iMeds.se

Topiramat Ratiopharm

Läkemedelsverket 2015-09-04

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter

Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter

Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter

Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 25 mg topiramat.

Hjälpämne med känd effekt: 20 mg laktosmonohydrat/tablett


Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 50 mg topiramat.

Hjälpämne med känd effekt: 40 mg laktosmonohydrat/tablett


Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 100 mg topiramat.

Hjälpämne med känd effekt: 80 mg laktosmonohydrat/tablett


Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 200 mg topiramat.

Hjälpämne med känd effekt: 160 mg laktosmonohydrat/tablett


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett.


Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter

Vita, runda, bikonvexa och filmdragerade tabletter med fasade kanter

Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter

Ljusgula, runda, bikonvexa och filmdragerade tabletter med fasade kanter

Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter

Gula, runda, bikonvexa och filmdragerade tabletter med fasade kanter

Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter

Laxrosa, kapselformade, bikonvexa filmdragerade tabletter


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Monoterapi till vuxna, ungdomar och barn över 6 år med partiella anfall med eller utan sekundär generalisering eller primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall.


Tilläggsbehandling till barn från 2 års ålder, ungdomar och vuxna med partiella anfall med eller utan sekundär generalisering eller primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall och för behandling av anfall i samband med Lennox-Gastauts syndrom.

Topiramat är indicerat hos vuxna som profylax av migränhuvudvärk efter noggrann utvärdering av möjliga alternativa behandlingsmetoder. Topiramat är inte avsett för akut behandling.


4.2 Dosering och administreringssätt


Allmänt

Det rekommenderas att behandlingen inleds med en låg dos följd av titrering till en effektiv dos. Dosen och titreringshastigheten ska bestämmas av det kliniska svaret.


Det rekommenderas att de filmdragerade tabletterna inte bryts.


Det är inte nödvändigt att övervaka plasmakoncentrationerna av topiramat för att optimera behandlingen med topiramat. I sällsynta fall kan tillägg av topiramat till fenytoin kräva en justering av fenytoindosen för att uppnå optimalt kliniskt utfall. Tillägg eller utsättning av fenytoin och karbamazepin vid tilläggsbehandling med topiramat kan kräva dosjustering av topiramat.


Topiramat ratiopharm kan tas utan hänsyn till måltider.


Hos patienter med eller utan anamnes på krampanfall eller epilepsi ska antiepileptika, inklusive topiramat, gradvis sättas ut för att minimera risken för krampanfall eller ökad anfallsfrekvens. I kliniska prövningar minskades de dagliga doserna med en veckas mellanrum med 50‑100 mg hos vuxna med epilepsi och med 25‑50 mg hos vuxna som fick topiramat i doser upp till 100 mg/dag som migränprofylax. I pediatriska kliniska prövningar sattes topiramat gradvis ut under en period på 2‑8 veckor.


Monoterapi vid epilepsi


Allmänt


När samtidiga antiepileptika (AED) sätts ut för att uppnå monoterapi med topiramat, ska hänsyn tas till de effekter detta kan få på anfallskontrollen. Om inte säkerhetsöverväganden kräver omedelbart utsättande av samtidigt antiepileptikum, rekommenderas en gradvis minskning av samtidigt antiepileptikum med ungefär en tredjedel av dosen varannan vecka.

När enzyminducerande läkemedel sätts ut, kommer topiramatnivåerna att stiga. En minskning av dosen av Topiramat ratiopharm (topiramat) kan krävas om det är kliniskt indicerat.


Vuxna


Dos och titrering ska bestämmas av det kliniska svaret. Titreringen ska starta med 25 mg varje kväll i 1 vecka. Med 1 eller 2 veckors intervall ökas därefter dosen med 25 eller 50 mg/dag, och ges uppdelat på två dostillfällen. Om patienten inte tolererar titreringsregimen, kan mindre dosökningar eller längre intervall mellan dosökningarna användas.


Rekommenderad initial måldos vid monoterapi med topiramat hos vuxna är 100 mg/dag till 200 mg/dag uppdelat på två dostillfällen. Högsta rekommenderade daglig dos är 500 mg/dag uppdelat på två dostillfällen. En del patienter med refraktära former av epilepsi har tolererat monoterapi med topiramat i doser om 1 000 mg/dag. Dessa doseringsrekommendationer gäller alla vuxna inklusive äldre utan bakomliggande njursjukdom.


Pediatrisk population (barn över 6 års ålder)


Dos och titreringshastighet hos barn ska bestämmas av kliniskt utfall. Behandling av barn över 6 års ålder ska starta med 0,5 till 1 mg/kg varje kväll under den första veckan. Med 1 eller 2 veckors intervall ökas därefter dosen med 0,5 till 1 mg/kg/dag, och ges uppdelat på två dostillfällen. Om barnet inte tolererar titreringsregimen, kan mindre dosökningar eller längre intervall mellan dosökningarna användas.

Rekommenderat initialt måldosområde vid monoterapi med topiramat hos barn över 6 års ålder är 100 mg/dag beroende på kliniskt svar (detta är ca 2,0 mg/kg/dag hos barn 6‑16 år).


Tilläggsbehandling vid epilepsi (partiella anfall med eller utan sekundär generalisering, primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall eller anfall i samband med Lennox-Gastauts syndrom)


Vuxna


Behandlingen ska starta med 25‑50 mg varje kväll i en vecka. Användning av lägre initiala doser har rapporterats, men har inte studerats systematiskt. Med en eller två veckors intervall ökas därefter dosen med 25‑50 mg/dag och tas uppdelat på två dostillfällen. En del patienter kan uppnå effekt med dosering en gång per dag.

Som tilläggsbehandling i kliniska prövningar var 200 mg den lägsta effektiva dosen. Vanlig daglig dos är 200‑400 mg uppdelat på två dostillfällen.

Dessa doseringsrekommendationer gäller alla vuxna, inklusive äldre, utan bakomliggande njursjukdom (se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population (barn från 2 års ålder)


Rekommenderad total daglig dos av Topiramat ratiopharm (topiramat) som tilläggsbehandling är ungefär 5 till 9 mg/kg/dag uppdelat på två dostillfällen. Titreringen ska starta vid 25 mg (eller lägre, baserat på ett dosområde mellan 1 och 3 mg/kg/dag) varje kväll under den första veckan. Med 1 eller 2 veckors intervall ökas därefter dosen med 1 till 3 mg/kg/dag (uppdelat på två dostillfällen) för att uppnå optimalt kliniskt svar.


Dagliga doser på upp till 30 mg/kg/dag har studerats och tolererades i allmänhet väl.


Migrän


Vuxna


Rekommenderad total daglig dos av topiramat vid profylaktisk behandling av migränhuvudvärk är 100 mg/dag uppdelat på två dostillfällen. Titreringen ska starta med 25 mg varje kväll i 1 vecka. Dosen ökas därefter med 25 mg/dag med 1 veckas mellanrum. Om patienten inte tolererar titreringsregimen, kan längre intervall mellan dosjusteringarna användas. En del patienter kan uppleva en förbättring vid en total daglig dos på 50 mg/dag. Patienter har fått en total daglig dos på upp till 200 mg/dag. Denna dos kan vara till fördel för en del patienter, men trots detta bör försiktighet iakttas på grund av ökad incidens av biverkningar.


Pediatrisk population


Topiramat ratiopharm (topiramat) rekommenderas inte för behandling eller profylax av migrän hos barn beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.


Allmänna doseringsrekommendationer för topiramat i särskilda patientpopulationer


Nedsatt njurfunktion


Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (CLCR ≤ 70 ml/min) då plasmaclearance och renalt clearance av topiramat är minskat. Personer med känd nedsatt njurfunktion kan kräva längre tid för att uppnå steady-state vid varje dos. Halvering av den vanliga start- och underhållsdosen rekommenderas (se avsnitt 5.2).


Topiramat avlägsnas från plasma vid hemodialys, därför ska en tilläggsdos av topiramat motsvarande ungefär en halv daglig dos ges till patienter med terminal njursvikt de dagar de genomgår hemodialys. Tilläggsdosen ska ges uppdelat på dostillfällen i början och slutet av hemodialysen. Tilläggsdosen kan vara olika stor beroende på egenskaperna hos den dialysutrustning som används (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion


Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion då clearance av topiramat är minskat.


Äldre


Ingen dosjustering krävs hos äldre förutsatt att njurfunktionen är intakt.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Profylax av migränhuvudvärk under graviditet samt till fertila kvinnor som inte använder effektiv preventivmetod.


4.4 Varningar och försiktighet


I situationer då snabb utsättning av topiramat är medicinskt indicerat, rekommenderas lämplig övervakning (se avsnitt 4.2 för ytterligare information).


Som med övriga antiepileptika kan vissa patienter uppleva en ökning av anfallsfrekvens eller nya typer av anfall med topiramat. Dessa fenomen kan vara konsekvensen av en överdos, en minskning av plasmakoncentrationen av antiepileptika som används samtidigt, försämring av sjukdomen eller en paradoxal effekt.


Adekvat hydrering är mycket viktigt under tiden topiramat används. Hydrering kan minska risken för njursten (se nedan). Lämplig hydrering före och under aktiviteter såsom träning eller exponering för höga temperaturer kan minska risken för värmerelaterade biverkningar (se avsnitt 4.8).


Oligohidros

Oligohidros (minskad svettning) har rapporterats i samband med användning av topiramat. Minskad svettning och hypertermi (förhöjd kroppstemperaturen) kan förekomma, speciellt hos små barn som utsätts för hög omgivningstemperatur.


Humörförändringar/depression

En ökad incidens av humörförändringar och depression har observerats under behandling med topiramat.


Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för topiramat.


I dubbelblinda kliniska prövningar förekom självmordsrelaterade biverkningar (suicidtankar, självmordsförsök och självmord) med en frekvens på 0,5 % hos topiramatbehandlade patienter (46 av 8 652 behandlade patienter) och med nästan 3 gånger högre incidens än hos dem som behandlades med placebo (0,2 %, 8 av 4 045 behandlade patienter).


Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende, och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.


Njursten

Vissa patienter, särskilt de med predisponering för njursten, kan löpa ökad risk för njurstensbildning och därmed förknippade tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta.


Riskfaktorer för njursten inkluderar tidigare njurstensbildning, familjeanamnes av njursten och hyperkalciuri. Ingen av dessa riskfaktorer kan med säkerhet förutsäga njurstensbildning under behandling med topiramat. Dessutom kan patienter som tar andra läkemedel som är förknippade med njursten löpa ökad risk.


Nedsatt njurfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (CLCR ≤ 70 ml/min) eftersom plasma- och njurclearance av topiramat är nedsatt. För specifika doseringsrekommendationer för patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt 4.2, Nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion

Topiramat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion, eftersom clearance av topiramat kan vara nedsatt.


Akut myopi och sekundärt glaukom med trång kammarvinkel

Ett syndrom bestående av akut myopi förknippad med sekundärt glaukom med trång kammarvinkel har rapporterats hos patienter som får topiramat. Symtomen inkluderar akut insättande försämring av synskärpan och/eller ögonsmärta. De oftalmologiska fynden kan inkludera myopi, grund främre kammare, okulär hyperemi (rödhet) och ökat intraokulärt tryck. Mydriasis kan eventuellt förekomma. Detta syndrom kan vara förknippat med supraciliär utgjutning, vilket medför främre förskjutning av lins och iris, med sekundärt glaukom med trång kammarvinkel. Symtomen uppkommer vanligtvis inom 1 månad efter initiering av topiramatbehandling. I motsats till primärt glaukom med trång kammarvinkel, vilket är sällsynt hos patienter som är yngre än 40 år, har sekundärt glaukom med trång kammarvinkel i samband topiramat rapporterats hos såväl pediatriska patienter som vuxna. Behandlingen omfattar avbrytande av topiramatbehandlingen så snabbt som möjligt, enligt behandlade läkares bedömning, och lämpliga åtgärder för att sänka det intraokulära trycket. Dessa åtgärder medför i allmänhet en sänkning av det intraokulära trycket.


Förhöjt intraokulärt tryck av vilken etiologi som helst kan, om det inte behandlas, leda till ett allvarligt förlopp med permanent synförlust.


Det bör avgöras om patienter med anamnes på ögonsjukdomar bör behandlas med topiramat.


Metabolisk acidos

Hyperkloremisk metabolisk acidos utan anjongap (d.v.s. sänkt serumbikarbonat under det normala referensområdet utan respiratorisk alkalos) är förknippat med topiramatbehandling. Denna minskning av serumbikarbonat beror på topiramats hämmande effekt på renalt karbanhydras.


Vanligtvis inträffar minskningen av bikarbonat tidigt under behandlingen, även om den kan inträffa när som helst under behandlingen. Dessa minskningar är vanligtvis lindriga till måttliga (genomsnittlig minskning på 4 mmol/l vid doser på 100 mg/dag eller högre hos vuxna och vid ca 6 mg/kg/dag hos pediatriska patienter). I sällsynta fall har patienter haft minskningar till värden under 10 mmol/l. Tillstånd eller behandlingar som predisponerar för acidos (såsom njursjukdom, allvarlig respiratoriska sjukdomar, status epileptikus, diarré, kirurgi, ketogen diet eller vissa läkemedel) kan förstärka de bikarbonatsänkande effekterna av topiramat.


Kronisk metabolisk acidos ökar risken för bildning av njursten och kan eventuellt leda till osteopeni.


Kronisk metabolisk acidos hos pediatriska patienter kan minska tillväxthastigheten. Effekten av topiramat på benvävnadsrelaterade följdtillstånd har inte systematiskt undersökts i pediatriska eller vuxna populationer.


Beroende på bakomliggande tillstånd, rekommenderas lämplig utvärdering inklusive serumbikarbonatnivåer vid behandling med topiramat. Om tecken eller symtom på metabolisk acidos förekommer (t ex Kussmauls andning, dyspné, anorexi, illamående, kräkningar, överdriven trötthet, takykardi eller arytmi), rekommenderas mätning av serumbikarbonat. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår, bör en sänkning av dosen eller utsättning av topiramat (genom nedtrappning) övervägas.


Topiramat bör användas med försiktighet hos patienter med tillstånd eller behandlingar som utgör en riskfaktor för uppkomsten av metabolisk acidos.


Nedsättning av kognitiv funktion

Nedsättning av kognitiv funktion vid epilepsi är multifaktoriell och kan bero på den bakomliggande etiologin, på epilepsin eller på behandlingen med antiepileptika. Det har förekommit rapporter i litteraturen på nedsättning av kognitiv funktion hos vuxna på topiramatbehandling som krävde reducering av dosen eller utsättning av behandlingen. Studier på kognitiv funktion hos barn som behandlas med topiramat är dock otillräckliga och effekten i detta avseende behöver klarläggas.


Näringstillägg

Vissa patienter kan gå ner i vikt vid behandling med topiramat. Det rekommenderas att patienter som behandlas med topiramat kontrolleras med avseende på viktminskning. Kosttillägg eller ökat födointag kan övervägas om patienten förlorar i vikt vid behandling med topiramat.


Laktosintolerans

Topiramat ratiopharm innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Effekter av topiramat på andra antiepileptika


Tillägg av topiramat till andra antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, valproinsyra, fenobarbital, primidon) har ingen effekt på deras plasmakoncentrationer vid steady-state, utom hos enstaka patienter där tillägg av topiramat till fenytoin kan medföra en ökning av fenytoins plasmakoncentrationer. Detta kan möjligen bero på en hämning av en specifik enzympolymorfisk isoform (CYP2C19). Följaktligen bör alla patienter som står på fenytoin och visar kliniska tecken eller symtom på toxicitet få sina fenytoinnivåer övervakade.


En farmakokinetisk interaktionsstudie på patienter med epilepsi indikerade att tillägg av topiramat till lamotrigin inte hade någon effekt på plasmakoncentrationen av lamotrigin vid steady-state vid topiramatdoser på 100 till 400 mg/dag. Dessutom förekom ingen förändring av topiramats plasmakoncentrationer vid steady-state under behandling med eller efter utsättning av lamotriginbehandling (genomsnittlig dos på 327 mg/dag).


Topiramat hämmar enzymet CYP 2C19 och kan andra störa andra substanser som metaboliseras via detta enzym (t ex diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).


Effekter av andra antiepileptika på topiramat


Fenytoin och karbamazepin minskar plasmakoncentrationen av topiramat. Tillägg eller utsättande av fenytoin eller karbamazepin vid samtidig behandling med topiramat kan kräva dosjustering av den senare. Detta bör ske genom titrering till dess klinisk effekt uppnås. Tillägg eller utsättande av valproinsyra medför inte kliniskt signifikanta förändringar i plasmakoncentrationerna av topiramat och motiverar därför inte någon dosjustering av topiramat. Resultaten av dessa interaktioner sammanfattas nedan:


Samtidigt administrerat AED

AED koncentration

Topiramat

koncentration

Fenytoin

↔**

↓

Karbamazepin (CBZ)

↔

↓

Valproinsyra

↔

↔

Lamotrigin

↔

↔

Fenobarbital

↔

NS

Primidon

↔

NS

↔ = Ingen effekt på plasmakoncentration (≤15 % förändring)

** = Plasmakoncentrationer ökar hos enskilda patienter

↓ = Plasmakoncentrationer minskar

NS = Inte studerat

AED = Antiepileptikum


Andra läkemedelsinteraktioner


Digoxin

I en engångsdosstudie minskade ytan under plasmakoncentrationskurvan (AUC) för serumdigoxin med 12 % på grund av samtidig administrering av topiramat. Den kliniska relevansen av denna observation har inte fastställts. När topiramat läggs till eller sätts ut hos patienter som står på digoxinbehandling, bör noggrann rutinmässig övervakning av serumdigoxin ske.


CNS-depressiva medel

Samtidig administrering av topiramat och alkohol eller andra CNS-depressiva läkemedel har inte utvärderats i kliniska studier. Det rekommenderas att topiramat inte används tillsammans med alkohol eller andra CNS-depressiva läkemedel.


Johannesört (Hypericum perforatum)

Det kan finnas en risk för minskade plasmakoncentrationer och därmed en förlust av effekt som följd vid samtidig administrering av topiramat och johannesört. Inga kliniska studier har genomförts för att utvärdera denna potentiella interaktion.


Orala preventivmedel

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga försökspersoner med samtidigt administrerat p-piller av kombinationstyp innehållande 1 mg noretisteron (NET) plus 35 µg etinylöstradiol (EE), var topiramat, som gavs utan andra läkemedel, i doser på 50 till 200 mg/dag inte förknippat med statistiskt signifikanta förändringar av genomsnittlig exponering (AUC) för någon komponent i p-pillret. I en annan studie var exponeringen för EE statistiskt signifikant minskad i doser på 200, 400 och 800 mg/dag (18 %, 21 % respektive 30 %) när det gavs som tilläggsbehandling till epilepsipatienter som tog valproinsyra. Topiramat (50–200 mg/dag hos friska frivilliga och 200‑800 mg/dag hos epilepsipatienter) påverkade inte exponeringen för NET signifikant i någon av de två studierna. Även om det förekom en dosberoende minskning av EE-exponeringen i doser på 200‑800 mg/dag (hos epilepsipatienter), fanns det ingen signifikant dosberoende förändring av EE-exponeringen i doser på 50‑200 mg/dag (hos friska frivilliga). Den kliniska betydelsen av förändringarna är inte känd. Risken för minskad antikonceptionell effekt och ökade genombrottsblödningar bör beaktas hos patienter som tar orala preventivmedel av kombinationstyp tillsammans med topiramat. Patienter som tar östrogeninnehållande preventivmedel ska uppmanas rapportera eventuella förändringar i blödningsmönstret. Den antikonceptionella effekten kan minska även utan genombrottsblödningar.


Litium

Hos friska frivilliga försökspersoner observerades en minskning (18 % för AUC) i systemisk exponering för litium vid samtidig administrering av topiramat 200 mg/dag. Hos patienter med bipolär sjukdom var farmakokinetiken för litium oförändrad under behandling med topiramat vid doser på 200 mg/dag. Efter topiramatdoser på upp till 600 mg/dag observerades dock en ökning i systemisk exponering (26 % för AUC). Litiumnivåerna ska övervakas vid samtidig administrering av topiramat.


Risperidon

Läkemedelsinteraktionsstudier som genomfördes med engångsdoser till friska frivilliga försökspersoner och upprepade doser till patienter med bipolär sjukdom gav likartade resultat. När det administrerades samtidigt som topiramat i stigande doser på 100, 250 och 400 mg/dag skedde en minskning av risperidons (administrerat i doser från 1 till 6 mg/dag) systemiska exponering (16 % och 33 % för AUC vid steady-state vid doserna 250 respektive 400 mg/dag). Skillnaderna i AUC för den totala aktiva fraktionen mellan behandling med risperidon ensamt och kombinationsbehandling med topiramat var dock inte statistiskt signifikanta. Minimala förändringar i farmakokinetiken för den totala aktiva fraktionen (risperidon plus 9-hydroxirisperidon) och inga förändringar för 9‑hydroxirisperidon observerades. Det skedde inga signifikanta förändringar i den systemiska exponeringen för risperidons totala aktiva del eller för topiramat. När topiramat lades till existerande risperidonbehandling (1‑6 mg/dag) rapporterades biverkningar mer frekvent än innan topiramat (250‑400 mg/dag) introducerades (90 % respektive 54 %). De mest frekvent rapporterade biverkningarna då topiramat lades till risperidonbehandling var: somnolens (27 % och 12 %), parestesier (22 % och 0 %) och illamående (18 % respektive 9 %).


Hydroklortiazid (HCTZ)

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes med friska frivilliga försökspersoner utvärderade farmakokinetiken vid steady-state för HCZT (25 mg var 24:e tim) och topiramat (96 mg var 12:e tim) när de administrerades ensamma och tillsammans. Resultaten från denna studie indikerar att topiramats Cmax ökade med 27 % och AUC ökade med 29 % när HCTZ adderades till topiramat. Den kliniska betydelsen av denna förändring är inte känd. Tillägg av HCTZ vid topiramatbehandling kan kräva en justering av topiramatdosen. Farmakokinetiken vid steady-state för HCTZ påverkades inte signifikant av samtidig administrering av topiramat. Kliniska laboratorieresultat indikerar minskningar av serumkalium efter administrering av topiramat eller HCTZ, vilka var större när HCTZ och topiramat administrerades samtidigt.


Metformin

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes på friska frivilliga försökspersoner utvärderade farmakokinetiken vid steady-state för metformin och topiramat i plasma när metformin gavs ensamt och när metformin och topiramat gavs samtidigt. Resultaten från denna studie indikerade att metformins genomsnittliga Cmax och genomsnittliga AUC0‑12h ökade med 18 % respektive 25 %, medan CL/F minskade med 20 % när metformin administrerades tillsammans med topiramat. Topiramat påverkade inte tmax för metformin. Den kliniska betydelsen av topiramats effekt på metformins farmakokinetik är oklar. Oral plasmaclearance för topiramat tycks minska när det administreras tillsammans med metformin. Storleken på förändringen av clearance är inte känd. Den kliniska betydelsen av metformins effekt på topiramats farmakokinetik är oklar.


När topiramat läggs till eller sätts ut hos patienter som står på metforminbehandling, bör noggrann rutinmässig övervakning ske med avseende på adekvat kontroll av deras diabetesstatus.


Pioglitazon

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes med friska frivilliga försökspersoner utvärderade farmakokinetiken vid steady-state för topiramat och pioglitazon när de administrerades ensamma och tillsammans. En minskning på 15 % av AUCτ,ss för pioglitazon utan någon förändring av Cmax,ss observerades. Detta fynd var inte statistiskt signifikant. Dessutom noterades en minskning på 13 % och 16 % av Cmax,ss respektive AUCτ,ss för den aktiva hydroximetaboliten, liksom en minskning på 60 % av Cmax,ss och AUCτ,ss för den aktiva ketometaboliten. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd. När topiramat läggs till pioglitazonbehandling eller pioglitazon läggs till topiramat­behandling, bör noggrann rutinmässig övervakning av patienterna ske med avseende på adekvat kontroll av deras diabetesstatus.


Glyburid

En läkemedelsinteraktionsstudie som genomfördes på patienter med typ 2‑diabetes utvärderade farmakokinetiken vid steady-state för glyburid (5 mg/dag) ensamt och tillsammans med topiramat (150 mg/dag). Det skedde en minskning på 25 % av AUC24 för glyburid vid administrering av topiramat. Den systemiska exponeringen för de aktiva metaboliterna, 4-trans-hydroxi-glyburid (M1) och 3-cis-hydroxiglyburid (M2), minskade också med 13 % respektive 15 %. Farmakokinetiken vid steady-state för topiramat var opåverkad av samtidig administrering av glyburid.

När topiramat läggs till glyburidbehandling eller glyburid läggs till topiramatbehandling, bör noggrann rutinmässig övervakning av patienterna ske med avseende på adekvat kontroll av deras diabetesstatus.


Övriga interaktioner


Läkemedel som predisponerar för njursten

Topiramat kan, när det används tillsammans med andra läkemedel som predisponerar för njursten, öka risken för njursten. När topiramat används bör läkemedel som dessa undvikas, eftersom de kan skapa en fysiologisk miljö som ökar risken för njurstensbildning.


Valproinsyra

Samtidig administrering av topiramat och valproinsyra har varit förknippad med hyperammonemi med eller utan encefalopati hos patienter som har tolererat något av läkemedlen var för sig. I de flesta fall lindrades symtomen och tecknen när något av läkemedlen sattes ut. Denna biverkning beror inte på en farmakokinetisk interaktion. Något samband mellan hyperammonemi och monoterapi med topiramat eller samtidig behandling med andra antiepileptika har inte fastställts.


Hypotermi, definierat som en oavsiktlig sänkning av den inre kroppstemperaturen till <35°C, har rapporterats i samband med samtidig användning av topiramat och valproinsyra (VPA), både i samband med hyperammonemi och vid frånvaro av hyperammonemi. Denna biverkning hos patienter som samtidigt använder topiramat och valproat kan uppträda efter att topiramatbehandling har påbörjats eller efter att den dagliga dosen av topiramat har ökats.


Ytterligare farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier


Det har genomförts kliniska studier för att utvärdera den potentiella farmakokinetiska läkemedelsinteraktionen mellan topiramat och andra läkemedel. Förändringar i Cmax eller AUC till följd av interaktioner sammanfattas nedan. Den andra kolumnen (koncentration av samtidigt läkemedel) beskriver vad som händer med koncentrationen av det samtidiga läkemedel som anges i den första kolumnen när topiramat läggs till. Den tredje kolumnen (koncentration av topiramat) beskriver hur den samtidiga administreringen av ett läkemedel som anges i den första kolumnen förändrar koncentrationen av topiramat.


Sammanfattning av resultat från ytterligare kliniska farmakokinetiska läkemedels-interaktionsstudier


Samtidigt läkemedel

Koncentration av samtidigt läkemedela

Koncentration av topiramata

Amitriptylin

↔ 20 % ökning av Cmax och AUC för nortriptylinmetabolit

NS

Dihydroergotamin
(oralt och subkutant)

↔

↔

Haloperidol

↔ 31 % ökning av AUC för den reducerade metaboliten

NS

Propranolol

↔ 17 % ökning av Cmax för 4‑OH propranolol (TPM 50 mg var 12:e timme)

9 % och 16 % ökning av Cmax, 9 % och 17 % ökning av AUC (40 respektive 80 mg propranolol var 12:e timme)

Sumatriptan
(oralt och subkutant)

↔

NS

Pizotifen

↔

↔

Diltiazem

25 % minskning av AUC för diltiazem och 18 % minskning av DEA, och ↔ för DEM*

20 % ökning av AUC

Venlafaxin

↔

↔

Flunarizin

16 % ökning av AUC

(TPM 50 mg var 12:e timme)b

↔

a %-värden är förändringar av behandlingens genomsnittliga Cmax eller AUC med avseende

på monoterapi

↔ = Ingen effekt på Cmax och AUC (≤15 % förändring) av modersubstansen

NS = Inte studerat

* DEA = Desacetyldiltiazem, DEM = N-demetyldiltiazem

b AUC för flunarizin ökade 14 % hos patienter som enbart tog flunarizin. Exponeringsökningen kan tillskrivas ackumulering under tiden steady-state uppnås.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Topiramat var teratogent hos mus, råtta och kanin. Hos råtta passerar topiramat placentabarriären.


Data från graviditetsregistret i Storbritannien och graviditetsregistret ”North American Antiepileptic drug” (NAAED) indikerar att spädbarn som exponeras för topiramat som monoterapi under den första trimestern har en ökad risk för medfödda missbildningar (t.ex. kraniofaciala defekter såsom läpp/gomspalt, hypospadi och anomalier omfattande olika kroppssystem). Data från NAAED-registret för topiramat som monoterapi visade en cirka tre gånger högre incidens av större medfödda missbildningar, jämfört med en referensgrupp som inte använde antiepileptika. Dessutom var förekomsten av låg födelsevikt (<2500 gram) högre efter topiramatbehandling jämfört med referensgruppen.


Dessutom indikerar data från dessa register och andra studier på att det, jämfört med monoterapi, kan

finnas en ökad risk för teratogena effekter i samband med användning av antiepileptika i

kombinationsterapi.


Det rekommenderas att kvinnor i fertil ålder använder lämplig preventivmetod och överväger andra behandlingsalternativ.


Djurstudier har visat utsöndring av topiramat i mjölk. Utsöndringen av topiramat i bröstmjölk hos människa har inte utvärderats i kontrollerade studier. Begränsade observationer hos patienter tyder på en omfattande utsöndring av topiramat i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk måste beslut fattas om amningen ska avbrytas eller om behandlingen med topiramat ska avbrytas med hänsyn tagen till läkemedlets betydelse för modern (se avsnitt 4.4).


Indikation epilepsi

Under graviditet ska topiramat förskrivas efter att kvinnan fått fullständig information om de kända

riskerna med okontrollerad epilepsi under graviditet och de potentiella riskerna med läkemedlet för

fostret.


Indikation profylax av migränhuvudvärk

Topiramat är kontraindicerat under graviditet samt hos fertila kvinnor som inte använder effektiv

preventivmetod (se avsnitt 4.3 och 4.5).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Topiramat har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Topiramat verkar på det central nervsystemet och kan ge dåsighet, yrsel eller andra relaterade symtom. Det kan även orsaka synstörningar och/eller dimsyn. Dessa biverkningar kan eventuellt vara farliga för patienter som framför fordon eller använder maskiner, i synnerhet fram till dess den enskilda patientens upplevelse av läkemedlet är känd.


4.8 Biverkningar


Topiramats säkerhet utvärderades från en klinisk prövningsdatabas bestående av 4 111 patienter

(3 182 stod på topiramat och 929 på placebo) som deltog i 20 dubbelblinda prövningar respektive

2 847 patienter som deltog i 34 öppna prövningar med topiramat som tilläggsbehandling av primärt

generaliserade tonisk-kloniska anfall, partiella anfall, anfall i samband med Lennox-Gastauts syndrom, monoterapi vid ny eller nyligen diagnostiserad epilepsi eller migränprofylax. De flesta biverkningar var lindriga till måttliga. De biverkningar som identifierades i kliniska prövningar och vid erfarenhet efter godkännandet för försäljning (anges med ”*”) listas efter deras incidens i kliniska prövningar i tabell 1.


Angivna frekvenser är följande:

Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100

Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000

Ingen känd frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data


De vanligaste biverkningarna (de med en incidens på >5 % och större än vad som observerades med

placebo vid minst en indikation i dubbelblinda kontrollerade studier med topiramat) omfattar: anorexi,

minskad aptit, bradyfreni, depression, expressiv språkstörning, insomni, onormal koordination, störd

uppmärksamhet, yrsel, dysartri, dysgeusi, hypestesi, letargi, minnesförsämring, nystagmus, parestesi,

somnolens, tremor, diplopi, dimsyn, diarré, illamående, trötthet, irritabilitet och viktminskning.


Pediatrisk population


De biverkningar som rapporterades oftare ( 2 gånger) hos barn än hos vuxna i dubbelblinda

kontrollerade studier omfattar:


De biverkningar som rapporterades hos barn, men inte hos vuxna, i dubbelblinda kontrollerade studier

omfattar:


Tabell 1: Biverkningar av topiramat


Organssystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd

frekvens

Infektioner och infestationer

Naso­faryngit*



Blodet och lymfsystemet

Anemi

Leukopeni, trombocytopeni, lymfadenopati, eosinofili

Neutropeni*

Immunsystemet

Överkänslighet

Allergiskt ödem*, bindhinne­ödem*

Metabolism och nutrition

Anorexi, minskad aptit

Metabolisk acidos, hypokalemi, ökad aptit, polydipsi

Hyper­kloremisk acidos

Psykiska störningar

Depression

Bradyfreni (långsamma förstånds och känslomässiga funktioner), insomni, expressiv språkstörning, ångest, förvirrings-tillstånd, desorientering, aggression, humör-förändring, agitation, humör-svängningar, nedstämdhet, vrede, onormalt beteende

Självmords-tankar, självmords-försök, hallucination, psykotisk störning, hörsel-hallucination, synhallucination, apati, avsaknad av spontant tal, sömnstörning, affektlabilitet, minskad libido, rastlöshet, gråt, dysfemi, euforisk sinnesstämning, paranoia, perseveration, panikattack, gråtmildhet, lässtörning, insomnings-svårigheter, flack affekt, onormalt tänkande, förlust av libido, håglöshet, svårigheter att vidmakthålla sömnen, distraherbarhet, för tidigt uppvaknande, panikreaktion, förhöjd sinnesstämning

Mani, panik-syndrom, känsla av förtvivlan*, hypomani,

Centrala och perifera nervsystemet

Parestesi, somnolens, yrsel

Störd uppmärksamhet, minnes-försämring, amnesi, kognitiv störning, mental försämring, försämrade psykomotoriska färdigheter, kramper, onormal koordination, tremor, letargi, hypestesi, nystagmus, smakrubbning, balansrubbning, dysartri, intensions-tremor, sedering

Minskad medvetande-grad, grand malanfall, defekt synfält, komplexa partiella anfall, talstörning, psykomotorisk hyperaktivitet, synkope, sensorisk störning, dregling, hypersomni, afasi, repetitivt tal, hypokinesi, dyskinesi, postural yrsel, dålig sömnkvalitet, brännande känsla, sensorisk förlust, felaktig lukt­förnimmelse, cerebellärt syndrom, dysestesi, nedsatt smak-förnimmelse, stupor, klumpighet, aura, förlorad smak-förnimmelse, dysgrafi, dysfasi, perifer neuropati, presynkope, dystoni, myrkrypningar

Apraxi, sömnstörning vid dygnsrytm-störning, hyperestesi, nedsatt luktförmåga, avsaknad av luktsinne, essentiell tremor, akinesi, okänslighet för stimuli

Ögon

Dimsyn, diplopi, synstörning

Minskad synskärpa, skotom, myopi*, onormal känsla i ögonen*, torra ögon, fotofobi, blefarospasm, ökad tårproduktion, fotopsi, mydriasis, presbyopi

Ensidig blindhet, övergående blindhet, glaukom, ackommodationsstörning, förändrat djupseende, flimmerskotom, ögonlocks-ödem*, nattblindhet, amblyopi

Glaukom med trång kammarvinkel*, makulopati*, ögonrörelse-störning*

Öron och balansorgan

Vertigo, tinnitus, öronvärk

Dövhet, ensidig dövhet, neurosensorisk dövhet, obehag i öronen, försämrad hörsel

Hjärtat

Bradykardi, sinus­bradykardi, palpitationer

Blodkärl

Hypotension, ortostatisk hypotension, rodnad, värmevallning

Raynauds fenomen

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné, näsblödning, nästäppa, rinorré

Ansträngnings-dyspné, Paranasal sinushyper-sekretion, dysfoni

Hosta

Magtarm-kanalen

Illamående, diarré

Kräkningar,

förstoppning,

övre buksmärta,

dyspepsi,

buksmärta,

muntorrhet,

magobehag, oral

parestesi,

gastrit,

bukobehag

Pankreatit, flatulens, gastroesofagal refluxsjukdom, nedre buksmärta, oral hypestesi, gingival blödning, uppspänd buk, epigastriskt obehag, öm buk, salivhyper-sekretion, oral smärta, dålig andedräkt, glossodyni

Lever och gallvägar


Hepatit, leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Alopeci, hudutslag, klåda

Anhidros, facial hypestesi, urtikaria, erytem, generell klåda, makulära utslag, hud-missfärgningar, allergisk dermatit, svullet ansikte

Stevens- Johnsons syndrom*, erythema multiforme*, onormal hudlukt, periorbitalt ödem*, lokal urtikaria

Toxisk epidermal nekrolys*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi, muskelkramper, myalgi, muskel-ryckningar, muskelsvaghet, muskuloskeletal bröstsmärta

Ledsvullnad*, Muskuloskeletal stelhet, flanksmärta, muskeltrötthet

Extremitets-obehag*

Njurar och urinvägar

Njursten, pollakisuri, dysuri

Urinsten, urininkontinens, hematuri, inkontinens, miktions-trängningar, njurkolik, njursmärta

Uretärsten, renal tubulär acidos*

Reproduktions-organ och bröstkörtel

Erektil dysfunktion, sexuell dysfunktion

Allmänna symptom och/eller symptom vid adminsitrerings-stället

Trötthet

Pyrexi, asteni, irritabilitet, gångrubbning, känsla av att vara onormal, sjukdomskänsla

Hypertermi, törst, influensa-liknande sjukdom*, tröghet, perifer kyla, berusnings-känsla, nervositet

Ansiktsödem, kalcinos

Undersökningar

Vikt-minskning

Viktökning*

Förekomst av kristaller i urin, onormalt tandemgångtest, minskat antal vita blodkroppar, förhöjda leverenzym­nivåer

Minskat blod-bikarbonat

Sociala förhållanden

Inlärnings­svårigheter

* Identifierad som en biverkning i spontana rapporter efter godkännandet för försäljning. Dess frekvens beräknades baserat på data från kliniska prövningar.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Tecken och symtom


Överdoseringar av topiramat har rapporterats. Tecken och symtom omfattar kramper, dåsighet,

talstörningar, dimsyn, dubbelseende, avtrubbning, letargi, onormal koordination, stupor, hypotoni,

buksmärta, agitation, yrsel och depression. De kliniska konsekvenserna var i de flesta fall inte svåra,

men dödsfall har rapporterats efter överdoser av flera läkemedel inklusive topiramat.

Överdosering av topiramat kan resultera i svår metabolisk acidos (se avsnitt 4.4).


Behandling


Om intaget av topiramat skett nyligen vid en akut överdosering, ska magsäcken tömmas omedelbart

genom magsköljning eller genom att framkalla kräkning. Aktivt kol har visat sig adsorbera topiramat

in vitro. Behandlingen bör vara lämpligt understödjande och patienten ska vara väl hydrerad.

Hemodialys har visats vara ett effektivt sätt att avlägsna topiramat ur kroppen.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: övriga antiepileptika, medel mot migrän, ATC-kod: N03AX11


Topiramat klassificeras som en sulfamatsubstituerad monosackarid. Den exakta mekanismen med

vilken topiramat utövar sina antiepileptiska och migränprofylaktiska effekter är inte känd.

Elektrofysiologiska och biokemiska studier på odlade neuron har identifierat tre egenskaper som kan

bidra till topiramats antiepileptiska effekt.


De aktionspotentialer som alstrades upprepade gånger genom förlängd depolarisering av neuronen

blockerades av topiramat på ett tidsberoende sätt, vilket tyder på en tillståndsberoende blockering av

natriumkanaler. Topiramat ökade den frekvens med vilken gamma-aminosmörsyra (GABA)

aktiverade GABAA-receptorer och ökade förmågan hos GABA att inducera ett flöde av kloridjoner in i neuronen, vilket tyder på att topiramat potentierar aktiviteten hos denna hämmande neurotransmittor.


Denna effekt blockerades inte av flumazenil, en bensodiazepinantagonist, och inte heller ökade

topiramat längden på kanalöppningstiden, vilket skiljer topiramat från barbiturater som modulerar

GABAA-receptorer.


Eftersom topiramats antiepileptiska profil skiljer sig markant från den hos bensodiazepiner, kan det

modulera en bensodiazepinokänslig subtyp av GABAA-receptorn. Topiramat motverkade förmågan

hos kainat att aktivera kainat/AMPA (alfa-amino-3-hydroxi-5-metylisoxasol-4-propionsyra)-subtypen

av excitatorisk aminosyra (glutamat)-receptorn, men hade ingen märkbar effekt på aktiviteten hos Nmetyl-D-aspartat (NMDA) i NMDA-receptorsubtypen. Dessa effekter av topiramat var

koncentrationsberoende i området 1 μM till 200 μM, med lägsta aktivitet observerad vid 1 μM till

10 μM.


Dessutom hämmar topiramat vissa karbanhydras-isoenzymer. Denna farmakologiska effekt är mycket

svagare än den hos acetazolamid, en känd karbanhydrashämmare, och den anses inte vara en viktig del

av topiramats antiepileptiska aktivitet.


I djurstudier utövar topiramat antikonvulsiv aktivitet hos råtta och mus i MES–tester (”maximal

electroshock seizure”) och är effektivt i gnagarmodeller på epilepsi, vilka omfattar toniska och

absenslika anfall hos spontant epileptisk råtta (SER) och toniska och kloniska anfall som induceras hos råtta genom stimulering av amygdala eller genom global ischemi. Topiramat har endast svag effekt när det gäller att blockera kloniska anfall som inducerats av GABAA-receptorantagonisten

pentylenetetrazol.


Studier på mus som samtidigt får topiramat och karbamazepin eller fenobarbital visade synergistisk

antikonvulsiv aktivitet, medan kombination med fenytoin visade additiv antikonvulsiv aktivitet. I

välkontrollerade prövningar med tilläggsbehandling har ingen korrelation visats mellan de lägsta

plasmakoncentrationerna av topiramat och dess kliniska effekt. Inga tecken på tolerans har visats hos

människa.


Absenser


Resultaten från två studier (CAPSS-326 och TOPMAT-ABS-001) på absenser visade att behandling med topiramat inte minskade frekvensen av absenser.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Topiramats farmakokinetiska profil jämfört med andra antiepileptika visar lång halveringstid i plasma,

linjär farmakokinetik, huvudsakligen renalt clearance, frånvaro av signifikant proteinbindning och

avsaknad av kliniskt relevanta aktiva metaboliter.


Topiramat är inte en potent inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, kan administreras

oberoende av måltider och rutinmässig övervakning av topiramatkoncentrationer i plasma är inte

nödvändigt. I kliniska studier fanns inget konsekvent samband mellan plasmakoncentrationer och

effekt eller biverkningar.


Absorption

Topiramat absorberas snabbt och väl. Efter oral administrering av 100 mg topiramat till friska

frivilliga försökspersoner uppnåddes en genomsnittlig högsta plasmakoncentration (Cmax) på 1,5 μg/ml inom 2 till 3 timmar (Tmax).


Baserat på återvinning av radioaktivitet från urinen var den genomsnittliga absorptionen av en 100 mg

oral dos av 14C‑topiramat minst 81 %. Mat hade ingen kliniskt signifikant effekt på topiramats

biotillgänglighet.


Distribution

I allmänhet binds 13 till 17 % av topiramat till plasmaproteiner. Man har observerat ett bindningsställe med låg kapacitet för topiramat i/på erytrocyter, vilket mättas vid plasmakoncentrationer över 4 μg/ml. Distributionsvolymen varierade omvänt med dosen. Den genomsnittliga synliga distributionsvolymen var 0,80 till 0,55 L/kg för en engångsdos på 100 till 1 200 mg. Man upptäckte en könsskillnad i distributionsvolym, där kvinnors värden är ca 50 % av männens. Detta tillskrevs den högre procenten kroppsfett hos kvinnliga patienter och har ingen klinisk konsekvens.


Metabolism

Topiramat metaboliseras inte i så hög utsträckning (~20 %) hos friska frivilliga försökspersoner. Det

metaboliseras upp till 50 % hos patienter som får samtidig antiepileptikabehandling med kända

inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer. Sex metaboliter som bildas genom hydroxylering,

hydrolys och glukuronidering har isolerats, karakteriserats och identifierats från plasma, urin och feces hos människa. Varje metabolit utgör mindre än 3 % av den totala radioaktivitet som utsöndras efter administrering av 14C‑topiramat. Två metaboliter som behöll större delen av topiramats struktur

testades och visade sig ha obetydlig eller ingen antikonvulsiv aktivitet.


Eliminering

Hos människa är den viktigaste elimineringsvägen för oförändrat topiramat och dess metaboliter via

njurarna (minst 81 % av dosen). Ungefär 66 % av dosen av 14C‑topiramat utsöndrades oförändrad i

urinen inom fyra dagar. Efter dosering två gånger per dag av 50 mg och 100 mg topiramat, var

genomsnittlig renalt clearance ca 18 ml/min respektive 17 ml/min. Det finns bevis på renal tubulär

reabsorption av topiramat. Detta stöds av studier på råtta där topiramat administrerades samtidigt som

probenecid och en signifikant ökning av topiramats renala clearance observerades. Total

plasmaclearance hos människa är ca 20 till 30 ml/min efter oral administrering.


Topiramat visar liten variation mellan patienter när det gäller plasmakoncentrationer och har därför

förutsägbar farmakokinetik. Topiramats farmakokinetik är linjär med konstant plasmaclearance och

arean under plasmakoncentrationskurvan ökar på ett dosproportionellt sätt i området 100 till 400 mg

som oral engångsdos till friska frivilliga försökspersoner. Patienter med normal njurfunktion kan

behöva 4 till 8 dagar för att uppnå steady-state för plasmakoncentrationer. Genomsnittlig Cmax

efter upprepade orala doser på 100 mg två gånger per dag till friska frivilliga försökspersoner var

6,76 μg/ml. Efter administrering av upprepade doser på 50 mg och 100 mg topiramat två gånger per

dag, var den genomsnittliga elimineringshalveringstiden ca 21 timmar.


Samtidig administrering av upprepade doser av topiramat, 100 till 400 mg två gånger per dag, och

fenytoin eller karbamazepin visar dosproportionella ökningar av plasmakoncentrationerna av

topiramat.


Topiramats plasmaclearance och renala clearance minskar hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion (CLCR ≤70 ml/min). Till följd av detta förväntas högre topiramat-plasmakoncentrationer vid steady-state för en given dos hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med dem som har normal njurfunktion. Dessutom kan patienter med nedsatt njurfunktion kräva längre tid för att uppnå steady-state vid varje dos. Hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion, rekommenderas hälften av den vanliga start- och underhållsdosen.


Topiramat avlägsnas effektivt från plasma genom hemodialys.En utdragen period med hemodialys kan orsaka att koncentrationen av topiramat sjunker till nivåer under det som är krävs för att upprätthålla en antiepileptisk effekt. För att undvika hastiga sänkningar av topiramatkoncentrationen i plasma under hemodialys kan en kompletterande dos av topiramat krävas. Själva justeringen bör ta hänsyn till 1) dialystiden, 2) clearance-hastigheten av dialyssystemet som används, samt 3) effektivt renalt clearance av topiramat hos patienten som dialyseras.


Topiramats plasmaclearance minskar i genomsnitt med 26 % hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion. Därför ska topiramat ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.


Topiramats plasmaclearance är oförändrad hos äldre patienter utan bakomliggande njursjukdom.


Pediatrisk population (farmakokinetik upp till 12 års ålder)

Topiramats farmakokinetik hos barn, liksom hos vuxna som får tilläggsbehandling, är linjär med en

clearance som är dosoberoende och plasmakoncentrationer vid steady-state som ökar proportionellt

med dosen. Barn har dock högre clearance och kortare elimineringshalveringstid. Följaktligen kan

topiramats plasmakoncentrationer för samma dos i mg/kg vara lägre hos barn jämfört med vuxna.

Liksom hos vuxna minskar leverenzyminducerande antiepileptika plasmakoncentrationerna vid

steady-state.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


I icke-kliniska studier på fertilitet, trots maternell och paternell toxicitet vid så låg dos som 8 mg/kg/dag, observerades inga effekter på fertilitet hos hon- eller hanråttor vid doser upp till 100 mg/kg/dag.


I prekliniska studier har topiramat visat sig ha teratogena effekter på de djurarter som studerades (möss, råttor och kaniner). Hos möss var fostervikt och skelettossifikation minskad vid 500 mg/kg/dag i samband med maternell toxicitet. Generellt sett var antalet fostermissbildningar hos möss ökade för alla läkemedelsbehandlade grupper (20, 100 och 500 mg/kg/dag).


Hos råttor observerades dosrelaterad maternell toxicitet och embryo-/fostertoxicitet (minskad fostervikt och/eller skelettossifikation) vid ner till 20 mg/kg/dag med teratogena effekter (defekter på extremiteter) vid 400 mg/kg/dag och mer. Hos kaniner noterades dosrelaterad maternell toxicitet ner till 10 mg/kg/dag med embryo-/fostertoxicitet (ökad dödlighet) ner till 35 mg/kg/dag och teratogena effekter (missbildningar av revben och kotor) vid 120 mg/kg/dag.


De teratogena effekterna som sågs hos råttor och kaniner var liknande de som setts med kolsyreanhydrashämmare, vilket inte har associerats med missbildningar hos människa. Effekter på tillväxt indikerades även av lägre födelsevikter, samt under digivning för avkomma från honråttor som behandlats med 20 mg/kg/dag eller 100 mg/kg/dag under dräktighet och digivning. Topiramat passerar placentabarriären hos råttor.


Hos unga råttor resulterade daglig oral administrering av topiramat vid doser upp till 300 mg/kg/dag under utvecklingsperioden som motsvarar spädbarnsåldern, barndomen och tonåren, i toxicitet liknande den hos vuxna djur (minskat matintag med minskad ökning av kroppsvikt, centrilobulär, hepatocellulär hypertrofi). Det var inga relevanta effekter på tillväxt av rörben (tibia) eller mineraltäthet i ben (femur), avvänjning från di och reproduktiv utveckling, neurologisk utveckning (inklusive utvärdering av minne och inlärning), parning och fertilitet eller hysterotomiska parametrar.


Vid in vitro och in vivo mutagenicitetsstudier uppvisade inte topiramat genotoxisk potential.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettens kärna:

laktosmonohydrat

pregelatiniserad stärkelse (majs)

mikrokristallin cellulosa med kiseldioxid

mikrokristallin cellulosa

natriumstärkelseglykolat (typ a)

magnesiumstearat


Tablettens filmdragering:

Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter

Vit Opadry II innehåller:

hypromellos

polydextros

triacetin/glyceroltriacetat

makrogol 8000

titandioxid (E 171)


Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter

Ljusgul Opadry II innehåller:

hypromellos

polydextros

triacetin/glyceroltriacetat

makrogol 8000

titandioxid (E 171)

gul järnoxid (E 172)


Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter

Gul Opadry II innehåller:

hypromellos

polydextros

triacetin/glyceroltriacetat

makrogol 8000

titandioxid (E 171)

gul järnoxid (E 172)


Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter

Brun Opadry II innehåller:

hypromellos

polydextros

triacetin/glyceroltriacetat

makrogol 8000

titandioxid (E 171)

gul järnoxid (E 172)

röd järnoxid (E 172)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


PVC/PE/PVCD-Aluminium blister:

2 år.


HDPE-burk:

3 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


PVC/PE/PVCD-Aluminium blister:

Förvaras vid högst 30C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


HDPE-burk:

Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Flaska av HDPE med ett lock av polypropen som innehåller ett torkfilter (kiseldioxidgel 122).


Förpackningsstorlekar:

Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 200 filmdragerade tabletter

Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 filmdragerade tabletter

Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 filmdragerade tabletter

Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 filmdragerade tabletter


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, D-89079 Ulm, Tyskland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter: 23318

Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter: 23319

Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter: 23320

Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter: 23321


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2006-09-28

Datum för den senaste förnyelsen: 2010-09-23


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-09-04

21