PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Topotecan Ebewe 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En milliliter koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 1 mg topotekan (som hydroklorid).

Varje injektionsflaska med 1 ml innehåller 1 mg topotekan.

Varje injektionsflaska med 3 ml innehåller 3 mg topotekan.

Varje injektionsflaska med 4 ml innehåller 4 mg topotekan

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar, gul lösning,

pH 2.0–2.5

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Topotekan som monoterapi är indicerat för behandling av:

• patienter med metastaserande ovarialcancer efter terapisvikt med förstahandsterapi eller efterföljande terapi.

• patienter med recidiverande småcellig lungcancer (SCLS) för vilka upprepad behandling med förstahandsterapin inte anses lämplig (se avsnitt 5.1).

Topotekan i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med cervixcancer som recidiverat efter strålbehandling samt för patienter i sjukdomsstadium IVB.Patienter som tidigare exponerats för cisplatin behöver en behandlingsfri period för att kombinationsterapi ska vara berättigad (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Användning av topotekan ska begränsas till avdelningar som är specialiserade på administrering av cytostatika och ska endast administreras under överinseende av en läkare med erfarenhet av cytostatikabehandling (se avsnitt 6.6).

Vid användning tillsammans med cisplatin, ska den fullständiga förskrivarinformationen för cisplatin beaktas.

Före den första behandlingskuren med topotekan måste patienten ha ett neutrofilantal på ≥ 1,5 x 10⁹/l, ett trombocytantal på ≥ 100 x 10⁹/l och ett hemoglobinvärde på ≥ 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).

Topotecan Ebewe måste spädas ytterligare före användning (se avsnitt 6.6).

Ovarialcancer och småcellig lungcancer

Initialdos

Rekommenderad topotekandos är 1,5 mg/m²kroppsyta/dygn, given som en intravenös infusion under 30 minuter en gång dagligen i 5 dagar i rad med 3 veckors mellanrum mellan början på varje behandlingskur. Om behandlingen tolereras väl kan den fortsätta tills sjukdomen progredierar (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Efterföljande doser

Topotekan ska inte ges igen såvida inte neutrofilantalet är 1 x 10⁹/l, trombocytantalet är 100 x 10⁹/loch hemoglobinvärdet är ≥ 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).

Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av topotekan med andra läkemedel (t.ex. G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.

Om man väljer att sänka dosen för patienter med allvarlig neutropeni (neutrofilantal mindre än 0,5 x 10⁹/l) i 7 dagar eller mer, allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion, eller som har fått behandlingen uppskjuten på grund av neutropeni, ska dosen reduceras med 0,25 mg/m²/dygn till 1,25 mg/m²/dygn (eller därefter om så krävs ned till 1,0 mg/m²/dygn).

Doserna ska reduceras på liknande sätt om trombocytantalet faller under 25 x 10⁹/l. I kliniska prövningar sattes topotekan ut om dosen hade sänkts till 1,0 mg/m²och en ytterligare dossänkning krävdes för att hantera biverkningar.

Cervixcancer

Initialdos

Rekommenderad dos topotekan är 0,75 mg/m²/dygn givet som en 30 minuters intravenös infusion dagligen på dag 1, 2 och 3. Cisplatin administreras som en intravenös infusion på dag 1 med dosen 50 mg/m²/dygn efter topotekandosen.Detta behandlingsschema upprepas var 21:a dag i 6 behandlingskurer eller tills sjukdomen progredierar.

Efterföljande doser

Topotekan ska inte ges igen såvida inte neutrofilantalet är högre eller lika med 1,5 x 10⁹/l, trombocytantalet är högre eller lika med 100 x 10⁹/l och hemoglobinvärdet är högre eller lika med 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).

Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av topotekan med andra läkemedel (t.ex. G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.

Om man väljer att sänka dosen för patienter med allvarlig neutropeni (neutrofilantal lägre än 0,5 x 10⁹/l) i 7 dagar eller mer, allvarlig neutropeni åtföljt av feber eller infektion, eller vars behandling skjutits upp på grund av neutropeni, ska dosen för efterföljande behandlingskurer reduceras med 20 % till 0,60 mg/m²/dygn (eller därefter om så krävs ned till 0,45 mg/m²/dygn).

På likande sätt bör doser reduceras om antalet trombocyter faller under 25 x 10⁹/l.

Dosering till patienter med nedsatt njurfunktion

Monoterapi (ovarialcancer och småcellig lungcancer)

Det finns inte tillräckligt med data för att ge en rekommendation för patienter med kreatininclearance < 20 ml/min. Begränsade data tyder på att dosen ska reduceras till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion.Den rekommenderade monoterapidosen av topotekan till patienter med småcellig lungcancer och med kreatininclearance mellan 20 och 39 ml/min är 0,75 mg/m²/dygn 5 dagar i följd.

Kombinationsterapi (cervixcancer)

I kliniska studier inleddes terapi med topotekan i kombination med cisplatin för behandling av cervixcancer endast hos patienter med serumkreatinin under eller lika med 1,5 mg/dl.Om serumkreatinin överstiger 1,5 mg/dl under kombinationsterapi med topotekan/cisplatin rekommenderas att anvisningar om dosreduktion eller utsättning av cisplatin eftersöks i cisplatins fullständiga förskrivarinformation..

Om cisplatin sätts ut är data otillräckliga beträffande fortsatt monoterapi med topotekan till patienter med cervixcancer.

Pediatrisk population

Erfarenhet från behandling av barn är begränsad och därför kan rekommendationer angående behandling av barn med topotekan inte ges (se avsnitt 5.1 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Topotekan är kontraindicerat hos patienter

• med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i anamnesen

• som ammar (se avsnitt 4.6)

• med allvarlig benmärgsdepression redan innan den första behandlingskuren inleds, påvisad med neutrofilantal < 1,5 x 10⁹/l och/eller trombocytantal < 100 x 10⁹/l vid baseline.

4.4 Varningar och försiktighet

Den hematologiska toxiciteten är dosrelaterad och total blodkroppsräkning inkluderande trombocyter ska göras regelbundet (se avsnitt 4.2).

Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan topotekan orsaka allvarlig myelosuppression.

Myelosuppression som leder till sepsis och dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med topotekan (se avsnitt 4.8).

Topotekaninducerad neutropeni kan orsaka neutropen kolit.Dödsfall på grund av neutropen kolit har rapporterats i kliniska prövningar med topotekan.Hos patienter med feber, neutropeni och symtom överensstämmande med buksmärta ska möjligheten för neutropen kolit övervägas.

Topotekan har förknippats med rapporter om interstitiell lungsjukdom, i vissa fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8).Underliggande riskfaktorer inkluderar tidigare interstitiell lungsjukdom, lungfibros, lungcancer, exponering av thorax för strålning samt användning av lungtoxiska substanser och/eller kolonistimulerande faktorer.Patienter bör övervakas med avseende på pulmonära symtom som tyder på interstitiell lungsjukdom (t.ex. hosta, feber, dyspné, och/eller syrebrist) och behandlingen med topotekan ska sättas ut om ny diagnos av interstitiell lungsjukdom bekräftas.

Topotekan och topotekan i kombination med cisplatin är vanligen associerat med kliniskt relevant trombocytopeni.Detta bör beaktas t ex när patienter som har en ökad risk för tumörblödning är aktuella för behandling.

Som förväntat har patienter med dålig allmänstatus (PS>1) en lägre responsfrekvens och högre incidens av komplikationer såsom feber, infektion och sepsis (se avsnitt 4.8).Noggrann bedömning av allmänstatus när behandling ges är viktigt för att säkerställa att patientens allmänstatus inte har försämrats till klass 3.

Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 20 ml/min) eller allvarligt nedsatt leverfunktion (serumbilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund av cirrhos.Topotekan rekommenderas ej för användning till dessa patientgrupper.

Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) gavs 1,5 mg/m²under fem dagar var tredje vecka.En minskning av clearanceför topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att fastställa en doseringsrekommendation för denna patientgrupp.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga in vivofarmakokinetiska interaktionsstudier har utförts på människa.

Topotekan hämmar inte humana P450-enzymer (se avsnitt 5.2).I en populationstudie verkade samtidig administrering av granisetron, ondansetron, morfin eller kortikosteroider inte ha någon signifikant effekt på farmakokinetiken för totalt topotekan (aktiv och inaktiv form).

När topotekan kombineras med ett annat cytostatikum kan doserna av båda läkemedel behöva reduceras för att förbättra tolerabiliteten.Vid kombination med platinaföreningar ses dock en klart sekvensberoende interaktion beroende på om platinaföreningen ges på dag 1 eller 5 av topotekanbehandlingen.Om antingen cisplatin eller carboplatin ges på dag 1 av topotekanbehandlingen, måste bägge läkemedel ges vid en lägre dos för att förbättra tolerabiliteten jämfört med de doser som kan ges om platinaföreningen ges på dag 5 av topotekanbehandlingen.

När topotekan (0,75 mg/m²/dygn under 5 dagar i följd) och cisplatin (60 mg/m²/dygn på dag 1) gavs till 13 patienter med ovarialcancer noterades en lätt ökning av AUC (12 %, n = 9) och C_max(23 %, n = 11) på dag 5. Denna ökning saknar sannolikt klinisk relevans.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Liksom med alla cytostatika ska effektiva preventivmetoder användas när endera partnern behandlas med topotekan.

Topotekan har visats orsaka embryo-fetal mortalitet och missbildningar i prekliniska studier (se avsnitt 5.3).Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan topotekan orsaka skada på fostret och fertila kvinnor ska därför rådas att undvika att bli gravida under behandling med topotekan.Om topotekan används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandling med topotekan måste patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret.

Topotekan är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).Även om det inte är känt om topotekan utsöndras i bröstmjölk ska amning avbrytas när behandling med topotekan påbörjas.

Inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet har observerats i reproduktionstoxicitetsstudier på råtta (se avsnitt 5.3).Liksom för andra cytotoxiska läkemedel är dock topotekan genotoxiskt och effekter på fertilitet, även manlig fertilitet, kan inte uteslutas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Man bör dock vara försiktig med att framföra fordon och använda maskiner om trötthet och svaghet kvarstår.

4.8 Biverkningar

I dosfinnande prövningar där 523 med patienter recidiverande ovarialcancer och 631 patienter med recidiverande småcellig lungcancer ingick konstaterades att den dosbegränsande toxiciteten för topotekan i monoterapi var hematologisk.Toxicitet var förutsägbar och reversibel.Det fanns inga tecken på kumulativ hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet.

Biverkningsprofilen för topotekan givet i kombination med cisplatin i kliniska prövningar för cervixcancer överensstämmer med den som setts för topotekan i monoterapi.Den totala hematologiska toxiciteten är lägre hos patienter som behandlats med topotekan i kombination med cisplatin jämfört med topotekan i monoterapi, men högre än för enbart cisplatin.

Ytterligare biverkningar sågs när topotekan gavs i kombination med cisplatin. Dessa händelser sågs dock för cisplatin i monoterapi och kan inte tillskrivas topotekan.Förskrivarinformationen för cisplatin bör studeras för en fullständig förteckning över biverkningar associerade med cisplatinanvändning.

Integrerade säkerhetsuppgifter för topotekan i monoterapi presenteras nedan.

Biverkningar anges nedan efter organklass och absolut frekvens (samtliga rapporterade händelser).

Frekvenser definieras som:

mycket vanliga (1/10)

vanliga (1/100, < 1/10)

mindre vanliga (1/1 000, < 1/100)

sällsynta (1/10 000, < 1/1 000)

mycket sällsynta (< 1/10 000)

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:febril neutropeni, neutropeni (se Magtarmkanalen), trombocytopeni, anemi, leukopeni.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta:interstitiell lungsjukdom

Mag­tarm­kanalen

Mycket vanliga:Illamående, kräkningar, diarré (vilka alla kan vara allvarliga), förstoppning, buksmärta* och mukosit

*Neutropen kolit, inklusive neutropen kolit med dödlig utgång, har rapporterats som en komplikation vid topotekaninducerad neutropeni (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:alopeci

Vanliga:klåda

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:anorexi (vilken kan vara allvarlig).

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga:infektion

Vanliga:sepsis

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:pyrexi, asteni, trötthet

Vanliga:sjukdomskänsla

Mycket sällsynta:extravasering*

*Mycket sällsynta fall av extravasering har rapporterats.Reaktionerna har varit lindriga och har i allmänhet inte krävt någon särskild behandling.

Immun­systemet

Vanliga:överkänslighetsreaktion inkluderande hudutslag

Sällsynta:anafylaktisk reaktion, angioödem, urtikaria

Lever och gallvägar

Vanliga:hyperbilirubinemi

Incidensen för de biverkningar som anges ovan kan vara högre hos patienter som har dålig allmänstatus (se avsnitt 4.4).

De frekvenser som härrör hematologiska och icke-hematologiska biverkningar som anges nedan representerar de biverkningsrapporter som anses vara relaterade/möjligen relaterade till behandling med topotekan.

Hematologiska

Neutropeni:Allvarlig (neutrofilantal < 0,5 x 10⁹/l) sågs hos 55 % av patienter under behandlingskur 1 och varade  7 dagar hos 20 % och sågs totalt hos 77 % av patienter (39 % av behandlingskurerna).I samband med allvarlig neutropeni förekom feber och infektion hos 16 % av patienter under behandlingskur 1 och totalt hos 23 % av patienterna (6 % av behandlingskurerna).Mediantiden till debut för allvarlig neutropeni var 9 dagar och mediandurationen var 7 dagar.Allvarlig neutropeni varade längre än 7 dagar för 11 % av alla behandlingskurerna.

Bland de patienter som behandlades i kliniska prövningar (inkluderande både de med allvarlig neutropeni och de som inte utvecklade allvarlig neutropeni) fick 11 % (4 % av behandlingskurerna) feber och 26 % (9 % av behandlingskurerna) infektion.Dessutom utvecklade 5 % av alla patienter som behandlades (1 % av behandlingskurerna) sepsis (se avsnitt 4.4).

Trombocytopeni:Allvarlig (trombocytantal mindre än 25 x 10⁹/l) hos 25 % av patienter (8 % av behandlingskurer); måttlig (trombocytantal mellan 25,0 och 50,0 x 10⁹/l hos 25 % av patienter (15 % av behandlingskurerna).Mediantiden till debut för allvarlig trombocytopeni var 15 dagar och mediandurationen var 5 dagar.Transfusion av trombocyter gavs vid 4 % av behandlingskurerna.Rapporter om betydande sequelae i samband med trombocytopeni, inklusive dödsfall beroende på tumörblödning, har varit sällsynta.

Anemi:Måttlig till allvarlig (Hb  8,0 g/dl) hos 37 % av patienter (14 % av behandlingskurerna)Transfusion av röda blodkroppar gavs till 52 % av patienter (21 % av behandlingskurerna).

Icke-hematologiska

Icke-hematologiska effekter som rapporterades ofta var av gastrointestinal typ såsom illamående (52 %), kräkningar (32 %) diarré (18 %), förstoppning (9 %) och mukosit (15 %).Incidensen av illamående, kräkningar, diarré och mukosit av allvarlig grad (grad 3 eller 4) var 4, 3, 2, respektive 1 %.

Lindrig buksmärta rapporterades också bland 4 % av patienter.

Trötthet observerades hos cirka 25 % och asteni hos 16 % av patienter medan de behandlades med topotekan.Incidensen av allvarlig (grad 3 eller 4) trötthet och asteni var 3 respektive 3 %.

Total eller uttalad alopeci observerades hos 30 % av patienter och partiell alopeci hos 15 % av patienter.

Andra allvarliga händelser som inträffade hos patienter och som rapporterades som relaterade eller möjligen relaterade till topotekanbehandling var anorexi (12 %), sjukdomskänsla (3 %) och hyperbilirubinemi (1 %).

Överkänslighetsreaktioner inklusive hudutslag, urtikaria, angioödem och anafylaktiska reaktioner har rapporterats i sällsynta fall.I kliniska prövningar har hudutslag rapporterats hos 4 % av patienterna och klåda hos 1,5 % av patienterna.

4.9 Överdosering

Det finns ingen känd antidot mot topotekanöverdos.De primära komplikationerna vid överdos förväntas vara benmärgssuppression och mukosit.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp:Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel

ATC-kod:L01XX17

Den tumörhämmande aktiviteten hos topotekan omfattar hämning av topoisomeras-I, ett enzym direkt inblandat i DNA-replikationen eftersom det eliminerar den vridningsspänning som bildas framför den rörliga replikationsgaffeln.Topotekan hämmar topoisomeras-I genom att stabilisera det kovalenta komplexet av enzym och spjälkad DNA-kedja som är en intermediär produkt i den katalytiska mekanismen.Det cellulära resultatet av topotekans hämning av toposiomeras-I är induktion av proteinassocierade enkelsträngsbrott i DNA.

Recidiverande ovarialcancer

En studie som jämförde topotekan och paklitaxel hos patienter som tidigare behandlats med platinumbaserad kemoterapimot ovarialcancer(n = 112 respektive 114) gav en responsfrekvensen (95 % KI) 20,5 % (13 %, 28 %) jämfört med 14 % (8 %, 20 %) och mediantiden till progression var 19 veckor jämfört med 15 veckor (riskkvot 0,7 [0,6; 1,0]) för topotekan respektive paklitaxel.Median total överlevnad var 62 veckor för topotekan jämfört med 53 veckor för paklitaxel (riskkvot 0,9 [0,6; 1,3]).

Responsfrekvensen för hela ovarialcancerprogrammet (n = 392, alla tidigare behandlade med cisplatin eller paklitaxel) var 16 %.Mediantiden till respons i kliniska prövningar var 7,6‑11,6 veckor.Hos patienter refraktära mot cisplatinbehandling eller som fick återfall inom 3 månader (n = 186) var responsfrekvensen 10 %.

Dessa data ska bedömas i relation till läkemedlets totala säkerhetsprofil, särskilt den betydelsefylla hematologiska toxiciteten (se avsnitt 4.8).

En kompletterande retrospektiv analys utfördes på data från 523 patienter med recidiverande ovarialcancer.Totalt observerades 87 fall av fullständig och partiellrespons, varav 13 av dessa uppträdde under behandlingscykel 5 och 6 och 3 uppträdde därefter.För patienter som fått mer än 6 behandlingscykler avslutade 91 % studien som planerat eller behandlades tills sjukdomen progredierade medan endast 3 % avbröt på grund av biverkningar.

Recidiverande SCLC

I en fas III-prövning jämfördes oralt topotekan plus bästa stödjande vård (Best Supportive Care, BSC) [n = 71] med enbart BSC [n = 70] till patienter som fåt recidiv efter förstahandsterapi (mediantid till progression (TTP) från förstahandsterapi:84 dagar för oralt topotekan + BSC, 90 dagar för BSC) och för vilka ytterligare behandling med intravenös kemoterapi inte ansågs vara lämpligt.Gruppen som erhöll oralt topotekan plus BSC hade en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad jämfört med gruppen som erhöll enbart BSC (log rank p = 0,0104).Ojusterad riskkvot för gruppen som erhöll oralt topotekan plus BSC relativt gruppen som erhöll enbart BSC var 0,64 (95 % KI:0.45, 0.90). Medianöverlevnadstiden för patienter behandlade med topotekan + BSC var 25,9 veckor [95 % KI:18,3; 31,6] jämfört med 13,9 veckor [95 % KI:11,1;18,6] för patienter som fick enbart BSC [p = 0,0104].

Patienternas egna symtomrapporter med användning av en oblindad bedömning visade en bestående trend för symtomfördel för oralt topotekan + BSC.

En fas II-studie (studie 065) och en fas III-studie (studie 396) genomfördes för utvärdera effekten hos oralt topotekan jämfört med intravenöst topotekan hos patienter som recidiverat  90 dagar efter att en tidigare behandlingsregim med kemoterapi slutfört (se tabell 1).I båda dessa studier gav oralt och intravenöst topotekan liknande symtomlindring hos patienter med recidiverande känslig SCLC enligt patienternas egna rapportering på en oblindad skattningsskala.

Tabell 1. Sammanfattning av överlevnad, responsfrekvens och tid till progression hos SCLC-patienter behandlade med oralt eller intravenöst topotekan

	Studie 065		Studie 396
	Oralt topotekan	Intravenöst topotekan	Oralt topotekan	Intravenöst topotekan
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Median överlevnad (veckor) (95 % KI)	32,3 (26,3; 40,9)	25,1 (21,1; 33,0)	33,0 (29,1; 42,4)	35,0 (31,0; 37,1)
Riskkvot (95 % KI)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Behandlingssvar ( ) (95 % KI)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)		21,9 (15,3; 28,5)
Skillnad i response rate (96 % KI)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Median tid tills progression (veckor) (95 % KI)	14,9 (8,3; 21,3)	13,1 (11,6; 18,3)	11,9 (9,7; 14,1)		14,6 (13,3; 18,9)
Riskkvot (95 % KI)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = totalt antal behandlade patienter.

KI = konfidensintervall

I en annan randomiserad fas III-prövning som jämförde intravenöst topotekan med cyklofosfamid, Adriamycin (doxorubicin) och vinkristin (CAV) hos patienter med recidiverande, känslig SCLC var det totala responsfrekvens 24,3 % för topotekan jämfört med 18,3 % för CAV-gruppen. Mediantid till progression var jämförbar mellan de två grupperna (13,3 veckor respektive 12,3 veckor).Median överlevnad för de två grupperna var 25,0 respektive 24,7 veckor.Riskkvoten för överlevnad för intravenös topotekan jämfört med CAV var 1,04 (95 % KI 0,78‑1,40).

Responsfrekvensen för topotekan i det kombinerade programmet för småcellig lungcancer (n = 480) för patienter med recidiverande sjukdom känslig för förstahandsterapi var 20,2 %.Median överlevnad var 30,3 veckor (95 % KI:27.6, 33.4).

I en patientpopulation med refraktär SCLC (de som inte svarat på förstahandsterapi) var responsfrekvensen för topotekan 4,0 %.

Cervixcancer

I en randomiserad, jämförande fas III-prövning utförd av Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) jämfördes topotekan plus cisplatin (n = 147) med enbart cisplatin (n = 146) som behandling av histologiskt bekräftat persistent, recidiverande eller stadium IVB cervixcancer, där botande behandling med kirurgi eller strålning inte ansågs lämplig.Topotekan plus cisplatin hade en statistiskt signifikant fördel i total överlevnad jämfört med cisplatin i monoterapi efter korrigering för interimanalys (Log-rank p = 0,033).

Studieresultat från studie GOG-0179

ITT population
	Cisplatin 50 mg/m2 d. 1 q21 d.	Cisplatin 50 mg/m2 d. 1 + Topotekan 0,75 mg/m2 dx3 q21
Överlevnad (månader)	(n = 146)	(n = 147)
Median (95 % KI)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Riskkvot (95 % KI)	0,76 (0,59-0,98)
Log-rank p-värde	0,033
Patienter utan tidigare cisplatin-kemoradioterapi
	Cisplatin	Topotekan/cisplatin
Överlevnad (månader)	(n = 46)	(n = 44)
Median (95 % KI)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Riskkvot (95 % KI)	0,51 (0,31; 0,82)
Patienter med tidigare cisplatin-kemoradioterapi
	Cisplatin	Topotekan/cisplatin
Överlevnad (månader)	(n = 72)	(n = 69)
Median (95 % KI)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Riskkvot (95 % KI)	0,85 (0,59; 1,21)

Hos patienter (n = 39) med recidiv inom 180 dagar efter kemoradioterapi med cisplatin, var medianöverlevnaden 4,6 månader (95% KI: 2,6; 6,1) för kombinationen topotekan plus cisplatin jämfört med 4,5 månader (95% KI: 2,9; 9,6) för dem som fick enbart cisplatin, med en riskkvot på 1,15 (0,59; 2,23).Hos patienter (n = 102) med recidiv 180 dagar efter kemoradioterapi med cisplatin, var medianöverlevnaden 9,9 månader (95% KI: 7; 12,6) för kombinationen topotekan plus cisplatin jämfört med 6,3 månader (95 % KI: 4,9; 9,5) för dem som fick enbart cisplatin, med en riskkvot på 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrisk population

Topotekan har också utvärderats i den pediatriska populationen, där dock enbart begränsade data beträffande säkerhet och effekt finns tillgängliga.

I en öppen prövning på barn (n = 108, åldersintervall:spädbarn till 16 å) med recidiverande eller progredierande solida tumörer gavs topotecan med en startdos på 2,0 mg/m²givet som en 30 minuter infusion i 5 dagar vilket upprepades var 3:e vecka i upp till ett år beroende på behandlingssvar.Tumörtyperna som inkluderades var Ewings sarkom/primitiv neuroektodermal tumör, neuroblastom, osteoblastom och rabdomyosarkom.Tumörhämmande aktivitet demonstrerades främst hos patienter med neuroblastom.Topotekans toxicitet hos pediatriska patienter med recidiverande och refraktära solida tumörer liknade den som historiskt setts hos vuxna patienter.I denna studie erhöll 46 (43 %) patienter G-CSF under 192 (42,1 %) behandlingar; 65 (60 %) fick transfusion med röda blodkroppar och 50 (46 %) fick trombocyter under 139 respektive 159 behandlingskurer (30,5 % respektive 34,5 %).Baserat på dosbegränsande toxicitet med myelosuppression låg den maximalt tolererbara dosen (MTD) vid 2,0 mg/m²/dygn med G-CSF och 1,4 mg/m²/dygn utan G-CSF i en farmakokinetisk studie av pediatriska patienter med refraktära solida tumörer (se avsnitt 5.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter intravenös administrering av topotekan med doser på 0,5 till 1,5 mg/m², givet som en 30 minuters infusion dagligen i fem dagar, visade topotekan hög plasmaclearance på 62 l/h (SD 22), vilket motsvarar cirka 2/3 av leverblodflödet.Topotekan hade också hög distributionsvolym, cirka 132 l (SD 57) samt en relativt kort halveringstid på 2-3 timmar.En jämförelse av farmakokinetiska parametrar pekade inte på någon förändring i farmakokinetiken under de 5 behandlingsdagarna.Ytan under kurvan ökade ungefär i proportion till dosen.Det sker en liten eller ingen ackumulering av topotekan med upprepad daglig dosering och det finns inga belägg för någon förändring av PK efter flera doser.Prekliniska studier tyder på att bindningen av topotekan till plasmaproteiner är låg (35 %) och distributionen mellan blodkroppar och plasma var i stort sett homogen.

Topotekans elimination har endast delvis utretts hos människa.En viktig elimineringsväg för topotekan är hydrolys av laktonringen så att ett karboxylat med öppen ring bildas.

Metabolism svarar för < 10 % av elimineringen av topotekan.En N-desmetylmetabolit, som visade motsvarande eller mindre aktivitet än modersubstansen i ett cellbaserat test, har återfunnits i urin, plasma och feces.Medelvärdet för förhållandet mellan AUC för metabolit:modersubstans var mindre än 10 % för både totalt topotekan och topotekanlakton.En O-glukuronideringsmetabolit av topotecan och N-desmetyltopotecan har identifierats i urinen.

Efter fem dagliga doser av topotekan kunde totalt 71 till 76 % av den administrerade intravenösa dosen återfinnas som läkemedelsrelaterat material.Cirka 51 % utsöndrades som totalt topotekan och 3 % utsöndrades som N-desmetyltopotekan i urinen. Fekal eliminering av totalt topotekan utgjorde 18 % medan N-desmetyltopotekan eliminerades fekalt till 1,7 %. Totalt utgjorde N-desmetylmetaboliten i medeltal mindre än 7 % (4‑9 %) av totalt läkemedelsrelaterat material i urin och feces.Topotekan-O-glucuronid och N-desmetyltopotekan-O-glucuronid i urinen var mindre än 2,0 %.

In vitro-data med humana levermikrosomer tyder på att små mängder N-demetylerat topotekan bildas.In vitrohämmar topotekan varken P450-enzymerna CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A eller CYP4A, eller de cytosoliska enzymerna dihydropyrimidin eller xantinoxidas.

Topotekans clearance var lägre på dag 5 jämfört med dag 1 (19,1 l/h/m²jämfört med 21,3 l/h/m²[n = 9]) när det gavs tillsammans med cisplatin (cisplatin dag 1, topotekan dag 1 till 5) (se avsnitt 4.5).

Plasmaclearance hos patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) minskade till ungefär 67 % jämfört med en kontrollgrupp av patienter.Halveringstiden för topotekan ökade med ungefär 30 % men ingen tydlig förändring av distributionsvolymen observerades.Plasmaclearance för totala topotekan (aktiv och inaktiv form) hos patienter med nedsatt leverfunktion minskade bara med ungefär 10 % jämfört med kontrollgruppen.

Plasmaclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 41‑60 ml/min) minskade till ungefär 67 % jämfört med kontrollgruppens patienter.Distributionsvolymen var något lägre och därmed ökade halveringstiden med endast 14 %.Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion reducerades plasmaclearance till 34 % av värdet hos kontrollpatienter.Den genomsnittliga halveringstiden ökade från 1,9 timmar till 4,9 timmar.

I en populationsstudie hade ett antal faktorer såsom ålder, vikt och ascites ingen signifikant effekt på clearance för totalt topotekan (aktiv och inaktiv form).

Pediatrisk population

Topotekans farmakokinetik utvärderades i 2 studier med topotekan givet som en 30-minuters infusion under 5 dagar.I ena studien studerades dosintervallet 1,4 mg/m²till 2,4 mg/m²hos barn (i åldrarna 2 till 12 år, n = 18), ungdomar (i åldrarna 12 till 16 år, n = 9) och unga vuxna (i åldrarna 16 till 21 år, n = 9) med behandlingsresistenta solida tumörer.I den andra studien studerades dosintervallet 2,0 mg/m²till 5,2 mg/mm²hos barn (n = 8), ungdomar (n = 3) och unga vuxna (n = 3) med leukemi.I dessa studier sågs inga uppenbara skillnader mellan topotekans farmakokinetik hos barn, ungdomar och unga vuxna patienter med solida tumörer eller leukemi, men data är alltför begränsade för att kunna dra några definitiva slutsatser.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Till följd av verkningsmekanismen är topotekan genotoxiskt för mammalieceller (lymfomceller hos mus och lymfocyter hos människa) in vitro samt benmärgsceller hos mus in vivo.Topotekan visades också orsaka embryo-fetal mortalitet givet till råtta och kanin.

I studier av reproduktivitetstoxicitet med topotekan hos råttor sågs ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet. Hos honor iakttogs dock superovulation och något ökad pre-implantationsförlust.

Den carcinogena potentialen hos topotekan har inte studerats.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vinsyra

Utspädd saltsyra

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor

30 månader

Hållbarhet efter spädning

Kemisk och fysikalisk stabilitet har vistats i 7 dagar då läkemedlet späds till en koncentration på 0,01‑0,05 mg/ml med 50 mg/ml (5 %) glukos eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), och förvaras mellan 2 °C till 8 °C och rumstemperatur (20 °C till 25 °C).

Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas omedelbart.Om användning inte sker omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvarings­förhållanden före administrering. De ska normalt inte överskrida 24 timmar vid förvaring vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Får ej frysas.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av färglöst typ 1-glas med grå fluoropolymerbelagd gummipropp, och aluminiumförslutning med snäpplock av plast, med eller utan en skyddande plastbehållare (Onco-Safe).Injektionsflaskorna är förseglade med krymplock av aluminium.

Förpackningsstorlekar:

1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 10 x 1 ml,

1 x 3 ml, 5 x 3 ml, 10 x 3 ml,

1 x 4 ml, 5 x 4 ml, 10 x 4 ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inspektion före användning

Liksom med alla parenterala läkemedel ska Topotecan Ebewe koncentrat till infusionsvätska, lösning inspekteras visuellt för partiklar och missfärgningar före användning.Använd inte Topotecan Ebewe vid synliga tecken på försämring.

Spädningsanvisningar

Måste spädas före användning.

Ytterligare spädning av lämplig volym koncentrat till infusionsvätska, lösning med antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid, intravenös infusionsvätska eller 50 mg/ml (5 %) glukos intravenös infusionsvätska krävs för att få en slutlig koncentration på mellan 10 och 50 mikrogram/ml (0,01 mg/ml, 0,025 mg/ml och 0,05 mg/ml).

Erforderlig volym kan dras upp direkt ur injektionsflaskan.

Mer än en injektionsflaska kan behövas för att få den önskade dosen för patienten.Baserat på erforderlig dos till patienten uttryckt i mg, dra upp motsvarande volym av 1 mg/ml topotekan med aseptisk teknik från lämpligt antal injektionsflaskor med en graderad spruta.Till exempel, för en dos på 2,7 mg topotekan behövs 2,7 ml topotekan koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Injicera erforderlig volym i en 100 ml infusionspåse eller infusionsflaska innehållande antingen 50 mg/ml (5 %) glukoslösning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning.

Om en dos större än 5 mg topotekan behövs, använd en större volym infusionsvehikel så att topotekankoncentrationen inte överskrider 0,05 mg/ml.

Blanda innehållet i infusionspåsen eller infusionsflaskan manuellt genom en vaggande rörelse.

Allmänna försiktighetsåtgärder

Normala procedurer för korrekt hantering och kassering av cytostatika ska tillämpas, nämligen:

• Personal ska ha fått utbildning i hur läkemedlet ska spädas.

• Gravid personal får inte arbeta med detta läkemedel.

• Personal som hanterar detta läkemedel under spädning ska bära skyddskläder, inklusive ansiktsmask, skyddsglasögon och skyddshandskar.

• Allt material som används för administrering eller rengöring, inklusive skyddshandskar, ska placeras i avfallspåsar avsedda för riskavfall för högtemperaturförbränning. Avfall i flytande form kan spolas ner med rikliga mängder vatten.

• Oavsiktlig kontakt med hud eller ögon ska behandlas omedelbart med rikliga mängder vatten.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestraße 11
A-4866 Unterach
Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

42896

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-02-25

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-08-13