragerade tabletter

Topiramat 1A Farma 50 mg filmdragerade tabletter

Topiramat 1A Farma 100 mg filmdragerade tabletter

Topiramat 1A Farma 200 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Topiramat 1A Farma 25 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 25 mg topiramat.

Hjälpämne med känd effekt: 17,8 mg laktosmonohydrat/tablett

Topiramat 1A Farma 50 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 50 mg topiramat.

Hjälpämne med känd effekt: 35,6 mg laktosmonohydrat/tablett

Topiramat 1A Farma 100 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 100 mg topiramat.

Hjälpämne med känd effekt: 71,1 mg laktosmonohydrat/tablett

Topiramat 1A Farma 200 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 200 mg topiramat.

Hjälpämne med känd effekt: 142,2 mg laktosmonohydrat/tablett

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter.

Topiramat 1A Farma 25 mg filmdragerad tablett: Vit, rund, filmdragerad tablett, slät på båda sidor.

Topiramat 1A Farma 50 mg filmdragerad tablett: Gul, rund, filmdragerad tablett, slät på båda sidor.

Topiramat 1A Farma 100 mg filmdragerad tablett: Vit, rund, filmdragerad tablett, slät på båda sidor.

Topiramat 1A Farma 200 mg filmdragerad tablett: Gul, rund, filmdragerad tablett, slät på båda sidor.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Monoterapi till vuxna, ungdomar och barn över 6 år med partiella anfall med eller utan sekundär

generalisering eller primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall.

Tilläggsbehandling till barn från 2 års ålder, ungdomar och vuxna med partiella anfall med eller utan

sekundär generalisering eller primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall och för behandling av

anfall i samband med Lennox-Gastauts syndrom.

Topiramat är indicerat hos vuxna som profylax av migränhuvudvärk efter noggrann utvärdering av möjliga alternativa behandlingsmetoder. Topiramat är inte avsett för akut behandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Allmänt

Det rekommenderas att behandlingen inleds med en låg dos följd av titrering till en effektiv dos.

Dosen och titreringshastigheten ska bestämmas av det kliniska svaret.

Topiramat finns som filmdragerade tabletter och en formulering med hårda kapslar. Det rekommenderas att de filmdragerade tabletterna inte bryts. Formuleringen med hårda kapslar ges till

patienter som inte kan svälja tabletter, t.ex. barn och äldre.

Det är inte nödvändigt att övervaka plasmakoncentrationerna av topiramat för att optimera

behandlingen med topiramat. I sällsynta fall kan tillägg av topiramat till fenytoin kräva en justering av fenytoindosen för att uppnå optimalt kliniskt utfall. Tillägg eller utsättning av fenytoin och karbamazepin vid tilläggsbehandling med topiramat kan kräva dosjustering av topiramat.

Topiramat 1A Farma kan tas utan hänsyn till måltider.

Hos patienter med eller utan anamnes på krampanfall eller epilepsi ska antiepileptika, inklusive topiramat, gradvis sättas ut för att minimera risken för krampanfall eller ökad anfallsfrekvens. I

kliniska prövningar minskades de dagliga doserna med en veckas mellanrum med 50–100 mg hos

vuxna med epilepsi och med 25–50 mg hos vuxna som fick topiramat i doser upp till 100 mg/dag som

migränprofylax. I pediatriska kliniska prövningar sattes topiramat gradvis ut under en period på 2–8

veckor.

Monoterapi vid epilepsi

Allmänt

När samtidiga antiepileptika (AED) sätts ut för att uppnå monoterapi med topiramat, ska hänsyn tas till de effekter detta kan få på anfallskontrollen. Om inte säkerhetsöverväganden kräver omedelbart

utsättande av samtidigt antiepileptikum, rekommenderas en gradvis minskning av samtidigt antiepileptikum med ungefär en tredjedel av dosen varannan vecka.

När enzyminducerande läkemedel sätts ut, kommer topiramatnivåerna att stiga. En minskning av

dosen av Topiramat 1A Farma (topiramat) kan krävas om det är kliniskt indicerat.

Vuxna

Dos och titrering ska bestämmas av det kliniska svaret. Titreringen ska starta med 25 mg varje kväll i

1 vecka. Med 1 eller 2 veckors intervall ökas därefter dosen med 25 eller 50 mg/dag, och ges uppdelat på två dostillfällen. Om patienten inte tolererar titreringsregimen, kan mindre dosökningar eller längre intervall mellan dosökningarna användas.

Rekommenderad initial måldos vid monoterapi med topiramat hos vuxna är 100 mg/dag till

200 mg/dag uppdelat på två dostillfällen. Högsta rekommenderade daglig dos är 500 mg/dag uppdelat på två dostillfällen. En del patienter med refraktära former av epilepsi har tolererat monoterapi med

topiramat i doser om 1 000 mg/dag. Dessa doseringsrekommendationer gäller alla vuxna inklusive äldre utan bakomliggande njursjukdom.

Pediatrisk population (barn över 6 års ålder)

Dos och titreringshastighet hos barn ska bestämmas av kliniskt utfall. Behandling av barn över 6 års

ålder ska starta med 0,5 till 1 mg/kg varje kväll under den första veckan. Med 1 eller 2 veckors

intervall ökas därefter dosen med 0,5 till 1 mg/kg/dag, och ges uppdelat på två dostillfällen. Om barnet inte tolererar titreringsregimen, kan mindre dosökningar eller längre intervall mellan dosökningarna användas.

Rekommenderat initialt måldosområde vid monoterapi med topiramat hos barn över 6 års ålder är 100 mg/dag beroende på kliniskt svar (detta är ca 2,0 mg/kg/dag hos barn 6–16 år).

Tilläggsbehandling vid epilepsi (partiella anfall med eller utan sekundär generalisering, primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall eller anfall i samband med Lennox-Gastauts syndrom)

Vuxna

Behandlingen ska starta med 25–50 mg varje kväll i en vecka. Användning av lägre initiala doser har

rapporterats, men har inte studerats systematiskt. Med en eller två veckors intervall ökas därefter

dosen med 25-50 mg/dag och tas uppdelat på två dostillfällen. En del patienter kan uppnå effekt med dosering en gång per dag.

Som tilläggsbehandling i kliniska prövningar var 200 mg den lägsta effektiva dosen. Vanlig daglig dos

är 200–400 mg uppdelat på två dostillfällen.

Dessa doseringsrekommendationer gäller alla vuxna, inklusive äldre, utan bakomliggande

njursjukdom (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population (barn från 2 års ålder)

Rekommenderad total daglig dos av topiramat som tilläggsbehandling är ungefär 5 till 9 mg/kg/dag uppdelat på två dostillfällen. Titreringen ska starta vid 25 mg (eller lägre, baserat på ett dosområde mellan 1 och 3 mg/kg/dag) varje kväll under den första veckan. Med 1 eller 2 veckors

intervall ökas därefter dosen med 1 till 3 mg/kg/dag (uppdelat på två dostillfällen) för att uppnå optimalt kliniskt svar.

Dagliga doser på upp till 30 mg/kg/dag har studerats och tolererades i allmänhet väl.

Migrän

Vuxna

Rekommenderad total daglig dos av topiramat vid profylaktisk behandling av migränhuvudvärk är 100

mg/dag uppdelat på två dostillfällen. Titreringen ska starta med 25 mg varje kväll i 1 vecka. Dosen

ökas därefter med 25 mg/dag med 1 veckas mellanrum. Om patienten inte tolererar titreringsregimen, kan längre intervall mellan dosjusteringarna användas.

En del patienter kan uppleva en förbättring vid en total daglig dos på 50 mg/dag. Patienter har fått en total daglig dos på upp till 200 mg/dag. Denna dos kan vara till fördel för en del patienter, men trots detta bör försiktighet iakttas på grund av ökad incidens av biverkningar.

Pediatrisk population

Topiramat rekommenderas inte för behandling eller profylax av migrän hos barn beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

Allmänna doseringsrekommendationer för topiramat i särskilda patientpopulationer

Nedsatt njurfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (CLCR ≤ 70 ml/min) då plasmaclearance och renalt clearance av topiramat är minskat. Personer med känd nedsatt njurfunktion kan kräva längre tid för att uppnå steady-state vid varje dos.

Halvering av den vanliga start- och underhållsdosen rekommenderas (se avsnitt 5.2).

Topiramat avlägsnas från plasma vid hemodialys, därför ska en tilläggsdos av Topiramat 1A Farma motsvarande ungefär en halv daglig dos ges till patienter med terminal njursvikt de dagar de genomgår hemodialys. Tilläggsdosen ska ges uppdelat på dostillfällen i början och slutet av hemodialysen. Tilläggsdosen kan vara olika stor beroende på egenskaperna hos den dialysutrustning som används (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion då clearance av topiramat är minskat.

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos äldre förutsatt att njurfunktionen är intakt.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämnesom anges i avsnitt 6.1.

Profylax av migränhuvudvärk under graviditet samt till fertila kvinnor som inte använder effektiv

preventivmetod.

4.4 Varningar och försiktighet

I situationer då snabb utsättning av topiramat är medicinskt indicerat, rekommenderas lämplig

övervakning (se avsnitt 4.2).

Som med övriga antiepileptika kan vissa patienter uppleva en ökning av anfallsfrekvens eller nya typer av anfall med topiramat. Dessa fenomen kan vara konsekvensen av en överdos, en minskning av

plasmakoncentrationen av antiepileptika som används samtidigt, försämring av sjukdomen eller en paradoxal effekt.

Adekvat hydrering är mycket viktigt under tiden topiramat används. Hydrering kan minska risken för

njursten (se nedan). Lämplig hydrering före och under aktiviteter såsom träning eller exponering för

höga temperaturer kan minska risken för värmerelaterade biverkningar (se avsnitt 4.8).

Oligohidros

Oligohidros (minskad svettning) har rapporterats i samband med användning av topiramat. Minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur kan förekomma, speciellt hos små barn som utsätts för hög lufttemperatur.

Humörförändringar/depression

En ökad incidens av humörförändringar och depression har observerats under behandling med

topiramat.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för topiramat. I dubbelblinda kliniska prövningar förekom självmordsrelaterade biverkningar (suicidtankar, självmordsförsök och självmord) med en frekvens på 0,5 % hos topiramatbehandlade patienter (46 av 8 652 behandlade patienter) och med nästan 3 gånger högre incidens än hos dem som behandlades

med placebo (0,2 %, 8 av 4 045 behandlade patienter).

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende, och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Njursten

Vissa patienter, särskilt de med predisponering för njursten, kan löpa ökad risk för njurstensbildning

och därmed förknippade tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta.

Riskfaktorer för njursten inkluderar tidigare njurstensbildning, familjeanamnes av njursten och

hyperkalciuri. Ingen av dessa riskfaktorer kan med säkerhet förutsäga njurstensbildning under behandling med topiramat. Dessutom kan patienter som tar andra läkemedel som är förknippade med njursten löpa ökad risk.

Nedsatt njurfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (CL_CR ≤ 70 ml/min), eftersom plasma- och njurclearance av topiramat är nedsatt. För specifika doseringsrekommendationer för patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt 4.2, Nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion, eftersom clearance av topiramat kan vara nedsatt.

Akut myopi och sekundärt glaukom med trång kammarvinkel

Ett syndrom bestående av akut myopi förknippad med sekundärt glaukom med trång kammarvinkel har rapporterats hos patienter som får topiramat. Symtomen inkluderar akut insättande försämring av

synskärpan och/eller ögonsmärta. De oftalmologiska fynden kan inkludera myopi, grund främre

kammare, okulär hyperemi (rödhet) och ökat intraokulärt tryck. Mydriasis kan eventuellt förekomma.

Detta syndrom kan vara förknippat med supraciliär utgjutning, vilket medför främre förskjutning av

lins och iris, med sekundärt glaukom med trång kammarvinkel. Symtomen uppkommer vanligtvis

inom 1 månad efter initiering av topiramatbehandling. I motsats till primärt glaukom med trång

kammarvinkel, vilket är sällsynt hos patienter som är yngre än 40 år, har sekundärt glaukom med trång kammarvinkel i samband topiramat rapporterats hos såväl pediatriska patienter som vuxna.

Behandlingen omfattar avbrytande av topiramatbehandlingen så snabbt som möjligt, enligt behandlade läkares bedömning, och lämpliga åtgärder för att sänka det intraokulära trycket. Dessa åtgärder medför i allmänhet en sänkning av det intraokulära trycket.

Förhöjt intraokulärt tryck av vilken etiologi som helst kan, om det inte behandlas, leda till ett allvarligt förlopp med permanent synförlust.

Det bör avgöras om patienter med anamnes på ögonsjukdomar bör behandlas med topiramat.

Metabolisk acidos

Hyperkloremisk metabolisk acidos utan anjongap (d.v.s. sänkt serumbikarbonat under det normala referensområdet utan respiratorisk alkalos) är förknippat med topiramatbehandling. Denna minskning av serumbikarbonat beror på topiramats hämmande effekt på renalt karbanhydras. Vanligtvis inträffar

minskningen av bikarbonat tidigt under behandlingen, även om den kan inträffa när som helst under behandlingen. Dessa minskningar är vanligtvis lindriga till måttliga (genomsnittlig minskning på 4 mmol/l vid doser på 100 mg/dag eller högre hos vuxna och vid ca 6 mg/kg/dag hos pediatriska patienter). I sällsynta fall har patienter haft minskningar till värden under 10 mmol/l. Tillstånd eller behandlingar som predisponerar för acidos (såsom njursjukdom, allvarlig respiratoriska sjukdomar, status epileptikus, diarré, kirurgi, ketogen diet eller vissa läkemedel) kan förstärka de bikarbonatsänkande effekterna av topiramat.

Kronisk metabolisk acidos ökar risken för bildning av njursten och kan eventuellt leda till osteopeni.

Kronisk metabolisk acidos hos pediatriska patienter kan minska tillväxthastigheten. Effekten av topiramat på benvävnadsrelaterade följdtillstånd har inte systematiskt undersökts i pediatriska eller vuxna populationer.

Beroende på bakomliggande tillstånd, rekommenderas lämplig utvärdering inklusive serumbikarbonatnivåer vid behandling med topiramat. Om tecken eller symtom (t.ex. Kussmauls andning, andtäppa, aptitlöshet, illamående, kräkning, svår trötthet, takykardi eller rytmrubbningar) som tyder på metabolisk acidos förekommer, rekommenderas mätning av nivån bikarbonat i serum. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår, bör en sänkning av dosen eller utsättning av topiramat (genom nedtrappning) övervägas.

Topiramat bör användas med försiktighet hos patienter med tillstånd eller behandlingar som utgör en riskfaktor för uppkomsten av metabolisk acidos.

Nedsatt kognitiv funktion

Nedsatt kognitiv funktion vid epilepsi är multifaktoriellt och kan bero på den underliggande etiologin, på epilepsin eller på epilepsibehandlingen. I litteraturen förekommer rapporter om nedsatt kognitiv funktion hos vuxna som behandlas med topiramat, vilket har krävt dosminskning eller avbrytande av behandlingen. Studier om kognitiva effekter hos barn som behandlas med topiramat är dock otillräckliga och dessa effekter behöver utredas ytterligare.

Näringstillägg

Vissa patienter kan gå ner i vikt vid behandling med topiramat. Det rekommenderas att patienter som behandlas med topiramat kontrolleras med avseende på viktminskning. Kosttillägg eller ökat födointag kan övervägas om patienten förlorar i vikt vid behandling med topiramat.

Laktosintolerans

Topiramat 1A Farma innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av topiramat på andra antiepileptika

Tillägg av topiramat till andra antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, valproinsyra, fenobarbital, primidon) har ingen effekt på deras plasmakoncentrationer vid steady-state, utom hos enstaka patienter där tillägg av topiramat till fenytoin kan medföra en ökning av fenytoins plasmakoncentrationer. Detta kan möjligen bero på en hämning av en specifik enzympolymorfisk isoform (CYP2C19). Följaktligen bör alla patienter som står på fenytoin och visar kliniska tecken eller symtom på toxicitet få sina fenytoinnivåer övervakade.

En farmakokinetisk interaktionsstudie på patienter med epilepsi indikerade att tillägg av topiramat till

lamotrigin inte hade någon effekt på plasmakoncentrationen av lamotrigin vid steady-state vid

topiramatdoser på 100 till 400 mg/dag. Dessutom förekom ingen förändring av topiramats

plasmakoncentrationer vid steady-state under behandling med eller efter utsättning av

lamotriginbehandling (genomsnittlig dos på 327 mg/dag).

Topiramat hämmar enzymet CYP 2C19 och kan andra störa andra substanser som metaboliseras via

detta enzym (t ex diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Effekter av andra antiepileptika på topiramat

Fenytoin och karbamazepin minskar plasmakoncentrationen av topiramat. Tillägg eller utsättande av fenytoin eller karbamazepin vid samtidig behandling med topiramat kan kräva dosjustering av den senare. Detta bör ske genom titrering till dess klinisk effekt uppnås. Tillägg eller utsättande av valproinsyra medför inte kliniskt signifikanta förändringar i plasmakoncentrationerna av topiramat och motiverar därför inte någon dosjustering av topiramat. Resultaten av dessa interaktioner sammanfattas nedan:

Samtidigt administrerat AED	AED-koncentration	Topiramat koncentration
Fenytoin	↔**	↓
Karbamazepin	↔	↓
Valproinsyra	↔	↔
Lamotrigin	↔	↔
Fenobarbital	↔	NS
Primidon	↔	NS
↔ = Ingen effekt på plasmakoncentration (≤15 % förändring) ** = Plasmakoncentrationer ökar hos enskilda patienter ↓ = Plasmakoncentrationer minskar NS = Inte studerat AED = Antiepileptikum

Andra läkemedelsinteraktioner

Digoxin

I en engångsdosstudie minskade ytan under plasmakoncentrationskurvan (AUC) för serumdigoxin med 12 % på grund av samtidig administrering av topiramat. Den kliniska relevansen av denna observation har inte fastställts. När topiramat läggs till eller sätts ut hos patienter som står på digoxinbehandling, bör noggrann rutinmässig övervakning av serumdigoxin ske.

CNS-depressiva medel

Samtidig administrering av topiramat alkohol eller andra CNS-depressiva läkemedel har inte utvärderats i kliniska studier. Det rekommenderas att topiramat inte används tillsammans med alkohol eller andra CNS-depressiva läkemedel.

Johannesört (Hypericum perforatum)

Det kan finnas en risk för minskade plasmakoncentrationer och därmed en förlust av effekt som följd vid samtidig administrering av topiramat och johannesört. Inga kliniska studier har genomförts för att utvärdera denna potentiella interaktion.

Orala preventivmedel

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga försökspersoner med samtidigt administrerat p-piller av kombinationstyp innehållande 1 mg noretisteron (NET) plus 35 μg etinylöstradiol (EE), var topiramat som gavs utan andra läkemedel, i doser på 50 till 200 mg/dag inte förknippat med statistiskt signifikanta förändringar av genomsnittlig exponering (AUC) för någon komponent i p-pillret. I en annan studie var exponeringen för EE statistiskt signifikant minskad i doser på 200, 400 och 800 mg/dag (18 %, 21 % respektive 30 %) när det gavs som tilläggsbehandling till epilepsipatienter som tog valproinsyra. Topiramat (50–200 mg/dag hos friska frivilliga och 200–800 mg/dag hos epilepsipatienter) påverkade inte exponeringen för NET signifikant i någon av de två studierna. Även om det förekom en dosberoende minskning av EE-exponeringen i doser på 200–800 mg/dag (hos epilepsipatienter), fanns det ingen signifikant dosberoende förändring av EE-exponeringen i doser på 50–200 mg/dag (hos friska frivilliga). Den kliniska betydelsen av förändringarna är inte känd. Risken för minskad antikonceptionell effekt och ökade genombrottsblödningar bör beaktas hos patienter som tar orala preventivmedel av kombinationstyp tillsammans med topiramat. Patienter som tar östrogeninnehållande preventivmedel ska uppmanas rapportera eventuella förändringar i blödningsmönstret. Den antikonceptionella effekten kan minska även utan genombrottsblödningar.

Litium

Hos friska frivilliga försökspersoner observerades en minskning (18 % för AUC) i systemisk

exponering för litium vid samtidig administrering av topiramat 200 mg/dag. Hos patienter med bipolär

sjukdom var farmakokinetiken för litium oförändrad under behandling med topiramat vid doser på 200 mg/dag. Efter topiramatdoser på upp till 600 mg/dag observerades dock en ökning i systemisk

exponering (26 % för AUC). Litiumnivåerna ska övervakas vid samtidig administrering av topiramat.

Risperidon

Läkemedelsinteraktionsstudier som genomfördes med engångsdoser till friska frivilliga försökspersoner och upprepade doser till patienter med bipolär sjukdom gav likartade resultat. När det

administrerades samtidigt som topiramat i stigande doser på 100, 250 och 400 mg/dag skedde en minskning av risperidons (administrerat i doser från 1 till 6 mg/dag) systemiska exponering (16 % och 33 % för AUC vid steady-state vid doserna 250 respektive 400 mg/dag). Skillnaderna i AUC för den totala aktiva fraktionen mellan behandling med risperidon ensamt och kombinationsbehandling med topiramat var dock inte statistiskt signifikanta. Minimala förändringar i farmakokinetiken för den

totala aktiva fraktionen (risperidon plus 9-hydroxirisperidon) och inga förändringar för 9- hydroxirisperidon observerades. Det skedde inga signifikanta förändringar i den systemiska exponeringen för risperidons totala aktiva del eller för topiramat. När topiramat lades till existerande

risperidonbehandling (1-6 mg/dag) rapporterades biverkningar mer frekvent än innan topiramat (250-

400 mg/dag) introducerades (90 % respektive 54 %). De mest frekvent rapporterade biverkningarna då topiramat lades till risperidonbehandling var: somnolens (27 % och 12 %), parestesier (22 % och 0 %) och illamående (18 % respektive 9 %).

Hydroklortiazid (HCTZ)

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes med friska frivilliga försökspersoner utvärderade

farmakokinetiken vid steady-state för HCZT (25 mg var 24:e tim) och topiramat (96 mg var 12:e tim) när de administrerades ensamma och tillsammans. Resultaten från denna studie indikerar att

topiramats C_max ökade med 27 % och AUC ökade med 29 % när HCTZ adderades till topiramat. Den kliniska betydelsen av denna förändring är inte känd. Tillägg av HCTZ vid topiramatbehandling kan kräva en justering av topiramatdosen. Farmakokinetiken vid steady-state för HCTZ påverkades inte signifikant av samtidig administrering av topiramat. Kliniska laboratorieresultat indikerar minskningar

av serumkalium efter administrering av topiramat eller HCTZ, vilka var större när HCTZ och topiramat administrerades samtidigt.

Metformin

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes på friska frivilliga försökspersoner utvärderade

farmakokinetiken vid steady-state för metformin och topiramat i plasma när metformin gavs ensamt och när metformin och topiramat gavs samtidigt. Resultaten från denna studie indikerade att

metformins genomsnittliga C_max och genomsnittliga AUC _0-12h ökade med 18 % respektive 25 %,

medan CL/F minskade med 20 % när metformin administrerades tillsammans med topiramat.

Topiramat påverkade inte t_max för metformin. Den kliniska betydelsen av topiramats effekt på metformins farmakokinetik är oklar. Oral plasmaclearance för topiramat tycks minska när det administreras tillsammans med metformin. Storleken på förändringen av clearance är inte känd. Den kliniska betydelsen av metformins effekt på topiramats farmakokinetik är oklar.

När topiramat läggs till eller sätts ut hos patienter som står på metforminbehandling, bör noggrann rutinmässig övervakning ske med avseende på adekvat kontroll av deras diabetesstatus.

Pioglitazon

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes med friska frivilliga försökspersoner utvärderade

farmakokinetiken vid steady-state för topiramat och pioglitazon när de administrerades ensamma och

tillsammans. En minskning på 15 % av AUC_τ,ss för pioglitazon utan någon förändring av C_max,_ss

observerades. Detta fynd var inte statistiskt signifikant. Dessutom noterades en minskning på 13 %

och 16 % av C_max,_ss respektive AUC_τ,ss för den aktiva hydroximetaboliten, liksom en minskning på

60 % av C_max,ss och AUC, för den aktiva ketometaboliten. Den kliniska betydelsen av dessa fynd ärinte känd. När topiramat läggs till pioglitazonbehandling eller pioglitazon läggs till topiramat- behandling, bör noggrann rutinmässig övervakning av patienterna ske med avseende på adekvat kontroll av deras diabetesstatus.

Glyburid

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes på patienter med typ 2-diabetes utvärderade

farmakokinetiken vid steady-state för glyburid (5 mg/dag) ensamt och tillsammans med topiramat

(150 mg/dag). Det skedde en minskning på 25 % av AUC₂₄ för glyburid vid administrering av

topiramat. Den systemiska exponeringen för de aktiva metaboliterna, 4-trans-hydroxi-glyburid (M1)

och 3-cis-hydroxiglyburid (M2), minskade också med 13 % respektive 15 %. Farmakokinetiken vid

steady-state för topiramat var opåverkad av samtidig administrering av glyburid.

När topiramat läggs till glyburidbehandling eller glyburid läggs till topiramatbehandling, bör noggrann rutinmässig övervakning av patienterna ske med avseende på adekvat kontroll av deras diabetesstatus.

Övriga interaktioner

Läkemedel som predisponerar för njursten

Topiramat kan, när det används tillsammans med andra läkemedel som predisponerar för njursten, öka risken för njursten. När topiramat används bör läkemedel som dessa undvikas, eftersom de kan skapa en fysiologisk miljö som ökar risken för njurstensbildning.

Valproinsyra

Samtidig administrering av topiramat och valproinsyra har varit förknippad med hyperammonemi med eller utan encefalopati hos patienter som har tolererat något av läkemedlen var för sig. I de flesta fall lindrades symtomen och tecknen när något av läkemedlen sattes ut. Denna biverkning beror inte på en farmakokinetisk interaktion. Något samband mellan hyperammonemi och monoterapi med topiramat eller samtidig behandling med andra antiepileptika har inte fastställts.

Hypotermi, definierat som en oavsiktlig sänkning av den inre kroppstemperaturen till <35°C, har rapporterats i samband med samtidig användning av topiramat och valproinsyra (VPA), både i samband med hyperammonemi och vid frånvaro av hyperammonemi. Denna biverkning hos patienter som samtidigt använder topiramat och valproat kan uppträda efter att topiramatbehandling har påbörjats eller efter att den dagliga dosen av topiramat har ökats.

Ytterligare farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier

Det har genomförts kliniska studier för att utvärdera den potentiella farmakokinetiska läkemedelsinteraktionen mellan topiramat och andra läkemedel. Förändringar i C_max

eller AUC till följd av interaktioner sammanfattas nedan. Den andra kolumnen (koncentration av samtidigt läkemedel) beskriver vad som händer med koncentrationen av det samtidiga läkemedel som anges i den första kolumnen när topiramat läggs till. Den tredje kolumnen (koncentration av topiramat) beskriver hur den samtidiga administreringen av ett läkemedel som anges i den första kolumnen förändrar koncentrationen av topiramat.

Sammanfattning av resultat från ytterligare kliniska farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier
Samtidigt läkemedel	Koncentration av samtidigt läkemedela	Koncentration av topiramata
Amitriptylin	↔ 20 % ökning av Cmax och AUC för nortriptylinmetabolit	NS
Dihydroergotamin (oralt och subkutant)	↔	↔
Haloperidol	↔ 31 % ökning av AUC för den reducerade metaboliten	NS
Propranolol	↔ 17 % ökning av Cmax för 4- OH propranolol (TPM 50 mg var 12:e timme)	9 % och 16 % ökning av Cmax, 9 % och 17 % ökning av AUC (40 respektive 80 mg propranolol var 12:e timme)
Sumatriptan (oralt och subkutant)	↔	NS
Pizotifen	↔	↔
Diltiazem	25 % minskning av AUC för diltiazem och 18 % minskning av DEA och ↔ för DEM*	20 % ökning av AUC
Venlafaxin	↔	↔
Flunarizin	16 % ökning av AUC (TPM 50 mg var 12:e timme) b	↔
a %-värden är förändringar av behandlingens genomsnittliga Cmax eller AUC med avseende på monoterapi ↔ = Ingen effekt på Cmax och AUC (≤15 % förändring) av modersubstansen NS = Inte studerat * DEA = Desacetyldiltiazem, DEM = N-demetyldiltiazem b AUC för flunarizin ökade 14 % hos patienter som enbart tog flunarizin. Exponeringsökningen kan tillskrivas ackumulering under tiden steady-state uppnås.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Topiramat var teratogent hos mus, råtta och kanin. Hos råtta passerar topiramat placentabarriären.

Data från graviditetsregistret i Storbritannien och graviditetsregistret ”North American Antiepileptic drug” (NAAED) indikerar att spädbarn som exponeras för topiramat som monoterapi under den första trimestern har en ökad risk för medfödda missbildningar (t.ex. kraniofaciala defekter som läpp/gomspalt, hypospadi och anomalier som omfattar olika organsystem). Data från NAAED-registret för topiramat som monoterapi visade en cirka tre gånger högre incidens av större medfödda missbildningar, jämfört med en referensgrupp som inte använde antiepileptika. Dessutom var förekomsten av låg födelsevikt (<2500 gram) högre efter topiramatbehandling jämfört med referensgruppen.

Dessutom indikerar data från dessa register och andra studier på att det, jämfört med monoterapi, finns en ökad risk för teratogena effekter i samband med användning av antiepileptika i kombinationsterapi.

Det rekommenderas att kvinnor i fertil ålder använder lämplig preventivmetod och överväger andra behandlingsalternativ.

Djurstudier har visat utsöndring av topiramat i mjölk. Utsöndringen av topiramat i bröstmjölk hos människa har inte utvärderats i kontrollerade studier. Begränsade observationer hos patienter tyder på en omfattande utsöndring av topiramat i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i

bröstmjölk måste beslut fattas om amningen ska avbrytas eller om behandlingen med topiramat ska

avbrytas med hänsyn tagen till läkemedlets betydelse för modern (se avsnitt 4.4).

Indikation epilepsi

Under graviditet ska topiramat förskrivas efter att kvinnan fått fullständig information om de kända

riskerna med okontrollerad epilepsi under graviditet och de potentiella riskerna med läkemedlet för

fostret.

Indikation profylax av migränhuvudvärk

Topiramat är kontraindicerat under graviditet samt hos fertila kvinnor som inte använder effektiv

preventivmetod (se avsnitt 4.3 och 4.5 Interaktioner med orala preventivmedel).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Topiramat har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Topiramat verkar på det central nervsystemet och kan ge dåsighet, yrsel eller andra relaterade symtom. Det kan även orsaka synstörningar och/eller dimsyn. Dessa biverkningar kan eventuellt vara farliga för patienter som framför fordon eller använder maskiner, i synnerhet fram till dess den enskilda patientens upplevelse av läkemedlet är känd.

4.8 Biverkningar

Topiramats säkerhet utvärderades från en klinisk prövningsdatabas bestående av 4 111 patienter

(3 182 stod på topiramat och 929 på placebo) som deltog i 20 dubbelblinda prövningar respektive

2 847 patienter som deltog i 34 öppna prövningar med topiramat som tilläggsbehandling av primärt

generaliserade tonisk-kloniska anfall, partiella anfall, anfall i samband med Lennox-Gastauts syndrom, monoterapi vid ny eller nyligen diagnostiserad epilepsi eller migränprofylax. De flesta biverkningar var lindriga till måttliga. De biverkningar som identifierades i kliniska prövningar och vid erfarenhet efter godkännandet för försäljning (anges med ”*”) listas efter deras incidens i kliniska prövningar i tabell 1.

Angivna frekvenser är följande:

Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100

Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

De vanligaste biverkningarna (de med en incidens på >5 % och större än vad som observerades med placebo vid minst en indikation i dubbelblinda kontrollerade studier med topiramat) omfattar: anorexi,

minskad aptit, bradyfreni, depression, expressiv språkstörning, insomni, onormal koordination, störd

uppmärksamhet, yrsel, dysartri, dysgeusi, hypestesi, letargi, minnesförsämring, nystagmus, parestesi,

somnolens, tremor, diplopi, dimsyn, diarré, illamående, trötthet, irritabilitet och viktminskning.

Pediatrisk population

De biverkningar som rapporterades oftare (≥2 gånger) hos barn än hos vuxna i dubbelblinda

kontrollerade studier omfattar:

• Minskad aptit

• Ökad aptit

• Hyperkloremisk acidos

• Hypokalemi

• Avvikande beteende

• Aggression

• Apati

• Insomningssvårigheter

• Självmordstankar

• Störd uppmärksamhet

• Letargi

• Sömnstörning vid störd dygnsrytm

• Dålig sömnkvalitet

• Ökad tårproduktion

• Sinusbradykardi

• Känsla av att vara onormal

• Gångrubbning

De biverkningar som rapporterades hos barn, men inte hos vuxna, i dubbelblinda kontrollerade studier

omfattar:

• Eosinofili

• Psykomotorisk hyperaktivitet

• Vertigo

• Kräkningar

• Hypertermi

• Pyrexi

• Inlärningssvårigheter

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Tecken och symtom

Överdoseringar av topiramat har rapporterats. Tecken och symtom omfattar kramper, dåsighet,

talstörningar, dimsyn, dubbelseende, avtrubbning, letargi, onormal koordination, stupor, hypotoni,

buksmärta, agitation, yrsel och depression. De kliniska konsekvenserna var i de flesta fall inte svåra, men dödsfall har rapporterats efter överdoser av flera läkemedel inklusive topiramat.

Överdosering av topiramat kan resultera i svår metabolisk acidos (se avsnitt 4.4).

Behandling

Om intaget av topiramat skett nyligen vid en akut överdosering, ska magsäcken tömmas omedelbart genom magsköljning eller genom att framkalla kräkning. Aktivt kol har visat sig adsorbera topiramat in vitro. Behandlingen bör vara lämpligt understödjande och patienten ska vara väl hydrerad. Hemodialys har visats vara ett effektivt sätt att avlägsna topiramat ur kroppen.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika, övriga antiepileptika, medel mot migrän, ATC-kod: N03AX11

Topiramat klassificeras som en sulfamatsubstituerad monosackarid. Den exakta mekanismen med vilken topiramat utövar sina antiepileptiska och migränprofylaktiska effekter är inte känd.

Elektrofysiologiska och biokemiska studier på odlade neuron har identifierat tre egenskaper som kan bidra till topiramats antiepileptiska effekt.

De aktionspotentialer som alstrades upprepade gånger genom förlängd depolarisering av neuronen

blockerades av topiramat på ett tidsberoende sätt, vilket tyder på en tillståndsberoende blockering av

natriumkanaler. Topiramat ökade den frekvens med vilken gamma-aminosmörsyra (GABA)

aktiverade GABA_A-receptorer och ökade förmågan hos GABA att inducera ett flöde av kloridjoner in i neuronen, vilket tyder på att topiramat potentierar aktiviteten hos denna hämmande neurotransmittor.

Denna effekt blockerades inte av flumazenil, en bensodiazepinantagonist, och inte heller ökade

topiramat längden på kanalöppningstiden, vilket skiljer topiramat från barbiturater som modulerar

GABA_A-receptorer.

Eftersom topiramats antiepileptiska profil skiljer sig markant från den hos bensodiazepiner, kan det

modulera en bensodiazepinokänslig subtyp av GABA_A-receptorn. Topiramat motverkade förmågan

hos kainat att aktivera kainat/AMPA (alfa-amino-3-hydroxi-5-metylisoxasol-4-propionsyra)-subtypen

av excitatorisk aminosyra (glutamat)-receptorn, men hade ingen märkbar effekt på aktiviteten hos Nmetyl- D-aspartat (NMDA) i NMDA-receptorsubtypen. Dessa effekter av topiramat var

koncentrationsberoende i området 1 μM till 200 μM, med lägsta aktivitet observerad vid 1 μM till

10 μM.

Dessutom hämmar topiramat vissa karbanhydras-isoenzymer. Denna farmakologiska effekt är mycket

svagare än den hos acetazolamid, en känd karbanhydrashämmare, och den anses inte vara en viktig del av topiramats antiepileptiska aktivitet.

I djurstudier utövar topiramat antikonvulsiv aktivitet hos råtta och mus i MES–tester (”maximal electroshock seizure”) och är effektivt i gnagarmodeller på epilepsi, vilka omfattar toniska och

absenslika anfall hos spontant epileptisk råtta (SER) och toniska och kloniska anfall som induceras hos råtta genom stimulering av amygdala eller genom global ischemi. Topiramat har endast svag effekt när det gäller att blockera kloniska anfall som inducerats av GABA_A-receptorantagonisten

pentylenetetrazol.

Studier på mus som samtidigt får topiramat och karbamazepin eller fenobarbital visade synergistisk

antikonvulsiv aktivitet, medan kombination med fenytoin visade additiv antikonvulsiv aktivitet. I

välkontrollerade prövningar med tilläggsbehandling har ingen korrelation visats mellan de lägsta

plasmakoncentrationerna av topiramat och dess kliniska effekt. Inga tecken på tolerans har visats hos människa.

Absensanfall

Två små enarmade studier utfördes med barn i åldern 4‑11 år (CAPSS-326 och TOPAMAT-ABS-001). En inkluderade 5 barn och den andra inkluderade 12 barn innan den avbröts i förtid på grund av brist på terapeutiskt svar. Doserna som användes i dessa studier var upp till ca 12 mg/kg i studie TOPAMAT-ABS-001, och maximalt den lägsta av 9 mg/kg/dag eller 400 mg/dag i studie CAPSS-326. Dessa studier gav inte tillräckliga bevis för att dra några slutsatser om effekt och säkerhet hos barn.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Formuleringarna med den filmdragerade tabletten och den hårda kapseln är bioekvivalenta.

Topiramats farmakokinetiska profil jämfört med andra antiepileptika visar lång halveringstid i plasma,

linjär farmakokinetik, huvudsakligen renalt clearance, frånvaro av signifikant proteinbindning och avsaknad av kliniskt relevanta aktiva metaboliter.

Topiramat är inte en potent inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, kan administreras

oberoende av måltider och rutinmässig övervakning av topiramatkoncentrationer i plasma är inte

nödvändigt. I kliniska studier fanns inget konsekvent samband mellan plasmakoncentrationer och effekt eller biverkningar.

Absorption

Topiramat absorberas snabbt och väl. Efter oral administrering av 100 mg topiramat till friska

frivilliga försökspersoner uppnåddes en genomsnittlig högsta plasmakoncentration (C_max) på 1,5 μg/ml

inom 2 till 3 timmar (T_max).

Baserat på återvinning av radioaktivitet från urinen var den genomsnittliga absorptionen av en 100 mg

oral dos av ¹⁴C-topiramat minst 81 %. Mat hade ingen kliniskt signifikant effekt på topiramats

biotillgänglighet.

Distribution

I allmänhet binds 13 till 17 % av topiramat till plasmaproteiner. Man har observerat ett bindningsställe med låg kapacitet för topiramat i/på erytrocyter, vilket mättas vid plasmakoncentrationer över 4 μg/ml. Distributionsvolymen varierade omvänt med dosen. Den genomsnittliga synliga distributionsvolymen var 0,80 till 0,55 L/kg för en engångsdos på 100 till 1 200 mg. Man upptäckte en könsskillnad i distributionsvolym, där kvinnors värden är ca 50 % av männens. Detta tillskrevs den högre procenten kroppsfett hos kvinnliga patienter och har ingen klinisk konsekvens.

Metabolism

Topiramat metaboliseras inte i så hög utsträckning (~20 %) hos friska frivilliga försökspersoner. Det

metaboliseras upp till 50 % hos patienter som får samtidig antiepileptikabehandling med kända inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer. Sex metaboliter som bildas genom hydroxylering,

hydrolys och glukuronidering har isolerats, karakteriserats och identifierats från plasma, urin och feces hos människa. Varje metabolit utgör mindre än 3 % av den totala radioaktivitet som utsöndras efter administrering av ¹⁴C-topiramat. Två metaboliter som behöll större delen av topiramats struktur testades och visade sig ha obetydlig eller ingen antikonvulsiv aktivitet.

Eliminering

Hos människa är den viktigaste elimineringsvägen för oförändrat topiramat och dess metaboliter via

njurarna (minst 81 % av dosen). Ungefär 66 % av dosen av ¹⁴C-topiramat utsöndrades oförändrad i urinen inom fyra dagar. Efter dosering två gånger per dag av 50 mg och 100 mg topiramat, var

genomsnittlig renalt clearance ca 18 ml/min respektive 17 ml/min. Det finns bevis på renal tubulär reabsorption av topiramat. Detta stöds av studier på råtta där topiramat administrerades samtidigt som probenecid och en signifikant ökning av topiramats renala clearance observerades. Total

plasmaclearance hos människa är ca 20 till 30 ml/min efter oral administrering.

Topiramat visar liten variation mellan patienter när det gäller plasmakoncentrationer och har därför förutsägbar farmakokinetik. Topiramats farmakokinetik är linjär med konstant plasmaclearance och

arean under plasmakoncentrationskurvan ökar på ett dosproportionellt sätt i området 100 till 400 mg som oral engångsdos till friska frivilliga försökspersoner. Patienter med normal njurfunktion kan

behöva 4 till 8 dagar för att uppnå steady-state för plasmakoncentrationer. Genomsnittlig C_max

efter upprepade orala doser på 100 mg två gånger per dag till friska frivilliga försökspersoner var

6,76 μg/ml. Efter administrering av upprepade doser på 50 mg och 100 mg topiramat två gånger per

dag, var den genomsnittliga elimineringshalveringstiden ca 21 timmar.

Samtidig administrering av upprepade doser av topiramat, 100 till 400 mg två gånger per dag, och

fenytoin eller karbamazepin visar dosproportionella ökningar av plasmakoncentrationerna av

topiramat.

Topiramats plasmaclearance och renala clearance minskar hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion (CLCR ≤70 ml/min). Till följd av detta förväntas högre plasmakoncentrationer vid steady-state för en given dos hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med dem som har normal njurfunktion. Dessutom kommer patienter med nedsatt njurfunktion att behöva längre tid för att nå steady-state på varje dos. För patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion rekommenderas hälften av den vanliga start- och underhållsdosen.

Topiramat avlägsnas effektivt från plasma med hemodialys. En längre period av hemodialys kan leda till att topiramatkoncentrationen sjunker under den nivå som krävs för förebyggande effekt mot anfall. För att undvika snabba fall i plasmakoncentrationen av topiramat kan en extra dos topiramat krävas. Vid den konkreta dosjusteringen bör hänsyn tas till 1) hur länge dialysen varar, 2) clearance­hastigheten med det dialyssystem som används och 3) effektiv renal clearance av topiramat hos den patient som dialyseras.

Topiramats plasmaclearance minskar med ett medelvärde på 26% hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion. Topiramat ska därför ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.

Topiramats plasmaclearance är oförändrad hos äldre patienter utan bakomliggande njursjukdom.

Pediatrisk population (farmakokinetik upp till 12 års ålder)

Topiramats farmakokinetik hos barn, liksom hos vuxna som får tilläggsbehandling, är linjär med en

clearance som är dosoberoende och plasmakoncentrationer vid steady-state som ökar proportionellt med dosen. Barn har dock högre clearance och kortare elimineringshalveringstid. Följaktligen kan

topiramats plasmakoncentrationer för samma dos i mg/kg vara lägre hos barn jämfört med vuxna.

Liksom hos vuxna minskar leverenzyminducerande antiepileptika plasmakoncentrationerna vid

steady-state.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I icke-kliniska studier på fertilitet, trots maternell och paternell toxicitet vid så låg dos som 8

mg/kg/dag, observerades inga effekter på fertilitet hos hon- eller hanråttor vid doser upp till 100

mg/kg/dag.

I prekliniska studier har topiramat visat sig ha teratogena effekter på de djurarter som studerades

(möss, råttor och kaniner). Hos möss var fostervikt och skelettossifikation minskad vid 500 mg/kg/dag

i samband med maternell toxicitet. Generellt sett var antalet fostermissbildningar hos möss ökade för

alla läkemedelsbehandlade grupper (20, 100 och 500 mg/kg/dag).

Hos råttor observerades dosrelaterad maternell toxicitet och embryo-/fostertoxicitet (minskad fostervikt och/eller skelettossifikation) vid ner till 20 mg/kg/dag med teratogena effekter (defekter på extremiteter) vid 400 mg/kg/dag och mer. Hos kaniner noterades dosrelaterad maternell toxicitet ner

till 10 mg/kg/dag med embryo-/fostertoxicitet (ökad dödlighet) ner till 35 mg/kg/dag och teratogena

effekter (missbildningar av revben och kotor) vid 120 mg/kg/dag.

De teratogena effekterna som sågs hos råttor och kaniner var liknande de som setts med

kolsyreanhydrashämmare, vilket inte har associerats med missbildningar hos människa. Effekter på

tillväxt indikerades även av lägre födelsevikter, samt under digivning för avkomma från honråttor som

behandlats med 20 mg/kg/dag eller 100 mg/kg/dag under dräktighet och digivning. Topiramat passerar placentabarriären hos råttor.

Hos unga råttor resulterade daglig oral administrering av topiramat vid doser upp till 300 mg/kg/dag

under utvecklingsperioden som motsvarar spädbarnsåldern, barndomen och tonåren, i toxicitet liknande den hos vuxna djur (minskat matintag med minskad ökning av kroppsvikt, centrilobulär, hepatocellulär hypertrofi). Det var inga relevanta effekter på tillväxt av rörben (tibia) eller

mineraltäthet i ben (femur), avvänjning från di och reproduktiv utveckling, neurologisk utveckning

(inklusive utvärdering av minne och inlärning), parning och fertilitet eller hysterotomiska parametrar.

Vid in vitro och in vivo mutagenicitetsstudier uppvisade inte topiramat genotoxisk potential.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Majsstärkelse, pregelatiniserad

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat

Dragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Polysorbat 80

Topiramat 1A Farma 50 mg samt 200 mg filmdragerade tabletter:

Järnoxid, gul (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Al/Al blister:

3 år.

HDPE-tablettburk med PP-lock:

2 år.

Använd senast 1 månad efter öppning.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 ºC. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Al/Al blister: 5, 6, 10, 20, 60 och 100 filmdragerade tabletter.

HDPE-tablettburk med PP-lock, innehållande kiselgel som torkmedel: 20, 28, 50, 60, 100 och 200 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

1A Farma A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Topiramat 1A Farma 25 mg: 23822

Topiramat 1A Farma 50 mg: 23823

Topiramat 1A Farma 100 mg: 23824

Topiramat 1A Farma 200 mg: 23825

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2008-05-23/2010-08-31

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-05-12