Produktresumé

1. läkemedlets namn

Tramadol Retard Hexal 100 mg, 150 mg och 200 mg depottablett

2. kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Tramadolhydroklorid

Tramadol Retard Hexal100 mg

En depottablett innehåller 100 mg tramadolhydroklorid:

8,3 mg tramadolhydroklorid, omedelbar frisättning

91,7 mg tramadolhydroklorid, fördröjd frisättning

Hjälpämne med känd effekt:

En depottablett innehåller 56,1 mg laktosmonohydrat

Tramadol Retard Hexal 150 mg

En depottablett innehåller 150 mg tramadolhydroklorid:

12,5 mg tramadolhydroklorid, omedelbar frisättning

137,5 mg tramadolhydroklorid, fördröjd frisättning

Hjälpämne med känd effekt:

En depottablett innehåller 84,3 mg laktosmonohydrat

Tramadol Retard Hexal 200 mg

En depottablett innehåller 200 mg tramadolhydroklorid:

16,7 mg tramadolhydroklorid, omedelbar frisättning

183,3 mg tramadolhydroklorid, fördröjd frisättning

Hjälpämne med känd effekt:

En depottablett innehåller 112,0 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. läkemedelsform

Depottablett

100 mg: Vitgrön, rund tvåskiktstablett, märkt TR/100R på en sida

150 mg: Vitgrön, rund tvåskiktstablett, märkt TR/150R på en sida

200 mg: Vitgrön, rund tvåskiktstablett, märkt TR/200R på en sida

4. kliniska uppgifter

Behandling av måttlig till svår smärta.

Dosering

Dosen ska anpassas beroende på smärtintensitet och individuell känslighet. Generellt ska den lägsta effektiva dosen av analgetika användas.

Vuxna samt ungdomar över 12 år:

De rekommenderade doserna är avsedda som vägledning. Patienterna bör alltid få lägsta dos som ger effektiv smärtkontroll. Kronisk smärtbehandling bör helst ges enligt fastställt dosschema.

Startdosen är vanligen 100 mg tramadolhydroklorid som depottablett två gånger dagligen, morgon och kväll. Om smärtlindringen inte är tillräcklig kan dosen ökas till 150 mg två gånger dagligen eller 200 mg två gånger dagligen.

Dosintervallet får inte vara mindre än 8 timmar.

En total daglig dos på 400 mg tramadolhydroklorid bör inte överskridas förutom under speciella kliniska omständigheter.

Tramadolhydroklorid bör aldrig användas längre än vad som är absolut nödvändigt för smärtkontroll. Om det mot bakgrund av sjukdomens art och svårighetsgrad är nödvändigt med långtidsbehandling bör behovet av fortsatt behandling noggrant utvärderas regelbundet med korta intervall (eventuellt med behandlingsuppehåll).

Pediatrisk population

Tramadol depottabletter är inte lämpliga för barn under 12 år.

Äldre patienter
Dosjustering för patienter med normal lever- och njurfunktion som är under 75 år är vanligtvis inte nödvändig. Eliminationen av tramadol kan bli förlängd hos äldre personer över 75 år. I dessa fall bör dosintervallet förlängas individuellt.

Njurinsufficiens/dialysbehandling och leverinsufficiens
Hos patienter med njur- och/eller leverinsufficiens är eliminationen av tramadol fördröjd. I dessa fall kan dosintervallet behöva förlängas beroende på patientens behov. Tramadolhydrokloriddepottabletter rekommenderas inte vid svår njur- eller leverinsufficiens.

Administreringssätt

Depottabletterna måste sväljas hela med tillräcklig mängd vätska oavsett måltider.

Tramadolhydroklorid är kontraindicerat

• vid överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• vid akut förgiftning med alkohol, hypnotika, centralstimulerande analgetika, opioider eller andra psykotropa läkemedel

• hos patienter som tar MAO-hämmare eller har tagit sådana under de senaste 14 dagarna (se avsnitt 4.5)

• hos patienter som har epilepsi som inte kontrolleras adekvat med behandling

• vid narkotikaavvänjning

Tramadolhydroklorid får endast användas med särskild försiktighet hos

• opioidberoende patienter

• patienter med huvudskada, chock eller nedsatt medvetandegrad av okänd orsak

• störningar i andningscentrum eller andningsfunktionen

• ökat tryck i hjärnan

• njur- och leversvikt (se avsnitt 4.2).

Tramadolhydroklorid bör användas endast med försiktighet hos patienter som är känsliga för opiater.

Tramadolhydroklorid har låg beroendepotential. Vid långtidsanvändning kan tolerans (psykiskt och fysiskt beroende) utvecklas. Hos patienter med tendens till läkemedelsmissbruk eller beroende bör behandling med tramadolhydroklorid ske endast under korta perioder under strikt medicinsk övervakning.

Tramadolhydroklorid är inte något lämpligt substitut för opioidberoende patienter. Tramadol motverkar inte abstinenssymtom från morfin trots att det är en opioidagonist.

Kramper har rapporterats hos patienter som fått tramadolhydroklorid på rekommenderad dosnivå. Risken kan öka vid doser som överstiger den rekommenderade övre dagliga dosgränsen (400 mg). Tramadol kan också öka risken för krampanfall hos patienter som samtidigt tar andra läkemedel som kan sänka kramptröskeln (se avsnitt 4.5). Patienter med epilepsi i anamnesen eller de som är känsliga för kramper bör endast behandlas med tramadolhydroklorid om omständigheterna kräver detta.

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med andningsdepression eller patienter som samtidigt tar CNS-dämpande läkemedel (se avsnitt 4.5) eller om den rekommenderade dosen överskrids betydligt (se avsnitt 4.9), då risken för andningsdepression inte kan uteslutas under dessa omständigheter.

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Tramadolhydroklorid ska inte kombineras med MAO-hämmare (se avsnitt 4.3).

Hos patienter som behandlats med MAO-hämmare inom en 14 dagars period före administrering av opioiden petidin har livshotande interaktioner som påverkat det centrala nervsystemet, andningsfunktionen och den kardiovaskulära funktionen rapporterats. Liknande interaktioner med MAO-hämmare kan inte uteslutas under behandling med tramadolhydroklorid.

Samtidig administrering av tramadolhydroklorid och andra centralt verkande läkemedel, inklusive alkohol, kan förstärka CNS-effekterna (se avsnitt 4.8).

Hittills har resultaten av farmakokinetiska studier visat att kliniskt relevanta interaktioner är osannolika vid samtidig eller tidigare administrering av cimetidin (enzymhämmare).

Samtidig eller tidigare administrering av karbamazepin (enzyminducerare) kan minska den smärtstillande effekten och förkorta verkningstiden.

Övriga morfinderivat (inklusive hostdämpande medel, substitutionsbehandlingar), bensodiazepiner, barbiturater: Ökad risk för andningsdepression som kan vara dödlig vid överdosering.

Blandade agonister/antagonister (t.ex. buprenorfin, nalbufin, pentazocin): Den smärtlindrande effekten av tramadolhydroklorid som är en ren agonist kan vara nedsatt, och utsättningssyndrom kan förekomma.

Tramadol kan inducera kramper och öka potentialen för att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva medel, antipsykotika och andra kramptröskelsänkande medel (t.ex. bupropion, mirtazapin, tetrahydrocannabinol) orsakar kramper.

Behandling med tramadol i kombination med serotonerga läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), MAO-hämmare (se avsnitt 4.3), tricykliska antidepressiva och mirtazapin kan orsaka serotonergt syndrom. Tecken på serotonergt syndrom kan vara:

• Spontan klonus.

• Inducerbar eller okulär klonus med agitation eller diafores.

• Tremor och hyperreflexi.

• Hypertoni, kroppstemperatur > 38 °C och inducerbar eller okulär klonus.

Utsättande av serotonergt läkemedel leder vanligtvis till snabb förbättring. Behandling beror på typ och svårighetsgrad av symtomen.

Försiktighet bör iakttas under samtidig behandling med tramadol och kumarinderivat (t.ex. warfarin) på grund av rapporter om ökat INR, kraftig blödning och ekkymos hos vissa patienter.

Andra aktiva substanser som hämmar enzymet CYP3A4, såsom ketokonazol, ritonavir och erytromycin, kan hämma metabolismen av tramadol (N-desmetylering), och förmodligen också metabolismen av den aktiva O-desmetylmetaboliten. Den kliniska betydelsen av denna interaktion har inte studerats.

Den analgetiska effekten av tramadolhydroklorid kan delvis hänföras till hämning av återupptaget av noradrenalin samt till ökad serotoninfrisättning (5-HT). Ett begränsat antal studier visar att pre- eller postoperativ administrering av den antiemetiska 5-HT₃-antagonisten ondansetron ökade behovet av tramadolhydroklorid hos patienter med postoperativ smärta. Även om inga studier har utförts kan man anta att andra 5-HT₃antagonister har en liknande interaktion med tramadolhydroklorid.

Graviditet

Tramadolhydroklorid passerar placenta. Vid mycket höga doser visade djurstudier med tramadolhydroklorid effekter på organutveckling, benbildning och neonatal dödlighet. Inga teratogena effekter sågs. Data om säkerhet vid användning av tramadolhydroklorid under graviditet hos människa är otillräckliga. Tramadolhydroklorid ska därför inte användas av gravida kvinnor.

Administrering av tramadol före eller under förlossningen påverkar inte sammandragningarna i livmodern. Substansen kan leda till förändringar i andningsfrekvensen hos det nyfödda barnet, men dessa har i regel inte någon klinisk signifikans. Kronisk användning under graviditet kan leda till abstinenssymtom hos det nyfödda barnet.

Amning

Under amning utsöndras omkring 0,1 % av dosen som ges till modern i bröstmjölken. Tramadolhydroklorid rekommenderas inte under amning.

I allmänhet kräver inte en enstaka administrering av tramadolhydroklorid att amningen avbryts.

Fertilitet

Uppföljning efter introduktionen på marknaden tyder inte på att tramadol skulle ha någon effekt på fertiliteten.

Djurstudier visade ingen effekt av tramadol på fertilitet.

Även när tramadolhydroklorid tas enligt instruktionerna kan substansen orsaka effekter såsom sömnighet, yrsel och dimsyn och därmed försämra reaktionsförmågan vid framförande av fordon, användande av maskiner och arbete i osäker miljö. Detta gäller särskilt i samband med alkohol och andra psykotropa substanser. Om patienterna påverkas ska de varnas om att inte framföra fordon eller använda maskiner.

De vanligaste rapporterade biverkningarna är illamående och yrsel som båda förekommer hos mer än 10 % av patienterna.

Frekvenser definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Immunsystemet

Sällsynta: Allergiska reaktioner (t.ex. dyspné, bronkospasm, pipande andning, angioödem) och anafylaxi.

Metabolism och nutrition

Sällsynta: Aptitförändringar

Ingen känd frekvens: Hypoglykemi.

Psykiska störningar

Sällsynta: Hallucinationer, förvirring, delirium, oro, sömnstörningar och mardrömmar.

Psykiska biverkningar kan inträffa efter administrering av tramadolhydroklorid, och de varierar individuellt i intensitet och natur (beroende på personlighet och behandlingslängd). Dessa inkluderar humörförändringar (vanligen euforisk sinnesstämning, ibland dysfori), aktivitetsförändringar (vanligen minskad aktivitet, i sällsynta fall ökad aktivitet) och förändringar i kognitiv och sensorisk kapacitet (t.ex. beslutsbeteende, perceptionsstörningar).

Beroende kan förekomma (se avsnitt 4.4).

Följande symtom på abstinenssyndrom som liknar dem som förekommer i samband med opiatavvänjning kan förekomma: upphetsning, ångest, nervositet, sömnlöshet, hyperkinesi, darrning och magtarmsymtom. Andra symtom som mycket sällan har observerats i samband med avbrytande av tramadolbehandling inkluderar: panikattacker, svår ångest, hallucinationer, parestesier, tinnitus samt ovanliga CNS-symtom (d.v.s. förvirring, villfarelser, depersonalisation, derealisering, paranoia).

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: Yrsel
Vanliga: Huvudvärk, sömnighet
Sällsynta: Parestesier, tremor, krampanfall, ofrivilliga muskelkontraktioner, onormal koordination, synkope, talstörningar

Krampanfall inträffade främst efter administrering av höga doser tramadolhydroklorid eller efter samtidig behandling med läkemedel som kan sänka kramptröskeln (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Ögon

Sällsynta: Dimsyn, mydriasis, mios

Hjärtat

Mindre vanliga: Kardiovaskulära effekter (hjärtklappning, takykardi)

Dessa biverkningar kan inträffa speciellt vid intravenös administrering och hos patienter som är fysiskt stressade.

Sällsynta: Bradykardi

Blodkärl

Mindre vanliga: Kardiovaskulära effekter (postural hypotension eller kardiovaskulär kollaps).

Dessa biverkningar kan inträffa speciellt vid intravenös administrering och hos patienter som är fysiskt stressade.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta: Andningsdepression, dyspné

Om de rekommenderade doserna väsentligen överskrids och andra centraldämpande medel administreras samtidigt (se avsnitt 4.5), kan andningsdepression förekomma.

Förvärrande av astma har också rapporterats även om kausalsamband inte har fastställts.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Illamående

Vanliga: Förstoppning, muntorrhet, kräkning

Mindre vanliga: Kväljningar, magtarmbesvär (en känsla av tryck i magen, uppblåsthet), diarré.

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta: En ökning av leverenzymvärdena har rapporterats i ett temporärt samband med terapeutisk användning av tramadolhydroklorid.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Hyperhidros

Mindre vanliga: Pruritus, utslag, urtikaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta: Motorisk svaghet

Njurar och urinvägar

Sällsynta: Miktionsstörningar (dysuri och urinretention)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Trötthet

Undersökningar

Sällsynta: Högt blodtryck

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Symtom

I princip liknar de förväntade symtomen på tramadolhydrokloridförgiftning symtomen på andra centralt verkande analgetika (opioider). Dessa är särskilt: mios, kräkning, kardiovaskulär kollaps, nedsatt medvetande till koma, krampanfall, andningsdepression till respiratorisk kollaps.

Behandling

Allmänna akuta åtgärder är lämpliga. Håll luftvägarna fria (aspiration), upprätthåll andningen och cirkulationen beroende på symtomen.

Antidotet mot andningsdepression är naloxon. I djurstudier hade naloxon ingen effekt på krampanfall. I sådana fall ska diazepam ges intravenöst.

Vid förgiftning med orala formuleringar rekommenderas dekontaminering av magtarmkanalen med medicinskt kol eller ventrikeltömning endast inom 2 timmar efter intaget av tramadol.

Dekontaminering av magtarmkanalen i ett senare skede kan vara till nytta vid förgiftning med ovanligt stor mängd eller depotformuleringar.

Tramadolhydroklorid elimineras i minimal omfattning ur serum genom hemodialys eller hemofiltrering. Således räcker det inte med enbart hemodialys eller hemofiltrering för avgiftning vid behandling av akut förgiftning med tramadolhydroklorid.

5. farmakologiska egenskaper

Farmakoterapeutsik grupp: analgetika, opioider

ATC-kod: N02AX02

Verkningsmekanism

Tramadolhydroklorid är ett centralt verkande opioidanalgetikum. Det är en icke-selektiv ren agonist mot µ-, δ- och к-opioidreceptorer med högre affinitet till µ-receptorerna. Andra mekanismer som bidrar till dess smärtstillande effekt är hämning av neuronalt återupptag av noradrenalin och förstärkning av serotoninfrisättning.

Klinisk effekt och säkerhet

Tramadolhydroklorid har hostdämpande verkan. I motsats till morfin har analgetiska doser av tramadolhydroklorid i ett brett dosområde ingen andningsdepressiv effekt. Också motiliteten i magtarmkanalen påverkas i mindre grad. Effekterna på det kardiovaskulära systemet är vanligen små. Tramadolhydrokloridets potens rapporteras vara 1/10–1/6 av morfinets.

Absorption

Över 90 % av tramadolet absorberas efter peroral administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är ca 70 %, oavsett samtidigt matintag. Skillnaden mellan absorberad mängd och biotillgängligheten av tramadol beror förmodligen på första passage-metabolism. Första passage-effekten efter peroral administrering är maximalt 30 %.

Tramadol har hög vävnadsaffinitet (V_d,β= 203 ± 40 l). Proteinbindningen är cirka 20 %.

Efter administrering av tramadol 100 mg depottabletter uppnås den högsta plasmakoncentrationen C_max141 ± 40 ng/ml efter 4,9 timmar. Efter administrering av tramadol 200 mg depottabletter uppnås den högsta plasmakoncentrationen C_max260 ± 62 ng/ml efter 4,8 timmar.

Distribution

Tramadol passerar både blodhjärnbarriären och placentabarriären. Tramadolhydroklorid och dess metabolit O-desmetyltramadol utsöndras i bröstmjölk i mycket små mängder (0,1 % respektive 0,02 % av den administrerade dosen).

Metabolism

Hos människor metaboliseras tramadol huvudsakligen genom N- och O-desmetylering och konjugering av O-desmetyleringsprodukterna med glukuronsyra. Endast O-desmetyltramadol är farmakologiskt aktivt. Det finns avsevärda interindividuella kvantitativa skillnader mellan bildningen av de andra metaboliterna. Hittills har man funnit 11 metaboliter i urinen. Djurförsök har visat att O-desmetyltramadol är 2–4-faldigt mer potent än modersubstansen. Dess halveringstid t_{½ β} (6 friska frivilliga) är 7,9 timmar (område 5,4–9,6 timmar) och är ungefär samma som för tramadol.

Hämningen av en eller båda typerna av isoenzymerna CYP3A4 och CYP2D6, vilka är involverade i metabolismen av tramadol, kan påverka plasmakoncentrationen av tramadol eller dess aktiva metabolit. Man har hittills inte rapporterat några kliniskt relevanta interaktioner.

Eliminering

Den terminala eliminationshalveringstiden (t_{½ β}) är cirka 6 timmar, oavsett administreringsväg, men hos patienter över 75 år kan den förlängas med en faktor på cirka 1,4.

Tramadol och dess metaboliter utsöndras nästan helt och hållet via njurarna. Kumulativ urinutsöndring är 90 % av den totala radioaktiviteten av den administrerade dosen. I fall av nedsatt lever- och njurfunktion kan halveringstiden vara något förlängd.

Hos patienter med levercirros mättes elimineringshalveringstider på 13,3 ± 4,9 timmar (tramadol) och 18,5 ± 9,4 timmar (O-desmetyltramadol), i ett extremfall 22,3 timmar resp. 36 timmar. Hos patienter med njurinsufficiens (kreatininclearance < 5 ml/min) var värdena 11 ± 3,2 timmar resp. 16,9 ±3 timmar, i ett extremfall 19,5 timmar resp. 43,2 timmar.

Linjäritet

Tramadol har en linjär farmakokinetik inom det terapeutiska dosintervallet. Förhållandet mellan serumkoncentrationer och den analgetiska effekten är dosberoende men varierar betydligt i enstaka fall. En serumkoncentration på 100–300 ng/ml är vanligen effektiv.

Vid upprepad peroral och parenteral administrering av tramadol till råtta och hund under 6–26 veckor och peroral administrering till hund under 12 månader visade hematologiska, kliniskt-kemiska och histologiska undersökningar inga tecken på tramadolrelaterade förändringar. CNS-relaterade symtom sågs endast vid doser som var avsevärt högre än det terapeutiska området: rastlöshet, ökad salivering, krampanfall och minskad viktökning. Råttorna tolererade perorala doser på 20 mg/kg och hundar perorala doser på 10 mg/kg samt rektala doser på 20 mg/kg kroppsvikt utan några skadliga effekter.

Hos råtta orsakade tramadoldoser på 50 mg/kg/dag eller högre toxiska effekter på modern och ledde till en ökning i neonatal dödlighet. Hos avkomman inträffade förseningar i form av benbildningsstörningar och försenad öppning av vagina och ögon. Varken han- eller honråttors fertilitet påverkades. Hos kaniner förekom toxiska effekter på modern vid doser på 125 mg/kg och högre samt skelettmissbildningar hos avkomman.

Mutagena effekter sågs i ett fåtal in vitrotestsystem. In vivostudier gav inga bevis för någon mutagen effekt. Baserat på dagens kunskap kan tramadolhydroklorid klassificeras som en icke-mutagen substans.

Studier av tramadols cancerogena potential genomfördes på råtta och mus. Studien på råtta gav inga bevis för någon substansrelaterad ökning i tumörförekomsten. Studien på mus visade en ökad förekomst av hepatocellulära adenom hos handjur (dosberoende, inte signifikant ökning från 15 mg/kg) och en ökning av lungtumörer hos hondjur i alla dosgrupper (signifikant men inte dosberoende).

6. farmaceutiska uppgifter

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Skikt för omedelbar frisättning

Laktosmonohydrat

Kalciumvätefosfatdihydrat

Majsstärkelse

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Skikt för fördröjd frisättning

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Povidon K 25

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Hydrerad ricinolja

Färgämnen:

kinolingult

indigokarmin

aluminiumhydroxid

Ej relevant.

5 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förpackningsstorlekar:

10, 20, 30, 50, 60 och 100 depottabletter i PP/aluminium-blister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

7. innehavare av godkännande för försäljning

HEXAL A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. nummer på godkännande för försäljning

100 mg: 21235

150 mg: 21236

200 mg: 21237

9. datum för första godkännande/förnyat godkännande

2005-04-29/2009-07-02

10. datum för översyn av produktresumén

2015-10-09