Information för alternativet: Topotecan Fresenius Kabi 4 Mg Pulver Till Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Topotecan Fresenius Kabi 4 Mg Pulver Till Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning
2. Topotecan Fresenius Kabi 1 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Topotecan Fresenius Kabi 4 mg, pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller topotekanhydroklorid motsvarande 4 mg topotekan. Varje milliliter rekonstituerad lösning innehåller 1 mg topotekan.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Ljusgult till grönaktigt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Topotecan Fresenius Kabi som monoterapi är indicerat för behandling av:

Topotecan Fresenius Kabi i kombination med cisplatin är indicerat för patienter med cervixcancer som recidiverat efter strålbehandling eller för patienter i sjukdomsstadium IVB. Patienter som tidigare exponerats för cisplatin behöver en behandlingsfri period för att kombinationsbehandlingen ska vara berättigad (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Administreringssätt

Användningen av Topotecan Fresenius Kabi ska begränsas till avdelningar som är specialiserade på administrering av cytostatika och ska endast ges under ledning av läkare som har erfarenhet av kemoterapibehandling (se avsnitt 6.6).

Topotekan måste lösas upp och spädas ytterligare före användning (se avsnitt 6.6).

Dosering

Vid användning tillsammans med cisplatin ska hela förskrivarinformationen för cisplatin beaktas.

Före den första behandlingskuren med Topotecan Fresenius Kabi ska patienten ha ett neutrofilantal på ≥1,5 x 10⁹/l, ett trombycytantal på ≥100 x 10⁹/l och ett hemoglobinvärde på ≥ 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).

Ovarial- och småcellig lungcancer

Initial dosering

Den rekommenderade topotekandosen är 1,5 mg/m²kroppsyta/dygn, given som intravenös infusion under 30 minuter en gång dagligen under fem på varandra följande dagar med tre veckors intervall mellan starten av varje behandlingskur. Om behandlingen tolereras väl kan den fortsätta tills sjukdomen progredierar (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Fortsatt dosering

Topotecan Fresenius Kabi ska inte ges igen förrän neutrofilantalet är ≥1 x 10⁹/l, trombocytantalet ≥ 100 x 10⁹/l och hemoglobinvärdet ≥ 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).

Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av Topotecan Fresenius Kabi med andra läkemedel (t.ex. G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.

Om dosminskning väljs för patienter som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 10⁹/l) under sju dagar eller mer, som får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion eller som har fått behandlingen uppskjuten på grund av neutropeni ska dosen reduceras med 0,25 mg/m²/dygn till 1,25 mg/m²/dygn (eller därefter om så krävs ned till 1,0 mg/m²/dygn).

Doserna ska reduceras på liknande sätt om trombocytantalet faller under 25 x 10⁹/l. I kliniska prövningar avbröt man topotekanbehandlingen om dosen reducerats till 1,0 mg/m²och ytterligare reducering av dosen var nödvändig för att hantera biverkningarna.

Cervixcancer

Initial dosering

Den rekommenderade dosen av topotekan är 0,75 mg/m²/dygn given som en 30-minuters intravenös infusion dagligen på dag 1, 2 och 3. Cisplatin ges som en intravenös infusion på dag 1 med dosen 50 mg/m²/dygn, efter topotekandosen. Detta behandlingsschema upprepas var 21:a dag i sex omgångar eller till progredierande sjukdom.

Fortsatt dosering

Topotecan Fresenius Kabi ska inte ges igen förrän neutrofilantalet är högre än eller lika med 1,5 x 10⁹/l, trombocytantalet är högre än eller lika med 100 x 10⁹/l och hemoglobinvärdet är högre än eller lika med 9 g/dl (efter blodtransfusion om så erfordras).

Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av topotekan med andra läkemedel (t.ex. G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.

Om dosminskning väljs för patienter som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal mindre än 0,5 x 10⁹/l) under sju dagar eller mer, som får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion eller som har fått behandlingen uppskjuten på grund av neutropeni ska dosen reduceras med 20 % till 0,60 mg/m²/dygn för de följande behandlingsomgångarna (eller därefter om så krävs ned till 0,45 mg/m²/dygn).

Doserna ska reduceras på liknande sätt om trombocytantalet faller under 25 x 10⁹/l.

Dosering till patienter med nedsatt njurfunktion

Monoterapi (ovarial- och småcellig lungcancer)

Det finns inte tillräckligt med data för att ge en rekommendation för patienter med kreatininclearance < 20 ml/min. Begränsade data tyder på att dosen ska reduceras till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Den rekommenderade monoterapidosen av Topotecan Fresenius Kabi till patienter med ovarial- eller småcellig lungcancer som har ett kreatininclearance mellan 20 och 39 ml/min är 0,75 mg/m²/dygn under 5 dagar i följd.

Kombinationsterapi (cervixcancer)

I kliniska studier har topotekan i kombination med cisplatin för behandling av cervixcancer bara inletts hos patienter med serumkreatinin mindre eller lika med 1,5 mg/dl. Om serumkreatinin överstiger 1,5 mg/dl under kombinationsterapi med topotekan/cisplatin rekommenderas att anvisningar om dosreduktion eller utsättning av cisplatin eftersöks i cisplatins förskrivarinformation. Det finns otillräckliga data för fortsatt monoterapi med topotekan till patienter med cervixcancer när cisplatin sätts ut.

Pediatrisk population

Erfarenheten från behandling av barn är begränsad, därför kan några rekommendationer angående behandling av barn med Topotecan Fresenius Kabi inte ges (se avsnitt 5.1 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Topotekan är kontraindicerat till patienter som

Den hematologiska toxiciteten är dosrelaterad och fullständig räkning av blodkroppar inklusive trombocyter ska göras regelbundet (se avsnitt 4.2).

Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan topotekan orsaka allvarlig myelosuppression. Myelosuppression utmynnande i sepsis och dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med topotekan (se avsnitt 4.8).

Topotekaninducerad neutropeni kan orsaka neutropen kolit. Dödsfall på grund av neutropen kolit har rapporterats i kliniska prövningar med topotekan. Hos patienter med feber, neutropeni och symtom överensstämmande med buksmärta ska eventualiteten för neutropen kolit beaktas.

Topotekan har förknippats med rapporter om interstitiell lungsjukdom (ILD), i vissa fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Underliggande riskfaktorer inkluderar tidigare interstitiell lungsjukdom, lungfibros, lungcancer, exponering av torax för strålning och användning av lungtoxiska läkemedel och/eller kolonistimulerande faktorer. Patienter bör övervakas med avseende på pulmonära symtom som tyder på ILD (t.ex. hosta, feber, dyspné och/eller syrebrist) och behandlingen med topotekan ska avbrytas om ny diagnos av ILD bekräftas.

Topotekan som monoterapi och topotekan i kombination med cisplatin är vanligen associerat med kliniskt relevant trombocytopeni. Detta bör beaktas vid förskrivning av topotekan t.ex. när patienter som har en ökad risk för tumörblödning är aktuella för behandling.

Som förväntat har patienter med dålig allmänstatus (PS>1) ett lägre behandlingssvar (response rate) och en ökad frekvens av komplikationer såsom feber, infektion och sepsis (se avsnitt 4.8). Noggrann bedömning av allmänstatus när behandlingen ges är viktigt för att säkerställa att patienten inte har försämrat sin allmänstatus till klass 3.

Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 20 ml/min) eller allvarligt nedsatt leverfunktion (serumbilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund av cirrhos. Topotekan rekommenderas inte för användning till dessa patientgrupper.

Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) behandlades med 1,5 mg/m²topotekan intravenöst under fem dagar var tredje vecka. En minskning av clearance för topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att ge en dosrekommendation för denna patientgrupp.

Inga humanfarmakokinetiska interaktionsstudier in vivohar utförts.

Topotekan hämmar inte humana P450-enzymer (se avsnitt 5.2). I en intravenös populationsstudie föreföll inte samtidig administrering av granisetron, ondansetron, morfin eller kortikosteroider ha någon signifikant effekt på farmakokinetiken för totala topotekan (aktiv och inaktiv form).

När topotekan kombineras med annan kemoterapi kan doserna av vartdera läkemedlet behöva reduceras för att förbättra tolerabiliteten. Vid kombination med platinaföreningar ses dock en klar sekvensberoende interaktion beroende på om platinaföreningen ges på dag 1 eller 5 av topotekanbehandlingen. Om antingen cisplatin eller carboplatin ges på dag 1 av topotekanbehandlingen måste en lägre dos ges av vartdera läkemedlet för att förbättra tolerabiliteten jämfört med de doser som kan ges om platinaföreningen ges på dag 5 av topotekanbehandlingen.

När topotekan (0,75 mg/m²/dygn 5 dagar i följd) och cisplatin (60 mg/m²/dygn dag 1) gavs till 13 patienter med ovarialcancer noterades en lätt ökning av AUC (12 %, n=9) och C_max(23 %, n=11) dag 5. Det anses osannolikt att denna ökning skulle ha någon klinisk relevans.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmetoder för män och kvinnor

Liksom vid all kemoterapi måste effektiva preventivmetoder användas, när någondera partnern behandlas med topotekan.

Fertila kvinnor

Topotekan har visats förorsaka embryo-fetal mortalitet och missbildningar i prekliniska studier (se avsnitt 5.3). Liksom alla cytotoxiska läkemedel kan topotekan orsaka skada på fostret, och därför ska fertila kvinnor rådas att undvika att bli gravida under behandling med topotekan.

Graviditet

Om topotekan används vid graviditet, eller om patienten blir gravid under behandling med topotekan, måste patienten varnas för den potentiella faran för fostret.

Amning

Topotekan är kontraindicerat vid amning (se avsnitt 4.3). Även om det inte är känt om topotekan utsöndras i modersmjölk ska amning avslutas när behandling med topotekan påbörjas.

Fertilitet

Inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet har iakttagits i reproduktionstoxicitetsstudier på råttor (se avsnitt 5.3). Liksom andra cytotoxiska läkemedel är dock topotekan genotoxiskt och effekter på fertilitet, även manlig fertilitet, kan inte uteslutas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Man bör dock vara försiktig med att framföra fordon och använda maskiner om trötthet och svaghet kvarstår.

4.8 Biverkningar

I dosfinnande studier omfattande 523 patienter med recidiverande ovarialcancer och 631 patienter med recidiverande småcellig lungcancer fann man att den dosbegränsande toxiciteten för topotekan i monoterapi var hematologisk. Toxiciteten var förutsägbar och reversibel. Det fanns inga tecken på kumulativ hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet.

Biverkningsprofilen för topotekan givet i kombination med cisplatin i kliniska prövningar för cervixcancer överensstämmer med den som setts för topotekan i monoterapi. Den generella hematologiska toxiciteten är lägre hos patienter som behandlas med topotekan i kombination med cisplatin jämfört med topotekan i monoterapi, men högre än för enbart cisplatin.

Ytterligare biverkningar sågs när topotekan gavs i kombination med cisplatin. Dessa händelser sågs dock för cisplatin i monoterapi och kan inte tillskrivas topotekan. Förskrivarinformationen för cisplatin bör studeras för en fullständig lista över biverkningar associerade med användning av cisplatin.

Integrerade säkerhetsdata för topotekan i monoterapi presenteras nedan.

Biverkningar är listade nedan efter organklass och absolut frekvens (alla inrapporterade fall). Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:febril neutropeni, neutropeni (se Magtarmkanalen), trombocytopeni, anemi, leukopeni.

Vanliga:pancytopeni

Ingen känd frekvens:svår blödning(associerat medtrombocytopeni)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta:interstitiell lungsjukdom(en del fall med dödlig utgång)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:illamående, kräkningar och diarré (vilka alla kan vara allvarliga), förstoppning, buksmärta¹och mukosit.

¹ Neutropen kolit, inklusive neutropen kolit med dödlig utgång, har rapporterats som en komplikation till topotekaninducerad neutropeni (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:alopeci

Vanliga:pruritus

Metabolismochnutrition

Mycket vanliga:anorexi(som kan vara allvarlig)

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga:infektion

Vanliga:sepsis²

² Dödsfall på grund avsepsishar rapporterats hos patientersom behandlats medtopotecan

(seavsnitt4.4)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:pyrexi,asteni,trötthet

Vanliga:sjukdomskänsla

Mycket sällsynta:extravasation³

³ Extravasation har rapporterats i mycket sällsynta fall. Reaktionerna har varit lindriga och har i allmänhet inte krävt speciell behandling.

Immunsystemet

Vanliga:överkänslighetsreaktioner inkluderande hudutslag.

Sällsynta:anafylaktisk reaktion, angioödem, urtikaria.

Lever och gallvägar

Vanliga:hyperbilirubinemi

Incidensen för de biverkningar som listas ovan kan vara högre hos patienter som har dålig allmänstatus (se avsnitt 4.4).

De frekvenser som hänför sig till hematologiska och icke-hematologiska biverkningar som listas nedan representerar de biverkningsrapporter som anses vara relaterade till eller möjligen relaterade till behandling med topotekan.

Hematologiska

Neutropeni:Allvarig (neutrofilantal <0,5 x 10⁹/l) sågs hos 55 % av patienterna under behandlingskur 1, varade ≥ sju dagar hos 20 % och sågs totalt hos 77 % av patienterna (39 % av behandlingarna). I samband med allvarlig neutropeni inträffade feber eller infektion hos 16 % av patienterna under behandlingskur 1, och totalt hos 23 % av patienterna (6 % av behandlingarna). Mediantiden till utveckling av allvarlig neutropeni var nio dagar och mediandurationen var sju dagar. Allvarlig neutropeni varade i mer än sju dagar vid 11 % av behandlingarna. Bland de patienter som behandlades i kliniska prövningar (inkluderande både de med allvarlig neutropeni och de som inte utvecklade allvarlig neutropeni) fick 11 % (4 % av behandlingarna) feber och 26 % (9 % av behandlingarna) infektion. Dessutom utvecklade 5 % av alla patienter som behandlades (1 % av behandlingarna) sepsis (se avsnitt 4.4).

Trombocytopeni: Allvarlig (trombocytantal mindre än 25 x 10⁹/l) hos 25 % av patienterna (8 % av behandlingarna); måttlig (trombocytantal mellan 25,0 och 50,0 x 10⁹/l) hos 25 % av patienterna (15 % av behandlingarna). Mediantiden till utveckling av allvarlig trombocytopeni var 15 dagar och mediandurationen var fem dagar. Transfusion av trombocyter gavs vid 4 % av behandlingarna. Rapporter om betydande sequelae i samband med trombocytopeni, inklusive dödsfall beroende på tumörblödning, har varit sällsynta.

Anemi: Måttlig till allvarlig (Hb ≤ 8,0 g/dl) hos 37 % av patienterna (14 % av behandlingarna). Transfusion av röda blodkroppar gavs till 52 % av patienterna (21 % av behandlingarna).

Icke-hematologiska

Ofta förekommande icke-hematologiska biverkningar var av gastrointestinal typ såsom illamående (52 %), kräkningar (32 %) och diarré (18 %), förstoppning (9 %) och mukosit (14 %). Incidensen av allvarligt (grad 3 eller 4) illamående, kräkningar, diarré och mukosit var 4, 3, 2 respektive 1 %.

Dessutom rapporterades lätta buksmärtor hos 4 % av patienterna.

Trötthet sågs hos ungefär 25 % av patienterna och asteni hos 16 % av patienterna vid topotekanbehandling. Incidensen av allvarlig (grad 3 eller 4) trötthet och asteni var 3 respektive 3 %.

Total eller uttalad alopeci sågs hos 30 % av patienterna och partiell alopeci hos 15 %.

Andra allvarliga händelser som inträffade hos patienterna och som rapporterades som relaterade eller möjligen relaterade till topotekanbehandling var anorexi (12 %), sjukdomskänsla (3 %) och hyperbilirubinemi (1 %).

Överkänslighetsreaktioner inklusive hudutslag, urtikaria, angioödem och anafylaktiska reaktioner har rapporterats i sällsynta fall. I kliniska prövningar har hudutslag rapporterats hos 4 % av patienterna och klåda hos 1,5 % av patienterna.

4.9 Överdosering

Det finns ingen känd antidot vid överdos av topotekan. De primära komplikationerna vid överdos förväntas vara benmärgssuppression och mukosit.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Andra antineoplastiska medel. ATC-kod: L01XX17.

Verkningsmekanism:

Den antineoplastiska aktiviteten hos topotekan innefattar hämning av topoisomeras-I, ett enzym som är direkt involverat i DNA-replikationen eftersom det eliminerar den vridningsspänning som bildas framför den rörliga replikationsgaffeln. Topotekan hämmar topoisomeras-I genom att stabilisera det kovalenta komplexet av enzym och spjälkad DNA-kedja som är en intermediär produkt i den katalytiska mekanismen. Det cellulära resultatet av topotekans hämning av topoisomeras-I är bildning av proteinassocierade enkelsträngsbrott i DNA.

Klinisk effektivitet och säkerhet:

Recidiverande ovarialcancer

I en jämförande studie mellan topotekan och paklitaxel på patienter som tidigare behandlats för ovarialcancer med platinabaserad kemoterapi (n = 112 respektive 114) erhölls behandlingssvar (response rate) (95 % CI) 20,5 % (13 %, 28 %) jämfört med 14 % (8 %, 20 %) och mediantiden till progression var 19 veckor jämfört med 15 veckor (riskkvot (hazard ratio) 0,7 [0,6; 1,0]) för topotekan respektive paklitaxel. Mediantiden för överlevnad var 62 veckor för topotekan mot 53 veckor för paklitaxel (riskkvot (hazard ratio) 0,9 [0,6; 1,3]).

Behandlingssvar (response rate) i hela ovarialcancerprogrammet (n = 392, alla tidigare behandlade med cisplatin eller cisplatin och paklitaxel) var 16 %. Mediantiden till respons i kliniska prövningar var 7,6–11,6 veckor. Hos patienter refraktära mot cisplatinbehandling eller som fick återfall inom 3 månader (n = 186) var behandlingssvaret (response rate) 10 %.

Dessa data ska bedömas i relation till läkemedlets totala säkerhetsprofil, i synnerhet den viktiga hematologiska toxiciteten (se avsnitt 4.8).

En kompletterande retrospektiv analys utfördes på data från 523 patienter med recidiv av ovarialcancer. Totalt observerades 87 fall av fullständig och partiell respons, varav 13 uppträdde under behandlingskur 5 och 6 och 3 uppträdde därefter. Av de patienter som fått mer än 6 behandlingskurer avslutade 91 % studien som planerat eller behandlades tills sjukdomen progredierade medan endast 3 % slutade på grund av biverkningar.

Recidiverande SCLC

I en fas III-studie (studie 478) jämfördes oral topotekan plus bästa stödjande vård (Best Supportive Care) [BSC] [n=71] med enbart BSC [n=70] till patienter som fått recidiv efter förstahandsterapi (mediantid till progression (TTP) från förstahandsterapi: 84 dagar för oralt topotekan + BSC, 90 dagar för BSC) och för vilka ytterligare behandling med intravenös kemoterapi inte ansågs vara lämpligt. Gruppen som erhöll oralt topotekan plus BSC hade en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad jämfört med gruppen som erhöll enbart BSC (Log-rank p=0,0104). Ojusterad riskkvot (hazard ratio) för gruppen som erhöll oralt topotekan plus BSC relativt gruppen som erhöll enbart BSC var 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Medianöverlevnadstiden för patienter behandlade med topotekan + BSC var 25,9 veckor [95 % CI: 18,3; 31,6] jämfört med 13,9 veckor [95 % CI: 11,1; 18,6] för patienter som fått enbart BSC [p=0,0104].

Patienternas egna symtomrapporter med användning av oblindad bedömning visade en bestående trend för symtomfördel för oralt topotekan + BSC.

En fas II-studie (studie 065) och en fas III-studie (studie 396) genomfördes för utvärdering av effektiviteten hos oralt topotekan jämfört med intravenöst topotekan till patienter som recidiverat ≥90 dagar efter att en tidigare behandling med kemoterapi slutförts (se tabell 1). Oralt och intravenöst topotekan gav likartad symtomlindring hos patienter med recidiverande känslig SCLC när patienternas egen rapportering på en oblindad bedömningsskala jämfördes i var och en av dessa två studier.

Tabell 1. Sammanfattning av överlevnad, behandlingssvar och tid till progression hos SCLC-patienter behandlade med oralt topotekan eller intravenöst topotekan

	Studie 065			Studie 365
	Oralt topotekan	Intravenöst topotekan		Oralt topotekan	Intravenöst topotekan
	(N = 52)	(N = 54)		(N = 153)	(N = 151)
Medianöverlevnad	32,3	25,1		33.0	35.0
(95 % CI)	(26,3; 40,9)	(21,1; 33,0)		(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Riskkvot (hazard ratio) (95 % CI)	0,88 (0,59; 1,31)			0,88 (0,7; 1,11)
Behandlingssvar (response rate) (%)	23,1		14,8	18.3		21.9
(95 % CI)	(11,6; 34,5)		(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)		(15,3; 28,5)
Skillnad i behandlingssvar (response rate) (95 % CI)	8,3 (-6,6; 23,1)			-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediantid till progression	14,9		13,1	11,9		14,6
(95 % CI)	(8,3; 21,3)		(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)		(13,3; 18,9)
Riskkvot (hazard ratio) (95 % CI)	0,90 (0,60; 1,35)			1,21 (0,96; 1,53)

N = totalt antal behandlade patienter.

CI = Konfidensintervall.

I en annan randomiserad fas III-studie som jämförde intravenöst topotekan med cyklofosfamid, Adriamycin (doxorubicin) och vincristin (CAV) till patienter med recidiverande SCLC med känslighet för behandling var det totala behandlingssvaret (response rate) 24,3 % för topotekan jämfört med 18,3 % för CAV-gruppen. Mediantiden till progression var jämförbar mellan de två grupperna (13,3 veckor respektive 12,3 veckor). Mediantid för överlevnad för de två grupperna var 25,0 respektive 24,7 veckor. Riskkvoten (hazard ratio) för överlevnad för intervenöst topotekan jämfört med CAV var 1,04 (95 % CI 0,78–1,40).

Behandlingssvaret (response rate) för topotekan i det kombinerade programmet för småcellig lungcancer (n = 480) för patienter med recidiverande sjukdom med känslighet för förstahandsterapi var 20,2 %. Medianöverlevnaden var 30,3 veckor (95 % CI: 27,6; 33,4).

I en patientpopulation med refraktär SCLC (de som inte svarat på förstahandsterapi) var behandlingssvaret på topotekan 4,0 %.

Cervixcancer

I en randomiserad, jämförande fas III-prövning utförd av Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) jämfördes topotekan plus cisplatin (n=147) med enbart cisplatin (n=146) som behandling av histologiskt bekräftat persistent, recidiverande eller stadium IVB-cervixcancer, där botande behandling med kirurgi eller strålning inte ansågs möjlig. Topotekan plus cisplatin visade en statistiskt signifikant vinst i totalöverlevnad jämfört med cisplatin som monoterapi efter korrigering för interimsanalyser (Log-rank p=0,033).

Studieresultat för studie GOG-0179

ITT-population
	cisplatin 50 mg/m2 d. 1 q21 d.		cisplatin 50 mg/m2 d. 1 + topotekan 0,75 mg/m2 dx3 q21
Överlevnad (månader)	(n = 146)		(n = 147)
Median (95 % CI)	6,5 (5,8; 8,8)		9,4 (7,9; 11,9)
Riskkvot (hazard ratio) (95 % CI)		0,76 (0,59–0,98)
Log-rank p-värde		0,033
Patienter utan tidigare cisplatin-kemoradioterapi
	cisplatin		topotekan/cisplatin
Överlevnad (månader)	(n = 46)		(n = 44)
Median (95 % CI)	8,8 (6,4; 11,5)		15,7 (11,9; 17,7)
Riskkvot (hazard ratio) (95 % CI)		0,51 (0,31; 0,82)
Patienter med tidigare cisplatin-kemoradioterapi
	cisplatin		topotekan/cisplatin
Överlevnad (månader)	(n = 72)		(n = 69)
Median (95 % CI)	5,9 (4,7; 8,8)		7,9 (5,5; 10,9)
Riskkvot (hazard ratio) (95 % CI)		0,85 (0,59; 1,21)

Hos patienter (n=39) med recidiv inom 180 dagar efter kemoradioterapi med cisplatin var medianöverlevnaden 4,6 månader (95 % CI: 2,6; 6,1) för kombinationen topotekan plus cisplatin jämfört med 4,5 månader (95 % CI: 2,9; 9,6) för dem som fick enbart cisplatin, med en riskkvot (hazard ratio) på 1,15 (0,59; 2,23). Hos patienter (n=39) med recidiv inom 180 dagar efter kemoradioterapi med cisplatin var medianöverlevnaden 9,9 månader (95 % CI: 7; 12,6) för kombinationen topotekan plus cisplatin jämfört med 6,3 månader (95 % CI: 4,9; 9,5) för dem som fick enbart cisplatin, med en riskkvot (hazard ratio) på 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrik

Topotecan Fresenius Kabi har också utvärderats i den pediatriska populationen, där dock enbart begränsade effekt- och säkerhetsdata finns tillgängliga.

I en öppen prövning på barn (n = 108, åldersintervall: spädbarn till 16 år) med recidiverande eller progredierande solida tumörer gavs topotekan med en startdos på 2,0 mg/m²given som en 30-minuters infusion i 5 dagar, vilket upprepades var 3:e vecka i upp till ett år beroende på behandlingssvar. Tumörtyperna som inkluderades var Ewings sarkom/primitiv neuroektodermal tumör, neuroblastom, osteoblastom och rabdomyosarkom. Antitumöraktivitet kunde främst visas hos pediatriska patienter med neuroblastom. Topotekans toxicitet hos pediatriska patienter med recidiverande och refraktära solida tumörer liknade den som historiskt setts hos vuxna patienter. I denna studie erhöll 46 (43 %) patienter G-CSF under 192 (42,1 %) behandlingar; 65 (60 %) fick transfusioner med röda blodkroppar och 50 (46 %) fick trombocyter under 139 respektive 159 behandlingar (30,5 % respektive 34,9 %). Baserat på dosbegränsande toxicitet med myelosuppression låg den maximala tolererbara dosen (MTD) vid 2,0 mg/m²/dygn med G-CSF och 1,4 mg/m²/dygn utan G-CSF i en farmakokinetisk studie med pediatriska patienter med refraktära solida tumörer (se avsnitt 5.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution:

Efter intravenös administrering av topotekan med doser på 0,5 till 1,5 mg/m²givet som en 30-minuters infusion dagligen i fem dagar, visade topotekan hög plasmaclearance på 62 l/timme (SD 22), vilket motsvarar cirka 2/3 av leverblodflödet. Topotekan hade också hög distributionsvolym, cirka 132 l (SD 57), samt en relativt kort halveringstid på 2–3 timmar. En jämförelse av farmakokinetiska parametrar visade ingen förändring i farmakokinetiken under de 5 doseringsdagarna. Ytan under kurvan (AUC) ökade ungefär i proportion till dosökningen. Liten eller ingen ackumulering av topotekan sker vid upprepad daglig dosering, och det finns inga tecken på förändringar av PK efter flera doser. Prekliniska studier tyder på att bindningen av topotekan till plasmaproteiner är låg (35 %) och att distributionen mellan blodkroppar och plasma var relativt homogen.

Biotransformation:

Metabolism utgör <10 % av elimineringen av topotekan. En N-desmetylmetabolit, som visade motsvarande eller mindre aktivitet än modersubstansen i ett cellbaserat test, har återfunnits i urin, plasma och feces. Medelvärdet för förhållandet mellan AUC för metabolit och modersubstans var mindre än 10 % för både totala topotekan och topotekanlakton. En O-glukuronideringsmetabolit av topotekan och N-desmetyltopotekan har identifierats i urinen.

Eliminering:

Topotekans eliminering har endast delvis utretts hos människa. En viktig elimineringsväg för topotekan är hydrolys av laktonringen så att ett karboxylat med öppen ring bildas.

Efter fem dagliga doser av topotekan kunde totalt 71 till 76 % av den administrerade intravenösa dosen återfinnas som läkemedelsrelaterat material. Cirka 51 % utsöndrades som totalt topotekan och 3 % utsöndrades som N-desmetyltopotekan i urinen. Fekal eliminering av totalt topotekan utgjorde 18 % medan N-desmetyltopotekan eliminerades fekalt till 1,7 %. Totalt utgjorde N-desmetylmetaboliten i medeltal mindre än 7 % (4–9 %) av totalt läkemedelsrelaterat material i urin och feces. Topotekan-O-glukuronid och N-desmetyltopotekan-O-glukuronid i urinen var mindre än 2,0 %.

In vitro-data med humana levermikrosomer tyder på att små mängder N-desmetylerat topotekan bildas. In vitrohämmar topotekan varken de humana P450-enzymerna CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A och CYP4A eller de humana cytosoliska enzymerna dihydropyrimidin och xantinoxidas.

Topotekans clearance var lägre på dag 5 jämfört med dag 1 (19,1 l/timme/m²jämfört med 21,3 l/timme/m²[n=9]) när det gavs tillsammans med cisplatin (cisplatin dag 1, topotekan dag 1 till 5), (se avsnitt 4.5).

Plasmaclearance hos patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) minskade till ungefär 67 % jämfört med en kontrollgrupp av patienter. Halveringstiden för topotekan ökade med ungefär 30 %, men ingen tydlig förändring av distributionsvolymen sågs. Plasmaclearance för totalt topotekan (aktiv och inaktiv form) hos patienter med nedsatt leverfunktion minskade bara med ungefär 10 % jämfört med kontrollgruppen.

Plasmaclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 41–60 ml/min) minskade till ungefär 67 % jämfört med kontrollgruppens patienter. Distributionsvolymen var något lägre och därmed ökade halveringstiden med endast 14 %. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion reducerades plasmaclearance till 34 % av värdet hos kontrollpatienter. Den genomsnittliga halveringstiden ökade från 1,9 timmar till 4,9 timmar.

I en populationsstudie hade ett antal faktorer såsom ålder, vikt och ascites ingen signifikant effekt på clearance för totalt topotekan (aktiv och inaktiv form).

Pediatrik

Topotekans farmakokinetik utvärderades i två studier med topotekan givet som en 30-minuters infusion under 5 dagar. I den ena studien studerades dosintervallet 1,4 mg/m²till 2,4 mg/m²hos barn (i åldrarna 2 till 12 år, n = 18), ungdomar (i åldrarna 12 till 16 är, n = 9) och unga vuxna (i åldrarna 16 till 21 år, n = 9) med refraktära solida tumörer. I den andra studien studerades dosintervallet 2,0 mg/m²till 5,2 mg/m²hos (n = 8), ungdomar (n = 3) och unga vuxna (n = 3) med leukemi. I dessa studier sågs inga uppenbara skillnader mellan topotekans farmakokinetik hos barn, ungdomar och unga vuxna med solida tumörer eller leukemi. Data är dock alltför begränsade för att det ska gå att dra några definitiva slutsatser.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Till följd av verkningsmekanismen är topotekan genotoxiskt för mammalieceller (lymfomceller hos möss och humana lymfocyter)in vitrooch för benmärgsceller hos möss in vivo. Topotekan visades också orsaka embryo-fetal mortalitet när det gavs till råtta och kanin.

I studier av reproduktionstoxicitet med topotekan hos råttor sågs ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet. Hos honor iakttogs dock superovulation och något ökad pre-implantationsförlust.

Den carcinogena potentialen hos topotekan har inte studerats.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E421)

Vinsyra (E334)

Saltsyra (E507) (för pH-justering)

Natriumhydroxid (E524) (för pH-justering)

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

2 år

Rekonstituerad och utspädd lösning

Produkten bör användas omedelbart efter upplösning eftersom den inte innehåller något antibakteriellt konserveringsmedel.

Utspädd lösning

Läkemedlets fysikalisk-kemiska stabilitet efter spädning i rekommenderade lösningar för infusion (se avsnitt 6.6) har visats vid förvaring i 48 timmar vid 2 °C till 8 °C och vid 25 °C.

Av mikrobiologiska skäl bör produkten användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart, ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsbetingelser efter öppnande. Normalt ska förvaringstiden inte vara längre än 48 timmar vid 2 °C till 8 °C eller vid 25 °C om inte upplösningen/spädningen har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6 ml injektionsflaska (ofärgat glas av typ I) försluten med en 20 mm flurotec-lyotec gummipropp och förseglad med ett 20 mm avtagbart aluminiumlock.

Topotecan Fresenius Kabi är tillgängligt i kartonger med 1 injektionsflaska eller 5 injektionsflaskor.

Varje flaska kan eventuellt vara innesluten i krympfilm och kan även eventuellt vara förpackad i en ytterförpackning av plast.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Topotecan Fresenius Kabi 4 mg i injektionsflaska ska lösas upp i 4 ml vatten för injektionsvätskor. Den beredda lösningen är till färgen gul till gulgrön och ger 1 mg per ml av topotekan.

Ytterligare spädning av den beredda lösningen med lämplig volym av antingen natriumklorid 0,9 % (vikt per volym) eller glukos infusionsvätska 5 % (vikt per volym) fordras för att få en slutlig koncentration mellan 25 och 50 mikrogram per ml.

Det normala tillvägagångssättet ska tillämpas för korrekt hantering och kassering av cytostatika, nämligen:

− Personalen ska vara tränad att bereda läkemedlet.

− Gravid personal ska inte arbeta med detta läkemedel.

− Personal som bereder läkemedlet ska bära skyddsdräkter inklusive mask, skyddsglasögon och handskar.

− Allt material som används vid administrering eller rengöring, inklusive handskar, ska placeras i speciella avfallspåsar som riskavfall för högtemperaturförbränning.

− Oavsiktlig kontakt med hud eller ögon ska behandlas omedelbart med stora mängder vatten.

Rester av läkemedlet liksom allt material som har använts för upplösning, spädning och administrering måste destrueras i enlighet med sjukhusets standardrutiner för cytotoxiska substanser och i enlighet med lokala föreskrifter beträffande omhändertagande av riskavfall.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Fresenius Kabi Oncology Plc

Lion Court, Farnham Road

Bordon, Hampshire GU35 0NF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

43020

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-04-29

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2013-06-20