Trampara
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Trampara 37,5 mg/325 mg tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En tablett innehåller 37,5 mg tramadolhydroklorid och 325 mg paracetamol.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Tablett.
Vita, avlånga tabletter med skåra. Skåran är inte avsedd för delning av tabletten.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Trampara tabletter är avsedda för symtomatisk behandling av måttlig till svår smärta.
Användningen av Trampara bör begränsas till patienter som har måttlig till svår smärta som anses kräva en kombination av tramadol och paracetamol (se även avsnitt 5.1).
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
VUXNA OCH UNGDOMAR (12 år och äldre):
Användningen av Trampara bör begränsas till patienter som har måttlig till svår smärta som anses kräva en kombination av tramadol och paracetamol.
Dosen bör anpassas till smärtintensitet och den enskilda patientens känslighet. I allmänhet bör den lägsta effektiva dosen för smärtlindring väljas.
En initial dos på två tabletter Trampara 37,5 mg/325 mg rekommenderas. Ytterligare doser kan tas vid behov, högst 8 tabletter (motsvarande 300 mg tramadol och 2 600 mg paracetamol) per dag.
Doseringsintervallet bör inte vara kortare än 6 timmar.
Trampara ska under inga omständigheter administreras längre än absolut nödvändigt (se avsnitt 4.4). Om upprepad eller långvarig behandling med Trampara krävs till följd av sjukdomens typ och svårighetsgrad, bör noggrann, regelbunden kontroll ske (med avbrott i behandlingen om möjligt) för att bedöma om fortsatt behandling är nödvändig.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Trampara för barn under 12 år har inte fastställts. Behandling rekommenderas således inte till denna population.
Äldre
Dosjustering för patienter upp till 75 år utan klinisk manifest lever- eller njursvikt är vanligtvis inte nödvändig. Hos äldre patienter över 75 år kan elimineringen vara förlängd. Vid behov bör doseringsintervallet således förlängas i enlighet med patientens behov.
Njursvikt/dialys
Trampara rekommenderas inte till patienter med svår njursvikt (kreatininclearance <10 ml/min) eftersom det innehåller tramadol. Vid måttlig njursvikt (kreatininclearance mellan 10 och 30 ml/min) bör doseringsintervallet ökas till 12 timmar.
Eftersom tramadol elimineras mycket långsamt via hemodialys eller via hemofiltration krävs ofta ingen tillförsel efter dialys för att upprätthålla smärtlindring.
Nedsatt leverfunktion
Patienter med gravt nedsatt leverfunktion bör inte använda Trampara (se avsnitt 4.3). Vid måttligt nedsatt leverfunktion bör en förlängning av doseringsintervallet övervägas noga (se avsnitt 4.4).
Administreringssätt
Oral användning.
Tabletterna ska inte tuggas eller krossas. De ska sväljas med tillräckligt med vätska.
4.3 Kontraindikationer
- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
- Akut förgiftning med alkohol, hypnotika, centralt verkande analgetika, opioider eller psykofarmaka.
- Trampara ska inte administreras till patienter som får monoaminoxidashämmare eller inom två veckor efter utsättning av dessa (se avsnitt 4.5)
- Gravt nedsatt leverfunktion.
- Epilepsi som inte kontrolleras med behandling (se avsnitt 4.4).
4.4 Varningar och försiktighet
Varningar
- Vuxna och ungdomar 12 år och äldre. Den maximala dosen (motsvarande 300 mg tramadol och 2 600 mg paracetamol) på 8 tabletter Trampara 37,5 mg/325 mg per dag ska inte överskridas. För att undvika oavsiktlig överdosering ska patienterna rådas att inte överskrida den rekommenderade dosen och att inte samtidigt använda några andra läkemedel som innehåller paracetamol (inklusive receptfria läkemedel) eller tramadolhydroklorid utan att rådgöra med läkaren.
- Trampara rekommenderas inte vid svår njursvikt (kreatininclearance <10 ml/min).
- Trampara ska inte användas till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Riskerna vid överdosering av paracetamol är större hos patienter med icke‑cirrotisk alkoholbetingad leversjukdom. Vid måttligt nedsatt leverfunktion bör en förlängning av doseringsintervallet övervägas noga.
- Trampara rekommenderas inte vid svår andningssvikt.
- Tramadol är inte lämpligt som ersättning till opiodberoende patienter. Även om tramadol är en opioidantagonist kan det inte hämma utsättningssymtom av morfin.
- Krampanfall har rapporterats hos patienter som behandlats med tramadol och är känsliga för krampanfall eller som tar andra läkemedel som sänker kramptröskeln, speciellt selektiva serotoninåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva, antipsykotika, centralt verkande analgetika eller lokalanestetika. Patienter med epilepsi som kontrolleras med behandling eller patienter som är känsliga för krampanfall bör bara behandlas med Trampara om det är absolut nödvändigt.
- Krampanfall har rapporteras hos patienter som fått rekommenderade doser av tramadol. Risken kan vara högre om tramadoldosen överstiger den rekommenderade övre gränsen.
- Samtidig användning av opioidagonister/antagonister (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Försiktighet
Tolerans och fysiskt och/eller psykiskt beroende kan utvecklas, även vid terapeutiska doser. Det kliniska behovet av smärtlindring ska bedömas regelbundet (se avsnitt 4.2). Hos opoidberoende patienter och patienter med en anamnes på drogmissbruk eller drogberoende ska behandlingen bara ges under en kort period och under överinseende av läkare.
Trampara ska användas med försiktighet till patienter med skallskador, till patienter med benägenhet för krampanfall, vid gallvägsbesvär, vid chocktillstånd, vid förändrad medvetandegrad av oklar orsak, vid problem som påverkar andningscentrum eller andningsfunktion eller vid ett förhöjt intrakraniellt tryck.
Överdosering av paracetamol kan orsaka levertoxicitet hos vissa patienter.
Symtom på uttsättningsreaktion, liknande de som uppstår under opiatutsättning, kan förekomma även vid terapeutiska doser och vid kortvarig behandling (se avsnitt 4.8). Utsättningssymtom kan undvikas genom successiv minskning vid tiden för utsättning speciellt efter långvarig behandling. I sällsynta fall har beroende och missbruk rapporterats (se avsnitt 4.8).
I en studie rapporterades att användning av tramadol under narkos tillsammans med enfluran och lustgas ökade risken för varseblivning under narkosen. Tills ytterligare information är tillgänglig bör tramadol inte användas under ytliga anestesidjup.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Samtidig användning är kontraindicerad med:
- Icke-selektiva MAO‑hämmare
Risk för serotonergt syndrom: diarré, takykardi, svettningar, skakningar, förvirring och även koma.
- Selektiva MAO‑A-hämmare
Extrapolering från icke-selektiva MAO‑hämmare
Risk för serotonergt syndrom: diarré, takykardi, svettningar, skakningar, förvirring och även koma.
- Selektiva MAO‑B‑hämmare
Centrala excitationssymtom som kan framkalla ett serotonergt syndrom: diarré, takykardi, svettningar, skakningar, förvirring och även koma.
Vid nylig behandling med MAO‑hämmare ska det gå 2 veckor innan behandling med tramadol påbörjas.
Samtidig användning rekommenderas inte med:
- Alkohol
Alkohol ökar den sedativa effekten av opiodanalgetika.
Påverkan på uppmärksamheten kan göra det farligt att köra bil och använda maskiner.
Undvik intag av alkoholhaltiga drycker och läkemedel som innehåller alkohol.
- Karbamazepin och andra enzyminducerare
Risk för nedsatt och kortvarigare effekt på grund av minskade plasmakoncentrationer av tramadol.
- Opioidagonister/antagonister (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)
Minskad analgetisk effekt genom kompetitiv blockering vid receptorerna, med risk för uppkomst av utsättningssyndrom.
Samtidig användning som måste beaktas:
I enstaka fall har det förekommit rapporter om serotonergt syndrom som har ett tidsmässigt samband med den terapeutiska användningen av tramadol i kombination med andra serotonerga läkemedel, t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI‑preparat) och triptaner. Tecken på serotonergt syndrom kan t.ex. vara förvirring, agitation, feber, svettningar, ataxi, hyperreflexi, myoklonus och diarré.
- Andra opioidderivat (inklusive hostdämpande läkemedel och ersättningsbehandling), barbiturater och bensodiazepiner.
Ökad risk för andningsdepression som kan vara dödlig vid överdosering.
- Andra CNS‑depressiva läkemedel, t.ex. opiodderivat (inklusive hostdämpande läkemedel och ersättningsbehandling), barbiturater, bensodiapzepiner, andra anxiolytika, hypnotika, sedativa antidepressiva, sedativa antihistaminer, neuroleptika, centralt verkande antihypertensiva läkemedel, talidomid och baklofen.
Dessa läkemedel kan leda till ökad central depression. Påverkan på uppmärksamheten kan göra det farligt att köra bil och använda maskiner.
- Regelbunden utvärdering av protrombintiden ska utföras när Trampara och warfarinliknande preparat administreras samtidigt på grund av rapporter om ökat INR.
- Andra läkemedel som är kända för att hämma CYP3A4, t.ex. ketokonazol och erytromycin, kan hämma metabolismen av tramadol (N‑demetylering) och sannolikt också metabolismen av den aktiva O‑demetylerade metaboliten. Den kliniska betydelsen av en sådan interaktion har inte studerats.
- Läkemedel som sänker kramptröskeln, t.ex. bupropion, serotoninåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva och neuroleptika. Samtidig användning av tramadol och dessa läkemedel kan öka risken för krampanfall. Absorptionshastigheten för paracetamol kan ökas av metoklopramid eller domperidon och absorptionen minskas av kolestyramin.
- I ett begränsat antal studier ökade pre- eller postoperativ användning av den antiemetiska 5‑HT3‑antagonisten ondansetron behovet av tramadol hos patienter med postoperativ smärta.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Eftersom Trampara är en fast kombination av aktiva substanser som inkluderar tramadol bör det inte användas under graviditet.
- Data avseende paracetamol:
Epidemiologiska studier av human graviditet har inte visat några negativa effekter till följd av användning av paracetamol i rekommenderade doser.
- Data avseende tramadol:
Tramadol ska inte användas under graviditet eftersom det inte finns tillräckligt med dokumentation för att bedöma säkerheten av tramadol hos gravida kvinnor. Tramadol som administreras före och under förlossning påverkar inte livmoderns sammandragningar. Hos nyfödda kan det leda till förändringar av andningsfrekvensen som vanligtvis inte är kliniskt relevanta. Långvarig behandling under graviditet kan leda till utsättningssymtom hos det nyfödda barnet efter förlossningen som en följd av tillvänjning.
Amning
Eftersom Trampara är en fast kombination av aktiva substanser som inkluderar tramadol bör det inte användas under amning.
- Data avseende paracetamol:
Paracetamol utsöndras i bröstmjölk men inte i kliniskt signifikanta mängder. Enligt publicerade data är inte paracetamol kontraindicerat hos ammande kvinnor som använder läkemedel som bara innehåller paracetamol.
- Data avseende tramadol:
Cirka 0,1 % av moderns dos av tramadol utsöndras i bröstmjölk. Detta innebär att under den omedelbara post partum-perioden intar ammade spädbarn i genomsnitt 3 % av den viktjusterade tramadoldosen till modern, när modern får orala dagliga doser på upp till 400 mg. Därför bör tramadol inte användas under amning, alternativt bör amning upphöra under behandling med tramadol. Det är vanligtvis inte nödvändigt att upphöra med amningen efter en engångsdos av tramadol.
Fertilitet
Övervakning efter godkännande för försäljning tyder inte på att tramadol har någon effekt på fertilitet. Djurstudier visade ingen effekt av tramadol på fertilitet. Inga studier på fertilitet har utförts med kombinationen tramadol och paracetamol.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Tramadol kan orsaka dåsighet eller yrsel, som kan förstärkas av alkohol eller andra CNS‑depressiva läkemedel. Om patienten är påverkad ska han/hon inte framföra fordon eller använda maskiner.
Biverkningar
De vanligaste rapporterade biverkningarna under kliniska studier med kombinationen tramadol och paracetamol var illamående, yrsel och dåsighet, vilka observerades hos fler än 10 % av patienterna.
Hjärtat:
- Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100): hypertoni, palpitationer, takykardi, arytmi.
Centrala och perifera nervsystemet:
- Mycket vanliga (≥1/10): yrsel, dåsighet.
- Vanliga (≥1/100, <1/10): huvudvärk, skakningar.
- Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100): ofrivilliga muskelsammandragningar, parestesi, tinnitus.
- Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000): ataxi, krampanfall.
Psykiska störningar:
- Vanliga (≥1/100, <1/10): förvirring, humörförändringar (ångest, nervositet, eufori), sömnstörningar.
- Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100): depression, hallucinationer, mardrömmar, amnesi.
- Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000): läkemedelsberoende.
Övervakning efter godkännandet för försäljning:
- Mycket sällsynta (> 1/10 000): missbruk
Ögon:
- Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000): dimsyn.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:
- Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100): dyspné.
Magtarmkanalen:
- Mycket vanliga (≥1/10): illamående.
- Vanliga (≥1/100, <1/10): kräkningar, förstoppning, muntorrhet, diarré, buksmärta, dyspepsi, gasbildning.
- Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100): dysfagi, melena.
Lever och gallvägar:
- Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100): förhöjda levertransaminaser.
Hud och subkutan vävnad:
- Vanliga (≥1/100, <1/10): svettningar, klåda.
- Mindre vanliga (≥1/1 000; <1/100): hudreaktioner (t.ex. utslag, urtikaria).
Njurar och urinvägar:
- Mindre vanliga (≥1/1 000; <1/100): albuminuri, miktionsstörningar (dysuri och urinretention).
Allmänna symtom:
- Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100): frossa, blodvallningar, bröstkorgssmärta.
Metabolism och nutrition:
- Ingen känd frekvens: hypoglykemi.
Även om följande biverkningar inte har noterats under kliniska studier, har de ett känt samband med administrering av tramadol eller paracetamol och kan därför inte uteslutas.
Tramadol:
- Postural hypotoni, bradykardi, kollaps (tramadol).
- Övervakning efter godkännande för försäljning av tramadol har visat förändringar av warfarineffekt, inklusive förlängda protrombintider.
- Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000): allergiska reaktioner med andningssymtom (t.ex. dyspné, bronkospasm, väsande andning, angioneurotiskt ödem) och anafylaxi.
- Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000): förändrad aptit, motorisk svaghet och andningsdepression.
- Psykiska biverkningar kan uppstå efter administrering av tramadol och intensitet och typ kan variera individuellt (beroende på personlighet och behandlingstid). Dessa omfattar humörförändringar (vanligtvis eufori, ibland dysfori), aktivitetsförändringar (vanligtvis dämpning, ibland ökning) och förändringar av kognitiv och sensorisk kapacitet (t.ex. beslutsbeteende, perceptionsstörningar).
- Försämring av astma har rapporterats även om ett orsakssamband inte har fastställts.
- Symtom på utsättningsreaktioner, liknande de som uppstår under opiatutsättning, kan förekomma enligt följande: agitation, ångest, nervositet, sömnlöshet, hyperkinesi, tremor och gastrointestinala symtom. Andra symtom som har setts i sällsynta fall vid abrupt utsättning av tramadolhydroklorid är: panikattacker, svår ångest, hallucinationer, parestesi, tinnitus och ovanliga CNS‑symtom.
Paracetamol:
- Biverkningar av paracetamol är sällsynta men överkänslighet inklusive hudutslag kan uppträda. Det har förekommit rapporter om bloddyskrasi inklusive trombocytopeni och agranulocytos, men dessa hade inte nödvändigtvis något orsakssamband med paracetamol.
- Det har förekommit flera rapporter som tyder på att paracetamol kan orsaka hypoprotrombinemi när det administreras med warfarinliknande preparat. I andra studier förändrades inte protrombintiden.
- Mycket sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner har rapporterats.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Trampara är en fast kombination av aktiva substanser. Vid överdosering kan symtomen omfatta tecken och symtom på toxicitet av tramadol eller paracetamol eller av båda dessa aktiva substanser.
- Symtom på överdosering av tramadol:
Vid förgiftning med tramadol kan i princip symtom som liknar symtomen vid andra centralt verkande analgetika (opioider) förväntas. Dessa inkluderar framför allt mios, kräkningar, kardiovaskulär kollaps, medvetandestörningar upp till koma, krampanfall och andningsdepression upp till andningsstillestånd.
- Symtom på överdosering av paracetamol:
En överdosering är särskilt oroande hos små barn. Symtom på överdosering av paracetamol de första 24 timmarna är blekhet, illamående, anorexi och buksmärta. Leverskada kan bli uppenbar 12 till 48 timmar efter intag. Avvikelser i glukosmetabolism och metabolisk acidos kan uppstå. Vid svår förgiftning kan leversvikt utvecklas till encefalopati, koma och dödsfall. Akut njursvikt med akut tubulär nekros kan utvecklas även utan svår leverskada. Hjärtarytmier och pankreatit har rapporterats.
Leverskada kan drabba vuxna som har tagit 7,5 till 10 g eller mer av paracetamol. Det anses att överskottsmängder av en toxisk metabolit från paracetamol (adekvat avgiftad när normala doser av paracetamol intas) blir irreversibelt bundna till levervävnad och orsakar skada.
Akutbehandling
- Överför omedelbart patienten till en specialavdelning.
- Upprätthåll andnings- och cirkulationsfunktioner.
- Innan behandling påbörjas ska ett blodprov tas så snart som möjligt efter överdoseringen för att mäta plasmakoncentrationen av paracetamol och tramadol och för att utföra leverfunktionstester.
- Ta leverprover i början (av överdoseringen) och upprepa var 24:e timme. En ökning av leverenzymer (ASAT, ALAT) observeras vanligtvis, som normaliseras efter en eller två veckor.
- Töm magsäcken genom att framkalla kräkning genom irritation (när patienten är medveten) eller genom magsköljning.
- Stödjande åtgärder som att upprätthålla öppna luftvägar och kardiovaskulär funktion ska sättas in. Naloxon bör sättas in för att upphäva andningsdepression. Krampanfall kan kontrolleras med diazepam.
- Tramadol elimineras minimalt från serum via hemodialys eller hemofiltration. Således är det inte lämpligt att behandla akut förgiftning med tramadol/paracetamol med hemodialys eller hemofiltration som enda avgiftningsåtgärd.
Det är viktigt att omedelbart sätta in behandling vid överdosering av paracetamol. Trots avsaknad av tydliga tidiga symtom bör patienterna remitteras till sjukhus för omedelbar vård. Vuxna eller ungdomar som har intagit cirka 7,5 g paracetamol eller mer under de senaste 4 timmarna eller ett barn som har intagit ≥150 mg/kg paracetamol under de senaste 4 timmarna ska genomgå magsköljning.
Paracetamolkoncentrationer i blod ska mätas senare än 4 timmar efter en överdosering för att risken för leverskada (via nomogram för paracetamolöverdosering) ska kunna bedömas. Oral administrering av metionin eller intravenös administrering N‑acetylcystein (NAC), som kan ha en gynnsam effekt upp till minst 48 timmar efter överdoseringen, kan krävas. Intravenös administrering av NAC är gynnsammast om den sätts in inom 8 timmar efter överdosering. NAC ska dock fortfarande ges även det har gått mer än 8 timmar sedan överdoseringen och fortsätta under en hel behandlingskur. NAC‑behandling ska omedelbart sättas in vid misstanke om kraftig överdosering. Allmänna stödjande åtgärder måste finnas till hands.
Oberoende av hur stort intag av paracetamol som har rapporterats, ska antidoten för paracetamol, NAC, administreras oralt eller intravenöst så snart som möjligt och helst inom 8 timmar efter överdoseringen.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Tramadol, kombinationer, ATC‑kod: N02AX52
ANALGETIKA
Tramadol är ett opioidanalgetikum som verkar på centrala nervsystemet. Tramadol är en ren icke‑selektiv agonist av μ-, - och ‑opioidreceptorer med högre affinitet för μ‑receptorer. Andra mekanismer som bidrar till dess smärtstillande effekt är hämning av neuronalt återupptag av noradrenalin och förstärkning av serotoninfrisättning.
Tramadol har hostdämpande effekt. Till skillnad från morfin har många analgetiska doser av tramadol ingen andningsdepressiv effekt. På liknande sätt påverkas inte den gastrointestinala motiliteten. De kardiovaskulära effekterna är i allmänhet lätta. Potensen hos tramadol anses var en tiondel till en sjättedel av den hos morfin.
Den exakta mekanismen för paracetamols smärtstillande egenskaper är okänd och kan omfatta centrala och perifera effekter.
Trampara är placerat som ett steg II‑analgetikum på WHO:s smärtstege och läkare bör använda det i enlighet därmed.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Tramadol administeras i racemisk form och [-]- och [+]‑former av tramadol och dess metabolit M1 detekteras i blodet. Även om tramadol absorberas snabbt efter administrering är dess absorption långsammare (och dess halveringstid längre) än paracetamols.
Efter en oral engångsdos av tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) tablett nås maximala plasmakoncentrationer på 64,3/55,5 ng/ml [(+)‑tramadol/(-)‑tramadol] och 4,2 μg/ml (paracetamol) efter 1,8 timmar [(+)-tramadol/(-)‑tramadol] respektive 0,9 timmar (paracetamol). De genomsnittliga elimineringshalveringstiderna (t1/2) är 5,1/4,7 timmar [(+)-tramadol/(-)-tramadol] och 2,5 timmar (paracetamol).
Under farmakokinetiska studier på friska frivilliga efter en oral engångsdos och upprepad oral administrering av tramadol/paracetamol observerades ingen klinisk förändring av kinetiska parametrar för respektive aktiv substans jämfört med parametrarna för de aktiva substanserna använda ensamma.
Absorption
Racemiskt tramadol absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten av en engångsdos på 100 mg är cirka 75 %. Efter upprepad administrering ökar biotillgängligheten och når cirka 90 %.
Efter administrering av Trampara är den orala absorptionen av paracetamol snabb och nästan fullständig och sker i huvudsak i tunntarmen. Maximala plasmakoncentrationer av paracetamol nås inom en timme och modifieras inte vid samtidig administrering av tramadol.
Intag av mat vid oral administrering av Trampara har ingen signifikant effekt på den maximala plasmakoncentrationen eller absorptionens omfattning av varken tramadol eller paracetamol. Trampara kan därför tas oberoende av måltider.
Distribution
Tramadol har hög vävnadsaffinitet (Vd,β = 203 ± 40 l). Det har en plasmaproteinbindning på cirka 20 %.
Paracetamol tycks i stor utsträckning distribueras till de flesta kroppsvävnader förutom fett. Dess skenbara distributionsvolym är 0,9 l/kg. En relativt liten paracetamolandel (cirka 20 %) binds till plasmaproteiner.
Metabolism
Tramadol metaboliseras i stor utsträckning efter oral administrering. Cirka 30 % av dosen utsöndras i urin som oförändrat läkemedel medan 60 % av dosen utsöndras som metaboliter.
Tramadol metaboliseras genom O‑demetylering (katalysering via enzymet CYP2D6) till metaboliten M1 och genom N‑demetylering (katalysering via CYP3A) till metaboliten M2. M1 metaboliseras ytterligare genom N‑demetylering och konjugering med glukuronsyra. Halveringstiden för M1 i plasma är cirka 7 timmar. Metaboliten M1 har smärtstillande egenskaper och är mer potent än modersubstansen. Plasmakoncentrationerna av M1 är flera gånger lägre än för tramadol och den kliniska effekten förändras troligen inte vid upprepad dosering.
Paracetamol metaboliseras i princip i levern via två stora levervägar: glukuronidering och sulfatering. Den senare vägen kan mättas snabbt vid doser över den terapeutiska. En mindre del (mindre än 4 %) metaboliseras via cytokrom P450 till en aktiv intermediär (N-acetylbenzokinonimin) metabolit som under normal användning snabbt avgiftas av reducerat glutation och utsöndras i urin efter konjugering till cystein och merkaptursyra. Vid kraftig överdosering ökar dock mängden av denna metabolit.
Eliminering
Tramadol och dess metaboliter utsöndras i huvudsak via njurarna. Halveringstiden för paracetamol är cirka 2 till 3 timmar hos vuxna. Den är kortare hos barn och något längre hos nyfödda och patienter med cirros. Paracetamol utsöndras i huvudsak via dosberoende bildning av glukuronsyra- och sulfatkonjugat. Mindre än 9 % av paracetamol utsöndras oförändrat i urin. Vid njursvikt är halveringstiden för båda substanserna förlängd.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Inga prekliniska studier har utförts med den fasta kombinationen (tramadol och paracetamol) för att utvärdera dess karcinogena eller mutagena effekter på fertilitet.
Ingen teratogen effekt som kan tillskrivas läkemedlet har observerats hos avkomman från råtta behandlad oralt med kombinationen tramadol/paracetamol.
Kombinationen tramadol/paracetamol har visat sig vara embryotoxisk och fetotoxisk hos råtta vid maternell toxisk dos (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), dvs. 8,3 gånger den maximala terapeutiska dosen till människa. Ingen teratogen effekt har observerats vid denna dos. Toxiciteten för embryot och fostret leder till minskad fostervikt och en ökning av övertaliga revben. Lägre doser som leder till mindre allvarlig maternell toxisk effekt (10/87 och 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) orsakade inte toxiska effekter på embryot eller fostret.
Resultaten av vanliga mutagenicitetsstester visade ingen gentoxisk risk av tramadol hos människa.
Resultat av karcinogenicitetstester tyder inte på en potentiell risk av tramadol för människa.
Djurstudier med tramadol visade, vid mycket höga doser, effekter på organutveckling, benbildning och neonatal mortalitet, associerade med maternell toxicitet. Reproduktionseffekter och utveckling hos avkomman påverkades inte. Tramadol passerar placenta. Ingen effekt på fertilitet har observerats efter oral administrering av tramadol upp till doser på 50 mg/kg hos hanråtta och 75 mg/kg hos honråtta.
Omfattande undersökningar visade inga tecken på relevant gentoxisk risk av paracetamol vid terapeutiska (dvs. icke‑toxiska) doser.
Långtidsstudier på råtta och mus gav inga belägg för relevanta onkogena effekter vid icke‑terapeutiska doser av paracetamol.
Djurstudier och omfattande human erfarenhet till dags dato ger inga belägg för reproduktionstoxicitet.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Povidon K 29/32
Magnesiumstearat
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Pregelatiniserad majsstärkelse
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förpackningstyp och innehåll
Trampara tabletter är förpackade i aluminium/polyetenstrips eller aluminium/PVC‑PVDC‑blister.
Trampara 37,5 mg/325 mg tabletter: Förpackningar med 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 eller 100 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
52913
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2015-10-29
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-10-17