Produktresumé

Valganciclovir Orion 450 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller valganciklovirhydroklorid motsvarande 450 mg valganciklovir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerade tablett.

Rosa, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter med ”H” tryckt på ena sidan och på andra sidan ”96”. Storleken är 16,8 mm x 7,9 mm.

Valganciclovir Orion används för induktions- och underhållsbehandling av cytomegalovirus (CMV)-retinit hos patienter med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).

Valganciclovir Orion är indicerat som profylax mot CMV-sjukdom hos CMV-negativa patienter som fått ett organtransplantat från en CMV-positiv donator.

Dosering

Försiktighet – Strikt följsamhet till doseringsrekommendationerna är nödvändig för att undvika överdosering (se avsnitt 4.4 och 4.9).

Valganciklovir metaboliseras snabbt och fullständigt till ganciklovir efter oral dosering. Oralt valganciklovir 900 mg 2 gånger dagligen är terapeutiskt ekvivalent med i.v. ganciklovir 5 mg/kg 2 gånger dagligen.

Standarddosering hos vuxna

Induktionsbehandling vid CMV-retinit:

För patienter med aktiv CMV-retinit är den rekommenderade dosen 900 mg valganciklovir (Valganciclovir Orion 450 mg 2 tabletter) två gånger dagligen i 21 dagar och bör, om möjligt, tas tillsammans med föda. Förlängd induktionsbehandling kan öka risken för benmärgstoxicitet (se avsnitt 4.4).

Underhållsbehandling vid CMV-retinit:

Efter induktionsbehandling, eller för patienter med inaktiv CMV-retinit, är den rekommenderade dosen 900 mg valganciklovir (Valganciclovir Orion 450 mg 2 tabletter) en gång dagligen och bör, om möjligt, tas tillsammans med föda. Patienter vars retinit förvärras kan behöva upprepad induktionsbehandling, emellertid bör möjligheten för resistens mot antiviral behandling beaktas.

Profylax mot CMV-sjukdom vid organtransplantation

För patienter som fått ett njurtransplantat, är den rekommenderade dosen 900 mg (Valganciclovir Orion 450 mg 2 tabletter) en gång dagligen, med början inom 10 dagar efter transplantation och t.o.m. 100 dagar efter transplantation. Profylaxen kan fortsätta t.o.m. 200 dagar efter transplantation (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

För patienter som fått ett organtransplantat, annat än njure, är den rekommenderade dosen 900 mg (Valganciclovir Orion 450 mg 2 tabletter) en gång dagligen, med början inom 10 dagar efter transplantation och t.o.m. 100 dagar efter transplantation.

Om möjligt ska tabletterna tas tillsammans med föda.

Särskilda doseringsföreskrifter

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Serumkreatininnivåerna eller kreatininclearance skall kontrolleras regelbundet. Dosjustering bör göras utifrån värdet på kreatininclearance enligt nedanstående tabell (se avsnitt 4.4 och 5.2). Kratinincleatance (ml/min) kan relateras till serumkratinin enligt följande formel:

För män = (140 – ålder år) x (kroppsvikt kg)

(72) x (0,011 x serumkreatinin mikromol/l)

För kvinnor = 0,85 x värdet för män

CrCl (ml/min)	Induktionsdos av valganciklovir	Underhålls-/profylaktisk dos av valganciklovir
 60	900 mg (2 tabletter) två gånger dagligen	900 mg (2 tabletter) en gång dagligen
40 – 59	450 mg (1 tablett) två gånger dagligen	450 mg (1 tablett) en gång dagligen
25 – 39	450 mg (1 tablett) en gång dagligen	450 mg (1 tablett) varannan dag
10 – 24	450 mg (1 tablett) varannan dag	450 mg (1 tablett) två gånger per vecka
< 10	Rekommenderas inte	Rekommenderas inte

Patienter som genomgår hemodialys:

För patienter som genomgår hemodialys (CrCl  10 ml/minut) kan dosrekommendation ej ges. Valganciklovir skall därför inte användas till dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Säkerhet och effekt av valganciklovir tabletter har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för valganciklovir för en pediatrisk population har inte fastställts i adekvata och välkontrollerade kliniska studier. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Äldre patienter:

Säkerhet och effekt har inte fastställts för denna patientgrupp.

Patienter med svår leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni och pancytopeni:

Se avsnitt 4.4 innan behandling påbörjas.

Om antalet blodkroppar minskar markant under behandling med valganciklovir bör behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer och/eller avbrott av behandlingen övervägas (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Valganciklovir administreras oralt och bör, om möjligt, tas tillsammans med föda (se avsnitt 5.2).

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Tabletterna skall inte brytas eller krossas. Eftersom valganciklovir anses vara potentiellt teratogent och karcinogent hos människa, skall försiktighet iakttas vid hantering av trasiga tabletter (se avsnitt 4.4). Undvik att trasiga eller krossade tabletter kommer i direkt kontakt med hud eller slemhinnor. Om detta inträffar, tvätta noga med tvål och vatten, skölj ögonen med riklig mängd sterilt vatten, eller med vanligt kranvatten om sterilt vatten inte finns tillgängligt.

Valganciclovir Orion är kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot valganciklovir, ganciklovir eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

På grund av den likartade kemiska strukturen hos valganciklovir, aciklovir och valaciklovir, kan en korsöverkänslighetsreaktion mellan dessa läkemedel vara möjlig. Därför är valganciklovir kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot aciklovir och valaciklovir.

Valganciclovir Orion är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.6).

Innan behandling med valganciklovir påbörjas, skall patienterna informeras om de potentiella riskerna för fostret. I djurstudier har ganciklovir visat sig vara mutagent, teratogent, aspermatogent och karcinogent, och minska fertiliteten hos honor. Valganciklovir skall därför betraktas som potentiellt teratogent och karcinogent hos människa med risk att orsaka fosterskador och cancer (se avsnitt 5.3). Det anses också sannolikt att valganciklovir orsakar temporär eller permanent hämning av spermatogenesen. Kvinnor i fertil ålder skall rådas att använda effektiv antikonception under behandling. Män skall rådas att använda kondom under behandlingen, och ytterligare i minst 90 dagar, om det inte är säkert att den kvinnliga partnern inte riskerar att bli gravid (se avsnitt 4.6, 4.8 och 5.3).

Valganciklovir har potential att orsaka cancer och reproduktionstoxicitet på lång sikt.

Svår leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni, pancytopeni, benmärgsdepression och aplastisk anemi har observerats hos patienter som behandlats med valganciklovir (och ganciklovir). Behandling skall inte sättas igång om det absoluta neutrofilantalet är färre än 500 celler/µl eller om antalet trombocyter är färre än 25000/µl eller om hemoglobinvärdet är lägre än 8 g/dl (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Vid förlängd profylax, längre än 100 dagar, bör risken för att utveckla leukopeni och neutropeni tas i beaktande (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.1).

Valganciklovir bör användas med försiktighet på patienter med tidigare hematologisk cytopeni eller en sjukdomshistoria med läkemedelsrelaterad hematologisk cytopeni och på patienter som får strålbehandling.

Det rekommenderas att komplett blodstatus tas och att trombocytvärdet kontrolleras regelbundet under behandlingen. Ytterligare blodkontroll kan vara befogad för patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter som utvecklar svår leukopeni, neutropeni, anemi och/eller trombocytopeni rekommenderas att behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer och/eller dosuppehåll övervägs (se avsnitt 4.2).

Biotillgängligheten av ganciklovir efter en enkeldos på 900 mg valganciklovir är cirka 60%, jämfört med cirka 6% efter administrering av 1000 mg oralt ganciklovir (som kapslar). Överexponering för ganciklovir kan vara förenat med livshotande biverkningar. Därför bör dosrekommendationerna noggrant följas då behandling startas, vid övergång från induktion till underhållsbehandling och hos patienter som kan övergå från oralt ganciklovir till valganciklovir eftersom valganciklovir inte kan användas i stället för ganciklovir kapslar i antalet en mot en. Patienter som byter från ganciklovir kapslar skall informeras om risken för överdosering om de tar mer än förskrivet antal Valganciclovir Oriontabletter (se avsnitt 4.2 och 4.9).

Hos patienter med nedsatt njurfunktion krävs dosjustering baserat på kreatininclearance (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Valganciklovir filmdragerade tabletter skall inte användas av patienter som behandlas med hemodialys (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Kramper har rapporterats hos patienter som tar imipenem-cilastatin och ganciklovir. valganciklovir skall inte tas tillsammans med imipenem-cilastatin såvida inte de förväntade fördelarna överväger de eventuella riskerna (se avsnitt 4.5).

Patienter som behandlas med valganciklovir och (a) didanosin, (b) läkemedel som är kända för att vara benmärgshämmande (t.ex. zidovudin) eller (c) substanser som påverkar njurfunktionen skall kontrolleras noga avseende tecken på ökad toxicitet (se avsnitt 4.5).

Den kontrollerade kliniska studien med valganciklovir för profylaktisk behandling av CMV-sjukdom vid transplantation, som beskrivs i detalj i avsnitt 5.1 inkluderade inte lung- och tarmtransplanterade patienter. Därför är erfarenheten av dessa transplantationspatienter begränsad.

Läkemedelsinteraktioner med valganciklovir

Interaktionsstudier med valganciklovir in vivo har inte utförts. Eftersom valganciklovir fullständigt och snabbt metaboliseras till ganciklovir, förväntas samma läkemedelsinteraktioner med valganciklovir som de som är förenade med ganciklovir.

Effekter av andra läkemedel på ganciklovir

Imipenem-cilastatin

Kramper har rapporterats hos patienter som tar ganciklovir och imipenem-cilastatin samtidigt. Dessa läkemedel skall inte användas samtidigt såvida inte de förväntade fördelarna överväger de eventuella riskerna (se avsnitt 4.4).

Probenecid

Probenecid som gavs tillsammans med oralt ganciklovir resulterade i en statistiskt signifikant minskning i njurclearance av ganciklovir (20%), vilket ledde till en statistiskt signifikant ökad exponering (40%). Dessa förändringar överensstämde med en interaktionsmekanism som involverar konkurrens om njurtubulär sekretion. Därför skall patienter som tar probenecid och valganciklovir kontrolleras noggrant för ganciklovirtoxicitet.

Effekter av ganciklovir på andra läkemedel

Zidovudin

När zidovudin gavs med oralt ganciklovir påvisades en liten (17%), men statistiskt signifikant, ökning av AUC för zidovudin. Det fanns också en tendens mot lägre ganciklovirkoncentrationer vid administrering med zidovudin, även om detta inte nådde statistisk signifikans. Eftersom emellertid både zidovudin och ganciklovir kan förorsaka neutropeni och anemi, kan det inträffa att vissa patienter inte tolererar samtidig behandling med full dos (se avsnitt 4.4).

Didanosin

Plasmakoncentrationerna av didanosin visade sig följdriktigt öka vid intag tillsammans med ganciklovir (både intravenöst och oralt). Vid orala doser av ganciklovir på 3 och 6 g/dygn har en ökning av AUC för didanosin med mellan 84 och 124% observerats, och på samma sätt har vid intravenösa doser om 5 och 10 mg/kg/dygn en ökning av AUC för didanosin med mellan 38 – 67% observerats. Man fann ingen kliniskt signifikant effekt på ganciklovirkoncentrationerna. Patienterna ska kontrolleras regelbundet för didanosintoxicitet (se avsnitt 4.4).

Mykofenolatmofetil

Baserat på resultaten av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolatmofetil (MMF) och intravenöst ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av MMF och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som har potential att konkurrera om renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av fenolglukuronid mykofenolsyra (MPAG) och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av mykofenolsyra (MPA) farmakokinetiken förväntas inte och justering av MMF-dosen krävs inte. Hos patienter med nedsatt njurfunktion och till vilka MMF och ganciklovir ges samtidigt, bör observeras dosen rekommendation av ganciklovir och patienterna följas noga. Eftersom både MMF och ganciklovir har potential att orsaka neutropeni och leukopeni bör patienter övervakas för additiv toxicitet.

Zalcitabin

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska förändringar observerades efter samtidig administrering av ganciklovir och zalcitabin. Både valganciklovir och zalcitabin har potential att orsaka perifer neuropati och patienter bör kontrolleras för sådana händelser.

Stavudin

Inga kliniskt signifikanta interaktioner observerades när stavudin och oralt ganciklovir gavs i kombination.

Trimetoprim

Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion observerades efter samtidig behandling med trimetoprim och oralt ganciklovir. Emellertid finns en potential för ökad toxicitet eftersom båda substanserna är kända för att vara benmärgshämmande och därför skall dessa substanser endast användas samtidigt då den möjliga nyttan överväger riskerna.

Andra antivirala läkemedel

Vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer av ganciklovir och andra antivirala läkemedel för hämning av humant immunbristvirus (HIV) eller HBV/HCV, är det osannolikt att det finns en synergistisk eller antagonistisk effekt på aktiviteten av antingen ganciklovir eller de andra antivirala läkemedlen. Den metabola interaktionspotentialen med t ex Proteashämmare (PI), Icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)av valganciklovir eller ganciklovir är låg på grund av att cytokrom P450 inte är inte inblandat i metabolismen av vare sig valganciklovir eller ganciklovir.

Andra eventuella läkemedelsinteraktioner

Toxiciteten kan öka när valganciklovir administreras samtidigt med, eller ges omedelbart före eller efter, andra läkemedel som hämmar replikationen av snabbdelande cellpopulationer såsom sker i benmärg, testikel och i germinallagren i hud och mag-tarmslemhinna. Exempel på dessa typer av substanser är dapson, pentamidin, flucytosin, vinkristin, vinblastin, adriamycin, amfotericin B, trimetoprim/sulfa kombinationer, nukleosidanaloger, hydroxiurea.

Eftersom ganciklovir utsöndras via njurarna via glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion (avsnitt 5.2), kan samtidig administrering av valganciklovir och antivirala läkemedel som har samma tubulära sekretionsväg förändra plasmakoncentrationerna av valganciklovir och/eller läkemedlet som används samtidigt. Renalt clearence av ganciklovir kan också hämmas på grund av njurtoxicitet orsakad av substanser som cidofovir, foskarnet, competative renalt clearence av ganciklovir kan också hämmas i njurarna, exempel nukleos(t)idanalog.

Samtidig användning av valganciklovir med alla dessa läkemedel ska endast övervägas om den möjliga nyttan överväger möjliga risker (se avsnitt 4.4).

Graviditet

Det föreligger inga data från användning av valganciklovir på gravida kvinnor. Den aktiva metaboliten, ganciklovir, diffunderar lätt igenom den humana placentan. Baserat på den farmakologiska mekanismen för verkan samt reproduktionstoxiciteten som observerats i djurstudier med ganciklovir (se avsnitt 5.3), finns en teoretisk risk för fosterskadande effekt hos människa.

Valganciklovir ska inte användas vid graviditet, om inte den terapeutiska nyttan för modern överväger den potentiella risken för fosterskadande effekt på barnet.

Amning

Det är okänt om ganciklovir utsöndras i bröstmjölk, men möjligheten att ganciklovir utsöndras i bröstmjölk och orsakar allvarliga biverkningar hos ammade barn kan inte uteslutas. Därför måste amningen avbrytas (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Fertila kvinnor måste informeras om vikten att använda effektiva preventivmedel under behandlingen. Manliga patienter måste informeras om vikten att använda kondom under behandlingen med valganciklovir samt därefter i minst 90 dagar efter avslutad behandling om det inte är säkert att den kvinnliga partnern inte riskerar bli gravid (se avsnitt 5.3).

Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Kramper, sedering, yrsel, ataxi och/eller förvirring har rapporterats vid användning av valganciklovir och/eller ganciklovir. Om detta inträffar kan uppgifter som kräver skärpt uppmärksamhet påverkas, såsom t.ex. patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Valganciklovir är en prodrug av ganciklovir, och metaboliseras snabbt och fullständigt till ganciklovir efter oral administrering. De biverkningar som är kända från användning av ganciklovir kan förväntas förekomma även med valganciklovir. Alla biverkningar som observerats i kliniska studier med valganciklovir har tidigare observerats med ganciklovir.

De flest rapporterade biverkningarna efter administrering av valganciklovir hos vuxna är neutropeni, anemi och diarré.

Valganciklovir är förenat med en högre risk för diarré jämfört med intravenöst ganciklovir. Dessutom är valganciklovir förenat med en högre risk för neutropeni och leukopeni jämfört med oralt ganciklovir.

Allvarlig neutropeni (ANC 500 celler/l) ses oftare hos AIDS-patienter med CMV-retinit som genomgår behandling med valganciklovir än hos organtransplanterade patienter som får valganciklovir.

Frekvensen av biverkningar rapporterade i kliniska prövningar med antingen valganciklovir, oralt ganciklovir eller intravenöst ganciklovir presenteras i tabellen nedan. De biverkningar som är listade rapporterades i kliniska prövningar hos patienter med AIDS för induktions- och underhållsbehandling av CMV-retinit, eller hos lever-, njur- eller hjärttransplanterade patienter för profylax av CMV-sjukdom. Termen (svår) inom parentes i tabellen indikerar att biverkningen har rapporterats hos patienter med både mild/måttlig och allvarlig/livshotande intensitet vid den specifika frekvensen.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Mycket vanlig (≥1/10)	Vanlig (≥1/100 1/10)	Mindre vanlig (≥1/1000  1/100)	Sällsynt (≥1/10 000 <1/1000)
Infektioner och infestationer		Oral candidainfektion, sepsis (bakteremi, viremi), cellulit, urinvägsinfektion
Blodet och lymfsystemet	(Svår) neutropeni, anemi	Svår anemi, (svår) trombocytopeni, (svår) leukopeni, (svår) pancytopeni	Benmärgsdepression	Aplastisk anemi
Immunsystemet			Anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition		Aptitlöshet, anorexi
Psykiska störningar		Depression, oro, förvirring, onormala tankar	Agitation, psykotisk sjukdom, hallucination
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, sömnlöshet, dysgeusi (smakstörning), hypestesi, parestesi, perifer neuropati, yrsel, kramper	Tremor
Ögon		Makulaödem, näthinneavlossning, glaskroppsstörning, ögonvärk	Synrubbning, konjunktivit
Öron och balansorgan		Öronvärk	Dövhet
Hjärtat			Arytmi
Blodkärl			Hypotoni
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum	Dyspné	Hosta
Magtarmkanalen	Diarré	Illamående, kräkningar, buksmärta, övre buksmärta, dyspepsi, förstoppning, gasbildning, sväljsvårigheter	Utspänd buk, munsår, pankreatit
Lever och gallvägar		(Svår) onormal leverfunktion, förhöjt alkaliskt fosfatas i blod, förhöjt aspartat-aminotransferas	Förhöjt alanin-aminotransferas
Hud och subkutan vävnad		Dermatit, nattliga svettningar, klåda	Alopeci, urtikaria, torr hud
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Ryggsmärta, myalgi, artralgi, muskelkramper
Njurar och urinvägar		Minskat renalt kreatininclearance, njurfunktionsnedsättning	Hematuri, njursvikt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Manlig infertilitet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Trötthet, feber, frossa, smärta, bröstsmärta, sjukdomskänsla, asteni
Undersökningar		Viktnedgång, ökat blodkreatinin

Svår trombocytopeni kan associeras med potentiellt livshotande blödning.

Pediatrisk population

Det finns mycket begränsade pediatriska uppgifter om exponering för valganciklovir (se även avsnitt 5.1 och 5.2). I tabellen nedan ges en sammanfattning av alla biverkningar som inträffade hos mer än 10% (mycket vanligt) av den totala barnpopulationen på behandling:

Organsystem	Mycket vanliga biverkningar rapporterade i kliniska prövningar
Blodet och lymfsystemet	Anemi, neutropeni
Blodkärl	hypertoni
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum	Övre luftvägsinfektion
Magtarmkanalen	Diarré, Illamående, kräkningar, förstoppning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber, transplantationsavstötning

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Erfarenhet av överdosering med valganciklovir

En vuxen person utvecklade fatal benmärgsdepression (medullär aplasi) efter flera dagars dosering som var minst 10 gånger större än vad som rekommenderats för patientens grad av njurfunktionsnedsättning (minskat kreatininclearance).

Det kan förväntas att en överdos av valganciklovir eventuellt också skulle kunna resultera i förhöjd njurtoxicitet (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Hemodialys och hydratisering kan vara till nytta för att reducera blodplasmanivåerna hos patienter som får en överdos av valganciklovir (se avsnitt 5.2).

Erfarenhet av överdosering med intravenöst ganciklovir

Rapporter om överdosering med intravenöst ganciklovir har inkommit från kliniska studier samt efter lanseringen. I några av dessa fall har inga biverkningar rapporterats. Majoriteten av patienterna fick en eller flera av följande biverkningar:

• Hematologisk toxicitet: pancytopeni, benmärgsdepression, medullär aplasi, leukopeni, neutropeni, granulocytopeni.

• Hepatotoxicitet: hepatit, leverfunktionsrubbning.

• Njurtoxicitet: försämring av hematuri hos en patient med tidigare njurfunktionsnedsättning, akut njursvikt, förhöjt kreatinin.

• Gastrointestinal toxicitet: buksmärta, diarré, kräkningar.

• Neurotoxicitet: generaliserad tremor, kramper.

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, nukleosider och nukleotider exkl. omvänd transkriptashämmare, ATC-kod: J05A B14.

Verkningsmekanism

Valganciklovir är en L-valinsyraester (prodrug) av ganciklovir. Efter oral administrering metaboliseras valganciklovir snabbt och fullständigt till ganciklovir av tarm- och leveresteraser. Ganciklovir är en syntetisk analog av 2’-deoxiguanosin och hämmar replikation av herpesvirus in vitrooch in vivo. Känsliga humanvirus inkluderar humant cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex-virus-1 och -2 (HSV-1 och HSV-2), humant herpesvirus-6, -7 och -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr-virus (EBV), varicella-zoster-virus (VZV) och hepatit B-virus (HBV).

Hos CMV-infekterade celler fosforyleras ganciklovir initialt till ganciklovirmonofosfat av virusproteinkinas, pUL97. Ytterligare fosforylering sker med hjälp av cellulära kinaser till ganciklovirtrifosfat, som sedan långsamt metaboliseras intracellulärt. Metabolism av trifosfat har visat sig förekomma i HSV- och HCMV-infekterade celler med halveringstider på 18 respektive mellan 6 och 24 timmar, efter avlägsnande av extracellulärt ganciklovir. Eftersom fosforyleringen i hög grad är beroende av viruskinas, sker fosforylering av ganciklovir huvudsakligen hos virusinfekterade celler.

Ganciklovirs virostatiska aktivitet beror på hämning av syntesen av virus-DNA genom: (a) kompetitiv hämning av inkorporering av deoxiguanosintrifosfat i DNA genom virusets DNA-polymeras, och (b) inkorporering av ganciklovirtrifosfat i virus-DNA, vilket medför att ytterligare förlängning av virus-DNA avbryts, eller blir mycket begränsad.

Antiviral aktivitet

Den antivirala aktiviteten in vitro mätt som IC₅₀för ganciklovir mot CMV är inom området 0,08 µM (0,02 µg/ml) till 14 µM (3,5 µg/ml).

Valganciklovir kliniska antivirala effekt har påvisats vid behandling av AIDS-patienter med nyligen diagnostiserad CMV-retinit. Förekomsten av CMV-utsöndring i urin minskade från 46% (32/69) av patienterna vid studiestarten till 7% (4/55) av patienterna efter fyra veckors behandling med Valganciklovir.

Klinisk effekt och säkerhet

Behandling av CMV-retinit:

Patienter med nyligen diagnostiserad CMV-retinit randomiserades i en studie för induktionsterapi med antingen valganciklovir 900 mg 2 gånger dagligen eller intravenöst ganciklovir 5 mg/kg 2 gånger dagligen. Andelen patienter med fotografisk progression av CMV-retinit vid vecka 4 var jämförbar i båda behandlingsgrupperna. Antalet patienter som förvärrades var 7/70 i gruppen som fick i.v. ganciklovir respektive 7/71 i valganciklovir-gruppen.

Efter induktionsbehandlingen fick samtliga patienter i denna studie underhållsbehandling med valganciklovir i dosen 900 mg en gång dagligen. Medel- (median-) tiden från randomisering till progression av CMV-retinit i den grupp som fick induktions- och underhållsbehandling med valganciklovir var 226 (160) dagar, och i gruppen som fick induktionsbehandling med intravenöst ganciklovir och underhållsbehandling med valganciklovir var den 219 (125) dagar.

Profylax mot CMV-sjukdom vid transplantation:

En dubbel-blind klinisk prövning har genomförts med hjärt-, lever- och njurtransplanterade patienter (lung- och magtarmtransplanterade patienter inkluderades inte i studien) med hög risk för CMV-sjukdom (D+/R-) som antingen fick valganciklovir (900 mg 1 gång dagligen) eller oralt ganciklovir (1000 mg 3 gånger dagligen) med början inom 10 dagar och t.o.m. 100 dagar efter transplantation. Incidensen av CMV-sjukdom (CMV-syndrom + vävnadsinvasiv sjukdom) var under de första 6 månaderna efter transplantation 12,1% i valganciklovir-armen (n=239) jämfört med 15,2% i armen med oralt ganciklovir (n=125). Den övervägande delen av fallen uppträdde efter avbrottet av profylax (efter dag 100) som i valganciklovir-armen i genomsnitt uppträdde senare än de i armen med oralt ganciklovir. Incidensen av akuta avstötningsepisoder under de första 6 månaderna var 29,7% hos patienter randomiserade till valganciklovir jämfört med 36,0% i armen med oralt ganciklovir, med en likvärdig incidens av transplantatförlust som uppträdde hos 0,8% av patienterna i varje arm.

En dubbel-blind, placebokontrollerad studie har genomförts på 326 njurtransplanterade patienter med hög risk för CMV-sjukdom (D+/R-) för att bedöma effekt och säkerhet av förlängt CMV-profylax med valganciklovir från 100 till 200 dagar efter transplantation. Patienter randomiserades (1:1) att få valganciklovir tabletter (900 mg en gång dagligen) inom 10 dagar t.o.m. 200 dagar efter transplantation eller t.o.m. 100 dagar efter transplantation följt av 100 dagar med placebo.

Andelen patienter som utvecklade CMV-sjukdom under de första 12 månaderna efter transplantation visas i tabellen nedan.

Procent av njurtransplanterade patienter med CMV-sjukdom¹, 12 månader ITT population ^A

	Valganciklovir 900 mg en gång dagligen 100 dagar (n=163)	Valganciklovir 900 mg en gång dagligen 200 dagar (n=155)	Skillnad mellan behandlings-grupper
Patienter med bekräftad eller förmodad CMV-sjukdom2	71 (43,6%) [35,8% ; 51.5%]	36 (23,2%) [16,8% ; 30,7%}	20,3% [9,9% ; 30,8%]
Patienter med bekräftad CMV-sjukdom	60 (36,8%) [29,4% ; 44,7%]	25 (16,1%) 10,7% ; 22,9%]	20,7% [10,9% ; 30,4%]

¹ CMV-sjukdom definieras som antingen CMV-syndrom eller vävnadsinvasiv CMV. ²Bekräftad CMV är ett kliniskt bekräftat fall av CMV-sjukdom. Patienter förmodades ha CMV-sjukdom om utvärdering vecka 52 saknades och om bekräftelse på CMV-sjukdom före denna tidpunkt saknades.

^A Resultaten som sågs upp till 24 månader var i linje med resultaten upp till 12 månader: Bekräftad eller förmodad CMV-sjukdom var 48,5% i gruppen med behandling i 100 dagar jämfört med 34,2% i gruppen med behandling i 200 dagar; skillnaden mellan behandlingsgrupperna var 14,3% [3,2% ; 25,3%].

Signifikant färre njurtransplanterade högriskpatienter utvecklade CMV-sjukdom efter CMV-profylax med valganciklovir t.o.m. 200 dagar efter transplantationen jämfört med patienter som fick CMV-profylax med valganciklovir t.o.m. 100 dagar efter transplantationen.

Transplantatets överlevnad såväl som incidensen av biopsidokumenterad akut avstötning var likvärdig i båda behandlingsgrupperna. Transplantatets överlevnad vid 12 månader efter transplantationen var 98,2% (160/163) vid dosering i 100 dagar och 98,1% (152/155) vid dosering i 200 dagar. Upp till 24 månader efter transplantationen rapporterades ytterligare fyra fall av transplantatförlust, alla i gruppen med dosering i 100 dagar. Incidensen av biopsidokumenterad akut avstötning vid 12 månader efter transplantationen var 17,2% (28/163) vid dosering i 100 dagar och 11,0% (17/155) vid dosering i 200 dagar. Upp till 24 månader efter transplantationen har ytterligare ett fall rapporterats i gruppen med dosering i 200 dagar.

Virusresistens

Virusresistens mot ganciklovir kan uppkomma under underhållsbehandling med valganciklovir genom vissa mutationer i viruskinasgenen (UL97), som svarar för monofosforylering av ganciklovir och/eller genom mutationer i viruspolymerasgenen (UL54). Virus som innehåller mutationer i UL97-genen är endast resistenta mot ganciklovir, medan virus med mutationer i UL54-genen är resistenta mot ganciklovir men kan eventuellt visa korsresistens även mot andra antivirala medel som också verkar på viruspolymeras.

Behandling av CMV-retinit:

En genotypisk analys av CMV hos polymorfonukleära leukocyt (PMNL)-isolat från 148 patienter med CMV-retinit som inkluderats i en klinisk studie har visat att 2,2%, 6,5%, 12,8% och 15,3% innehåller UL97-mutationer efter 3, 6, 12 respektive 18 månaders behandling med valganciklovir.

Profylax mot CMV-sjukdom vid transplantation:

Studie med aktivt jämförelseläkemedel

Resistens undersöktes genom genotypisk analys av CMV i PMNL-prov insamlade a) på dag 100 (vid slutet av profylax med studiemedicin) och b) vid fall av misstänkt CMV-sjukdom upp till 6 månader efter transplantation. Från de 245 patienterna randomiserade till att få valganciklovir fanns 198 prover från dag 100 tillgängliga för analys och i dessa observerades inga mutationer för ganciklovirresistens. Detta kan jämföras med 2 mutationer för ganciklovirresistens som detekterades i de 103 prover som testades (1,9%) från patienter i jämförelsearmen med oralt ganciklovir.

Av de 245 patienterna som randomiserades till att få valganciklovir, testades prover från 50 patienter med misstänkt CMV-sjukdom och inga mutationer för resistens observerades. Av de 127 patienterna som randomiserades till jämförelsearmen med ganciklovir, testades prover från 29 patienter med misstänkt CMV-sjukdom från vilka två mutationer för resistens observerades, vilket gav en incidens för resistens på 6,9%.

Förlängd profylaxstudie från 100 till 200 dagar efter transplantation

Genotypisk analys utfördes på UL54- och UL97-generna från virus extraherade från 72 patienter som uppfyllde kriterierna för resistensanalys: patienter med en positiv virusmängd (>600 kopior/ml) vid slutet av profylaxen och/eller patienter som hade bekräftad CMV-sjukdom upp till 12 månader (52 veckor) efter transplantationen. Tre patienter i varje behandlingsgrupp hade känd ganciklovir resistensmutation.

Pediatrisk population

En fas II farmakokinetik- och säkerhetsstudie hos barn som erhållit organtransplantat (i åldrarna 4 månader till 16 år, n = 63) och som fick valganciklovir en gång dagligen i upp till 100 dagar enligt doseringsalgoritmen för barn (se avsnitt 4.2) visade en exponering som liknar den hos vuxna (se avsnitt 5.2). Uppföljningstiden efter behandling var 12 veckor. Status för CMV D/R serologi vid baseline var D+/R- hos 40%, D+/R+ hos 38%, D-/R+ hos 19% och D-/R- hos 3% av fallen. Förekomst av CMV-virus rapporterades hos 7 patienter. Biverkningarna som observerades liknade de hos vuxna (se avsnitt 4.8). Dessa data är för begränsade för att kunna dra slutsatser om effekt eller doseringsrekommendationer för en pediatrisk population.

I den första studien, studerades farmakokinetiken och säkerheten av en singeldos med valganciklovir (dosintervall 14-16-20 mg/kg/dos) hos 24 nyfödda barn (i åldrarna 8 till 34 dagar) med symtomatisk kongenital CMV-sjukdom (se avsnitt 5.2). De nyfödda barnen fick 6 veckors antiviral behandling, varav 19 av de 24 patienterna fick upp till 4 veckors behandling med oralt valganciklovir och under de återstående 2 veckorna fick de ganciklovir intravenöst. De 5 återstående patienterna fick ganciklovir intravenöst under den mesta delen av studietiden. Denna behandlingsindikation rekommenderas för närvarande inte för valganciklovir. Designen av studierna och resultaten som erhölls är alltför begränsade för att kunna dra riktiga slutsatser om effekt och säkerhet för valganciklovir.

Valganciklovirs farmakokinetiska egenskaper har utvärderats på HIV- och CMV-seropositiva patienter, patienter med AIDS och CMV-retinit och på organtransplanterade patienter.

Absorption

Valganciklovir är en prodrug av ganciklovir. Den absorberas väl i mag-tarmkanalen och metaboliseras snabbt och fullständigt till ganciklovir i tarmväggen och levern. Systemexponeringen av valganciklovir är kortvarig och låg. Den absoluta biotillgängligheten av ganciklovir från valganciklovir är cirka 60% över samtliga patientpopulationer som studerats och den resulterande exponeringen av ganciklovir är likartad den som efter intravenös administrering (se tabell nedan). Som jämförelse är biotillgängligheten av ganciklovir 6-8% efter administrering av 1000 mg oralt ganciklovir (som kapslar).

Valganciklovir hos HIV-positiva, CMV-positiva -patienter:

Systemisk exponering hos HIV-positiva, CMV-positiva -patienter efter administrering av ganciklovir och valganciklovir 2 gånger dagligen i en vecka är:

Parameter	Ganciklovir (5 mg/kg, i.v.) n=18	Valganciklovir (900 mg, p.o.) n=25
		Ganciklovir	Valganciklovir
AUC (0-12 h)(µg tim/ml)	28,6  9,0	32,8  10,1	0,37  0,22
Cmax (µg/ml)	10,4  4,9	6,7  2,1	0,18  0,06

Effekten av ganciklovir som ökad tid till progression av CMV-retinit har visat sig korrelera med systemexponering (AUC).

Valganciklovir hos organtransplanterade patienter:

Systemexponering vid steady state av ganciklovir hos organtransplanterade patienter efter daglig oral administrering av ganciklovir och valganciklovir är:

Parameter	Ganciklovir (1000 mg 3 gånger dagligen) n=82	Valganciklovir (900 mg 1 gång dagligen) n=161
		Ganciklovir
AUC (0-24 h) (µg tim/ml)	28,0  10,9	46,3  15,2
Cmax (µg/ml)	1,4  0,5	5,3  1,5

Systemexponeringen av ganciklovir hos hjärt-, njur- och levertransplanterade mottagare var likartad efter oral administrering av valganciklovir enligt dosalgoritmen för renal funktion.

Effekt av födointag:

Dosproportionalitet med avseende på AUC för ganciklovir efter administrering av valganciklovir inom dosområdet 450 till 2625 mg visades enbart då föda intogs samtidigt. När valganciklovir gavs tillsammans med föda och i den rekommenderade dosen 900 mg, sågs högre medelvärden av både AUC för ganciklovir (cirka 30%) och av C_maxför ganciklovir (cirka 14%), än vid fasta. Den interindividuella variationen i exponering av ganciklovir minskar också då valganciklovir tas med föda. I kliniska studier har valganciklovir endast administrerats tillsammans med föda. Därför rekommenderas att valganciklovir administreras tillsammans med föda (se avsnitt 4.2).

Distribution

På grund av den snabba omvandlingen av valganciklovir till ganciklovir, fastställdes inte valganciklovirs proteinbindning. Ganciklovirs plasmaproteinbindning var 1-2% i koncentrationsområdet 0,5 till 51 µg/ml. Distributionsvolymen vid steady state (V_d)var 0,680 0,161 l/kg (n = 114) efter intravenös administrering av ganciklovir.

Metabolism

Valganciklovir metaboliseras snabbt och fullständigt till ganciklovir; inga andra metaboliter har detekterats. Ingen metabolit av oralt administrerat, radioaktivt märkt ganciklovir (1000 mg enkeldos) uppgick till mer än 1-2% av den radioaktivitet som återfanns i feces eller urin.

Eliminering

Efter dosering med valganciklovir, är den viktigaste elimineringsvägen för valganciklovir renal utsöndring av ganciklovir genom glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Renalt clearance uppgår till 81,5% 22% (n = 70) av ganciklovirs systemiska clearance. Halveringstiden för ganciklovir från valganciklovir är 4,1 0,9 timmar i HIV- och CMV-seropositiva patienter.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion

Försämrad njurfunktion resulterade i minskat clearance av ganciklovir från valganciklovir med motsvarande ökning av den terminala halveringstiden. Därför krävs dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Patienter som genomgår hemodialys

För patienter som genomgår hemodialys kan dosrekommendationer för valganciklovir 450 mg filmdragerade tabletter inte ges. Detta eftersom den individuella dos av valganciklovir som krävs för dessa patienter är mindre än tablettstyrkan på 450 mg. Därför ska valganciklovir filmdragerade tabletter inte användas på dessa patienter (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av valganciklovir filmdragerade tabletter har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion. En nedsatt leverfunktion bör ej påverka farmakokinetiken eftersom ganciklovir utsöndras via njurarna och därför ges ingen speciell dosrekommendation.

Pediatrisk population

I en fas II farmakokinetik- och säkerhetsstudie hos barn som erhållit organtransplantat (i åldrarna 4 månader till 16 år, n=63) gavs valganciklovir en gång dagligen i upp till 100 dagar. Farmakokinetikparametrarna var likvärdiga för alla organtyper och åldersintervall och jämförbara med vuxnas. Populationsfarmakokinetisk modellering antydde att biotillgängligheten var cirka 60%. Clearance var positivt influerad av både kroppsyta och njurfunktion. Den genomsnittliga totala clearance var 5,3 L / tim (88,3 ml / min) för en patient med kreatininclearance på 70,4 ml / min. Nedanstående tabell sammanfattar de medelvärden och standardavvikelser för Cmax, t½ , AUC för de relevanta åldersgrupperna för barn jämfört med data för vuxna:

PK Parameter	Vuxna*	Barn
	≥ 18 år (n=160)	4 månader - ≤ 2 år (n=17)	> 2 - < 12 år (n=21)	≥ 12 år – 16 år (n=25)
AUC0-24h (g.h/ml)	46,3  15,2	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Cmax (g/ml)	5,3  1,5	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Clearance (l/h)	12,7 ± 4,5	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (h)	6,5 ± 1,4	3,1 ±1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* Utdrag från studierapport PV 16000

The once daily dose of valganciclovir was based on body surface area (BSA) and creatinine clearance (CrCl) derived from a modified Schwartz formula, and was calculated using the equation below:

Barndos (mg) = 7 x BSA x CrCLS (se Mosteller BSA formel och Schwartz kreatininclerance formel nedan).

Om uträknat Schwartz kreatininclearance överstiger 150 ml/min/1,73 m², ska ett maximalt värde på 150 ml/min/1,73 m²användas i ekvationen:

där k = 0,45* för patienter i åldern <2 år, 0,55 för pojkar i åldern 2 till <13 år och flickor i åldern 2 till 16 år och 0,7 för pojkar i åldern 13 till 16 år.

Dosen bör inte överstiga den för vuxna 900 mg dosen. Dessutom, om den beräknade Schwartz kreatininclearance överstiger 150 ml / min / 1,73m², då ett maximalt värde på 150 ml / min / 1,73m²bör användas i ekvationen. Det bör noteras att den pediatriska doseringen algoritmen har utvecklats baserat på enbart farmakokinetiska data och har inte verifierats i effekt- och säkerhetsstudier (se 5.1).

Farmakokinetik ganciklovir utvärderades också i 24 nyfödda i åldern 8-34 dagar med symtomatisk kongenital CMV-sjukdom. Alla patienter fick 6 mg / kg intravenöst ganciklovir två gånger dagligen. Patienterna behandlades därefter med oral valganciklovir, där dosen av valganciklovir pulver för oral lösning som varierade från 14 mg / kg till 20 mg / kg två gånger dagligen. En dos på 16 mg / kg två gånger dagligen av valganciklovir pulver till oral lösning tillhandahålls jämförbar ganciklovir exponering som 6 mg / kg intravenöst ganciklovir två gånger dagligen hos nyfödda, och även uppnått ganciklovir exponering liknande den effektiva vuxna 5 mg / kg intravenös dos. Följande tabell visar genomsnittlig AUC, Cmax, och t ½ värden inklusive standardavvikelser jämfört vuxen uppgifter:

PK Parameter	Vuxna	Barn (nyfödda och spädbarn)
	5 mg/kg GAN Singeldos (n=8)	6 mg/kg GAN Två gånger dagligen (n=19)	16 mg/kg VAL Två gånger dagligen (n=19)
AUC0-∞ (g.h/ml)	25,4 ± 4,32	-	-
AUC0-12h (g.h/ml)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1
Cmax (g/ml)	9,03 ± 1.26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04
t1/2 (h)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26

GAN = Ganciklovir, i.v. VAL = Valganciklovir, oralt

Den farmakokinetiska modellering föreslog att det typiska värdet för clearance (l / h), distributionsvolym (l), och biotillgänglighet av ganciklovir hos nyfödda var 0,146 x Weight1.68, 1,15 x vikt, och 54%, respektive. Dessa data är för begränsade för att kunna dra slutsatser om effekt eller doseringsrekommendationer för pediatriska patienter med medfödd CMV-infektion.

Valganciklovir är en prodrug till ganciklovir och därför är de effekter som observerats med ganciklovir lika för valganciklovir. Toxiciteten av valganciklovir i prekliniska säkerhetsstudier var densamma som den som framkallades med ganciklovir vid exponeringsnivåer jämförbara eller lägre än de i människa efter en induktionsdos.

Fynden var gonadotoxicitet (cellförlust i testiklar) och njurtoxicitet (uremi, degeneration av celler) som var irreversibla, myelotoxicitet (anemi, neutropeni, lymfocytopeni) och gastrointestinal toxicitet (nekros av slemhinneceller) som var reversibel.

Ytterligare studier har visat att ganciklovir är mutagent, karcinogent, teratogent, embryotoxiskt, aspermatogent (dvs. försämrar fertiliteten hos hanar) och minskar fertiliteten hos honor.

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (typ 101 och typ 102)

Krospovidon (Typ B)

Povidon (K-30)

Magnesiumstearat

Tablettdragering:

Hypromellos (3 cP, 6 cP)

Titandioxid (E 171)

Makrogol 400

Polysorbat 80

Röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

2 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Valganciclovir Orion filmdragerade tabletter finns tillgängliga i Polyamid/ Aluminium/ PVC - Aluminium blisterförpackning och HDPE-burk med polypropenförslutning och bomullsinlägg.

Förpackningsstorlekar:

Blisterförpackning: 10, 60 och 100 filmdragerade tabletter.

HDPE-burk: 60 och 1000 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

50236

2014-11-27

2016-08-31