PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Valganciclovir Sandoz 450 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 496,3 mg valganciklovirhydroklorid motsvarande 450 mg valganciklovir (som fri bas).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter

Rosa, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter (16,7 x 7,8 mm), märkta ”J” på den ena sidan och ”156” på den andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Valganciclovir Sandoz används för induktions- och underhållsbehandling av cytomegalovirus (CMV)-retinit hos vuxna patienter med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).

Valganciclovir Sandoz används som profylax mot CMV-sjukdom hos CMV-negativa vuxna och barn (från födseln till 18 år) som fått ett organtransplantat från en CMV-positiv donator.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Försiktighet – Strikt följsamhet till doseringsrekommendationerna är nödvändig för att undvika överdosering (se avsnitt 4.4 och 4.9).

Valganciklovir metaboliseras snabbt och fullständigt till ganciklovir efter oral dosering. Oralt valganciklovir 900 mg 2 gånger dagligen är terapeutiskt ekvivalent med i.v. ganciklovir 5 mg/kg 2 gånger dagligen.

Behandling av cytomegalovirus (CMV) retinit

Vuxna patienter

Induktionsbehandling vid CMV-retinit:

För patienter med aktiv CMV-retinit är den rekommenderade dosen 900 mg valganciklovir (Valganciclovir Sandoz 450 mg 2 tabletter) två gånger dagligen i 21 dagar och bör, om möjligt, tas tillsammans med föda. Förlängd induktionsbehandling kan öka risken för benmärgstoxicitet (se avsnitt 4.4).

Underhållsbehandling vid CMV-retinit:

Efter induktionsbehandling, eller för patienter med inaktiv CMV-retinit, är den rekommenderade dosen 900 mg valganciklovir (Valganciclovir Sandoz 450 mg 2 tabletter) en gång dagligen och bör, om möjligt, tas tillsammans med föda. Patienter vars retinit förvärras kan behöva upprepad induktionsbehandling, emellertid bör möjligheten för resistens mot antiviral behandling beaktas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Valganciclovir Sandoz hos barn vid behandling av CMV-retinit har inte fastställts i adekvata och välkontrollerade kliniska studier.

Profylax mot CMV-sjukdom vid organtransplantation

Vuxna patienter

För patienter som fått ett njurtransplantat, är den rekommenderade dosen 900 mg (Valganciclovir Sandoz 450 mg 2 tabletter) en gång dagligen, med början inom 10 dagar efter transplantation och t.o.m. 100 dagar efter transplantation. Profylaxen kan fortsätta t.o.m. 200 dagar efter transplantation (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

För patienter som fått ett organtransplantat, annat än njure, är den rekommenderade dosen 900 mg (Valganciclovir Sandoz 450 mg 2 tabletter) en gång dagligen, med början inom 10 dagar efter transplantation och t.o.m. 100 dagar efter transplantation.

Om möjligt ska tabletterna tas tillsammans med föda.

Pediatrisk population

Hos pediatriska patienter, från och med födelsen, som fått organtransplantat och som löper risk att utveckla CMV-sjukdom, är den rekommenderade dosen av Valganciclovir Sandoz en gång dagligen baserad på kroppsyta (Body Surface Area (BSA)) och kreatininclerance (CrCl) erhållen från Schwartz-formel (CrCLS) och räknas ut med ekvationen nedan:

Barndos (mg) = 7 x BSA x CrCLS (se Mosteller BSA formel och Schwartz kreatininclerance formel nedan).

Om uträknat Schwartz kreatininclearance överstiger 150 ml/min/1,73 m², ska ett maximalt värde på 150 ml/min/1,73 m²användas i ekvationen:

där k = 0,45* för patienter i åldern <2 år, 0,55 för pojkar i åldern 2 till <13 år och flickor i åldern 2 till 16 år och 0,7 för pojkar i åldern 13 till 16 år. Se dosering för vuxna för patienter äldre än 16 år.

k-värdena som erhålls är baserade på Jaffe-metoden för mätning av serumkreatinin och kan kräva korrigering när enzymatiska metoder används.

*För lämpliga subpopulationer kan en minskning av k-värdet också vara nödvändigt (t ex hos pediatriska patienter med låg födelsevikt).

För barn med njurtransplantat ska den rekommenderade dosen i mg en gång dagligen (7 x BSA x CrCLS) starta inom 10 dagar efter transplantationen och fortsätta till och med 200 dagar efter transplantationen.

För barn som erhållit ett organtransplantat förutom njure, ska den rekommenderade dosen i mg en gång dagligen (7 x BSA x CrCLS) starta inom 10 dagar efter transplantationen och fortsätta till och med 100 dagar efter transplantationen.

Alla beräknade doser ska avrundas till närmaste 25 mg intervall för den faktiska dosen som ska ges. Om den uträknade dosen överstiger 900 mg, ska den maximala dosen 900 mg administreras. Den orala lösningen är den läkemedelsform som är att föredra eftersom den gör det möjligt att administrera en dos som beräknats med ovanstående formel. Valganciclovir Sandoz filmdragerade tabletter kan emellertid användas om den beräknade dosen är inom 10% av den tillgängliga dosen för tabletter och patienten kan svälja tabletter. Till exempel, om den beräknade dosen är mellan 405 mg och 495 mg kan en 450 mg tablett tas.

Det rekommenderas att monitorera serumkreatininnivåerna regelbundet och ta förändringar i längd och kroppsvikt i beaktande och anpassa dosen när det är lämpligt under profylaxperioden.

Särskilda doseringsföreskrifter

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Serumkreatininnivåerna eller kreatininclearance skall kontrolleras regelbundet. Dosjustering bör göras utifrån värdet på kreatininclearance enligt nedanstående tabell (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Ett uppskattat kreatininclearance (ml/min) kan relateras till serumkreatinin enligt följande formel:

För män = (140 – ålder år) x (kroppsvikt kg)

(72) x (0,011 x serumkreatinin mikromol/l)

För kvinnor = 0,85 x värdet för män

CrCl (ml/min)	Induktionsdos av valganciklovir	Underhålls-/profylaktisk dos av valganciklovir
 60	900 mg (2 tabletter) två gånger dagligen	900 mg (2 tabletter) en gång dagligen
40 – 59	450 mg (1 tablett) två gånger dagligen	450 mg (1 tablett) en gång dagligen
25 – 39	450 mg (1 tablett) en gång dagligen	450 mg (1 tablett) varannan dag
10 – 24	450 mg (1 tablett) varannan dag	450 mg (1 tablett) två gånger per vecka
< 10	Rekommenderas inte	Rekommenderas inte

Patienter som genomgår hemodialys:

För patienter som genomgår hemodialys (CrCl  10 ml/minut) kan dosrekommendation ej ges. Valganciclovir Sandoz filmdragerade tabletter skall därför inte användas på dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Säkerhet och effekt av Valganciclovir Sandoz tabletter har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population:

Dosering till barn som erhållit organtransplantat är individuell baserat på patientens njurfunktion tillsammans med kroppslängd och vikt.

Äldre patienter:

Säkerhet och effekt har inte fastställts för denna patientgrupp.

Patienter med svår leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni och pancytopeni:

Se avsnitt 4.4 innan behandling påbörjas.

Om antalet blodkroppar minskar markant under behandling med Valganciclovir Sandoz, bör behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer och/eller avbrott av behandlingen övervägas (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Valganciclovir Sandoz administreras oralt och bör, om möjligt, tas tillsammans med föda (se avsnitt 5.2).

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Tabletterna får inte brytas eller krossas. Eftersom Valganciclovir Sandoz anses vara potentiellt teratogent och karcinogent hos människa, skall försiktighet iakttas vid hantering av trasiga tabletter (se avsnitt 4.4). Undvik att trasiga eller krossade tabletter kommer i direkt kontakt med hud eller slemhinnor. Om detta inträffar, tvätta noga med tvål och vatten, skölj ögonen med riklig mängd sterilt vatten, eller med vanligt kranvatten om sterilt vatten inte finns tillgängligt.

Till barn som inte kan svälja Valganciclovir Sandoz filmdragerade tabletter kan Valganciclovir Sandoz pulver till oral lösning administreras.

4.3 Kontraindikationer

Valganciclovir Sandoz är kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot valganciklovir, ganciklovir eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

På grund av den likartade kemiska strukturen hos valganciklovir (den aktiva substansen i Valganciclovir Sandoz), aciklovir och valaciklovir, kan en korsöverkänslighetsreaktion mellan dessa läkemedel vara möjlig. Därför är Valganciclovir Sandoz kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot aciklovir och valaciklovir.

Valganciclovir Sandoz är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Innan behandling med valganciklovir påbörjas, skall patienterna informeras om de potentiella riskerna för fostret. I djurstudier har ganciklovir visat sig vara mutagent, teratogent, aspermatogent och karcinogent, och minska fertiliteten hos honor. Valganciclovir Sandoz skall därför betraktas som potentiellt teratogent och karcinogent hos människa med risk att orsaka fosterskador och cancer (se avsnitt 5.3). Det anses också sannolikt att Valganciclovir Sandoz orsakar temporär eller permanent hämning av spermatogenesen. Kvinnor i fertil ålder skall rådas att använda effektiv antikonception under behandling. Män skall rådas att använda kondom under behandlingen, och ytterligare i minst 90 dagar, om det inte är säkert att den kvinnliga partnern inte riskerar att bli gravid (se avsnitt 4.6, 4.8 och 5.3).

Valganciklovir har potential att orsaka cancer och reproduktionstoxicitet på lång sikt.

Svår leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni, pancytopeni, benmärgsdepression och aplastisk anemi har observerats hos patienter som behandlats med Valganciclovir Sandoz (och ganciklovir). Behandling skall inte sättas igång om det absoluta neutrofilantalet är färre än 500 celler/µl eller om antalet trombocyter är färre än 25000/µl eller om hemoglobinvärdet är lägre än 8 g/dl (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Vid förlängd profylax, längre än 100 dagar, bör risken för att utveckla leukopeni och neutropeni tas i beaktande (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.1).

Valganciclovir Sandoz bör användas med försiktighet på patienter med tidigare hematologisk cytopeni eller en sjukdomshistoria med läkemedelsrelaterad hematologisk cytopeni och på patienter som får strålbehandling.

Det rekommenderas att komplett blodstatus tas och att trombocytvärdet kontrolleras regelbundet under behandlingen. Ytterligare blodkontroll kan vara befogad för patienter med nedsatt njurfunktion och hos barn, minst varje gång patienten besöker transplantationskliniken. Hos patienter som utvecklar svår leukopeni, neutropeni, anemi och/eller trombocytopeni rekommenderas att behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer och/eller dosuppehåll övervägs (se avsnitt 4.2).

Biotillgängligheten av ganciklovir efter en enkeldos på 900 mg valganciklovir är cirka 60%, jämfört med cirka 6% efter administrering av 1000 mg oralt ganciklovir (som kapslar). Överexponering för ganciklovir kan vara förenat med livshotande biverkningar. Därför bör dosrekommendationerna noggrant följas då behandling startas, vid övergång från induktion till underhållsbehandling och hos patienter som kan övergå från oralt ganciklovir till valganciklovir eftersom Valganciclovir Sandoz inte kan användas i stället för ganciklovir kapslar i antalet en mot en. Patienter som byter från ganciklovir kapslar skall informeras om risken för överdosering om de tar mer än förskrivet antal Valganciclovir Sandoz tabletter (se avsnitt 4.2 och 4.9).

Hos patienter med nedsatt njurfunktion krävs dosjustering baserat på kreatininclearance (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Valganciclovir Sandoz filmdragerade tabletter skall inte användas av patienter som behandlas med hemodialys (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Kramper har rapporterats hos patienter som tar imipenem-cilastatin och ganciklovir. Valganciclovir Sandoz skall inte tas tillsammans med imipenem-cilastatin såvida inte de förväntade fördelarna överväger de eventuella riskerna (se avsnitt 4.5).

Patienter som behandlas med Valganciclovir Sandoz och (a) didanosin, (b) läkemedel som är kända för att vara benmärgshämmande (t.ex. zidovudin) eller (c) substanser som påverkar njurfunktionen skall kontrolleras noga avseende tecken på ökad toxicitet (se avsnitt 4.5).

Den kontrollerade kliniska studien med valganciklovir för profylaktisk behandling av CMV-sjukdom vid transplantation, som beskrivs i detalj i avsnitt 5.1 inkluderade inte lung- och tarmtransplanterade patienter. Därför är erfarenheten av dessa transplantationspatienter begränsad.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedelsinteraktioner med valganciklovir

Interaktionsstudier med Valganciclovir Sandoz in vivo har inte utförts. Eftersom valganciklovir fullständigt och snabbt metaboliseras till ganciklovir, förväntas samma läkemedelsinteraktioner med valganciklovir som de som är förenade med ganciklovir.

Läkemedelsinteraktioner med ganciklovir

Imipenem-cilastatin

Kramper har rapporterats hos patienter som tar ganciklovir och imipenem-cilastatin samtidigt. Dessa läkemedel skall inte användas samtidigt såvida inte de förväntade fördelarna överväger de eventuella riskerna (se avsnitt 4.4).

Probenecid

Probenecid som gavs tillsammans med oralt ganciklovir resulterade i en statistiskt signifikant minskning i njurclearance av ganciklovir (20%), vilket ledde till en statistiskt signifikant ökad exponering (40%). Dessa förändringar överensstämde med en interaktionsmekanism som involverar konkurrens om njurtubulär sekretion. Därför skall patienter som tar probenecid och Valganciclovir Sandoz kontrolleras noggrant för ganciklovirtoxicitet.

Trimetoprim

Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion observerades efter samtidig behandling med trimetoprim och oralt ganciklovir. Emellertid finns en potential för ökad toxicitet eftersom båda substanserna är kända för att vara benmärgshämmande och därför skall dessa substanser endast användas samtidigt då den möjliga nyttan överväger riskerna.

Mykofenolatmofetil

Eftersom både mykofenolatmofetil (MMF) och ganciklovir har potential att orsaka neutropeni och leukopeni bör patienter kontrolleras för additativ effekt.

Stavudin

Inga kliniskt signifikanta interaktioner observerades när stavudin och oralt ganciklovir gavs i kombination.

Zidovudin

När zidovudin gavs med oralt ganciklovir påvisades en liten (17%), men statistiskt signifikant, ökning av AUC för zidovudin. Det fanns också en tendens mot lägre ganciklovirkoncentrationer vid administrering med zidovudin, även om detta inte nådde statistisk signifikans. Eftersom emellertid både zidovudin och ganciklovir kan förorsaka neutropeni och anemi, kan det inträffa att vissa patienter inte tolererar samtidig behandling med full dos (se avsnitt 4.4).

Didanosin

Plasmakoncentrationerna av didanosin visade sig följdriktigt öka vid intag tillsammans med ganciklovir (både intravenöst och oralt). Vid orala doser av ganciklovir på 3 och 6 g/dygn har en ökning av AUC för didanosin med mellan 84 och 124% observerats, och på samma sätt har vid intravenösa doser om 5 och 10 mg/kg/dygn en ökning av AUC för didanosin med mellan 38 – 67% observerats. Man fann ingen kliniskt signifikant effekt på ganciklovirkoncentrationerna. Patienterna ska kontrolleras regelbundet för didanosintoxicitet (se avsnitt 4.4).

Andra antivirala läkemedel (inklusive läkemedel mot HIV, HBV/HCV)

Vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer av ganciklovir och andra antivirala läkemedel för hämning av humant immunbristvirus (HIV) eller HBV/HCV, är det osannolikt att det finns en synergistisk eller antagonistisk effekt på aktiviteten av antingen ganciklovir eller de andra antivirala läkemedlen.

Den metabola interaktionspotentialen av valganciklovir eller ganciklovir är låg på grund av att cytokrom P450 inte är inblandat i metabolismen av vare sig valganciklovir eller ganciklovir. Dessutom är ganciklovir inte ett substrat till P-glykoprotein och det påverkar inte heller UDP-glukuronosyltransferas (UGT enzym). Därför anses metabola interaktioner och interaktioner vid läkemedels transport av valganciklovir eller ganciklovir med följande klasser av antivirala läkemedel som osannolika:

• Icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI), t ex rilpivirin, etravirin, efavirenz

• Proteashämmare (PI), t ex darunavir, boceprevir och telaprevir

• Inträdeshämmare (fusionshämmare och CCR5 co-receptorantagonister), t ex enfuvirtid och maravirok

• HIV integrashämmare (”HIV integrase strand transfer inhibitor (INSTI)), t ex raltegravir

Eftersom ganciklovir utsöndras via njurarna via glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion (avsnitt 5.2), kan samtidig administrering av valganciklovir och antivirala läkemedel som har samma tubulära sekretionsväg förändra plasmakoncentrationerna av valganciklovir och/eller läkemedlet som används samtidigt. Några exempel inkluderar nukleos(t)idanalog omvänd transkriptashämmare (NRTI) (inklusive de som används för HBV-behandling), t ex lamivudin, emitrictabin, tenofovir, adefovir och entecavir. Renalt clearence av ganciklovir kan också hämmas på grund av njurtoxicitet orsakad av substanser som cidofovir, foskarnet, NRTI (t ex tenofovir, adefovir). Samtidig användning av valganciklovir med någon av dessa läkemedel ska endast övervägas om den möjliga nyttan överväger möjliga risker (se avsnitt 4.4).

Andra eventuella läkemedelsinteraktioner

Toxiciteten kan öka när valganciklovir administreras samtidigt med, eller ges omedelbart före eller efter, andra läkemedel som hämmar replikationen av snabbdelande cellpopulationer såsom sker i benmärg, testikel och i germinallagren i hud och mag-tarmslemhinna. Exempel på dessa typer av substanser är dapson, pentamidin, flucytosin, vinkristin, vinblastin, adriamycin, amfotericin B, trimetoprim/sulfa kombinationer, nukleosidanaloger, hydroxiurea och pegylerade interferoner/ribavirin (med eller utan boceprevir eller telaprevir).

Samtidig användning av valganciklovir med alla dessa läkemedel ska endast övervägas om den möjliga nyttan överväger möjliga risker (se avsnitt 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det föreligger inga data från användning av Valganciclovir Sandoz på gravida kvinnor. Den aktiva metaboliten, ganciklovir, diffunderar lätt igenom den humana placentan. Baserat på den farmakologiska mekanismen för verkan samt reproduktionstoxiciteten som observerats i djurstudier med ganciklovir (se avsnitt 5.3), finns en teoretisk risk för fosterskadande effekt hos människa.

Valganciclovir Sandoz ska inte användas vid graviditet, om inte den terapeutiska nyttan för modern överväger den potentiella risken för fosterskadande effekt på barnet.

Amning

Det är okänt om ganciklovir utsöndras i bröstmjölk, men möjligheten att ganciklovir utsöndras i bröstmjölk och orsakar allvarliga biverkningar hos ammade barn kan inte uteslutas. Därför måste amningen avbrytas (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Fertila kvinnor måste informeras om vikten att använda effektiva preventivmedel under behandlingen. Manliga patienter måste informeras om vikten att använda kondom under behandlingen med Valganciclovir Sandoz samt därefter i minst 90 dagar efter avslutad behandling om det inte är säkert att den kvinnliga partnern inte riskerar bli gravid (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Kramper, sedering, yrsel, ataxi och/eller förvirring har rapporterats vid användning av valganciklovir Sandoz och/eller ganciklovir. Om detta inträffar kan uppgifter som kräver skärpt uppmärksamhet påverkas, såsom t.ex. patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

a) Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Valganciklovir är en prodrug av ganciklovir, och metaboliseras snabbt och fullständigt till ganciklovir efter oral administrering. De biverkningar som är kända från användning av ganciklovir kan förväntas förekomma även med valganciklovir. Alla biverkningar som observerats i kliniska studier med valganciklovir har tidigare observerats med ganciklovir.

De flest rapporterade biverkningarna efter administrering av valganciklovir hos vuxna är neutropeni, anemi och diarré.

Valganciklovir är förenat med en högre risk för diarré jämfört med intravenöst ganciklovir. Dessutom är valganciklovir förenat med en högre risk för neutropeni och leukopeni jämfört med oralt ganciklovir.

Allvarlig neutropeni (ANC 500 celler/l) ses oftare hos AIDS-patienter med CMV-retinit som genomgår behandling med valganciklovir än hos organtransplanterade patienter som får valganciklovir (se avsnitt 4.4).

Frekvensen av biverkningar rapporterade i kliniska prövningar med antingen valganciklovir, oralt ganciklovir eller intravenöst ganciklovir presenteras i tabellen nedan. De biverkningar som är listade rapporterades i kliniska prövningar hos patienter med AIDS för induktions- och underhållsbehandling av CMV-retinit, eller hos lever-, njur- eller hjärttransplanterade patienter för profylax av CMV-sjukdom. Termen (svår) inom parentes i tabellen indikerar att biverkningen har rapporterats hos patienter med både mild/måttlig och allvarlig/livshotande intensitet vid den specifika frekvensen.

Den övergripande säkerhetsprofilen för valganciklovir ändrades inte i och med att profylaxtiden förlängdes upp till 200 dagar hos vuxna patienter som erhållit njurtransplantat med hög risk att utveckla CMV-sjukdom (D+/R-). Leukopeni rapporterades med en något högre incidens i gruppen som fick behandling i 200 dagar medan incidensen av neutropeni, anemi och trombocytopeni var likvärdig i båda grupperna.

b) Tabell över biverkningar

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Mycket vanlig (≥1/10)	Vanlig (≥1/100 1/10)	Mindre vanlig (≥1/1000  1/100)	Sällsynt (≥1/10 000 <1/1000)
Infektioner och infestationer		Oral candidainfektion, sepsis (bakteremi, viremi), cellulit, urinvägsinfektion
Blodet och lymfsystemet	(Svår) neutropeni, anemi	Svår anemi, (svår) trombocytopeni, (svår) leukopeni, (svår) pancytopeni	Benmärgsdepression	Aplastisk anemi
Immunsystemet			Anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition		Aptitlöshet, anorexi
Psykiska störningar		Depression, oro, förvirring, onormala tankar	Agitation, psykotisk sjukdom, hallucination
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, sömnlöshet, dysgeusi (smakstörning), hypestesi, parestesi, perifer neuropati, yrsel, kramper	Tremor
Ögon		Makulaödem, näthinneavlossning, glaskroppsstörning, ögonvärk	Synrubbning, konjunktivit
Öron och balansorgan		Öronvärk	Dövhet
Hjärtat			Arytmi
Blodkärl			Hypotoni
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum	Dyspné	Hosta
Magtarmkanalen	Diarré	Illamående, kräkningar, buksmärta, övre buksmärta, dyspepsi, förstoppning, gasbildning, sväljsvårigheter	Utspänd buk, munsår, pankreatit
Lever och gallvägar		(Svår) onormal leverfunktion, förhöjt alkaliskt fosfatas i blod, förhöjt aspartat-aminotransferas	Förhöjt alanin-aminotransferas
Hud och subkutan vävnad		Dermatit, nattliga svettningar, klåda	Alopeci, urtikaria, torr hud
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Ryggsmärta, myalgi, artralgi, muskelkramper
Njurar och urinvägar		Minskat renalt kreatininclearance, njurfunktionsnedsättning	Hematuri, njursvikt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Manlig infertilitet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Trötthet, feber, frossa, smärta, bröstsmärta, sjukdomskänsla, asteni
Undersökningar		Viktnedgång, ökat blodkreatinin

Svår trombocytopeni kan associeras med potentiellt livshotande blödning.

Näthinneavlossning har endast rapporterats hos AIDS-patienter som behandlats med valganciklovir för CMV-retinit.

c) Pediatrisk population

Valganciclovir Sandoz har studerats på 179 pediatriska patienter som fått organtransplantat och som löpte risk att utveckla CMV-sjukdom (i åldrarna 3 veckor till 16 år) och hos 133 nyfödda med symtomatisk kongenital CMV-sjukdom (i åldrarna 2 till 31 dagar), med en exponering för ganciklovir som varierade mellan 2 till 200 dagar.

De vanligast rapporterade biverkningarna vid behandling i pediatriska kliniska prövningar var diarré, illamående, neutropeni, leukopeni och anemi.

Hos patienter som erhållit organtransplantat var den övergripande säkerhetsprofilen likvärdig hos barn jämfört med vuxna. Andelen av vissa biverkningar, såsom övre luftvägsinfektion, pyrexi, buksmärta och dysuri, vilka kan vara karaktäristiska för den pediatriska populationen, rapporterades emellertid med en högre incidens hos barn än hos vuxna. Neutropeni rapporterades också med en något högre incidens i de två studierna som utförts på pediatriska patienter med organtransplantat jämfört med vuxna. Det fanns dock inget samband mellan neutropeni och infektiösa biverkningar i den pediatriska populationen.

Hos njurtransplanterade pediatriska patienter förknippades inte förlängd exponering för valganciklovir upp till 200 dagar med en övergripande ökning av incidensen av bivekningar. Incidensen av allvarlig neutropeni (ANC <500/µl) var högre hos barn som fått njurtransplantat och som behandlades upp till 200 dagar jämfört med barn som behandlades upp till 100 dagar, att jämföra med vuxna patienter med njurtransplantat som behandlats upp till 100 dagar eller 200 dagar (se avsnitt 4.4).

Endast begränsade data finns tillgängliga för nyfödda och spädbarn med symtomatisk kongenital CMV-infektion som behandlats med Valganciclovir Sandoz. Säkerheten verkar dock vara överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen för valganciklovir/ganciklovir.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Erfarenhet av överdosering med valganciklovir

En vuxen person utvecklade fatal benmärgsdepression (medullär aplasi) efter flera dagars dosering som var minst 10 gånger större än vad som rekommenderats för patientens grad av njurfunktionsnedsättning (minskat kreatininclearance).

Det kan förväntas att en överdos av valganciklovir eventuellt också skulle kunna resultera i förhöjd njurtoxicitet (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Hemodialys och hydratisering kan vara till nytta för att reducera blodplasmanivåerna hos patienter som får en överdos av valganciklovir (se avsnitt 5.2).

Erfarenhet av överdosering med intravenöst ganciklovir

Rapporter om överdosering med intravenöst ganciklovir har inkommit från kliniska studier samt efter lanseringen. I några av dessa fall har inga biverkningar rapporterats. Majoriteten av patienterna fick en eller flera av följande biverkningar:

• Hematologisk toxicitet: pancytopeni, benmärgsdepression, medullär aplasi, leukopeni, neutropeni, granulocytopeni.

• Hepatotoxicitet: hepatit, leverfunktionsrubbning.

• Njurtoxicitet: försämring av hematuri hos en patient med tidigare njurfunktionsnedsättning, akut njursvikt, förhöjt kreatinin.

• Gastrointestinal toxicitet: buksmärta, diarré, kräkningar.

• Neurotoxicitet: generaliserad tremor, kramper.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, nukleosider och nukleotider exkl. omvänd transkriptashämmare, ATC-kod: J05A B14.

Verkningsmekanism

Valganciklovir är en L-valinsyraester (prodrug) av ganciklovir. Efter oral administrering metaboliseras valganciklovir snabbt och fullständigt till ganciklovir av tarm- och leveresteraser. Ganciklovir är en syntetisk analog av 2’-deoxiguanosin och hämmar replikation av herpesvirus in vitrooch in vivo. Känsliga humanvirus inkluderar humant cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex-virus-1 och -2 (HSV-1 och HSV-2), humant herpesvirus-6, -7 och -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr-virus (EBV), varicella-zoster-virus (VZV) och hepatit B-virus (HBV).

Hos CMV-infekterade celler fosforyleras ganciklovir initialt till ganciklovirmonofosfat av virusproteinkinas, pUL97. Ytterligare fosforylering sker med hjälp av cellulära kinaser till ganciklovirtrifosfat, som sedan långsamt metaboliseras intracellulärt. Metabolism av trifosfat har visat sig förekomma i HSV- och HCMV-infekterade celler med halveringstider på 18 respektive mellan 6 och 24 timmar, efter avlägsnande av extracellulärt ganciklovir. Eftersom fosforyleringen i hög grad är beroende av viruskinas, sker fosforylering av ganciklovir huvudsakligen hos virusinfekterade celler.

Ganciklovirs virostatiska aktivitet beror på hämning av syntesen av virus-DNA genom: (a) kompetitiv hämning av inkorporering av deoxiguanosintrifosfat i DNA genom virusets DNA-polymeras, och (b) inkorporering av ganciklovirtrifosfat i virus-DNA, vilket medför att ytterligare förlängning av virus-DNA avbryts, eller blir mycket begränsad.

Antiviral aktivitet

Den antivirala aktiviteten in vitro mätt som IC₅₀för ganciklovir mot CMV är inom området 0,08 µM (0,02 µg/ml) till 14 µM (3,5 µg/ml).

Valganciclovir Sandozs kliniska antivirala effekt har påvisats vid behandling av AIDS-patienter med nyligen diagnostiserad CMV-retinit. Förekomsten av CMV-utsöndring i urin minskade från 46% (32/69) av patienterna vid studiestarten till 7% (4/55) av patienterna efter fyra veckors behandling med Valganciclovir Sandoz.

Klinisk effekt och säkerhet

Vuxna patienter

Behandling av CMV-retinit:

Patienter med nyligen diagnostiserad CMV-retinit randomiserades i en studie för induktionsterapi med antingen Valganciclovir Sandoz 900 mg 2 gånger dagligen eller intravenöst ganciklovir 5 mg/kg 2 gånger dagligen. Andelen patienter med fotografisk progression av CMV-retinit vid vecka 4 var jämförbar i båda behandlingsgrupperna. Antalet patienter som förvärrades var 7/70 i gruppen som fick i.v. ganciklovir respektive 7/71 i valganciklovir-gruppen.

Efter induktionsbehandlingen fick samtliga patienter i denna studie underhållsbehandling med Valganciclovir Sandoz i dosen 900 mg en gång dagligen. Medel- (median-) tiden från randomisering till progression av CMV-retinit i den grupp som fick induktions- och underhållsbehandling med Valganciclovir Sandoz var 226 (160) dagar, och i gruppen som fick induktionsbehandling med intravenöst ganciklovir och underhållsbehandling med Valganciclovir Sandoz var den 219 (125) dagar.

Profylax mot CMV-sjukdom vid transplantation:

En dubbel-blind klinisk prövning har genomförts med hjärt-, lever- och njurtransplanterade patienter (lung- och magtarmtransplanterade patienter inkluderades inte i studien) med hög risk för CMV-sjukdom (D+/R-) som antingen fick Valganciclovir Sandoz (900 mg 1 gång dagligen) eller oralt ganciklovir (1000 mg 3 gånger dagligen) med början inom 10 dagar och t.o.m. 100 dagar efter transplantation. Incidensen av CMV-sjukdom (CMV-syndrom + vävnadsinvasiv sjukdom) var under de första 6 månaderna efter transplantation 12,1% i Valganciclovir Sandoz-armen (n=239) jämfört med 15,2% i armen med oralt ganciklovir (n=125). Den övervägande delen av fallen uppträdde efter avbrottet av profylax (efter dag 100) som i valganciklovir-armen i genomsnitt uppträdde senare än de i armen med oralt ganciklovir. Incidensen av akuta avstötningsepisoder under de första 6 månaderna var 29,7% hos patienter randomiserade till valganciklovir jämfört med 36,0% i armen med oralt ganciklovir, med en likvärdig incidens av transplantatförlust som uppträdde hos 0,8% av patienterna i varje arm.

En dubbel-blind, placebokontrollerad studie har genomförts på 326 njurtransplanterade patienter med hög risk för CMV-sjukdom (D+/R-) för att bedöma effekt och säkerhet av förlängt CMV-profylax med Valganciclovir Sandoz från 100 till 200 dagar efter transplantation. Patienter randomiserades (1:1) att få Valganciclovir Sandoz tabletter (900 mg en gång dagligen) inom 10 dagar t.o.m. 200 dagar efter transplantation eller t.o.m. 100 dagar efter transplantation följt av 100 dagar med placebo.

Andelen patienter som utvecklade CMV-sjukdom under de första 12 månaderna efter transplantation visas i tabellen nedan.

Procent av njurtransplanterade patienter med CMV-sjukdom¹, 12 månader ITT population ^A

	Valganciklovir 900 mg en gång dagligen 100 dagar (n=163)	Valganciklovir 900 mg en gång dagligen 200 dagar (n=155)	Skillnad mellan behandlings-grupper
Patienter med bekräftad eller förmodad CMV-sjukdom2	71 (43,6%) [35,8% ; 51.5%]	36 (23,2%) [16,8% ; 30,7%}	20,3% [9,9% ; 30,8%]
Patienter med bekräftad CMV-sjukdom	60 (36,8%) [29,4% ; 44,7%]	25 (16,1%) 10,7% ; 22,9%]	20,7% [10,9% ; 30,4%]

¹ CMV-sjukdom definieras som antingen CMV-syndrom eller vävnadsinvasiv CMV. ²Bekräftad CMV är ett kliniskt bekräftat fall av CMV-sjukdom. Patienter förmodades ha CMV-sjukdom om utvärdering vecka 52 saknades och om bekräftelse på CMV-sjukdom före denna tidpunkt saknades.

^A Resultaten som sågs upp till 24 månader var i linje med resultaten upp till 12 månader: Bekräftad eller förmodad CMV-sjukdom var 48,5% i gruppen med behandling i 100 dagar jämfört med 34,2% i gruppen med behandling i 200 dagar; skillnaden mellan behandlingsgrupperna var 14,3% [3,2% ; 25,3%].

Signifikant färre njurtransplanterade högriskpatienter utvecklade CMV-sjukdom efter CMV-profylax med Valganciclovir Sandoz t.o.m. 200 dagar efter transplantationen jämfört med patienter som fick CMV-profylax med Valganciclovir Sandoz t.o.m. 100 dagar efter transplantationen.

Transplantatets överlevnad såväl som incidensen av biopsidokumenterad akut avstötning var likvärdig i båda behandlingsgrupperna. Transplantatets överlevnad vid 12 månader efter transplantationen var 98,2% (160/163) vid dosering i 100 dagar och 98,1% (152/155) vid dosering i 200 dagar. Upp till 24 månader efter transplantationen rapporterades ytterligare fyra fall av transplantatförlust, alla i gruppen med dosering i 100 dagar. Incidensen av biopsidokumenterad akut avstötning vid 12 månader efter transplantationen var 17,2% (28/163) vid dosering i 100 dagar och 11,0% (17/155) vid dosering i 200 dagar. Upp till 24 månader efter transplantationen har ytterligare ett fall rapporterats i gruppen med dosering i 200 dagar.

Virusresistens

Virusresistens mot ganciklovir kan uppkomma under underhållsbehandling med valganciklovir genom vissa mutationer i viruskinasgenen (UL97), som svarar för monofosforylering av ganciklovir och/eller genom mutationer i viruspolymerasgenen (UL54). Virus som innehåller mutationer i UL97-genen är endast resistenta mot ganciklovir, medan virus med mutationer i UL54-genen är resistenta mot ganciklovir men kan eventuellt visa korsresistens även mot andra antivirala medel som också verkar på viruspolymeras.

Behandling av CMV-retinit:

En genotypisk analys av CMV hos polymorfonukleära leukocyt (PMNL)-isolat från 148 patienter med CMV-retinit som inkluderats i en klinisk studie har visat att 2,2%, 6,5%, 12,8% och 15,3% innehåller UL97-mutationer efter 3, 6, 12 respektive 18 månaders behandling med valganciklovir.

Profylax mot CMV-sjukdom vid transplantation:

Studie med aktivt jämförelseläkemedel

Resistens undersöktes genom genotypisk analys av CMV i PMNL-prov insamlade a) på dag 100 (vid slutet av profylax med studiemedicin) och b) vid fall av misstänkt CMV-sjukdom upp till 6 månader efter transplantation. Från de 245 patienterna randomiserade till att få valganciklovir fanns 198 prover från dag 100 tillgängliga för analys och i dessa observerades inga mutationer för ganciklovirresistens. Detta kan jämföras med 2 mutationer för ganciklovirresistens som detekterades i de 103 prover som testades (1,9%) från patienter i jämförelsearmen med oralt ganciklovir.

Av de 245 patienterna som randomiserades till att få valganciklovir, testades prover från 50 patienter med misstänkt CMV-sjukdom och inga mutationer för resistens observerades. Av de 127 patienterna som randomiserades till jämförelsearmen med ganciklovir, testades prover från 29 patienter med misstänkt CMV-sjukdom från vilka två mutationer för resistens observerades, vilket gav en incidens för resistens på 6,9%.

Förlängd profylaxstudie från 100 till 200 dagar efter transplantation

Genotypisk analys utfördes på UL54- och UL97-generna från virus extraherade från 72 patienter som uppfyllde kriterierna för resistensanalys: patienter med en positiv virusmängd (>600 kopior/ml) vid slutet av profylaxen och/eller patienter som hade bekräftad CMV-sjukdom upp till 12 månader (52 veckor) efter transplantationen. Tre patienter i varje behandlingsgrupp hade känd ganciklovir resistensmutation.

Pediatrisk population

Behandling av CMV-retinit:

Den europeiska läkemedelsmyndigheten (the European Medicines Agency) har tagit bort kravet att utföra studier med Valganciclovir Sandoz för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av infektion på grund av CMV hos patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

Profylax mot CMV-sjukdom vid transplantation:

En fas II farmakokinetik- och säkerhetsstudie hos barn som erhållit organtransplantat (i åldrarna 4 månader till 16 år, n = 63) och som fick valganciklovir en gång dagligen i upp till 100 dagar enligt doseringsalgoritmen för barn (se avsnitt 4.2) visade en exponering som liknar den hos vuxna (se avsnitt 5.2). Uppföljningstiden efter behandling var 12 veckor. Status för CMV D/R serologi vid baseline var D+/R- hos 40%, D+/R+ hos 38%, D-/R+ hos 19% och D-/R- hos 3% av fallen. Förekomst av CMV-virus rapporterades hos 7 patienter. Biverkningarna som observerades liknade de hos vuxna (se avsnitt 4.8).

En fas IV tolerabilitetsstudie på pediatriska mottagare av njurtransplantat (i åldrarna 1 till 16 år, n=57) som fick valganciklovir en gång dagligen upp till 200 dagar enligt doseringsalgoritmen (se avsnitt 4.2) resulterade i en låg incidens av CMV. Uppföljningstiden efter behandling var 24 veckor. CMV D/R serologistatus vid studiestart var D+/R+ hos 45%, D+/R- hos 39%, D-/R+ hos 7%, D-/R- hos 7% och ND/R+ hos 2% av fallen. CMV viremi rapporterades hos 3 patienter och ett fall av CMV-syndrom misstänktes hos en patient men det bekräftades inte genom CMV PCR av centrallaboratoriet. De observerade biverkningarna var av liknande karaktär som de hos vuxna (se avsnitt 4.8).

Dessa data stödjer extrapolering av effektdata från vuxna till barn och ger doseringsrekommendationer för pediatriska patienter.

En fas I farmakokinetisk- och säkerhetsstudie hos hjärttransplanterade patienter (i åldrarna 3 veckor till 125 dagar, n=14) vilka erhöll en daglig singeldos med valganciklovir enligt doseringsalgoritmen för barn (se avsnitt 4.2) under två dagar i följd gav en exponering som liknade den hos vuxna (se avsnitt 5.2). Uppföljningstiden efter behandling var 7 dagar. Säkerhetsprofilen överensstämde med andra studier på barn och vuxna, även om patientantalet och exponeringen för valganciklovir var begränsad i denna studie.

Kongenital CMV:

Effekten och säkerheten av ganciklovir och/eller valganciklovir studerades på nyfödda och spädbarn med kongenital symtomatisk CMV-infektion i två studier.

I den första studien, studerades farmakokinetiken och säkerheten av en singeldos med valganciklovir (dosintervall 14-16-20 mg/kg/dos) hos 24 nyfödda barn (i åldrarna 8 till 34 dagar) med symtomatisk kongenital CMV-sjukdom (se avsnitt 5.2). De nyfödda barnen fick 6 veckors antiviral behandling, varav 19 av de 24 patienterna fick upp till 4 veckors behandling med oralt valganciklovir och under de återstående 2 veckorna fick de ganciklovir intravenöst. De 5 återstående patienterna fick ganciklovir intravenöst under den mesta delen av studietiden. I den andra studien studerades effekt och säkerhet vid sex veckors behandling jämfört med sex månaders behandling med valganciklovir hos 109 spädbarn i åldrarna 2 till 30 dagar med symtomatisk kongenital CMV-sjukdom. Alla spädbarn erhöll valganciklovir oralt i en dos om 16 mg/kg två gånger dagligen under 6 veckor. Efter 6 veckors behandling randomiserades spädbarnen 1:1 för fortsatt behandling med valganciklovir med samma dos eller att få matchande placebo för att fullfölja 6 månaders behandling.

Denna behandlingsindikation rekommenderas för närvarande inte för valganciklovir. Designen av studierna och resultaten som erhölls är alltför begränsade för att kunna dra riktiga slutsatser om effekt och säkerhet för valganciklovir.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Valganciklovirs farmakokinetiska egenskaper har utvärderats på HIV- och CMV-seropositiva patienter, patienter med AIDS och CMV-retinit och på organtransplanterade patienter.

Absorption

Valganciklovir är en prodrug av ganciklovir. Den absorberas väl i mag-tarmkanalen och metaboliseras snabbt och fullständigt till ganciklovir i tarmväggen och levern. Systemexponeringen av valganciklovir är kortvarig och låg. Den absoluta biotillgängligheten av ganciklovir från valganciklovir är cirka 60% över samtliga patientpopulationer som studerats och den resulterande exponeringen av ganciklovir är likartad den som efter intravenös administrering (se tabell nedan). Som jämförelse är biotillgängligheten av ganciklovir 6-8% efter administrering av 1000 mg oralt ganciklovir (som kapslar).

Valganciklovir hos HIV-positiva, CMV-positiva -patienter:

Systemisk exponering hos HIV-positiva, CMV-positiva -patienter efter administrering av ganciklovir och valganciklovir 2 gånger dagligen i en vecka är:

Parameter	Ganciklovir (5 mg/kg, i.v.) n=18	Valganciklovir (900 mg, p.o.) n=25
		Ganciklovir	Valganciklovir
AUC (0-12 h)(µg tim/ml)	28,6  9,0	32,8  10,1	0,37  0,22
Cmax (µg/ml)	10,4  4,9	6,7  2,1	0,18  0,06

Effekten av ganciklovir som ökad tid till progression av CMV-retinit har visat sig korrelera med systemexponering (AUC).

Valganciklovir hos organtransplanterade patienter:

Systemexponering vid steady state av ganciklovir hos organtransplanterade patienter efter daglig oral administrering av ganciklovir och valganciklovir är:

Parameter	Ganciklovir (1000 mg 3 gånger dagligen) n=82	Valganciklovir (900 mg 1 gång dagligen) n=161
		Ganciklovir
AUC (0-24 h) (µg tim/ml)	28,0  10,9	46,3  15,2
Cmax (µg/ml)	1,4  0,5	5,3  1,5

Systemexponeringen av ganciklovir hos hjärt-, njur- och levertransplanterade mottagare var likartad efter oral administrering av valganciklovir enligt dosalgoritmen för renal funktion.

Effekt av födointag:

Dosproportionalitet med avseende på AUC för ganciklovir efter administrering av valganciklovir inom dosområdet 450 till 2625 mg visades enbart då föda intogs samtidigt. När valganciklovir gavs tillsammans med föda och i den rekommenderade dosen 900 mg, sågs högre medelvärden av både AUC för ganciklovir (cirka 30%) och av C_maxför ganciklovir (cirka 14%), än vid fasta. Den interindividuella variationen i exponering av ganciklovir minskar också då Valganciclovir Sandoz tas med föda. I kliniska studier har Valganciclovir Sandoz endast administrerats tillsammans med föda. Därför rekommenderas att Valganciclovir Sandoz administreras tillsammans med föda (se avsnitt 4.2).

Distribution

På grund av den snabba omvandlingen av valganciklovir till ganciklovir, fastställdes inte valganciklovirs proteinbindning. Ganciklovirs plasmaproteinbindning var 1-2% i koncentrationsområdet 0,5 till 51 µg/ml. Distributionsvolymen vid steady state (V_d)var 0,680 0,161 l/kg (n = 114) efter intravenös administrering av ganciklovir.

Metabolism

Valganciklovir metaboliseras snabbt och fullständigt till ganciklovir; inga andra metaboliter har detekterats. Ingen metabolit av oralt administrerat, radioaktivt märkt ganciklovir (1000 mg enkeldos) uppgick till mer än 1-2% av den radioaktivitet som återfanns i feces eller urin.

Eliminering

Efter dosering med Valganciclovir Sandoz, är den viktigaste elimineringsvägen för valganciklovir renal utsöndring av ganciklovir genom glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Renalt clearance uppgår till 81,5% 22% (n = 70) av ganciklovirs systemiska clearance. Post-hoc Bayesian populationsberäkningar för apparent clearance för ganciclovir är i genomsnitt 14,05 4,13 l/tim hos patienter med CrCl >60 ml/min. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är apparent clearance för ganciklovir i genomsnitt 8,46 1,67 l/tim (CrCl mellan 40 och 60 ml/min) och 7,00 1,08 l/tim (CrCl mellan 25 och 40 ml/min).

Halveringstiden för ganciklovir från valganciklovir är 4,1 0,9 timmar i HIV- och CMV-seropositiva patienter.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion

Försämrad njurfunktion resulterade i minskat clearance av ganciklovir från valganciklovir med motsvarande ökning av den terminala halveringstiden. Därför krävs dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Patienter som genomgår hemodialys

För patienter som genomgår hemodialys kan dosrekommendationer för Valganciclovir Sandoz 450 mg filmdragerade tabletter inte ges. Detta eftersom den individuella dos av Valganciclovir Sandoz som krävs för dessa patienter är mindre än tablettstyrkan på 450 mg. Därför ska Valganciclovir Sandoz filmdragerade tabletter inte användas på dessa patienter (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av Valganciclovir Sandoz filmdragerade tabletter har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion. En nedsatt leverfunktion bör ej påverka farmakokinetiken eftersom ganciklovir utsöndras via njurarna och därför ges ingen speciell dosrekommendation.

Patienter med cystisk fibros

I en fas I farmakokinetisk studie på lungtransplanterade patienter med eller utan cystisk fibros (CF) fick 31 patienter (16 CF/15 utan CF) profylax med Valganciclovir Sandoz 900 mg/dag efter transplantationen. Studien indikerade att cystisk fibros inte hade någon statistisk signifikant påverkan på den totala genomsnittliga systemiska exponeringen av ganciklovir hos lungtransplanterade patienter. Exponeringen av ganciklovir hos lungtransplanterade patienter var jämförbar med vad som visats vara effektivt vid profylax av CMV-sjukdom hos andra organtransplanterade patienter.

Pediatrisk population

I en fas II farmakokinetik- och säkerhetsstudie hos barn som erhållit organtransplantat (i åldrarna 4 månader till 16 år, n=63) gavs valganciklovir en gång dagligen i upp till 100 dagar. Farmakokinetikparametrarna var likvärdiga för alla organtyper och åldersintervall och jämförbara med vuxnas. Populationsfarmakokinetisk modellering antydde att biotillgängligheten var cirka 60%. Clearance var positivt influerad av både kroppsyta och njurfunktion.

I en fas I farmakokinetisk- och säkerhetsstudie hos barn som erhållit hjärttransplantat (i åldrarna 3 veckor till 125 dagar, n=14) gavs valganciklovir en gång dagligen under två studiedagar. Populationsfarmakokinetiken uppskattade att medelvärdet för biotillgänglighet var 64%.

En jämförelse av resultaten från dessa två studier och de farmakokinetiska resultaten från den vuxna populationen visar att intervallen av AUC_{0-24 h} var likvärdiga över alla åldersgrupper, inklusive vuxna. Medelvärdena för AUC_{0-24 h}och C_maxvar också likvärdiga över alla pediatriska åldersgrupper <12 år, även om det fanns en trend av minskade medelvärden för AUC_{0-24 h}och C_maxöver hela det pediatriska åldersspannet, vilket föreföll att höra samman med ökande ålder. Denna trend var mer tydlig för medelvärden av clearance och halveringstid (t_½). Detta kan emellertid förväntas eftersom clearance påverkas av förändringar i vikt, längd och njurfunktion i samband med att patienten växer, såsom indikeras av populationsfarmakokinetisk modellering.

Nedanstående tabell sammanfattar de modellberäknade AUC_0-24intervallen för ganciklovir från dessa två studier, liksom medelvärden och standardavvikelser för AUC_{0-24 h}, C_max, CL och t_½för de relevanta åldersgrupperna för barn jämfört med data för vuxna:

PK Parameter	Vuxna*	Barn
	≥ 18 år (n=160)	< 4 månader (n = 14)	4 månader – ≤ 2 år (n=17)	> 2 - < 12 år (n=21)	≥ 12 år – 16 år (n=25)
AUC0-24h (g.h/ml)	46,3  15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Intervall av AUC0-24h	15,4 – 116,1	34 - 124	34 – 152	36 – 108	22 - 93
Cmax (g/ml)	5,3  1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Clearance (l/h)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (h)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ±1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* Utdrag från studierapport PV 16000

Dosering med Valganciclovir Sandoz en gång dagligen i båda studierna som beskrivs ovan baserades på kroppsyta (Body Surface Area (BSA)) och kreatininclearance (CrCl) erhållen från en modifierad Schwartz-formel och räknades ut med doseringsalgoritmen som presenteras i avsnitt 4.2.

Farmakokinetiken för ganciklovir efter administrering med valganciklovir har också utvärderats i två studier på nyfödda och spädbarn med symtomatisk kongenital CMV-sjukdom. I den första studien fick 24 nyfödda barn i åldrarna 8 till 34 dagar 6 mg/kg ganciklovir intravenöst två gånger dagligen. Patienterna behandlades därefter med oralt valganciklovir där dosen med valganciklovir pulver till oral lösning varierade från 14 mg/kg till 20 mg/kg två gånger dagligen. Total behandlingstid var 6 veckor. En dos på 16 mg/kg två gånger dagligen med valganciklovir pulver till oral lösning gav en jämförbar ganciklovir-exponering som 6 mg/kg ganciklovir intravenöst två gånger dagligen till nyfödda. Exponeringen för ganciklovir som uppnåddes liknade också den effektiva dosen för vuxna som är 5 mg/kg intravenöst.

I den andra studien fick 109 nyfödda barn i åldrarna 2 till 30 dagar 16 mg/kg valganciklovir pulver till oral lösning två gånger dagligen under 6 veckor och därefter randomiserades 96 av 109 inkluderade patienter till att fortsätta få valganciklovir eller placebo under 6 månader. Medelvärdet för AUC_{0-12 h} var lägre jämfört med medelvärdet för AUC_{0-12 h} från den första studien. Följande tabell visar medelvärden för AUC, C_maxoch t½ inklusive standardavvikelser jämfört med data för vuxna:

PK Parameter	Vuxna	Barn (nyfödda och spädbarn)
	5 mg/kg GAN Singeldos (n=8)	6 mg/kg GAN Två gånger dagligen (n=19)	16 mg/kg VAL Två gånger dagligen (n=19)	16 mg/kg VAL Två gånger dagligen (n = 100)
AUC0-∞ (g.h/ml)	25,4 ± 4,32	-	-	-
AUC0-12h (g.h/ml)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmax (g/ml)	9,03 ± 1.26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-
t1/2 (h)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN = Ganciklovir, i.v. VAL = Valganciklovir, oralt

Dessa data är alltför begränsade för att dra några slutsatser angående effekt och doseringsrekommendationer till barn med kongenital CMV-infektion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Valganciklovir är en prodrug till ganciklovir och därför är de effekter som observerats med ganciklovir lika för valganciklovir. Toxiciteten av valganciklovir i prekliniska säkerhetsstudier var densamma som den som framkallades med ganciklovir vid exponeringsnivåer jämförbara eller lägre än de i människa efter en induktionsdos.

Fynden var gonadotoxicitet (cellförlust i testiklar) och njurtoxicitet (uremi, degeneration av celler) som var irreversibla, myelotoxicitet (anemi, neutropeni, lymfocytopeni) och gastrointestinal toxicitet (nekros av slemhinneceller) som var reversibel.

Ytterligare studier har visat att ganciklovir är mutagent, karcinogent, teratogent, embryotoxiskt, aspermatogent (dvs. försämrar fertiliteten hos hanar) och minskar fertiliteten hos honor.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna	Tablettdragering
Povidon K30	Opadry Pink YS-1-14519A innehållande:
Krospovidon	Hypromellos
Mikrokristallin cellulosa	Titandioxid (E 171)
Stearinsyra	Makrogol 400
	Röd järnoxid (E 172)
	Polysorbat 80

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

Burk:

Efter första öppnandet: 2 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/PVC/Aluminium/OPA blister: 10, 30, 60, 90, 120 filmdragerade tabletter.

HDPE-burk med barnskyddat polypropen-skruvlockoch aluminiumförsegling och bomullsinlägg.: 60 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

49851

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-12-17

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-02-24