PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg kapslar, hårda

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg kapslar, hårda

Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg kapslar, hårda

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg kapslar, hårda

Varje kapsel innehåller 100 mg acetylsalicylsyra, 20 mg atorvastatin (som 21,69 mg atorvastatinkalciumtrihydrat) och 10 mg ramipril.

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg kapslar, hårda

Varje kapsel innehåller 100 mg acetylsalicylsyra, 20 mg atorvastatin (som 21,69 mg atorvastatinkalciumtrihydrat) och 5 mg ramipril.

Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg kapslar, hårda

Varje kapsel innehåller 100 mg acetylsalicylsyra, 20 mg atorvastatin (som 21,69 mg atorvastatinkalciumtrihydrat) och 2,5 mg ramipril.

Hjälpämne(n) med känd effekt: innehåller 73,61 mg laktosmonohydrat och 0,48 mg sojalecitin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård.

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg kapslar, hårda

Hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm) med ogenomskinlig och svagt rosafärgad kapselkropp och -lock tryckta med "AAR 100/20/10" innehållande två 50 mg vita eller nästan vita filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 10 mg grönbruna filmdragerade tabletter med atorvastatin märkta med "AT" och en 10 mg svagt gul filmdragerad tablett med ramipril märkt med "R1".

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg kapslar, hårda

Hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm) med ogenomskinligt och svagt rosafärgat kapsellock och ogenomskinlig och ljusgråfärgad kapselkropp tryckta med "AAR 100/20/5" innehållande två 50 mg vita eller nästan vita filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 10 mg grönbruna filmdragerade tabletter med atorvastatin märkta med "AT" och en 5 mg svagt gul filmdragerad tablett med ramipril märkt med "R5".

Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg kapslar, hårda

Hårda gelatinkapslar storlek 0 (ungefärlig längd: 21,7 mm) med ogenomskinlig och ljusgråfärgad kapselkropp och -lock tryckta med "AAR 100/20/2.5" innehållande två 50 mg vita eller nästan vita filmdragerade tabletter med acetylsalicylsyra märkta med "AS", två 10 mg grönbruna filmdragerade tabletter med atorvastatin märkta med "AT" och en 2,5 mg svagt gul filmdragerad tablett med ramipril märkt med "R2".

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Trinomia är avsett för sekundärprevention av kardiovaskulära händelser hos vuxna. Trinomia är en ersättningsbehandling för patienter som redan adekvat behandlas med monokomponenterna och när dessa ges tillsammans i motsvarande terapeutiska doser.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Patienter som redan behandlas med motsvarande terapeutiska doser av acetylsalicylsyra, atorvastatin och ramipril kan direkt byta till Trinomia-kapslar.

Start av behandlingen ska ske under medicinskt överinseende (se avsnitt 4.4).

Måldosen av ramipril är 10 mg en gång dagligen för förebyggande av kardiovaskulära händelser.

Pediatrisk population

Trinomia är kontraindicerat för barn och ungdomar yngre än 18 år (se avsnitt 4.3).

Speciella populationer

– om kreatininclearance är ≥ 60 ml/min är den maximala dagliga dosen av ramipril 10 mg

– om kreatininclearance är 30–60 ml/min är den maximala dagliga dosen av ramipril 5 mg.

Trinomia är kontraindicerat för patienter under hemodialys och/eller med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3).

Därutöver är den maximala dagliga dosen av ramipril 2,5 mg för dessa patienter och behandling måste initieras endast under noggrann medicinsk övervakning.

Trinomia är kontraindicerat för patienter med svårt nedsatt leverfunktion eller aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.3).

– Äldre

Behandling bör påbörjas med försiktighet för mycket gamla och svaga patienter på grund av större risk för biverkningar.

Administreringssätt

Trinomia hårda kapslar är avsedda för oral användning.

Trinomia ska tas oralt som en enda kapsel per dag, helst efter måltid.

Trinomia måste sväljas med vätska. Läkemedlet får inte tuggas eller krossas före sväljning. Kapseln får inte öppnas. Förslutningssystemet säkerställer de aktiva läkemedlens farmakologiska egenskaper.

Undvik grapefruktjuice vid användning av Trinomia.

4.3 Kontraindikationer

– Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot andra salicylater, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), andra ACE (Angiotensin Converting Enzyme) -hämmare eller tartrazin.

– Överkänslighet mot soja eller jordnötter.

– I händelse av en anamnes med tidigare astmaattacker eller andra allergiska reaktioner mot salicylsyra eller andra icke-steroida analgetika/antiinflammatoriska medel.

–– Aktivt, eller historik med återkommande magsår och/eller mag-/tarmblödning eller andra typer av blödningar såsom cerebrovaskulära blödningar.

– Hemofili och andra blödningsrubbningar.

– Svårt nedsatt njur- och leverfunktion (se avsnitt 4.2).

– Patienter under hemodialys (se avsnitt 4.2).

– Allvarlig hjärtsvikt.

– Samtidig behandling med metotrexat vid en dos på 15 mg eller mer per vecka (se avsnitt 4.5).

– Patienter med näspolyper förknippade med astma som induceras eller förvärras av acetylsalicylsyra.

– Aktiv leversjukdom eller oförklarliga ihållande förhöjningar av serumtransaminaser som överstiger 3 gånger den övre normalgränsen (se avsnitt 4.4).

– Vid graviditet, amning och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder lämpliga preventivmetoder (se avsnitt 4.6).

– Samtidig behandling med tipranavir eller ritonavir på grund av risken för rabdomyolys (se avsnitt 4.4 och 4.5).

– Samtidig behandling med cyklosporin på grund av risken för rabdomyolys (se avsnitt 4.4 och 4.5).

– Anamnes med angioödem (ärftligt, idiopatiskt eller på grund av tidigare angioödem med ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA)).

– Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt mellan blod och negativt laddade ytor (se avsnitt 4.5).

– Betydande bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos i en enda fungerande njure.

– Ramipril får inte användas för patienter med blodtryckssänkande eller hemodynamiska instabila tillstånd.

– Barn och ungdomar yngre än 18 år. Risk för Reyes syndrom föreligger för barn yngre än 16 år med feber, influensa eller vattkoppor.

4.4 Varningar och försiktighet

Trinomia ska endast användas som ersättningsbehandling för patienter som redan adekvat behandlas med monokomponenterna och när dessa ges tillsammans i motsvarande terapeutiska doser.

Varningar för speciella populationer:

Särskilt noggrant medicinskt överinseende krävs i händelse av:

– överkänslighet mot andra analgetika/antiinflammatoriska/antipyretiska/antireumatiska medel eller andra allergener (se avsnitt 4.3)

– andra kända allergier (t.ex. hudreaktioner, pruritus, urtikaria), bronkialastma, hösnuva, svullna slemhinnor i näsan (adenoid hyperplasi) och andra kroniska andningssjukdomar (se avsnitt 4.3)

– patienter med en anamnes med mag- och tarmsår eller gastrointestinal blödning (se avsnitt 4.3)

– patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion (se avsnitt 4.2)

– patienter med en särskild risk för hypotoni: hos patienter med avsevärt aktiverat renin-angiotensin-aldosteron-system, övergående eller ihållande hjärtsvikt efter hjärtinfarkt, patienter med risk för hjärtischemi eller cerebral ischemi och i händelse av akut hypotoni krävs medicinskt överinseende, inklusive övervakning av blodtryck, för att minska risken för ett akut uttalat blodtrycksfall och försämring av njurfunktion på grund av ACE-hämning (se avsnitt 4.3)

– försämring av kardiovaskulär cirkulation (njurkärlssjukdom, kronisk hjärtinsufficiens, volymminskning, större kirurgiskt ingrepp, sepsis eller allvarliga blödningshändelser)

– patienter med brist på 6-fosfatdehydrogenas

– patienter med risk för förhöjda nivåer av urinsyra

– patienter som konsumerar stora mängder alkohol och/eller har haft en leversjukdom

– diagnostiserad graviditet då behandlingen ska avbrytas omedelbart och alternativ behandling ska påbörjas, om lämpligt (se avsnitt 4.3 och 4.6)

– ACE-hämmare som orsakar en högre förekomst av angioödem hos färgade patienter än icke-färgade patienter.

Precis som för andra ACE-hämmare kan ramipril vara mindre effektivt för att sänka blodtryck hos färgade personer troligen på grund av en högre prevalens av hypertoni med låg reninnivå hos den färgade populationen med högt blodtryck.

Övervakning under behandling krävs i händelse av:

• samtidig behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), kortikosteroider, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), trombocytaggregationshämmande läkemedel och antikoagulanter

• samtidig behandling med ibuprofen

• patienter som utvecklar tecken eller symtom som tyder på eventuell leverskada

• Kirurgi: Behandling med Trinomia ska tillfälligt avbrytas några dagar före ett elektivt större kirurgiskt ingrepp och när ett betydande medicinskt eller kirurgiskt tillstånd uppkommer. I händelse av mindre ingrepp, t.ex. tandutdragningar, kan Trinomia bidra till en längre blödningstid.

• Särskilt noggrann övervakning krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Det finns risk för försämring av njurfunktionen, särskilt hos patienter med kronisk hjärtinsufficiens eller efter en njurtransplantation.

• Regelbunden övervakning av kaliumnivån i serum rekommenderas för patienter med risk för att utveckla hyperkalemi, dvs. njurinsufficiens, med en ålder > 70 år, okontrollerad diabetes mellitus, tillstånd som uttorkning, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos eller de som samtidigt använder kaliumsalter, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar kaliumnivån i plasma (se avsnitt 4.5).

Varning för specifika biverkningar:

– Effekter i levern:

Leverprover ska utföras regelbundet.

– Effekter i skelettmuskulatur:

Atorvastatin, precis som andra HMG-CoA-reduktashämmare, kan i sällsynta fall påverka skelettmuskulaturen och orsaka myalgi, myosit och myopati som kan utvecklas till rabdomyolys, ett potentiellt livshotande tillstånd som karakteriseras av markant förhöjda nivåer av kreatinkinas (CK) (> 10 gånger ULN), myoglobinemi och myoglobinuri som kan leda till njursvikt. Om CK-nivåer är avsevärt förhöjda (> 5 gånger ULN) vid baslinjen ska behandlingen inte påbörjas. Trinomia måste utsättas om kliniskt signifikant förhöjning av CK-nivåer (> 10 x ULN) inträffar eller om rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.

Kreatinkinas (CK) ska inte mätas efter ansträngande motion eller vid förekomst av eventuellt trolig alternativ orsak till förhöjningen av CK eftersom detta försvårar tolkningen av värden. Om CK-nivåerna är avsevärt förhöjda vid baslinjen (> 5 gånger ULN) ska nivåerna mätas igen inom 5 till 7 dagar senare för att bekräfta resultaten.

Risken för rabdomyolys och relaterade händelser (dvs. myopati) ökar när Trinomia administreras samtidigt som potenta hämmare av CYP3A4 eller transportproteiner. Risken för myopati kan också ökas med samtidig användning av derivat av fibrinsyra (inklusive gemfibrozil), erytromycin, niacin, ezetimibe, telaprevir, eller kombinationen av tipranavir/ritonavir. I fall där samtidig administrering av dessa läkemedel och Trinomia är nödvändig ska risk och nytta för samtidig behandling noggrant övervägas (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Under behandling:

• Patienter ska uppmanas att omgående rapportera muskelsmärta, kramper eller svaghet, särskilt om dessa symtom åtföljs av sjukdomskänsla eller feber.

• Om sådana symtom inträffar medan en patient får behandling med atorvastatin ska CK-nivåer mätas. Om dessa nivåer befinns vara avsevärt förhöjda (> 5 gånger ULN) ska behandlingen avbrytas.

• Om muskelsymtomen är allvarliga och orsakar dagligt obehag, även om CK-nivåerna är förhöjda till 5 x ULN, ska man överväga att avbryta behandlingen.

• Om symtomen går över och CK-nivåerna återgår till de normala kan man överväga att sätta in atorvastatin igen eller sätta in en alternativ statin med noggrann övervakning.

• Trinomia måste utsättas om kliniskt signifikant förhöjning av CK-nivåer (> 10 x ULN) inträffar eller om rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.

Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.

Trinomia får inte ges tillsammans med systemiskt administrerade beredningar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där användningen av systemisk fusidinsyra anses nödvändig, bör statinbehandling avbrytas under hela fusidinsyrabehandlingen. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått fusidinsyra och statiner samtidigt (se avsnitt 4.5). Patienten ska rådas att kontakta läkare omedelbart om de upplever några symptom på muskelsvaghet, smärta eller ömhet.

Statinbehandling kan återinföras sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I undantagsfall, där det behövs förlängd behandling med systemisk fusidinsyra, t.ex. vid behandling av svåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av Trinomia och fusidinsyra endast övervägas från fall till fall och under noggrann medicinsk övervakning.

– Interstitiell lungsjukdom:

Exceptionella fall av lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, särskilt med långvarig behandling (se avsnitt 4.8). Symtomen kan omfatta dyspné, torrhosta och försämring av allmäntillståndet (trötthet, viktminskning och feber). Om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom ska behandling med statiner avbrytas.

– Diabetes mellitus

Patienter med risk för diabetes (fasteglukosvärde på 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², förhöjda nivåer av triglycerider och hypertoni) ska övervakas både kliniskt och biokemiskt enligt nationella riktlinjer.

– Angioödem:

Angioödem har rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive ramipril (se avsnitt 4.8).

Trinomia måste utsättas i händelse av angioödem.

Akutbehandling ska sättas in omgående. Patienten ska hållas under observation under minst 12 till 24 timmar och skrivas ut efter att symtomen gått över fullständigt.

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter behandlade med ACE-hämmare, inklusive ramipril (se avsnitt 4.8). Dessa patienter rapporterade om buksmärta (med eller utan illamående eller kräkningar).

- Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

– Anafylaktiska reaktioner under desensibilisering:

Sannolikheten för och svårighetsgraden av anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner mot insektsgift och andra allergener ökar vid ACE-hämning. Ett tillfälligt utsättande av Trinomia bör övervägas före desensibilisering.

– Neutropeni/agranulocytos

Fall av neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har varit sällsynta och benmärgsdepression har rapporterats. Det rekommenderas att övervaka antalet vita blodkroppar. Mer frekvent övervakning rekommenderas i början av behandlingen och hos patienter med nedsatt njurfunktion, patienter med samtidig kollagensjukdom (t.ex. lupus erythematosus eller systemisk skleros) och patienter som behandlas med andra läkemedel som kan orsaka förändringar av blodbilden (se avsnitt 4.5 och 4.8).

– Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karakteristiskt är hostan torr, ihållande och går över efter avbrytande av behandlingen. Hosta som inducerats av ACE-hämmare ska anses som en del av differentialdiagnosen av hosta.

Trinomia innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga besvär som galaktosintolerans, laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Acetylsalicylsyra: farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner:

– Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på acetylsalicylsyra

Annan trombocytaggregationshämmande behandling: Trombocytaggregationshämmande behandling med t.ex. tiklopidin och klopidogrel kan leda till utdragen koagulationstid.

Andra icke-steroida analgetika/antiinflammatoriska och antireumatiska medel: Dessa läkemedel ökar risken för gastrointestinal blödning och mag-/tarmsår.

Systemiska glukokortikoider (med undantag för hydrokortison som ersättningsbehandling vid Addisons sjukdom): Systemiska glukokortikoider ökar risken för mag-/tarmsår och gastrointestinal blödning.

Diuretika: NSAID kan orsaka akut njursvikt, särskilt hos uttorkade patienter. I händelse av samtidig användning av Trinomia och diuretika rekommenderas övervakning av lämplig hydratiseringsnivå för patienterna.

Alkohol: Alkohol ökar risken för mag-/tarmsår och gastrointestinal blödning.

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI): SSRI ökar risken för blödning, särskilt gastrointestinal blödning, på grund av de synergistiska effekterna.

Medel som ökar utsöndringen av urinsyra: Samtidig behandling med Trinomia minskar effekten av dessa medel och ökar acetylsalicylsyranivåerna i plasma genom att minska utsöndringen.

- Effekt av acetylsalicylsyra på samtidigt administrerade läkemedel

Antikoagulationsbehandling och trombolytisk behandling: Acetylsalicylsyra kan öka risken för blödning om substansen tas före eller samtidigt som antikoagulationsbehandling och trombolytisk behandling. Därför måste patienter som kräver antikoagulationsbehandling och trombolytisk behandling övervakas för tecken på yttre eller inre blödning.

Digoxin: NSAID ökar plasmanivåerna av digoxin. Övervakning av digoxinnivåer i plasma rekommenderas vid den samtidiga behandlingen eller utsättningen av Trinomia.

Diabetesmedel, inklusive insulin: Samtidig administrering av Trinomia och diabetesmedel, inklusive insulin, ökar den hypoglykemiska effekten av dessa läkemedel. Blodsockerkontroll rekommenderas. (Se underavsnittet Farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner av ramipril: Försiktighetsåtgärder vid användning nedan.)

Metotrexat: Salicylater kan ersätta metotrexat på plasmabindande proteiner och minska substansens eliminering från njurarna vilket leder till giftiga metotrexatkoncentrationer i plasma. Samtidig behandling med metotrexat vid en dos på 15 mg eller mer per vecka är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Om dosen av metotrexat är lägre än 15 mg per vecka bör övervakning av njurfunktion och fullständig blodstatus utföras, särskilt i början av behandlingen.

Valproinsyra: Salicylater kan ersätta valproinsyra på plasmabindande proteiner och minska metabolismen av substansen vilket ökar valproinsyrakoncentrationer i plasma.

Ibuprofen: Det finns inget avgörande bevis beträffande risken för interaktion när acetylsalicylsyra används samtidigt som långvarig användning av ibuprofen, även om vissa experimentella data uppvisade en minskad effekt på trombocytaggregation (se avsnitt 5.1).

Syraneutraliserande medel: Syraneutraliserande medel kan öka elimineringen av salicylater från njurarna genom alkalisering av urin.

ACE-hämmare: Även om det har rapporterats att acetylsalicylsyra kan minska den nyttiga effekten av ACE-hämmare genom att minska syntesen av kärlvidgande prostaglandiner har flera studier påvisat att en negativ interaktion med ACE-hämmare förekommer vid höga doser av aspirin (dvs. ≥ 325 mg) men inte vid låga doser av aspirin (dvs. ≤ 100 mg).

Ciklosporin: NSAID kan öka nefrotoxiciteten av cyklosporin på grund av effekter förmedlade av njurprostaglandiner. Det rekommenderas att noggrant övervaka njurfunktionen, särskilt hos äldre patienter.

Vankomycin: Acetylsalicylsyra kan öka risken för ototoxicitet av vankomycin.

Interferon α: Acetylsalicylsyra minskar aktiviteten av interferon α.

Litium: NSAID minskar elimineringen av litium och ökar nivåerna av litium i plasma som kan uppnå giftiga värden. Samtidig användning av litium och NSAID AINE rekommenderas inte. Om denna kombination är nödvändig ska litiumkoncentrationen i plasma övervakas noggrant i början av, vid justering av och vid avbrytande av behandlingen.

Barbiturater: Acetylsalicylsyra ökar nivåerna av barbiturater i plasma.

Zidovudin: Acetylsalicylsyra kan öka nivåerna av zidovudin i plasma eftersom substansen kompetitivt hämmar glukuronidering eller direkt hämmar mikrosomal metabolism i levern.

Fenytoin: Acetylsalicylsyra kan öka nivåerna av fenytoin i plasma.

Laboratorietester: Acetylsalicylsyra kan förändra följande analytiska tester:

• Blod: förhöjda nivåer (biologiskt) av transaminaser (ALAT och ASAT), alkalisk fosfatas, ammoniak, bilirubin, kolesterol, kreatinkinas, digoxin, fritt tyroxin, laktatdehydrogenas (LDH), tyroxinbindande globulin, triglycerider, urinsyra och valproinsyra, förhöjda nivåer (analytisk interferens) av glukos, paracetamol och totalproteiner, sänkta nivåer (biologiskt) av fritt tyroxin, glukos, fenytoin, TSH, TSH-RH, tyroxin, triglycerider, trijodotyronin, urinsyra och kreatinineliminering, sänkta nivåer (analytisk interferens) av transaminaser (ALAT), albumin, alkalisk fosfatas, kolesterol, kreatinkinas, laktatdehydrogenas (LDH) och totalproteiner.

• Urin: sänkt nivå (biologiskt) av östriol och sänkta nivåer (analytisk interferens) av 5-hydroxyindolättiksyra, 4-hydroxy-3-metoxymandelsyra, totalöstrogener och glukos.

Atorvastatin: farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner

– Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på atorvastatin

Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är ett substrat för transportproteiner, t.ex. leverupptagstransportören OATP1B1. Samtidig administrering av läkemedel som är hämmare av CYP3A4 eller transportproteiner kan leda till förhöjda atorvastatinkoncentrationer i plasma och en ökad risk för myopati. Risken kan även öka vid samtidig administrering av atorvastatin och andra läkemedel som har en potential att inducera myopati, t.ex. derivat av fibrinsyra, fusidinsyra och ezetimib (se avsnitt 4.4).

CYP3A4-hämmare

Potenta CYP3A4-hämmare har påvisats leda till markant förhöjda koncentrationer av atorvastatin (se tabell 1 och specifik information nedan). Man ska undvika samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol och HIV-proteashämmare, inklusive ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.) om möjligt. I fall då man inte kan undvika samtidig administrering av dessa läkemedel och atorvastatin rekommenderas lämplig klinisk övervakning av patienten (se tabell 1).

Måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, diltiazem, verapamil och flukonazol) kan öka atorvastatinkoncentrationerna i plasma (se tabell 1). En ökad risk för myopati har observerats vid användning av erytromycin i kombination med statiner. Interaktionsstudier som utvärderar effekterna av amiodaron eller verapamil på atorvastatin har inte utförts. Både amiodaron och verapamil är kända för att hämma CYP3A4-aktiviteten och samtidig administrering med atorvastatin kan resultera i ökad exponering för atorvastatin. Därför rekommenderas lämplig klinisk övervakning av patienten vid samtidig användning med måttliga CYP3A4-hämmare. Lämplig klinisk övervakning rekommenderas efter insättning av eller efter dosjusteringar av den hämmande substansen.

CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av atorvastatin och inducerare av cytokrom P450 3A (t.ex. efavirenz, rifampin och johannesört) kan leda till varierande sänkningar av atorvastatinkoncentrationer i plasma. På grund av den dubbla interaktionsmekanismen av rifampin (cytokrom P450 3A-induktion och hämning av leverupptagstransportören OATP1B1) rekommenderas samtidig administrering av atorvastatin och rifampin, eftersom fördröjd administrering av atorvastatin efter administrering av rifampin har förknippats med en betydande sänkning av atorvastatinkoncentrationer i plasma. Effekten av rifampin på atorvastatinkoncentrationer i leverceller är emellertid okänd och om samtidig administrering inte kan undvikas ska patienter övervakas noggrant för effekt.

Hämmare av transportprotein

Hämmare av transportproteiner (t.ex. cyklosporin) kan öka den systemiska exponeringen för atorvastatin (se tabell 1). Effekten av hämning av leverupptagstransportörer på atorvastatinkoncentrationer i leverceller är okänd. Om samtidig administrering inte kan undvikas rekommenderas klinisk övervakning för effekt (se tabell 1).

Gemfibrozil/derivat av fibrinsyra

Användning av enbart fibrater förknippas ibland med muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys. Risken för dessa händelser kan öka vid samtidig användning av derivat av fibrinsyra och atorvastatin. Om samtidig administrering inte kan undvikas ska patienter övervakas på lämpligt sätt (se avsnitt 4.4).

Ezetimib

Användning av enbart ezetimib förknippas ibland med muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys. Risken för dessa händelser kan öka vid samtidig användning av ezetimib och atorvastatin. Lämplig klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas.

Kolestipol

Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter var lägre (med cirka 25 %) när kolestipol administrerades samtidigt med atorvastatin. Lipideffekterna var emellertid större när atorvastatin och kolestipol administrerades samtidigt än när endera läkemedel administrerades var för sig.

Fusidinsyra

Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan öka vid samtidigt intag av fusidinsyra med statiner. Mekanismen för denna ömsesidiga påverkan (om det är farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller båda) är ännu okänd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som får denna kombination.

Om systemisk behandling med fusidinsyra är nödvändig, bör behandling med atorvastatin avbrytas och inte återupptas förrän fusidinsyrabehandlingen avslutats. Se även avsnitt 4.4.

Colchicin

Även om interaktionsstudier med atorvastatin och colchicin inte har genomförts, har fall av myopati rapporterats där atorvastatin har administrerats tillsammans med colchicin, och försiktighet bör iakttas vid förskrivning av atorvastatin med colchicin.

– Effekt av atorvastatin på samtidigt administrerade läkemedel

Digoxin

När flera doser av digoxin och 10 mg atorvastatin administrerades samtidigt ökade digoxinkoncentrationerna vid jämvikt något. Patienter som tar digoxin ska övervakas på lämpligt sätt.

Orala preventivmedel

Samtidig administrering av atorvastatin och ett oralt preventivmedel gav ökade plasmakoncentrationer av noretindron och etinylöstradiol.

Warfarin

I en klinisk studie med patienter som fick kronisk behandling med warfarin orsakade en samtidig administrering av atorvastatin 80 mg dagligen och warfarin en liten minskning på cirka 1,7 sekunder av protrombintiden under de första 4 doseringsdagarna, vilken återgick till ett normalt värde inom 15 dagar av behandling med atorvastatin. Även om endast mycket sällsynta fall av kliniskt signifikanta antikoagulantinteraktioner har rapporterats, ska protrombintiden fastställas före behandling med atorvastatin för patienter som tar kumarinantikoagulanter och tillräckligt ofta under tidig behandling för att säkerställa att ingen betydande förändring av protrombintiden inträffar. När en stabil protrombintid har dokumenterats kan protrombintiderna övervakas vid intervall som vanligtvis rekommenderas för patienter på kumarinantikoagulanter. Om Trinomia utsätts ska samma förfarande upprepas. Behandling med atorvastatin har inte förknippats med blödning eller förändringar av protrombintid för patienter som inte tar antikoagulanter.

Tabell 1: Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administrerat läkemedel och dosregim	Atorvastatin
	Dos (mg)	Förändring av AUC&	Klinisk rekommendation#
Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 dagar (dagar 14 till 21)	40 mg dag 1, 10 mg dag 20	↑ 9,4-faldig	Trinomia är kontraindicerat i dessa fall.
Telaprevir 750 mg q8 h, 10 dagar	20 mg SDs	↑ 7,9-faldig
Cyklosporin 5,2 mg/kg/dag, stabil dos	10 mg OD i 28 dagar	↑ 8,7-faldig
Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dagar	20 mg OD i 4 dagar	↑ 5,9-faldig	Ingen specifik rekommendation. Klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas vid atorvastatindoser som överstiger 20 mg. Ingen specifik rekommendation.
Klaritromycin 500 mg BID, 9 dagar	80 mg OD i 8 dagar	↑ 4,4-faldig
Sakvinavir 400 mg BID/ritonavir (300 mg BID från dag 5–7, höjd dos till 400 mg BID dag 8), dag 5–18, 30 min. efter atorvastatindosering	40 mg OD i 4 dagar	↑ 3,9-faldig
Darunavir 300 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 9 dagar	10 mg OD i 4 dagar	↑ 3,3-faldig
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dagar	40 mg SD	↑ 3,3-faldig
Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dagar	10 mg OD i 4 dagar	↑ 2,5-faldig
Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dagar	10 mg OD i 4 dagar	↑ 2,3-faldig
Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dagar	10 mg OD i 28 dagar	↑ 1,7-faldig^	Ingen specifik rekommendation.
Grapefruktjuice, 240 ml OD*	40 mg SD	↑ 37 %	Samtidigt intag av stora mängder grapefruktjuice och atorvastatin rekommenderas inte.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dagar	40 mg SD	↑ 51 %	Lämplig klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas efter insättning av eller efter dosjusteringar av diltiazem.
Erytromycin 500 mg QID, 7 dagar	10 mg SD	↑ 33 %^	Lämplig klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas.
Amlodipin 10 mg, engångsdos	80 mg SD	↑ 18 %	Ingen specifik rekommendation.
Cimetidin 300 mg QID, 2 veckor	10 mg OD i 4 veckor	↓ mindre än 1 %	Ingen specifik rekommendation.
Syraneutraliserande suspension av magnesium och aluminiumhydroxider, 30 ml QID, 2 veckor	10 mg OD i 4 veckor	↓ 35 %^	Ingen specifik rekommendation.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dagar	10 mg i 3 dagar	↓ 41 %	Ingen specifik rekommendation.
Rifampin 600 mg OD, 7 dagar (samtidig administrering)	40 mg SD	↑ 30 %	Samtidig administrering av atorvastatin och rifampin med klinisk övervakning rekommenderas om samtidig administrering inte kan undvikas.
Rifampin 600 mg OD, 5 dagar (separerade doser)	40 mg SD	↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dagar	40 mg SD	↑ 35 %	Klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 dagar	40 mg SD	↑ 3 %	Klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas.
Boceprevir 800 mg TID, 7 dagar	40 mg SD	↑ 2,3-faldig	Lägre utgångsdos samt klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas. Dosen av atorvastatin bör inte överskrida en daglig dos på 20 mg under samtidig administrering av boceprevir.

& Data som anges som x-faldig förändring representerar en enkel kvot mellan samtidig administrering och administrering med enbart atorvastatin (dvs. 1-faldig = ingen förändring). Data som anges som % förändring representerar % skillnad relativt enbart atorvastatin (dvs. 0 % = ingen förändring).

# Se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5 för klinisk signifikans.

* Innehåller en eller flera komponenter som hämmar CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Intag av 240 ml grapefruktjuice resulterade även i en minskning av AUC på 20,4 % för den aktiva ortohydroxy-metaboliten. Stora mängder av grapefruktjuice (över 1,2 liter dagligen i 5 dagar) ökade AUC för atorvastatin 2,5-faldigt och AUC för den aktiva substansen (atorvastatin och metaboliter).

^ Total atorvastatin-ekvivalent aktivitet

Ökning anges som "↑" och minskning som "↓"

OD = en gång dagligen, SD = engångsdos, BID = två gånger dagligen, TID = tre gånger dagligen, QID = fyra gånger dagligen

Tabell 2: Effekt av atorvastatin på farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel

Atorvastatin och dosregim	Samtidigt administrerat läkemedel
	Läkemedel/dos (mg)	Förändring av AUC&	Klinisk rekommendation
80 mg OD i 10 dagar	Digoxin 0,25 mg OD, 20 dagar	↑ 15 %	Patienter som tar digoxin ska övervakas på lämpligt sätt.
40 mg OD i 22 dagar	Oralt preventivmedel OD, 2 månader – noretindron 1 mg – etinylöstradiol 35 μg	↑ 28 % ↑ 19 %	Ingen specifik rekommendation.
80 mg OD i 15 dagar	* Fenazon, 600 mg SD	↑ 3,0 %	Ingen specifik rekommendation.
10 mg SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 dagar	Ingen förändring	Ingen specifik rekommendation
10 mg OD i 4 dagar	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dagar	↓ 27 %	Ingen specifik rekommendation
10 mg OD i 4 dagar	Fosamprenavir 700 mg BUD/ritonavir 100 mg BID, 14 dagar	Ingen förändring	Ingen specifik rekommendation

& Data som anges som % förändring representerar % skillnad relativt enbart atorvastatin (dvs. 0 % = ingen förändring).

* Samtidig administrering av flera doser av atorvastatin och fenazon uppvisade liten eller icke-detekterbar effekt på elimineringen av fenazon.

Ökning anges som "↑" och minskning som "↓"

OD = en gång dagligen, SD = engångsdos

Ramipril: farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner

Kontraindicerade kombinationer

Extrakorporeala behandlingar som leder till kontakt mellan blod och negativt laddade ytor som vid dialys eller hemofiltrering med vissa högflödesmembran (t.ex. polyakrylonitrilmembran) och aferes med lätta lipoproteiner och dextransulfat på grund av ökad risk för allvarliga anafylaktoida reaktioner (se avsnitt 4.3). Om sådan behandling krävs ska man överväga att använda en annan typ av dialysmembran eller en annan klass av blodtryckssänkande medel.

Försiktighetsåtgärder vid användning

– Kaliumsalter, heparin, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar kaliumnivån i plasma (inklusive angiotensin II-antagonister, trimetoprim och takrolimus): Hyperkalemi kan inträffa och därför krävs noggrann övervakning av kalium i serum.

– Blodtryckssänkande medel (t.ex. diuretika) och andra substanser som kan sänka blodtrycket (t.ex. nitrater, tricykliska antidepressiva medel, anestetika, akut alkoholintag, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin och terazosin): Man bör förvänta en möjlig risk för hypotoni.

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

– Kärlsammandragande sympatomimetiska medel och andra substanser (t.ex. isoproterenol, dobutamin, dopamin och adrenalin) som kan minska den blodtryckssänkande effekten av ramipril: Övervakning av blodtryck rekommenderas.

– Allopurinol, immunsuppressiva medel, kortikosteroider, prokainamid, cytostatika och andra substanser som kan förändra antalet blodkroppar: Ökad sannolikhet för hematologiska reaktioner (se avsnitt 4.4).

– Litiumsalter: Utsöndring av litium kan minska på grund av ACE-hämmare och därför kan litiumtoxicitet öka. Litiumnivån måste övervakas.

– Diabetesmedel, inklusive insulin: Hypoglykemiska reaktioner kan inträffa. Övervakning av blodsocker rekommenderas.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Trinomia är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). ACE-hämmare är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare och AIIRA (Angiotensin II receptor Antagonist) under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se 5.3 prekliniska säkerhetsuppgifter). (Se även 5.3 ”Prekliniska säkerhetsuppgifter”). Om exponering för ACE-hämmare har skett från graviditetens andra trimester, rekommenderas ultraljudsundersökning av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Under första och andra trimestern av graviditeten bör acetylsalicylsyra endast tas i de fall då det verkligen är nödvändigt.

Hämning av prostaglandinsyntesen kan ha negativa effekter på graviditeten och/eller embryo-/fosterutvecklingen. Data från epidemiologiska studier påvisar en ökad risk för fosterdödsfall samt hjärtdefekter och gastroschis efter administrering av hämmare av prostaglandinsyntes under tidig graviditet. Det antas att risken ökar i relation till dosstyrka och behandlingslängd.

Tidigare erfarenhet med dagliga doser av 50–150 mg acetylsalicylsyra administrerad till gravida kvinnor under den andra och tredje trimestern uppvisade ingen hämning av värkar, ökad blödningstendens eller för tidig ocklusion av ductus arteriosus.

Det finns inte tillräckliga data som kan bekräfta eller förkasta associationen mellan acetylsalicylsyra och en ökad risk för missfall. Dessutom finns inga data som påvisar associationen mellan acetylsalicylsyra och missbildning, även om en ökad risk för gastroschis inte kan uteslutas.

I en metaanalys som omfattade 6 kohortstudier, 1 kontrollerad och randomiserad studie och 15 fallkontrollstudier (Kozer et al, 2002) om relationen mellan missbildningar och behandlingen med acetylsalicylsyra under den första graviditetstrimestern påvisades ingen signifikant ökning av risken för missbildningar (oddskvot (OR) = 1,33, 95 % KI: 0,94–1,89). Den viktigaste kohortstudien omfattade cirka 15 000 gravida kvinnor som hade tagit acetylsalicylsyra under den första graviditetstrimestern.

Djurstudier har påvisat reproduktionstoxicitet angående de aktiva substanserna acetylsalicylsyra, atorvastatin och ramipril (se avsnitt 5.3).

Behandlingslängden med acetylsalicylsyra ska vara så kort som möjligt för kvinnor som planerar att bli gravida eller för gravida kvinnor under den första eller andra trimestern.

På grund av användningen av hämmare av prostaglandinsyntes kan fostret exponeras för följande under den tredje graviditetstrimestern:

– kardiopulmonal toxicitet (för tidig förslutning av ductus arteriosus och pulmonal hypertoni)

– njurinsufficiens som kan resultera i njursvikt och oligohydramnios.

Modern och fostret kan exponeras för följande i slutet av graviditeten:

– möjlig utdragen blödningstid, en aggregationshämmande effekt som kan inträffa även vid lägre doser

– hämning av livmodersammandragningar som resulterar i ett fördröjt eller utdraget förlossningsarbete.

Säkerhet för atorvastatin för gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska prövningar med atorvastatin har utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om medfödda abnormiteter efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare har mottagits. Djurstudier har påvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Behandling med atorvastatin för modern kan minska fosternivåerna av mevalonat som är en föregångare till kolesterolbiosyntes. Ateroskleros är en kronisk process och vanligtvis bör avbrytande av behandling med lipidsänkande läkemedel under graviditet ha liten påverkan på den långsiktiga risken förknippad med primär hyperkolesterolemi.

Av dessa skäl får Trinomia inte användas av kvinnor som är gravida, försöker att bli gravida eller misstänker att de är gravida. Behandling med Trinomia måste skjutas upp under graviditeten eller tills det har fastställts att kvinnan inte är gravid (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Amning

Små mängder av acetylsalicylsyra och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Det är inte känt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Dessutom finns otillräcklig information tillgänglig beträffande användning av ramipril under amning (se avsnitt 5.2).

På grund av risken för allvarliga biverkningar, ska kvinnor som tar Trinomia inte amma sina spädbarn (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Kvinnor i fertil ålder ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Både acetylsalicylsyra och atorvastatin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På grund av ramiprilkomponenten kan vissa biverkningar (t.ex. symtom på sänkt blodtryck som yrsel) försämra patientens förmåga till koncentration och reaktion och därför medföra en risk i situationer då dessa förmågor är särskilt viktiga (t.ex. att framföra ett fordon eller använda maskiner).

Detta kan särskilt inträffa när man byter från andra beredningar och när dosen höjs. Därför är det inte rekommenderat att framföra fordon eller använda maskiner under flera timmar när man tar Trinomia.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Trinomia bör endast användas som en ersättningsbehandling hos patienter som kontrolleras tillräckligt med monokomponenter, som ges samtidigt vid motsvarande terapeutiska doser.

De vanligaste biverkningarna i samband med aspirinbehandling är magbesvär. Sår och blödning är ovanliga (mindre än 1 fall av 100). Perforation av mag-tarmkanalen är mycket sällsynt (mindre än 1 fall av 10 000). Meddela din läkare omedelbart om du märker svart avföring eller blod i dina uppkastningar (tecken på allvarlig mag-/tarmblödning).

Kända biverkningar av ramiprilbehandling inkluderar ihållande torrhosta och reaktioner på grund av hypotension. Mindre vanliga (mindre än 1 fall av 100) biverkningar i samband med ramiprilbehandling, inklusive angioödem, nedsatt njur- och leverfunktion. Neutropeni och agranulocytos uppstår sällan (mindre än 1 fall av 1 000).

Myalgi (muskelsmärta, muskelspasmer, ledsvullnad) är en vanlig biverkning med statinbehandling. Myopati och rabdomyolys är sällsynta (mindre än 1 fall av 1 000). Övervakning av CK bör anses som en del av utvärderingen av patienter med avsevärt förhöjda CK-nivåer vid baslinjen (> 5 gånger ULN).

I databasen för placebokontrollerade kliniska prövningar med atorvastatin med 16 066 (8 755 atorvastatin jämfört med 7 311 placebo) patienter som behandlades under en genomsnittlig period på 53 veckor avbröt 5,2 % av patienterna på atorvastatin på grund av biverkningar jämfört med 4,0 % av patienterna på placebo.

Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare har förhöjda nivåer av serumtransaminaser rapporterats hos patienter som fick atorvastastin. Dessa förändringar var vanligtvis lindriga, övergående och krävde inget avbrytande av behandlingen. Kliniskt viktiga (> 3 gånger den övre normalgränsen) förhöjningar av serumtransaminaser inträffade hos 0,8 % av patienterna på atorvastatin. Dessa förhöjningar var dosrelaterade och var reversibla för alla patienter.

Förhöjda nivåer av serumkreatinkinas (CK) mer än 3 gånger den övre normalgränsen inträffade hos 2,5 % av patienterna på atorvastatin, liknande som för andra HMG-CoA-reduktashämmare i kliniska prövningar. Nivåer över 10 gånger den övre normalgränsen inträffade hos 0,4 % av patienterna på atorvastatin (se avsnitt 4.4).

Följande biverkningar har rapporterats med vissa statiner:

• Sexuell dysfunktion

• Depression

• Exceptionella fall av interstitiell lungsjukdom, särskilt med långvarig behandling (se avsnitt 4.4).

• Diabetes mellitus: Frekvensen beror på förekomst eller frånvaro av riskfaktorer (fasteblodsocker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², förhöjda nivåer av triglycerider och anamnes med hypertoni).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Acetylsalicylsyra

Vid kronisk överdos av acetylsalicylsyra överväger symtom i det centrala nervsystemet, t.ex. dåsighet, yrsel, förvirring eller illamående (salicylism). Akut acetylsalicylförgiftning medför å andra sidan en allvarlig störning av syra-basjämvikten. Ökad andning leder till respiratorisk alkalos, även inom det terapeutiska dosintervallet, vilket kompenseras genom ökad utsöndring av vätekarbonat via njurarna för att bibehålla ett normalt pH-värde i blodet. Vid giftiga doser är kompensationen inte längre tillräcklig och pH-värdet i blodet minskar liksom koncentrationen av vätekarbonat. Ibland kan pCO₂ i plasma vara normalt. Tillståndet verkar vara metabolisk acidos, även om det är en kombination av respiratorisk och metabolisk acidos. Orsakerna till detta är: begränsning av andningen genom giftiga doser, ansamling av syra, delvis beroende på minskad eliminering via njurarna (svavel- och fosforsyra samt salicylsyra, mjölksyra, acetoättiksyra och andra substanser) på grund av en allvarlig störning i metabolismen av kolhydrater. Dessutom observeras en elektrolytobalans och stora förluster av kalium.

Symtom på akut förgiftning

Utöver syra-basobalanser, elektrolytobalanser (t.ex. kaliumförlust), hypoglykemi, hudutslag och gastrointestinal blödning kan även symtom som hyperventilation, tinnitus, illamående, kräkningar, syn- och hörselrubbningar, huvudvärk, yrsel och desorientering observeras. Allvarlig förgiftning (över 400 μg/ml) kan resultera i delirium, tremor, andnöd, svettningar, uttorkning, hypertermi och koma. För dödliga förgiftningar orsakas dödsfall vanligtvis av andningssvikt.

Behandling av förgiftning

Omfattningen av terapeutiska alternativ för förgiftning med acetylsalicylsyra bestäms med avseende på svårighetsgraden, stadium och kliniska symtom på förgiftningen. De motsvarar standardförfaranden för att minska absorption av substansen, balansera hydratisering och elektrolyter samt kontrollera den störda värmeregleringen och andningsfunktionen. Behandlingarna går huvudsakligen ut på att accelerera elimineringen och normalisera syra-bas- och elektrolytbalansen. Dessutom administreras även infusioner av natriumbikarbonat och kaliumklorid samt diuretika. pH-värdet i urin ska vara basiskt för att öka graden av jonisering av salicylsyran och som ett resultat minska tubulär återabsorption. Kontroll av blodkemin (pH-värde, pCO₂, bikarbonat, kalium osv.) rekommenderas i hög grad. Allvarliga fall kan kräva hemodialys.

I händelse av en misstänkt överdos ska patienten hållas under observation under 24 timmar eftersom uppvisande av symtom och salicylatnivåer i plasma kan ta flera timmar.

Atorvastatin

Specifik behandling finns inte tillgänglig för överdos av atorvastatin. Om en överdos inträffar ska patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder ska sättas in efter behov. Leverfunktionstester ska utföras och CK-nivåer i serum ska övervakas. På grund av betydande bindning mellan atorvastatin och plasmaproteiner förväntas inte hemodialys avsevärt förbättra elimineringen av atorvastatin.

Ramipril

Symtom förknippade med överdosering av ACE-hämmare kan omfatta betydande perifer kärlvidgning (med betydande hypotoni och chock), bradykardi, elektrolytstörningar och njursvikt. Patienten ska övervakas noggrant och behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande. Föreslagna åtgärder omfattar primär avgiftning (magsköljning och administrering av adsorberande medel) och åtgärder för att återställa den hemodynamiska stabiliteten, inklusive administrering av alfa 1-adrenerga agonister eller angiotensin II (angiotensinamid). Ramiprilat, den aktiva metaboliten av ramipril, elimineras dåligt från den allmänna cirkulationen genom hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA-reduktashämmare, övriga kombinationer

ATC-kod: C10BX06

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Trinomia för alla grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av ischemisk hjärtsjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Acetylsalicylsyra

Acetylsalicylsyra hämmar trombocytaggregation irreversibelt. Denna effekt på trombocyter beror på cyklooxygenasacetylering. Detta hämmar irreversibelt syntesen av tromboxan A₂ (en trombocytaggregationsinducerande och kärlsammandragande prostaglandin) i trombocyterna. Denna effekt är permanent och varar vanligtvis under hela den 8 dagar långa livslängden för en trombocyt.

Paradoxalt nog hämmar acetylsalicylsyra även syntesen av prostacyklin (en trombocytaggregationshämmande prostaglandin men med kärlvidgande effekter) i endotelceller i blodkärlen. Denna effekt är tillfällig. Så snart som acetylsalicylsyra har eliminerats från blodet syntetiserar de kärnförsedda endotelcellerna prostacyklin igen. Som ett resultat innebär en låg daglig engångsdos av acetylsalicylsyra (< 100 mg/dag) en hämning av tromboxan A₂ i trombocyterna utan att påtagligt påverka syntesen av prostacyklin.

Acetylsalicylsyra tillhör även gruppen av syrabildande icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel med analgetiska, antipyretiska och antiinflammatoriska egenskaper. Verkningsmekanismen utgörs av irreversibel hämning av cyklooxygenasenzymer som är involverade i syntesen av prostaglandin. Vid högre doser används acetylsalicylsyra för behandling av lindrig till måttlig smärta, förhöjd kroppstemperatur och för behandling av akuta och kroniska inflammationssjukdomar som reumatoid artrit.

Experimentella data påvisade att ibuprofen kan hämma acetylsalicylsyrans effekt på trombocytaggregation vid lägre doser vid samtidig administrering. I en studie som jämförde effekten av administrering av en engångsdos ibuprofen 400 mg 8 timmar före eller 30 minuter före administrering av 81 mg acetylsalicylsyra (i en tablett för omedelbar frisättning) observerades en minskning av effekten av acetylsalicylsyra på bildningen av tromboxan eller trombocytaggregation. Dessa data är emellertid begränsade eftersom det finns osäkerhet om extrapoleringen av dessa data till klinisk tillämpning. Därför finns ingen relevant slutsats om den regelbundna användningen av ibuprofen och det finns inte heller någon relevant klinisk effekt som kan anses förknippad med den enstaka användningen av ibuprofen.

Atorvastatin

Atorvastatin är en selektiv och kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande enzymet som svarar för omvandlingen av 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-coenzym A till mevalonat, en föregångare till steroler, inklusive kolesterol. Triglycerider och kolesterol i levern inkorporeras i mycket lätta lipoproteiner (VLDL) och frisätts i plasma för transport till perifera vävnader. Lätta lipoproteiner (LDL) bildas från VLDL och kataboliseras primärt genom receptorn med hög affinitet för LDL (LDL-receptor).

Atorvastatin sänker serumkoncentrationerna av kolesterol och lipoprotein genom att hämma HMG-CoA-reduktas och sedan kolesterolbiosyntesen i levern och ökar antalet LDL-receptorer på cellytan i levern för förbättrat upptag och katabolism av LDL.

Atorvastatin minskar LDL-produktionen och antalet LDL-partiklar. Atorvastatin ger en djup och bibehållen ökning av LDL-receptoraktivitet tillsammans med en fördelaktig förändring av kvaliteten på cirkulerande LDL-partiklar. Atorvastatin är effektivt när det gäller att minska nivån av LDL-C hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi, en population som vanligtvis inte har svarat på lipidsänkande läkemedel.

Atorvastatin har befunnits minska koncentrationerna av total-C (30–46 %), LDL-C (41–61 %), apolipoprotein B (34–50 %) och triglycerider (14–33 %) medan substansen gav varierande ökningar av HDL-C och apolipoprotein A1 i en dosresponsstudie. Dessa resultat är konsekventa hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, icke-familjära former av hyperkolesterolemi och blandad hyperlipidemi, inklusive patienter med icke-insulinberoende diabetes mellitus.

Minskningar av total-C, LDL-C och apolipoprotein B har befunnits minska risken för kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär mortalitet.

Ramipril

Verkningsmekanism

Ramiprilat, den aktiva metaboliten av prodrug ramipril, hämmar enzymet dipeptidylkarboxypeptidas I (synonymer: angiotensinomvandlande enzym, kininas II). I plasma och vävnad katalyserar detta enzym omvandlingen av angiotensin I till den aktiva kärlsammandragande substansen angiotensin II samt nedbrytningen av den aktiva kärlvidgande substansen bradykinin. Minskad bildning av angiotensin II och hämning av nedbrytningen av bradykinin leder till kärlvidgning.

Eftersom angiotensin II även stimulerar frisättningen av aldosteron orsakar ramiprilat en minskning av insöndringen av aldosteron. Det genomsnittliga svaret på monoterapi med ACE-hämmare var lägre hos färgade (afrokaribiska) patienter med högt blodtryck (vanligtvis en population med låg reninnivå och högt blodtryck) än hos icke-färgade patienter.

Farmakodynamisk effekt

Blodtryckssänkande egenskaper:

Administrering av ramipril orsakar en avsevärd minskning av perifert arteriellt motstånd. I allmänhet förekommer inga större förändringar av plasmaflöde och glomerulär filtreringshastighet i njurarna. Administrering av ramipril till patienter med hypertoni leder till en minskning av liggande och stående blodtryck utan en kompensationsökning av hjärtfrekvens.

I de flesta patienter blir början av den blodtryckssänkande effekten av en engångsdos tydlig 1 till 2 timmar efter oral administrering. Den maximala effekten av en engångsdos uppnås vanligtvis 3 till 6 timmar efter oral administrering. Den blodtryckssänkande effekten av en engångsdos varar vanligtvis i 24 timmar.

Den maximala blodtryckssänkande effekten av fortsatt behandling med ramipril blir vanligtvis tydlig efter 3 till 4 veckor. Det har visat sig att den blodtryckssänkande effekten bibehålls vid långvarig behandling som varar i 2 år.

Plötslig utsättning av ramipril ger inte upphov till en snabb och för stor rekylökning av blodtrycket.

Hjärtsvikt:

Utöver konventionell behandling med diuretika och valfria hjärtglykosider har ramipril visat sig vara effektiv hos patienter med de funktionella klasserna II–IV fastställda av New York Heart Association. Läkemedlet hade fördelaktiga effekter på hjärthemodynamik (minskade fyllnadstryck för vänster och höger kammare, minskat totalt perifert kärlmotstånd, ökad hjärtminutvolym och förbättrat hjärtindex). Det minskade även neuroendokrin aktivering.

Klinisk effekt och säkerhet

Kardiovaskulärt förebyggande/nefroskydd:

En förebyggande placebokontrollerad studie (HOPE-studien) utfördes där ramipril lades till standardbehandling hos fler än 9 200 patienter. Patienter med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom efter antingen aterotrombotisk kardiovaskulär sjukdom (anamnes med kranskärlssjukdom, stroke eller perifer kärlsjukdom) eller diabetes mellitus med minst en ytterligare riskfaktor (dokumenterad mikroalbuminuri, hypertoni, förhöjd nivå av totalkolesterol, låg nivå av tunga lipoproteiner eller rökare) inkluderades i studien.

Studien påvisade att ramipril statistiskt signifikant minskade förekomsten av hjärtinfarkt, dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker och stroke, var för sig och i kombination (primära kombinerade händelser).

Tabell 4: HOPE-studien: huvudsakliga resultat

	Ramipril	Placebo	Relativ risk (95 % konfidensintervall)	p-värde
	%	%
Alla patienter	n = 4 645	N = 4 652
Primära kombinerade händelser	14,0	17,8	0,78 (0,70–0,86)	<0,001
Hjärtinfarkt	9,9	12,3	0,80 (0,70–0,90)	<0,001
Dödsfall på grund av kardiovaskulära händelser	6,1	8,1	0,74 (0,64–0,87)	<0,001
Stroke	3,4	4,9	0,68 (0,56–0,84)	<0,001
Sekundära resultatmått
Dödsfall av vilken orsak som helst	10,4	12,2	0,84 (0,75–0,95)	0,005
Behov av revaskularisering	16,0	18,3	0,85 (0,77–0,94)	0,002
Sjukhusinläggning för instabil angina	12,1	12,3	0,98 (0,87–1,10)	NS
Sjukhusinläggning för hjärtsvikt	3,2	3,5	0,88 (0,70–1,10)	0,25
Komplikationer relaterade till diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72–0,98)	0,03

MICRO-HOPE-studien, en fördefinierad understudie från HOPE, undersökte effekten av tillägget av ramipril 10 mg till den aktuella medicinska regimen jämfört med placebo hos 3 577 patienter som var minst ≥ 55 år (utan någon övre åldersgräns) med en majoritet med diabetes typ 2 (och minst en annan kardiovaskulär riskfaktor), med normalt eller högt blodtryck.

Den primära analysen påvisade att 117 (6,5 %) deltagare på ramipril och 149 (8,4 %) på placebo utvecklade uppenbar nefropati som motsvarar RRR på 24 %, 95 % KI [3–40], p = 0,027.

REIN-studien, en randomiserad, dubbelblind, parallellgrupperad och placebokontrollerad multicenterstudie, syftade till att bedöma effekten av behandling med ramipril på minskningshastigheten för glomerulär filtreringshastighet (GFR) hos 352 patienter med normalt eller högt blodtryck (18–70 år) med lindrig (dvs. genomsnittlig urinproteinutsöndring > 1 och < 3 g/24 tim.) eller allvarlig proteinuri (≥ 3 g/24 tim.) på grund av kronisk icke-diabetisk nefropati. Båda underpopulationerna stratifierades prospektivt.

Den huvudsakliga analysen av patienter med allvarligast proteinuri (stratum avbröts för tidigt på grund av uppnådd fördel i ramiprilgruppen) visade att den genomsnittliga hastigheten för GFR-minskning per månad var lägre med ramipril än med placebo: -0,54 (0,66) jämfört med -0,88 (1,03) ml/min/månad, p = 0,038. Skillnaden mellan grupper var därför 0,34 [0,03–0,65] per månad och cirka 4 ml/min/år. I ramiprilgruppen uppnådde 23,1 % av patienterna det kombinerade sekundära resultatmåttet med fördubbling av kreatininkoncentrationen i serum vid baslinjen och/eller njursjukdom i slutskedet (ESRD) (behov av dialys eller njurtransplantation) jämfört med 45,5 % i placebogruppen (p = 0,02).

Sekundärt förebyggande efter akut hjärtinfarkt:

AIRE-studien inkluderade fler än 2 000 patienter med övergående/ihållande kliniska tecken på hjärtsvikt efter dokumenterad hjärtinfarkt. Behandling med ramipril påbörjades 3 till 10 dagar efter den akuta hjärtinfarkten. Studien påvisade att efter en genomsnittlig uppföljningstid på 15 månader var mortaliteten hos ramiprilbehandlade patienter 16,9 % och hos placebobehandlade patienter 22,6 %. Detta betyder en minskning av absolut mortalitet på 5,7 % och en minskning av den relativa risken på 27 % (95 % KI [11‑40 %]).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS):

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Acetylsalicylsyra

Acetylsalicylsyra metaboliseras till sin huvudsakliga aktiva metabolit, salicylsyra, före, under och efter absorption. Metaboliterna elimineras huvudsakligen via njurarna. Utöver salicylsyra är acetylsalicylsyrans huvudsakliga metaboliter glycinkonjugatet av salicylsyra (salicylurinsyra), glukuronideter och -ester av salicylsyra (salicylfenol- och salicylacylglukuronid) samt gentisinsyra som bildas genom oxidation av salicylsyra och dess glycinkonjugat.

Absorptionen av acetylsalicylsyra efter oral administrering är snabb och fullständig, beroende på den galeniska formuleringen. Hydrolys av acetylresten från acetylsalicylsyra sker faktiskt i viss utsträckning under passage genom den gastrointestinala slemhinnan. Maximala plasmanivåer uppnås efter 10–20 minuter (acetylsalicylsyra) respektive efter 0,3–2 timmar (totalsalicylat).

Elimineringskinetiken för salicylsyra beror till stor del på doseringen, eftersom kapaciteten att metabolisera salicylsyra är begränsad (elimineringshalveringstiden varierar mellan 2 och 30 timmar).

Elimineringshalveringstiden för acetylsalicylsyra är endast några få minuter. Elimineringshalveringstiden för salicylsyra är 2 timmar efter administrering av en dos på 0,5 g acetylsalicylsyra, 4 timmar efter administrering av 1 g och ökar till 20 timmar efter en engångsdos på 5 g.

Plasmaproteinbindning hos försökspersoner är koncentrationsberoende. Värden från 49 % till mer än 70 % (acetylsalicylsyra) respektive från 66 % till 98 % (salicylsyra) har rapporterats. Salicylsyra är mätbar i cerebrospinal- och synovialvätska efter administrering av acetylsalicylsyra. Salicylsyra passerar genom placentan och överförs till bröstmjölk.

Atorvastatin

Absorption:

Atorvastatin absorberas snabbt efter oral administrering och maximala plasmakoncentrationer (C_max) inträffar inom 1 till 2 timmar. Omfattningen av absorption ökar proportionellt mot dosen av atorvastatin. Efter oral administrering är atorvastatin filmdragerade tabletter biotillgängliga med 95 % till 99 % jämfört med den orala lösningen. Den absoluta biotillgängligheten för atorvastatin är cirka 12 % och den systemiska tillgängligheten av den hämmande HMG-CoA-reduktasaktiviteten är cirka 30 %. Den låga systemiska tillgängligheten hänförs till den försystemiska elimineringen i gastrointestinal slemhinna och/eller första passage-metabolism i levern.

Distribution:

Den genomsnittliga distributionsvolymen för atorvastatin är cirka 381 liter. Atorvastatin är bundet med ≥ 98 % till plasmaproteiner.

Metabolism:

Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 till orto- och parahydroxylerade derivat och olika beta-oxidationsprodukter. Bortsett från andra reaktionsvägar metaboliseras dessa produkter vidare via glukuronidering. Hämning av HMG-CoA-reduktas av orto- och parahydroxylerade metaboliter in vitro är jämförbar med den för atorvastatin. Cirka 70 % av den cirkulerande hämmande aktiviteten för HMG-CoA-reduktas hänförs till aktiva metaboliter.

Eliminering:

Atorvastatin elimineras primärt i galla efter hepatisk och/eller extrahepatisk metabolism. Atorvastatin verkar emellertid inte genomgå betydande enterohepatisk återcirkulation. Genomsnittlig elimineringshalveringstid i plasma för atorvastatin i människor är cirka 14 timmar. Halveringstiden för den hämmande aktiviteten för HMG-CoA-reduktas är cirka 20 till 30 timmar på grund av bidraget av aktiva metaboliter.

Speciella populationer:

Äldre: Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter är högre hos friska äldre försökspersoner än hos unga vuxna medan lipideffekterna var jämförbara med de som uppvisas hos yngre patientpopulationer.

Pediatrisk population: I en öppen studie på 8 veckor behandlades pediatriska patienter i Tanner-stadie 1 (N = 15) och Tanner-stadie ≥ 2 (N = 24) (6–17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi och LDL-C ≥ 4 mmol/l vid baslinjen med 5 eller 10 mg tuggbara respektive 10 eller 20 mg filmdragerade tabletter med atorvastatin en gång dagligen. Kroppsvikt var den enda betydande samvariabeln i atorvastatinpopulationens farmakokinetiska modell. Tydlig oral eliminering av atorvastatin hos pediatriska försökspersoner verkade likna den hos vuxna vid allometrisk skalning efter kroppsvikt. Konsekventa minskningar av LDL-C och TC observerades över exponeringsintervallet för atorvastatin och o-hydroxyatorvastatin.

Kön: Koncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter hos kvinnor skiljer sig från män (kvinnor: cirka 20 % högre för C_max och cirka 10 % lägre för AUC). Dessa skillnader var utan klinisk signifikans och resulterade i inga kliniskt signifikanta skillnader i lipideffekter mellan män och kvinnor.

Nedsatt njurfunktion: Njursjukdom har ingen påverkan på plasmakoncentrationer eller lipideffekter av atorvastatin och dess aktiva metaboliter.

Nedsatt leverfunktion: Plasmakoncentrationer av atorvastatin och dess aktiva metaboliter ökar avsevärt (cirka 16-faldigt för C_max och cirka 11-faldigt för AUC) hos patienter med kronisk alkoholberoende leversjukdom (Child-Pugh B).

SLOC1B1-polymorfism: Leverupptag av alla HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive atorvastatin, inbegriper OATP1B1-transportören. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfism finns det risk för ökad exponering för atorvastatin som kan leda till en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4). Polymorfism i genen som kodar för OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) förknippas med en 2,4-faldigt högre exponering för atorvastatin (AUC) än hos personer utan denna genotypvariant (c.521TT). Ett genetiskt försämrat leverupptag av atorvastatin är också möjligt hos dessa patienter. Möjliga effektkonsekvenser är inte kända.

Ramipril

Absorption:

Efter oral administrering absorberas ramipril snabbt från magtarmkanalen: maximala plasmakoncentrationer av ramipril uppnås inom en timme. Baserat på urinutbyte är omfattningen av absorption minst 56 % och den påverkas inte signifikant av förekomsten av föda i magtarmkanalen. Biotillgängligheten av den aktiva metaboliten, ramiprilat, efter oral administrering av 2,5 och 5 mg ramipril är 45 %.

Maximala plasmakoncentrationer av ramiprilat, den enda aktiva metaboliten av ramipril, uppnås 2–4 timmar efter intag av ramipril. Plasmakoncentrationer av ramiprilat vid jämvikt efter en dosering en gång dagligen med de vanliga doserna av ramipril uppnås under cirka den fjärde behandlingsdagen.

Distribution:

Serumproteinbindningen av ramipril är cirka 73 % och för ramiprilat är den cirka 56 %.

Metabolism:

Ramipril metaboliseras nästan helt till ramiprilat samt till diketopiperazinester, diketopiperazinsyra och glukuronider av ramipril och ramiprilat.

Eliminering:

Utsöndringen av metaboliterna sker huvudsakligen via njurarna.

Plasmakoncentrationer av ramiprilat minskar på ett polyfasiskt sätt. På grund av den potenta och mättnadsbara bindningen till ACE och långsamma dissociationen från enzymet, uppvisar ramiprilat en utdragen slutlig elimineringsfas vid mycket låga plasmakoncentrationer.

Efter flera doser av ramipril en gång dagligen var den effektiva halveringstiden för ramiprilatkoncentrationer 13–17 timmar för 5–10 mg doser och längre för de lägre 1,25–2,5 mg doserna. Skillnaden är relaterad till den mättnadsbara kapaciteten för enzymet att binda ramiprilat.

En enstaka oral dos av ramipril gav upphov till en odetekterbar nivå av ramipril och dess metabolit i bröstmjölk. Effekten av flera doser är emellertid inte känd.

Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2): Utsöndring av ramiprilat via njurarna minskar hos patienter med nedsatt njurfunktion och eliminering av ramiprilat via njurarna är proportionellt relaterad till kreatinineliminering. Detta resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av ramiprilat vilka minskar långsammare än hos försökspersoner med normal njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2): Hos patienter med nedsatt leverfunktion fördröjdes metabolismen av ramipril till ramiprilat på grund av den minskade aktiviteten för leveresteraser och plasmanivåer av ramipril steg hos dessa patienter. Maximala koncentrationer av ramiprilat hos dessa patienter skiljer sig dock inte från de som påvisas hos försökspersoner med normal leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga icke-kliniska säkerhetsstudier har genomförts med de aktiva substanserna i kombination.

Acetylsalicylsyra

Den prekliniska säkerhetsprofilen för acetylsalicylsyra är väldokumenterad. I djurstudier har salicylater inte visat sig orsaka någon organskada förutom njurskada vid höga doser.

Acetylsalicylsyra har undersökts grundligt in vitro och in vivo för möjliga mutagena effekter. I sin helhet anger inte resultaten någon misstanke om eventuella mutagena effekter. Detsamma gäller för studier som undersökte risken för eventuella carcinogena effekter.

I djurstudier har teratogena effekter av salicylater rapporterats för flera arter. Försämrad implantation, embryo- och fetotoxiska effekter och försämrad inlärningsförmåga för avkommor som exponerats före födseln har beskrivits.

Atorvastatin

Atorvastatin var negativt för mutagen och klastogen potential i ett batteri av 4 in vitro-tester och 1 in vivo-analys. Atorvastatin befanns inte vara carcinogent för råttor men höga doser i möss (resulterade i ett 6 till 11 gånger så högt värde för AUC0-24h som erhölls för människor vid den högsta rekommenderade dosen) påvisade hepatocellulära adenom i hanar och hepatocellulära karcinom i honor.

Det finns bevis från experimentella djurstudier att HMG-CoA-reduktashämmare kan påverka utvecklingen av embryon eller foster. I råttor, kaniner och hundar hade atorvastatin ingen effekt på fertilitet och var inte teratogen men fostertoxicitet vid toxiska doser för modern observerades emellertid för råttor och kaniner. Utvecklingen av råttavkomman fördröjdes och överlevnad efter födsel minskade under mödrarnas exponering för höga doser av atorvastatin. I råttor finns det tecken på placentaöverföring. I råttor är koncentrationerna av atorvastatin i plasma liknande dem i mjölk. Det är inte känt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Ramipril

Oral administrering av ramipril har befunnits sakna akut toxicitet för gnagare och hundar. Studier som inbegrep kronisk oral administrering har utförts på råttor, hundar och apor. Indikationer på förskjutningar av plasmaelektrolyter och förändringar av blodbilden har påvisats för de tre arterna.

Som ett uttryck av farmakodynamisk aktivitet för ramipril har en betydande förstoring av den juxtaglomerulära apparaten noterats för hund och apa från dagliga doser av 250 mg/kg/d. Råttor, hundar och apor tolererade dagliga doser på 2, 2,5 respektive 8 mg/kg/d utan skadliga effekter. Det observerades irreversibel njurskada för unga råttor som administrerades med en engångsdos av ramipril.

Reproduktionstoxikologiska studier på råtta, kanin och apa avslöjade inga teratogena egenskaper. Fertiliteten försämrades varken för han- eller honråttor. Administreringen av ramipril till honråttor under fosterperioden och digivande gav upphov till irreversibel njurskada (dilatation av njurbäcken) i avkomman vid dagliga doser på 50 mg/kg kroppsvikt eller högre.

Utförliga mutagenitetstester med användning av flera testsystem har inte gett någon indikation på att ramipril har mutagena eller genotoxiska egenskaper. Långsiktiga carcinogenicitetsstudier på möss och råttor gav inga belägg för en carcinogen effekt.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg kapslar, hårda

Kärna

Mikrokristallin cellulosa

Talk

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Laktosmonohydrat

Förgelatiniserad stärkelse (majs)

Kalciumkarbonat

Hydroxypropylcellulosa

Polysorbat 80

Krospovidon (typ A)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hypromellos

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk

Lecitin (soja)

Xantangummi

Hypromellos

Trietylcitrat

Povidon

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Kapselskal

Gelatin

Titandioxid

Röd järnoxid (E172)

Schellack

Etanol (spårmängder)

Svart järnoxid

Propylenglykol (spårmängder)

Ammoniumhydroxid (spårmängder)

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg kapslar, hårda

Kärna

Mikrokristallin cellulosa

Talk

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Laktosmonohydrat

Förgelatiniserad stärkelse (majs)

Kalciumkarbonat

Hydroxypropylcellulosa

Polysorbat 80

Krospovidon (typ A)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hypromellos

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk

Lecitin (soja)

Xantangummi

Hypromellos

Trietylcitrat

Povidon

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Kapselskal

Gelatin

Titandioxid

Svart järnoxid

Röd järnoxid

Schellack

Etanol (spårmängder)

Svart järnoxid

Propylenglykol (spårmängder)

Ammoniumhydroxid (spårmängder)

Trinomia 100 mg/20 mg/2.5 mg kapslar, hårda

Kärna

Mikrokristallin cellulosa

Talk

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Laktosmonohydrat

Förgelatiniserad stärkelse (majs)

Kalciumkarbonat

Hydroxypropylcellulosa

Polysorbat 80

Krospovidon (typ A)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Hypromellos

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk

Lecitin (soja)

Xantangummi

Hypromellos

Trietylcitrat

Povidon

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Kapselskal

Gelatin

Titandioxid

Svart järnoxid

Schellack

Etanol (spårmängder)

Svart järnoxid

Propylenglykol (spårmängder)

Ammoniumhydroxid (spårmängder)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterkartor (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 7, 14, 28, 56, 84 eller 98 hårda kapslar i en förpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028 Barcelona

SPANIEN

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

100 mg/20 mg/2,5 mg: 49331

100 mg/20 mg/5 mg: 49332

100 mg/20 mg/10 mg: 49333

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-02-20

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-09