Unimax Mite

Document: Unimax and Unimax mite prolonged-release tablet SmPC change

Läkemedelsverket 2015-02-19

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Unimax mite 2,5 mg/2,5 mg depottabletter

Unimax 5 mg/5 mg depottabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Unimax mite

1 tablett innehåller 2,5 mg felodipin och 2,5 mg ramipril

Hjälpämne: 52 mg vattenfri laktos

Unimax

1 tablett innehåller 5 mg felodipin och 5 mg ramipril

Hjälpämne: 51,5 mg vattenfri laktos

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Unimax mite depottabletter är aprikosfärgade och präglade med “H/OD” på ena sidan och “2.5” på den andra sidan
Unimax depottabletter är brunröda och präglade med “H/OE” på ena sidan och “5” på den andra sidan

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni. Unimax mite/Unimax ges till patienter vars blodtryck inte kan kontrolleras tillräckligt med enbart felodipin eller ramipril.

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna, inklusive äldre: En tablett Unimax mite en gång dagligen. Den maximala dosen är en tablett Unimax (eller två tabletter Unimax mite) en gång dagligen.

Patienter med nedsatt leverfunktion: Se avsnitt 4.3 och 4.4.

Patienter med nedsatt njurfunktion eller patienter som redan står på diuretika-behandling: Se avsnitt 4.3 och 4.4.

Individuell dostitrering med de aktiva monosubstanserna rekommenderas. Ett direktbyte från monoterapi till kombinationsterapi kan övervägas när det är kliniskt lämpligt.

Barn: Unimax mite/Unimax rekommenderas ej till barn eftersom data saknas.

Administrering:

Unimax mite/Unimax tabletter måste sväljas hela med tillräcklig mängd vätska. Tabletterna får ej delas, krossas eller tuggas.

Tabletterna kan tas på fastande mage eller tillsammans med en lättare måltid med lågt fett- och kolhydratinnehåll.

4.3 Kontraindikationer

Unimax mite/Unimax får inte användas:

av patienter med överkänslighet mot felodipin (eller andra dihydropyridiner), ramipril eller andra ACE-hämmare eller mot något av innehållsämnena i Unimax mite/Unimax (listade i avsnitt 6.1).
av patienter som haft angioödem.
vid instabila hemodynamiska tillstånd: kardiovaskulär chock, obehandlad hjärtsvikt, akut hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke.
av patienter med AV block II eller III.
av patienter med hemodynamiskt signifikant hjärtklaffsobstruktion
av patienter med dynamisk kardiell utflödesobstruktion
av patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.
av patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 20 ml/min) och dialysbehandlade patienter.
under graviditet.
av ammande kvinnor.
Samtidig användning av Unimax mite/Unimax och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR<60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt 4.5 och 5.1).

4.4 Varningar och försiktighet

Graviditet

Patienter som planerar graviditet bör byta till alternativa blodtryckssänkande behandlingar, som har en fastställd säkerhetsprofil för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE‑hämmare omedelbart avbrytas och alternativ behandling påbörjas om det är lämpligt (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Angioödem

Angioödem som inträffar under behandling med ACE-hämmare kräver omedelbart behandlingsstopp. Angioödem kan involvera tunga, glottis eller larynx och kan kräva akuta åtgärder.

Angioödem i ansiktet, extremiteter, läppar, tunga, glottis eller larynx har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare. Akutbehandling bör ges som inkluderar, men inte nödvändigtvis är begränsad till, adrenalinlösning subkutant omedelbart 1:1000 (0,3 till 0,5 ml) eller adrenalin långsamt intravenöst 1 mg/ml (observera spädningsinstruktioner) med kontroll av EKG och blodtryck. Patienten bör läggas in och observeras i åtminstone 12 till 24 timmar och bör inte skrivas ut förrän symtomen försvunnit helt.

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare. Dessa patienter uppvisade magsmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar) i vissa fall förekom inte angioödem i ansiktet i anamnesen och C1-esteras nivåerna var normala. Angioödemet diagnosticerades med metoder inkluderande datortomografi och ultraljudsundersökning av magen, vid kirurgi eller då symtomen upphörde efter avslutad behandling med ACE-hämmare. Intestinalt angioödem ska inkluderas i differentialdiagnosen hos patienter som behandlas med ACE-hämmare som uppvisar magsmärtor.

En högre incidens av angioödem har rapporterats hos svarta jämfört med icke-svarta patienter behandlade med ACE-hämmare.

Njurfunktion

Njurfunktionen bör övervakas, speciellt under de första behandlingsveckorna med ACE-hämmare. Försiktighet skall iakttas hos patienter med aktiverat renin-angiotensinsystem.

Patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 20‑60 ml/min) och patienter som redan står på diuretikabehandling: Se dosering för respektive monoprodukt.

Hyperkalemi

Förhöjning av serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlats med ACE-hämmare inklusive ramipril. Patienter med risk att utveckla hyperkalemi inkluderar dem med nedsatt njurfunktion, diabetes mellitus, eller de som samtidigt behandlas med kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller med kaliuminnehållande saltersättning; eller patienter som tar andra läkemedel som förknippas med en ökning av serumkalium (t ex heparin). Om samtidig användning av ovanstående läkemedel anses nödvändigt, rekommenderas regelbunden kontroll av serumkalium.

Hyponatremi

Inadekvat ADH-sekretion (Syndrome of Inappropiate antidiuretic hormone secretion, SIADH) och påföljande hyponatremi har setts hos visa patienter behandlade med ramipril. Regelbunden kontroll av serumnatrium hos äldre och andra riskpatienter för hyponatremi rekommenderas.

Proteinuri

Särskilt hos patienter med existerande nedsatt njurfunktion eller vid relativt höga doser av ACE-hämmare kan proteinuri förekomma.

Renovaskulär hypertension/njurartärstenos

En ökad risk för allvarlig hypotension och njurinsufficiens finns när patienter med renovaskulär hypertension och existerande bilateral njurartärstenos eller artärstenos i en kvarvarande njure behandlas med ACE-hämmare. Njurfunktionen kan kraftigt reduceras med endast små förändringar i serumkreatinin även hos patienter med unilateral njurartärstenos.

Erfarenhet saknas av behandling med Unimax mite/Unimax hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation.

Leversvikt

I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som startar med kolestatisk gulsot och som sedan övergår till fulminant hepatisk nekros och (ibland) död.

Mekanismen bakom syndromet är inte känd. Patienter som behandlas med ACE-hämmare och som utvecklar hepatit eller påtaglig höjning av leverenzymer bör avbryta behandlingen med ACE-hämmare och erhålla lämplig medicinsk uppföljning.

Patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion

Se dosering för respektive monoprodukt.

Kirurgi/Anestesi
Blodtrycksfall kan inträffa hos patienter som genomgår större kirurgiska ingrepp eller under anestesi med medel som ger blodtryckssänkning. Eventuellt blodtrycksfall korrigeras genom ökning av plasmavolymen.

Aortastenos/Hypertrofisk kardiomyopati

ACE-hämmare bör användas med försiktighet hos patienter med hemodynamiskt relevant vänsterkammarinflödes- eller utflödeshinder (t ex aorta- eller mitralisklaffstenos, obstruktiv kardiomyopati). Den initiala delen av behandlingen kräver speciell medicinsk övervakning.

Symptomatisk hypotension

Hos vissa patienter kan symtomatisk hypotension ses efter den initiala dosen, framför allt hos hjärtsviktspatienter (med eller utan njursvikt) på höga doser loop-diuretika, vid hyponatremi eller vid försämrad njurfunktion. Därför bör Unimax mite/Unimax endast ges till dessa patienter efter speciellt övervägande och då dosen av de individuella komponenterna noggrant utprovats. Unimax mite/Unimax bör endast ges om patienten är i ett stabilt cirkulatoriskt tillstånd (Se avsnitt 4.3). Hos hypertonipatienter utan hjärt- och njursvikt kan hypotension uppträda, framför allt hos dem som på grund av diuretikaterapi, saltrestriktion, diarré eller kräkningar har en minskad blodvolym.

Patienter med särskild risk för en oönskad uttalad blodtryckssänkning (t ex patienter med hjärtinsufficiens eller cerebrovaskulär insufficiens) bör behandlas med ramipril och felodipin i fri kombination. I den mån tillfredställande och stabil blodtryckskontroll uppnås med de doser av ramipril och felodipin som finns i Unimax mite/Unimax kan patienten överföras till sådan behandling. I vissa fall kan felodipin orsaka hypotension med takykardi, vilket kan ge förvärrad angina pectoris.

Neutropeni/Agranulocytos

Unimax mite/Unimax kan orsaka agranulocytos och neutropeni. Dessa biverkningar har också visats med andra ACE-hämmare, sällan hos okomplicerade fall utan mer frekvent hos patienter med viss grad av nedsatt njurfunktion särskilt då samband finns med vaskulära kollagenoser (t ex systemisk lupus erythematosus, skleroderma) och behandling med immunsuppressiva läkemedel. Kontroll av antal vita blodkroppar bör övervägas för patienter som har vaskulära kollagenoser, särskilt om sjukdomen har samband med nedsatt njurfunktion. Neutropeni och agranulocytos är reversibla efter avslutad behandling med ACE-hämmare. Om symtom såsom feber, svullna lymfkörtlar och/eller halsinflammation inträffar under behandling med Unimax mite/Unimax måste behandlande läkare kontaktas och de vita blodkropparna undersökas omedelbart.

Hosta

Under behandling med en ACE-hämmare kan patienten få torrhosta. Denna hosta försvinner vid behandlingsavbrott.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE‑hämmare, angiotensin II‑receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE‑hämmare, angiotensin II‑receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE‑hämmare och angiotensin II‑receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Samtidig behandling med Unimax/Unimax mite och antidiabetika

Samtidig behandling med Unimax eller Unimax mite och antidiabetika (insulin och perorala antidiabetika) kan leda till förstärkt hypoglukemisk effekt med risk för hypoglukemi. Denna effekt kan vara mest uttalad i början av behandlingen samt hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Felodipin metaboliseras via CYP3A4. Därför bör samtidig administrering med andra läkemedel som är potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4 undvikas. Av samma anledning bör samtidigt intag av grapefruktjuice undvikas (se avsnitt 4.5).

Litium

Samtidig administrering av litium och ACE-hämmare rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

LDL-aferes

Samtidig behandling med ACE-hämmare och extrakorporeal behandling, som leder till kontakt av blod med negativt laddade ytor, skall undvikas eftersom allvarliga anafylaktoida reaktioner kan utvecklas. Sådana extrakorporeala behandlingar inkluderar dialys eller hemofiltration med vissa högpermeabla dialysmembran (t ex polyakrylonitril) och LDL-aferes med dextransulfat.

Hyposensibilisering med geting- eller bigift

Sannolikheten för och svårighetsgraden av anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner på insektsgift ökar vid samtidig behandling med ACE-hämmare.

Etniska skillnader

Liksom övriga ACE-hämmare, förefaller ramipril sänka blodtrycket mindre effektivt hos svarta patienter än hos icke-svarta. Detta tros bero på högre prevalens av låga renin-nivåer hos svarta hypertoniker.

Barn, patienter med kreatininclearance under 20 ml/min och dialysbehandlade patienter Erfarenhet saknas. Unimax mite/Unimax skall ej ges till dessa patientgrupper.

Gingival hyperplasi

Lindrig gingival hyperplasi har rapporterats hos patienter med uttalad gingivit/periodontit. Svullnaden kan undvikas eller hävas genom noggrann dental hygien.

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos och ska inte ges till patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Icke-rekommenderade kombinationer

Kaliumsalter, kaliumsparande diuretika: Ökning av serumkalium kan förutses. Samtidig behandling med kaliumsparande diuretika (t ex spironolakton, triamteren eller amilorid) eller med kaliumsalter kräver noggrann kontroll av serumkalium.

Samtidig behandling med Unimax mite/Unimax och aliskiren-innehållande läkemedel är kontraindicerat till patienter med diabetes mellitus eller patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR<60 ml/min/1,73 m²) och är inte rekommenderat till andra patienter (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1)

Felodipin är ett CYP3A4-substrat. Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A4 påverkar kraftigt plasmakoncentrationen av felodipin.

Läkemedel som ökar metabolismen av felodipin genom inducering av cytokrom P450 3A4 är t ex karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum). Vid samtidig administrering av felodipin med karbamazepin, fenytoin och fenobarbital sjönk felodipin AUC med 93 % och C_max med 82 %. En liknande effekt kan förväntas med johannesört. Kombinationen med CYP3A4-inducerare bör undvikas.

Läkemedel som är potenta hämmare av cytokrom P450 3A4 är t ex azolantimykotika, makrolidantibiotika, telitomycin och HIV-proteashämmare. Vid samtidig administrering av felodipin med itrakonazol ökade felodipin C_max 8-faldigt och AUC 6‑faldigt. Vid samtidig administrering av felodipin med erytromycin ökade C_max och AUC för felodipin 2,5‑faldigt. Kombinationen med potenta CYP3A4-hämmare bör undvikas.

Grapefruktjuice hämmar cytokrom P450 3A4. Vid samtidig administrering av felodipin och grapefruktjuice ökade C_max och AUC för felodipin ungefär 2‑faldigt. Kombinationen bör undvikas.

Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning

Litium

ACE-hämmare kan minska utsöndringen av litium, vilket kan leda till litiumtoxicitet. Litiumkoncentrationerna måste därför kontrolleras.

Antihypertensiva läkemedel och andra substanser med blodtryckssänkande potential (t ex nitrater, antipsykotika, narkotika, anestetika)

Förstärkning av den antihypertensiva effekten av Unimax mite/Unimax kan förväntas.

Allopurinol, immunsuppressiva läkemedel, kortikosteroider, prokainamid, cytostatika och andra substanser som kan ändra blodbilden

Ökad sannolikhet för hematologiska reaktioner.

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)

En minskad effekt av ramipril skall förväntas. Samtidig behandling med ACE-hämmare och dessa medel kan även leda till ökad risk för försämrad njurfunktion och ökning av serumkalium.

Sympatomimetiska vasopressorer

Dessa kan minska den antihypertensiva effekten av Unimax mite/Unimax. Särskilt noggrann blodtryckskontroll rekommenderas.

Insuliner, metformin, sulfonureider

Samtidig behandling med ACE-hämmare och antidiabetika kan leda till förstärkt hypoglukemisk effekt med risk för hypoglukemi. Denna effekt är mest uttalad i början av behandlingen.

Teofyllin

Vid samtidig administrering av felodipin och teofyllin oralt minskar absorptionen av teofyllin med knappt 20 %. Detta är sannolikt av ringa klinisk betydelse.

Takrolimus

Felodipin kan orsaka förhöjd plasmakoncentration av takrolimus. Vid samtidig användning bör serumkoncentrationen av takrolimus följas och dosen vid behov justeras.

Heparin

Ökning av serumkaliumhalt möjlig.

Vildagliptin

En ökad incidens av angioödem konstaterades hos patienter som tar ACE-hämmare och vildagliptin.

Salt

Ökat saltintag genom födan kan minska den antihypertensiva effekten av Unimax mite/Unimax.

Alkohol

Ökad vasodilatation. Den antihypertensiva effekten av Unimax mite/Unimax kan öka.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Unimax mite/Unimax är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Kalciumantagonister kan hämma prematura kontraktioner i uterus. Säkra belägg saknas för att förlossningen vid fullgången tid förlängs. Risk för hypoxi hos fostret kan uppkomma vid hypotension hos modern och minskad perfusion av uterus på grund av omfördelning av blodflödet genom perifer vasodilatation. I djurförsök har kalciumantagonister hos flera species givit upphov till embryotoxiska och/eller teratogena effekter, främst i form av distala skelettmissbildningar.

Lämpliga och välkontrollerade studier med ramipril har inte gjorts på människa. ACE-hämmare passerar placenta och kan, vid behandling av gravida kvinnor, orsaka sjukdom eller död hos foster och nyfödda. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE‑hämmare omedelbart avbrytas och alternativ behandling påbörjas om det är lämpligt.

Det är känt att exponering för ACE‑hämmare/angiotensin II‑receptorantagonister (AIIRA) under andra och tredje trimestern har toxiska effekter hos människofoster (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, retarderad skallförbening) och hos nyfödda (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se även avsnitt 5.3). Om exponering för ACE‑hämmare har skett från graviditetens andra trimester, rekommenderas ultraljudsundersökning av njurfunktion och skalle. Nyfödda vars mödrar har använt ACE‑hämmare bör observeras noga med avseende på hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se även avsnitt 4.3 och 4.4).

Amning

Ramipril utsöndras i mjölk hos djur. Uppgift saknas om ramipril går över i modersmjölk hos människa.

Felodipin passerar över i modersmjölk hos människa.

Kvinnor skall inte amma under behandling med Unimax mite/Unimax (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

En del oönskade effekter (t ex vissa symtom på blodtryckssänkning såsom yrsel) kan åtföljas av en försämring av koncentrations- och reaktionsförmågan. Detta kan utgöra en risk i situationer då sådan förmåga är speciellt viktig t ex vid bilkörning eller vid hanterande av maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningsfrekvenser i tabellen anges enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10); Mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); Sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); Mycket sällsynta (<1/10 000).

Följande biverkningar kan uppträda i samband med felodipinbehandling:

	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Immunsystemet					Överkänslighets-reaktioner
Metabolism och nutrition					Hyperglykemi
Psykiska störningar				Impotens/sexuell funktions-nedsättning
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk	Yrsel, parestesier	Synkope
Hjärtat			Takykardi, palpitationer
Blodkärl	Perifert ödem	Ansiktsrodnad	Hypotension		Leukocytoklastisk vaskulit
Magtarmkanalen			Illamående, buksmärta	Kräkning	Gingival hyperplasi, gingivit
Lever och gallvägar					Förhöjda leverenzymer
Hud och subkutan vävnad			Utslag, klåda	Urtikaria	Fotosensitivitets-reaktioner, angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv				Artralgi, myalgi
Njurar och urinvägar					Pollakisuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället			Trötthet		Feber

Följande biverkningar kan uppträda i samband med ramiprilbehandling:

	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet		Eosinofili	Sänkt antal vita blodkroppar (inklusive neutropeni eller agranulocytos), sänkt antal röda blodkroppar, sänkt hemoglobin-nivå, sänkt antal trombocyter		Benmärgs-svikt, pancytopeni, hemolytisk anemi
Immun-systemet					Anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner, ökat antal antinukleära antikroppar
Endokrina systemet					Inadekvat ADH-sekretion (Syndrome of Inappropiate antidiuretic hormone secretion, SIADH)
Metabolism och nutrition	Förhöjd kaliumnivå i blodet	Anorexi, minskad aptit			Sänkt natriumnivå i blodet
Psykiska störningar		Nedstämdhet, ångest, nervositet, sömn-störningar inklusive somnolens	Förvirrings-tillstånd		Uppmärksam-hetsstörning
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, yrsel	Svindel, parestesi, ageusi, dysgeusi	Tremor, balans-rubbning		Cerebral ischemi inklusive ischemisk stroke och transitorisk ischemisk attack, försämrad psykomotorisk förmåga, brännande känsla, parosmi
Ögon		Synstörningar inklusive dimsyn	Konjunktivit
Öron och balansorgan			Nedsatt hörsel, tinnitus
Hjärtat		Myokard-ischemi inklusive angina pectoris eller myokard-infarkt, takykardi, arytmi, palpitationer, perifert ödem
Blodkärl	Hypotoni, sänkt ortostatiskt blodtryck, synkope	Rodnad	Vaskulär stenos, hyperfusion, vaskulit		Raynauds fenomen
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum	Icke-produktiv rethosta, bronkit, sinuit, dyspné	Bronkospasm inklusive förvärrad astma, nästäppa
Magtarm-kanalen	Gastro-intestinal inflammation, matsmältningsstörningar, bukbesvär, dyspepsi, diarré, illamående, kräkningar	Pankreatit (mycket sällsynta fall med dödlig utgång har rapporterats med ACE-hämmare), förhöjda nivåer av pankreas-enzymer, tunntarms-angioödem, smärtor i övre delen av buken inklusive gastrit, förstoppning, muntorrhet	Glossit		Aftös stomatit
Lever och gallvägar		Förhöjda nivåer av leverenzymer och/eller konjugerat bilirubin	Kolestatisk gulsot, hepatocellulär skada		Akut leversvikt, kolestatisk eller cytolytisk hepatit (dödlig utgång har varit mycket sällsynt)
Hud och subkutan vävnad	Utslag, särskilt makulo-papulösa	Angioödem; i mycket sällsynta fall kan luftvägs-obstruktion till följd av angioödem få dödlig utgång; klåda, hyperhidros	Exfoliativ dermatit, urtikaria, onykolys	Ljuskänslig-hetsreaktion	Toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, pemfigus, förvärrad psoriasis, psoriasisliknande dermatit, pemfigoida eller likenoida exantem eller enantem, alopeci
Muskulo-skeletala systemet och bindväv	Muskel-kramper, myalgi	Artralgi
Njurar och urinvägar		Nedsatt njurfunktion inklusive akut njursvikt, ökad urinproduktion, försämring av befintlig proteinuri, förhöjda nivåer av urea och kreatinin i blodet
Reproduktions-organ och bröstkörtel		Övergående erektil impotens, minskad libido			Gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrer-ingsstället	Bröstsmärta, trötthet	Pyrexi	Asteni

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Överdosering kan förorsaka en för kraftig perifer vasodilatation med uttalad hypotension, bradykardi, chock, elektrolytrubbningar och njursvikt.

Behandlingsåtgärder

Primär avgiftning genom t ex magsköljning, tillförsel av adsorberande ämnen och/eller natriumsulfat (om möjligt under de första 30 minuterna). Vid hypotension måste tillförsel av alfa₁-adrenerga agonister och angiotensin II övervägas som tillägg till volym- och saltsubstitution. Bradykardi eller uttalade vagala reaktioner bör behandlas med atropin.

Erfarenhet saknas av effekten av forcerad diures, ändrat pH i urinen, hemofiltering eller dialys för att öka utsöndringen av ramipril eller ramiprilat. Om dialys eller hemofiltrering ändå övervägs, se även under avsnitt 4.4.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antihypertensiva medel. ATC-kod: C09BB05.

Kalciumantagonisten felodipin och ACE-hämmaren ramipril sänker båda blodtrycket genom att dilatera perifera blodkärl. Kalciumantagonister dilaterar arteriella kärl, medan ACE-hämmare dilaterar såväl arteriella som venösa kärl. Vasodilatation och därav följande blodtryckssänkning kan leda till aktivering av det sympatiska nervsystemet och renin-angiotensinsystemet. ACE-hämning resulterar i minskade plasmanivåer av angiotensin II.

Den blodtryckssänkande effekten av en dos Unimax mite/Unimax ses efter 1-2 timmar. Den maximala effekten uppnås inom 2-4 veckor och bibehålls under långtidsbehandling. Blodtryckssänkningen bibehålls under hela doseringsintervallet. Morbiditets- och mortalitetsdata saknas.

Felodipin är en kärlselektiv kalciumantagonist, som sänker arteriellt blodtryck genom att minska perifert kärlmotstånd genom en direkt relaxerande effekt på kärlens glatta muskulatur. Genom sin selektivitet för glatt muskulatur i arterioli har felodipin i terapevtiska doser ingen direkt effekt på hjärtats kontraktilitet eller ledningsförmåga. Den renala kärlresistensen minskas av felodipin. Normal glomerulusfiltration påverkas inte. Hos patienter med försämrad njurfunktion kan glomerulusfiltrationen öka. Felodipin har en mild natriuretisk/diuretisk effekt och vätskeretention inträffar inte.

Ramipril är en prodrug, som hydrolyseras till den aktiva metaboliten ramiprilat, vilken är en potent och långverkande ACE (angiotensin-converting enzyme)-hämmare. I plasma och vävnad katalyserar ACE omvandlingen av angiotensin I till vasokonstriktorn angiotensin II och även nedbrytningen av vasodilateraren bradykinin. Kärlvidgningen, som åstadkoms av ACE-hämmaren, leder till en sänkning av blodtrycket “pre-load” och “after-load”. Eftersom angiotensin II också stimulerar utsöndring av aldosteron, ger ramiprilat en minskning av aldosteronutsöndring. Ramipril leder till en sänkning av perifert arteriellt motstånd utan större förändringar av renalt blodflöde eller glomerulusfiltration. Hos hypertonipatienter ger ramipril en sänkning av liggande och stående blodtryck utan kompensatorisk höjning av hjärtfrekvensen.

Läkemedel som påverkar renin‑angiotensinsystemet (RAS)

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) och VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) har undersökt användning av kombination av en ACE‑hämmare med en angiotensin II‑receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med anamnes på kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller diabetes mellitus typ 2 med tecken på skador på slutorgan. VA NEPHRON‑D var en studie på patienter med diabetes mellitus typ 2 och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant gynnsam effekt på renala och/eller kardioväskulära utfall och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni jämfört med monoterapi observerades. Med tanke på deras likartade farmakodynamiska egenskaper är dessa resultat också relevanta för andra ACE‑hämmare och angiotensin II‑receptorblockerare.

ACE‑hämmare och angiotensin II‑receptorblockerare ska därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie utformad för att testa nyttan av att addera aliskiren till en standardbehandling med en ACE‑hämmare eller en angiotensin II‑receptorblockerare hos patienter med diabetes mellitus typ 2 och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller båda. Studien avbröts i förtid på grund av en ökad risk för negativt utfall. Kardiovaskulär död och stroke var båda numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och nedsatt njurfunktion) rapporterades oftare i aliskirengruppen än i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmänna egenskaper hos de aktiva substanserna

Felodipin (depotformulering)

Biotillgängligheten är ca 15 % och påverkas ej av samtidigt födointag. Maximal plasmakoncentration uppnås efter 3‑5 timmar. Bindningen till plasmaproteiner är drygt 99 %. Distributionsvolymen vid steady-state är 10 l/kg. Halveringstiden för felodipin i eliminationsfasen är ca 25 timmar och steady-state uppnås efter 5 dygn. Ingen risk för ackumulation föreligger under långtidsbehandling. Clearance är i medeltal 1200 ml/min. Minskad clearance hos äldre patienter leder till att dessa får högre plasmakoncentrationer av felodipin. Åldern förklarar dock bara delvis den interindividuella variationen i plasmakoncentration. Felodipin metaboliseras i levern, och samtliga identifierade metaboliter saknar vasodilaterande effekt. Cirka 70 % av given dos utsöndras som metaboliter via urinen, ca 10 % i feces. Mindre än 0,5 % av given dos utsöndras i oförändrad form i urinen. Nedsatt njurfunktion påverkar ej plasmakoncentrationen av felodipin.

Ramipril

De farmakokinetiska parametrarna för ramiprilat är beräknade efter intravenös administrering av ramipril. Ramipril metaboliseras i levern och förutom den aktiva metaboliten ramiprilat, har farmakologiskt inaktiva metaboliter påvisats. Bildning av aktivt ramiprilat kan minska vid nedsatt leverfunktion. Metaboliterna utsöndras huvudsakligen via njurarna. Biotillgängligheten för ramiprilat är ca 28 % efter peroral administrering av ramipril. Efter 2,5 mg ramipril intravenöst omvandlas ca 53 % av dosen till ramiprilat. Maximal serumkoncentration av ramiprilat uppnås efter 2‑4 timmar. Absorption och biologisk tillgänglighet påverkas ej av samtidigt födointag. Proteinbindningsgraden för ramiprilat är ca 55 %. Distributionsvolymen är ca 500 liter. Den effektiva halveringstiden efter upprepad tillförsel en gång dagligen är 13‑17 timmar vid doserna 5‑10 mg. Steady-state-koncentration uppnås efter ca 4 dygn. Renalt clearance är 70‑100 ml/min och totalclearance ca 380 ml/min. Vid nedsatt njurfunktion är eliminationen av ramiprilat fördröjd och utsöndringen i urin reducerad.

Egenskaper hos kombinationsprodukten

I Unimax mite/Unimax är farmakokinetiken hos ramipril, ramiprilat och felodipin väsentligen oförändrade jämfört med monoprodukterna, felodipin depottablettter och ramipril tabletter.Felodipin påverkar inte den ACE-hämning som ramiprilat ger. De fasta kombinationstabletterna anses således vara bioekvivalenta med de fria kombinationerna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepad dos av kombinationen på råttor och apor visade inga synergistiska effekter.

Prekliniska data för felodipin och ramipril, baserade på gängse studier av genotoxicitet och karcinogenicitet, visade ingen särskild risk för människa.

Reproduktionstoxicitet

Felodipin

Vid undersökning av fertilitet och allmän reproduktionsförmåga på råtta framkom försvårat förlossningsarbete/ökad fosterdödlighet och tidiga dödsfall hos nyfödda. Reproduktionstoxikologiska studier på kaniner har visat dosrelaterad reversibel förstoring av mjölkkörtlarna hos mödrarna och dosrelaterade digitala missbildningar hos fostren.

Ramipril

Studier på råtta, kanin och apa påvisade inte några teratogena egenskaper. Daglig dosering till råttor under dräktighet och digivning orsakade irreversibel utvidgning av njurbäckenet hos avkomman.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hyprolos

Hypromellos

Järnoxid E172 (färgämne)

Laktos, vattenfri

Makrogol 6000

Makrogolglycerol-hydroxistearat

Majsstärkelse

Mikrokristallin cellulosa

Natriumaluminiumsilikat

Natriumstearylfumarat

Paraffin

Propylgallat

Titandioxid E171 (färgämne)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Unimax mite: 2 år

Unimax: 30 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC blister: 14, 15, 28, 30, 49, 50, 56, 98, 10x49 och 100 tabletter

HDPE-burk: 15, 30, 100 och 250 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB

151 85 Södertälje

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Unimax mite 13583
Unimax 13584

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

1997-09-19/2007-09-19

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-02-19