1. LÄKEMEDLETS NAMN

Valaciclovir Teva 500 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller valaciklovirhydrokloriddihydrat motsvarande 500 mg valaciklovir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Vit, bikonvex, rektangulär, filmdragerad tablett, märkt ”VL”, brytskåra och ”D” på en sida och slät på den andra.

Tabletten kan delas i två lika stora delar.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Varicella zoster virus (VZV)- infektioner – herpes zoster

Valaciklovir Teva är indicerat för behandling av herpes zoster (bältros) och oftalmisk zoster hos immunkompetenta vuxna (se avsnitt 4.4).

Valaciklovir Teva är indicerat för behandling av herpes zoster hos vuxna patienter med lätt eller måttlig immunsuppression (se avsnitt 4.4).

Cytomegalovirus (CMV)-infektioner

Valaciklovir Teva är indicerat för förebyggande behandling mot CMV-infektion och -sjukdom efter transplantation av solida organ hos vuxna och ungdomar (se avsnitt 4.4).

4.2 Dosering och administreringssätt

Varicella zoster virus (VZV)-infektioner – herpes zoster och oftalmisk zoster

Patienter bör tillrådas att påbörja behandlingen så snart som möjligt efter diagnos av herpes zoster. Det finns inga data på behandling som påbörjats mer än 72 timmar efter första zoster-blåsans uppträdande.

Immunkompetenta vuxna

Dosen till immunkompetenta patienter är 1000 mg tre gånger dagligen under sju dagar (3000 mg total daglig dos) Denna dos bör minskas med hänsyn till kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan).

Vuxna med nedsatt immunförsvar

Dosen till patienter med nedsatt immunförsvar är 1000 mg tre gånger dagligen under minst sju dagar (3000 mg total daglig dos) och under två dagar efter skorpbildning av såren. Denna dos bör minskas med hänsyn till kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan).

Hos patienter med nedsatt immunförsvar rekommenderas antiviral behandling då blåsor har bildats inom en vecka eller närhelst före fullständig skorpbildning av såren.

Profylax mot cytomegalovirus (CMV)-infektion och -sjukdom hos vuxna och ungdomar (≥ 12 år)

Dosen av Valaciklovir Teva är 2000 mg fyra gånger dagligen. Behandlingen ska påbörjas så tidigt som möjligt efter transplantation. Denna dos bör minskas med hänsyn till kreatininclearance (se Nedsatt njurfunktion nedan).

Behandlingstiden ska vanligen vara 90 dagar, men kan behöva förlängas hos högriskpatienter.

Särskilda patientgrupper

Barn

Effekten av Valaciklovir Teva hos barn yngre än 12 år har inte utvärderats.

Äldre

Risken för nedsatt njurfunktion hos äldre måste beaktas och dosen justeras därefter (se Nedsatt njurfunktion nedan). Adekvat hydrering bör upprätthållas.

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet rekommenderas när Valaciklovir Teva ges till patienter med nedsatt njurfunktion. Adekvat hydrering bör upprätthållas. Valaciklovir Teva-dosen bör minskas hos patienter med nedsatt njurfunktion som visas i tabell 1 nedan.

Hos patienter på intermittent hemodialys bör Valaciklovir Teva-dosen ges efter att hemodialysen har utförts. Kreatininclearance bör kontrolleras ofta, speciellt under perioder när njurfunktionen förändras snabbt t ex omedelbart efter njurtransplantation eller engraftment. Doseringen av Valaciklovir Teva ska justereras därefter.

Nedsatt leverfunktion

Studier med en valaciklovirdos på 1000 mg hos vuxna patienter visar att dosjustering inte krävs hos patienter med lätt eller måttlig cirros (bibehållen syntesfunktion hos levern). Farmakokinetiska data från vuxna patienter med avancerad cirros (försämrad syntesfunktion hos levern och tecken på shuntning från porta till systemkretsloppet) tyder inte på att dosen behöver justeras, men den kliniska erfarenheten är dock begränsad. För högre doser (4000 mg eller mer per dag), se avsnitt 4.4.

Tabell 1: DOSJUSTERING VID NEDSATT NJURFUNKTION

Terapeutisk indikation	Kreatinin-clearance (ml/min)	Valaciklovir-doseringa
Varicella-zoster virus (VZV)-infektioner
Behandling av herpes zoster (bältros) hos immunkompetenta vuxna och vuxna med nedsatt immunförsvar	≥ 50	1000 mg tre gånger dagligen
	30 till 49	1000 mg två gånger dagligen
	10 till 29	1000 mg en gång dagligen
	< 10	500 mg en gång dagligen
Cytomegalovirus (CMV)-infektioner
CMV-profylax till vuxna och ungdomar som fått transplantation av solida organ	≥ 75	2000 mg fyra gånger dagligen
	50 till < 75	1500 mg fyra gånger dagligen
	25 till < 50	1500 mg tre gånger dagligen
	10 till < 25	1500 mg två gånger dagligen
	< 10 eller på dialys	1500 mg en gång dagligen

^aFör patienter på intermittent hemodialys: under dialysdagarna ska dosen ges efter dialys.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot valaciklovir eller aciklovir eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1).

4.4 Varningar och försiktighet

Hydreringsstatus

Var noggrann med att säkerställa adekvat vätskeintag hos patienter som löper risk för uttorkning, särskilt hos äldre.

Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion och hos äldre

Aciklovir utsöndras via njurarna, därför ska valaciklovirdosen reduceras hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Äldre patienter har sannolikt sämre njurfunktion och behovet av dosreducering bör därför beaktas i denna patientgrupp. Både äldre patienter och patienter med nedsatt njurfunktion löper större risk för utveckling av neurologiska biverkningar och bör övervakas noga med avseende tecken på dessa effekter. I de rapporterade fallen har dessa reaktioner vanligen varit reversibla när behandlingen sätts ut (se avsnitt 4.8).

Användning av högre doser av valaciklovir vid nedsatt leverfunktion och levertransplantation

Det finns inga tillgängliga data på användning av högre valaciklovirdoser (4000 mg eller mer per dag) hos patienter med leversjukdom. Specifika studier av valaciklovir vid levertransplantation har inte utförts och därför ska försiktighet iakttas när dagliga doser över 4000 mg ges till dessa patienter.

Användning vid zosterbehandling

Kliniskt svar bör kontrolleras noggrant, särskilt hos patienter med nedsatt immunförsvar. Intravenös antiviral terapi bör övervägas när svaret på oral behandling bedöms vara otillräckligt.

Patienter med komplicerad herpes zoster, dvs de med engagemang av inre organ, utspridd zoster, motoriska neuropatier, encefalit och cerebrovaskulära komplikationer bör behandlas med intravenös antiviral terapi.

Vidare bör patienter med nedsatt immunförsvar med oftalmisk zoster eller de som har en hög risk för utbredning av sjukdom och engagemang av inre organbehandlas med intravenös antiviral terapi.

Användning vid okulära HSV-infektioner

Kliniskt svar bör kontrolleras noggrant hos dessa patienter. Intravenös antiviral terapi bör övervägas när svaret på oral behandling förväntas vara otillräckligt.

Användning i CMV-infektioner

Effektdata för valaciklovir från transplanterade patienter (ca 200) med hög risk för CMV-sjukdom (t ex CMV-positiv donator/CMV-negativ mottagare eller användningen av induktionsbehandling med anti-tymocytglobulin) tyder på att valaciklovir endast bör användas hos dessa patienter när användningen av valganciklovir eller ganciklovir är utesluten pga säkerhetsproblem.

De höga doser valaciklovir som krävs för CMV-profylax kan leda till mer frekventa biverkningar, inklusive CNS-avvikelser, än lägre doser avsedda för andra indikationer (se avsnitt 4.8). Patienter bör övervakas noga avseende förändringar i njurfunktionen och doseringen bör anpassas därefter (se avsnitt 4.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Valaciklovir och nefrotoxiska läkemedel bör kombineras med försiktighet, speciellt hos patienter med nedsatt njurfunktion och förutsätter regelbunden kontroll av njurfunktion. Detta gäller vid samtidig administrering av aminoglykosider, organiska platinumföreningar, jodbehandlande kontrastmedel, metotrexat, pentamidin, foskarnet, ciklosporin och takrolimus.

Aciklovir elimineras huvudsakligen oförändrat i urinen genom aktiv renal tubulär sekretion. Efter en dos av 1000 mg valaciklovir minskar cimetidin och probenecid den renala utsöndringen av aciklovir med ca 25% och ökar AUC för aciklovir med ca 45% genom hämning av den aktiva renala sekretionen av aciklovir. Intag av cimetidin och probenecid tillsammans med valaciklovir ökar AUC för aciklovir med ca 65%. Samtidig administrering av andra läkemedel (t ex tenofovir) som konkurrerar med eller hämmar aktiv tubulär sekretion kan öka aciklovirs koncentrationer genom denna mekanism. På likartat sätt kan administreringen av valaciklovir öka plasmakoncentrationer av den substans som administreras samtidigt.

Hos patienter som exponeras för högre aciklovirdoser genom valaciklovir (t ex vid doser avsedda för zosterbehandling eller CMV-profylax), ska försiktighet iakttas under samtidig behandling med läkemedel som hämmar aktiv renal tubulär sekretion.

Ökad plasma-AUC för aciklovir och den inaktiva metaboliten av mykofenolatmofetil, ett immunosuppressivt medel som används till transplantationspatienter, har påvisats när läkemedlen ges samtidigt. Inga förändringar av maximala koncentrationer eller AUC-värden har observerats vid samtidig administrering av valaciklovir och mykofenolatmofetil till friska frivilliga. Den kliniska erfarenheten av denna kombination är begränsad.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

En begränsad mängd data på användningen av valaciklovir och en medelstor mängd data på användningen av aciklovir under graviditet finns från graviditetsregister (som har dokumenterat graviditetsutfall från kvinnor som har exponerats för valaciklovir eller för peroral eller intravenös aciklovir (den aktiva metaboliten av valaciklovir). Data från 111 respektive 1246 graviditeter (varav i 29 respektive 756 fall har exponeringen skett under första trimestern av graviditeten) och erfarenhet efter marknadsgodkännande tyder inte på någon missbildning eller foster- /neonatal toxicitet.

Djurstudier visar inte på reproduktionstoxicitet för valaciklovir (se avsnitt 5.3). Valaciklovir bör endast användas under graviditet om de potentiella fördelarna överväger den eventuella risken.

Amning

Aciklovir, huvudmetaboliten av valaciklovir, utsöndras i modersmjölk men vid terapeutiska doser av valaciklovir förväntas dock inga effekter på ammade nyfödda/spädbarn eftersom dosen som barnet exponeras för är mindre än 2 % av den terapeutiska dosen av aciklovir vid intravenös behandling av neonatal herpes (se avsnitt 5.2). Valaciklovir bör användas med försiktighet under amning och endast när det är kliniskt indicerat.

Fertilitet

Valaciklovir påverkar inte fertiliteten hos råttor som doserats per oralt. Vid höga parenterala aciklovirdoser har testikelatrofi och aspermatogenes observerats hos råttor och hundar. Inga fertilitetsstudier har utförts på människa, men efter 6 månaders daglig behandling av 20 patienter med 400 - 1000 mg aciklovir har inga förändringar i antal, motilitet eller morfologi av spermierna rapporterats.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för valaciklovir bör beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Någon begränsande effekt på dessa aktiviteter förväntas inte baserat på den aktiva substansens farmakologi.

4.8 Biverkningar

De vanligaste biverkningarna som rapporterats hos patienter som i kliniska prövningar behandlats med valaciklovir för åtminstone en indikation var huvudvärk och illamående. Allvarligare biverkningar såsom trombotisk trombocytopen purpura/hemolytiskt uremiskt syndrom, akut njursvikt och neurologiska sjukdomar diskuteras mer detaljerat i andra avsnitt av denna information.

Biverkningarna är klassificerade efter organsystem och frekvens.

Följande frekvenskategorier har använts för klassificering av biverkningar:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, ≤ 1/1000)

Mycket sällsynta (≤ 1/10 000)

Data från kliniska prövningar har använts för att bestämma biverkningsfrekvenskategorier om det i studien finns bevis som tyder på ett samband med valaciklovir.

För biverkningar som identifierats från erfarenhet efter marknadsgodkännande, men som inte observerats i kliniska prövningar, har en lågt räknad (”rule of three”) frekvens av biverkningar använts för att bestämma biverkningsfrekvenskategori. För biverkningar som identifierats efter marknadsgodkännande och som förknippats med valaciklovir, och observerats i kliniska prövningar, har biverkningsincidensen från studierna använts för att bestämma frekvenskategori. Säkerhetsdatabasen omfattar 5855 personer som exponerats för valaciklovir i kliniska prövningar vilka täcker flera indikationsområden (t ex behandling av herpes zoster och behandling av munsår).

Data från kliniska prövningar

Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	huvudvärk
Magtarmkanalen
Vanliga:	illamående

Data efter marknadsgodkännande

Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga:	leukopeni, trombocytopeni
Leukopeni har främst rapporterats hos patienter med nedsatt immunförsvar.
Immunsystemet
Sällsynta:	anafylaxi
Psykiska störningar samt centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:	yrsel
Mindre vanliga:	förvirring, hallucinationer, medvetandesänkning, tremor, agitation
Sällsynta:	ataxi, dysartri, konvulsioner, encefalopati, koma, psykotiska symtom
Neurologiska störningar, ibland svåra, kan förknippas med encefalopati och omfattas av förvirring, agitation, konvulsioner, hallucinationer, koma. Dessa biverkningar är i allmänhet reversibla och ses vanligen hos patienter med nedsatt njurfunktion eller patienter med predisponerande faktorer (se avsnitt 4.4). Hos organtransplanterade patienter som får höga doser (8000 mg dagligen) valaciklovir för CMV-profylax förekom neurologiska reaktioner oftare jämfört med lägre doser som används vid andra indikationer.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga:	dyspné
Magtarmkanalen
Vanliga:	kräkningar, diarré
Mindre vanliga:	magbesvär
Lever och gallvägar
Mindre vanliga:	Reversibel ökning av leverfunktionsvärden (t ex bilirubin, leverenzym).
Hud och subkutan vävnad
Vanliga:	hudutslag inklusive fotosensitivitet, pruritus
Mindre vanliga:	urtikaria
Sällsynta:	angioödem
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga:	njursmärta
Sällsynta:	nedsatt njurfunktion, akut njursvikt (speciellt hos äldre eller patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med högre doser än de rekommenderade doserna).
Njursmärta kan förknippas med njursvikt. Intratubulär utfällning av aciklovirkristaller i njurarna har också rapporterats. Adekvat vätskeintag bör säkerställas under behandlingen (se avsnitt 4.4).

Tilläggsinformation angående särskilda patientgrupper

Det finns rapporter om njurinsufficiens, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och trombocytopeni (ibland i kombination) hos vuxna patienter med gravt nedsatt immunförsvar, speciellt de med avancerad hivsjukdom, som i kliniska prövningar erhållit höga doser (8000 mg dagligen) valaciklovir under längre perioder. Sådana komplikationer har också observerats hos patienter som inte behandlats med valaciklovir men har samma underliggande eller samverkande tillstånd.

4.9 Överdosering

Symtom och tecken

Akut njursvikt och neurologiska symtom inklusive förvirring, hallucinationer, agitation, medvetandesänkning och koma har rapporterats hos patienter som fått överdoser av valaciklovir. Illamående och kräkningar kan också inträffa. Försiktighet måste iakttas för att förhindra oavsiktlig överdosering. Många av de rapporterade fallen gällde personer med nedsatt njurfunktion och äldre patienter som fick upprepade överdoser på grund av att dosen inte minskades på erforderligt sätt.

Behandling

Patienter ska observeras noggrant för tecken på toxicitet. Hemodialys ökar markant avlägsnandet av aciklovir från blodet och kan därför övervägas som behandlingsalternativ vid symtomgivande överdosering.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Nukleosider och nukleotider exkluderande omvänt transkriptashämmare

ATC-kod: J05A B11

Verkningsmekanism

Valaciklovir, ett antiviralt medel, är L-valinestern av aciklovir. Aciklovir är en purin- (guanin-) nukleosidanalog.

Valaciklovir omvandlas snabbt och nästan fullständigt hos människa till aciklovir och valin, troligtvis genom inverkan av ett enzym som kallas valaciklovirhydrolas.

Aciklovir är en specifik hämmare av herpesvirus med in vitroaktivitet mot varicella zostervirus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) och humant herpesvirus 6 (HHV-6). Aciklovir hämmar syntesen av viralt DNA efter fosforylering till den aktiva trifosfatformen.

Det första steget av fosforyleringen kräver en virusspecifik enzymaktivitet. I fallet med VZV och EBV är detta enzym den virala tymidinkinasen (TK), som bara närvarar i virusinfekterade celler. Selektivitet bibehålles i CMV med fosforyleringen, åtminstone i den del som medieras genom fosfotransferas genprodukten UL97. Kravet på virusspecifik enzymaktivering för aciklovir förklarar till stor del dess selektivitet.

Fosforyleringsprocessen fullbordas (omvandling från mono- till trifosfat) av cellulära kinaser. Aciklovirtrifosfat hämmar kompetitivt virus DNA-polymeras och inkorporeringen av denna nukleosidanalog leder till påtvingat kedjeavbrott, hämmar virusets DNA-syntes och blockerar därmed virusreplikationen.

Farmakodynamiska effekter

Resistens mot aciklovir beror vanligen på en tymidinkinasdefekt fenotyp som resulterar i ett virus som missgynnas i den naturliga värden. Nedsatt känslighet för aciklovir har beskrivits som ett resultat av subtila förändringar i antingen viralt tymidinkinas eller DNA-polymeras. Virulensen av dessa varianter liknar den hos vildtypen av viruset.

Kontroll av kliniska VZV-isolat från patienter som får aciklovirbehandling eller -profylax har visat att virus med reducerad känslighet för aciklovir är ytterst sällsynt i immunkompetenta värdar och att det endast påträffas sällan hos individer med svårt nedsatt immunförsvar, t ex organ- eller benmärgstransplanterade patienter, patienter som får kemoterapi för malign sjukdom och hivinfekterade personer.

Kliniska studier

Varicella zoster virusinfektion

Valaciklovir påskyndar smärtlindringen: det minskar durationen av smärtan och andelen patienter med zosterrelaterad smärta, som innefattar akut- och hos patienter äldre än 50 år, även postherpetisk neuralgi. Valaciklovir reducerar risken för ögonkomplikationer av oftalmisk zoster.

Intravenös behandling anses i allmänhet som standardbehandling av zoster för patienter med nedsatt immunförsvar. Begränsade data pekar emellertid på en klinisk nytta med valaciklovir vid behandling av VZV-infektion (herpes zoster) hos en del patienter med nedsatt immunförsvar, inklusive de med solid cancer, hiv, autoimmuna sjukdomar, lymfom, leukemi och stamcellstransplantation.

Cytomegalovirusinfektion (se avsnitt 4.4)

CMV-profylax med valaciklovir till patienter som får transplantation av solida organ (njure, hjärta) minskar förekomsten av akut avstötning, opportunistiska infektioner och andra herpes virusinfektioner (VZV). Det finns ingen direkt jämförande studie mot valganciklovir för att definiera det optimala terapeutiska omhändertagandet av organtransplanterade patienter.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Valaciklovir är en prodrug till aciklovir. Biotillgängligheten av aciklovir från valaciklovir är ca 3,3-5,5 gånger högre än tidigare observerats för oralt administrerat aciklovir. Efter oral administrering absorberas valaciklovir väl och snabbt och omvandlas nästan fullständigt till aciklovir och valin. Omvandlingen medieras förmodligen av ett enzym som isolerats från humanlever och som kallas valaciklovir hydrolas. Biotillgängligheten av aciklovir från 1000 mg valaciklovir är 54 % och minskas inte med föda. Valaciklovirs farmakokinetik är inte dosberoende. Hastigheten och graden av absorptionen minskar med stegrad dos vilket leder till en mindre än proportionell ökning av C_max inom det terapeutiska intervallet och reducerad biotillgänglighet vid doser över 500 mg. Uppskattade farmakokinetiska (PK) parametrar för aciklovir efter singeldoser av 250 mg till 2000 mg valaciklovir till friska personer med normal njurfunktion redovisas nedan.

Aciklovir PK parameter		250 mg (N=15)	500 mg (N=15)	1 000 mg (N=15)	2 000 mg (N=8)
Cmax	mikrog/ml	2,20 ± 0,38	3,37 ± 0,95	5,20 ± 1,92	8,30 ± 1,43
Tmax	timmar (h)	0,75 (0,75–1,5)	1,0 (0,75–2,5)	2,0 (0,75–3,0)	2,0 (1,5–3,0)
AUC	h.mikrog/ml	5,50 ± 0,82	11,1 ± 1,75	18,9 ± 4,51	29,5 ± 6,36

Cmax = maximal koncentration; Tmax = tiden till maximal koncentration; AUC = area under koncentration-tidskurvan. Värden för Cmax och AUC anger medelvärdet ± standardavvikelse. Värden för Tmax anger medianen och intervallet.

Maximala plasmakoncentrationer för oförändrat valaciklovir är bara 4 % av maximala nivåer för aciklovir, förekommer i median 30 till 100 minuter efter dosering och är vid eller under kvantifieringsgränsen 3 timmar efter doseringen. De farmakokinetiska profilerna för valaciklovir och aciklovir är likartade efter singel- och upprepad dos. Herpes zoster- och hivinfektion ändrar inte väsentligen farmakokinetiken för valaciklovir och aciklovir efter oral administrering av valaciklovir jämfört med friska vuxna. Hos de som har transplanterats och som får valaciklovir 2000 mg 4 gånger dagligen är maximala koncentrationer av aciklovir lika eller högre än de koncentrationer hos friska frivilliga som tar samma dos. De beräknade dagliga värdena på AUC är väsentligen större.

Distribution

Bindningen av valaciklovir till plasmaproteiner är mycket låg (15 %). Penetrationen till cerebrospinalvätska (CSF), som är oberoende av njurfunktionen, bestämdes genom kvoten av CSF/AUC i plasma och var ca 25 % för aciklovir och metaboliten 8-OH-ACV och ca 2,5 % för metaboliten CMMG.

Biotransformering

Efter oral administrering omvandlas valaciklovir till aciklovir och L-valin genom första passage metabolismen i tarm och/eller lever. Aciklovir omvandlas i liten utsträckning till metaboliten 9-(karboximetoxi)-metylguanin (CMMG) genom alkohol- och aldehyddehydrogenas och till 8- hydroxiaciklovir (8-OH-ACV) genom aldehydoxidas. Ca 88% av den totala exponeringen i plasma kan tillskrivas aciklovir, 11% CMMG och 1% 8-OH-ACV. Varken valaciklovir eller aciklovir metaboliseras av cytokrom P450-enzymer.

Eliminering

Valaciklovir elimineras i urinen huvudsakligen som aciklovir (mer än 80 % av återvunnen dos) och aciklovirmetaboliten CMMG (ca 14 % av återvunnen dos). Bara liten mängd av metaboliten 8-OHACV detekteras i urinen (< 2 % of återvunnen dos). Mindre än 1 % av den givna valaciklovirdosen återvinns i urinen som oförändrat läkemedel. Hos patienter med normal njurfunktion är halveringstiden i plasma för aciklovir efter både enkel- och upprepad dosering med valaciklovir omkring 3 timmar.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Eliminationen för aciklovir är korrelerad till njurfunktionen och exponeringen av aciklovir ökar med sämre njurfunktion. Hos patienter med terminal njursjukdom är den genomsnittliga elimineringshalveringstiden för aciklovir efter valacikloviradministrering omkring 14 timmar, jämfört med omkring 3 timmar för normal njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Exponering för aciklovir och dess metaboliter CMMG och 8-OH-ACV i plasma och cerebrospinalvätska (CSF) utvärderades vid steady-state efter upprepad dosering av valaciklovir till 6 personer med normal njurfunktion (genomsnittligt kreatininclearance 111 ml/min, intervallet 91-144 ml/min) som fick 2000 mg var 6:e timme och 3 patienter med gravt nedsatt njurfunktion (medelvärde av CLcr 26 ml/min, intervall 17-31 ml/min) som fick 1500 mg var 12:e timme. I plasma såväl som i CSF, var koncentrationerna av aciklovir, CMMG och 8-OH-ACV i genomsnitt 2, 4 respektive 5-6 gånger högre vid gravt nedsatt njurfunktion jämfört med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska data tyder på att vid nedsatt leverfunktion minskar den hastighet med vilken valaciklovir omvandlas till aciklovir men inte graden av omvandlingen. Halveringstiden av aciklovir påverkas inte.

Gravida kvinnor

En farmakokinetikstudie med valaciklovir och aciklovir under sen graviditet visar att graviditet inte påverkar valaciklovirs farmakokinetik.

Utsöndring i bröstmjölk

Efter oral administrering av en dos på 500 mg valaciklovir, varierade de maximala koncentrationerna (Cmax) av aciklovir i bröstmjölk mellan 0,5 och 2,3 gånger de motsvarande serumkoncentrationerna av aciklovir hos modern. Mediankoncentrationen av aciklovir i bröstmjölk var 2,24 mikrogram/ml (9,95 mikromol/l). Med en valaciklovirdos till modern på 500 mg två gånger dagligen skulle det ammande barnet exponeras för en daglig oral aciklovirdos på ca 0,61 mg/kg/dag. Aciklovirs eliminationshalveringstid från bröstmjölk är jämförbar med den från serum. Oförändrat valaciklovir har inte detekterats i serum hos modern, bröstmjölk eller urin från spädbarnet.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Valaciklovir påverkar inte fertiliteten i han- och honråttor vid oral dosering.

Valaciklovir var inte teratogent i råttor eller kaniner. Valaciklovir metaboliseras nästan fullständigt till aciklovir. Subkutan administrering av aciklovir i internationellt erkända tester framkallar inte teratogena effekter hos råttor och kaniner. I tilläggsstudier på råttor sågs fostermissbildningar och modertoxicitet i subkutana doser som ger aciklovirplasmanivåer på 100 mikrog/ml (> 10 gånger högre än 2000 mg engångsdos valaciklovir till människor med normal njurfunktion).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kärna

Majsstärkelse

Kroskarmellosnatrium

Natriumstearylfumarat

Cellulosa, pulver

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid

Macrogol 400

Polysorbat 80

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Transparent PVC/PVDC – Aluminiumblister eller i OPA/Alu/PVC – Aluminiumblister eller i PVC/Aclar – Aluminiumblister

Förpackningsstorlekar: 1, 4, 6, 8, 10, 24, 30, 42, 90 och 112 filmdragerade tabletter. Sjukhusförpackningar à 50 (50 x 1) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070
25110 Helsingborg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

24631

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2008-03-06/2010-08-31

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-03-04