Variquel

Information för alternativet: Variquel 1 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Läkemedelsverket 2015-11-03

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Variquel 1 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med pulver innehåller:

1 mg terlipressinacetat motsvarande 0,85 mg terlipressin.

1 ml rekonstituerad lösning innehåller 0,2 mg terlipressinacetat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Vitt till benvitt fast pulver och en klar, färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av blödande esofagusvaricer

4.2 Dosering och administreringssätt

Terlipressin är avsett att ges som akut behandling av akut blödande esofagusvaricer till dess endoskopisk terapi är tillgänglig.Efter den akuta behandlingen av esofagusvaricerna används vanligen terlipressin som adjuvant terapi till endoskopisk hemostas.

Dosering

Vuxna

Initialt ges 1–2 mg terlipressinacetat (motsvarande 1–2 injektionsflaskor med Variquel).

Beroende på patientens kroppsvikt kan dosen justeras enligt följande:
– Vikt under 50 kg: 1 mg.

– Vikt mellan 50 kg och 70 kg: 1,5 mg.

– Vikt över 70 kg:2 mg.

Efter den initiala injektionen kan dosen minskas till 1 mg var fjärde till var sjätte timme.

Äldre

Variquel bör användas med försiktighet till patienter äldre än 70 år (se avsnitt 4.4).

Barn och ungdomar

Variquel rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.4).

Njurinsufficiens

Variquel bör endast användas med försiktighet för patienter med kronisk njursvikt (se avsnitt 4.4).

Leverinsufficiens

En justering av dosen är inte nödvändig för patienter med leversvikt.

Administreringssätt

Det ungefärliga värdet för maximal daglig dos av Variquel är 120 μg/kg kroppsvikt.

Terapin skall begränsas till 2–3 dagar anpassat till sjukdomsutvecklingen.

Variquel löses upp med den medföljande vätskan och tillförs intravenöst.Den intravenösa injektionen bör ges under en period av en minut.För mer information om utspädning, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substanseneller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Variquel bör endast användas med försiktighet och under strikt övervakning hos patienter i följande fall:

septisk chock

bronkialastma, andningsbesvär
okontrollerad hypertension
cerebrala eller perifera vaskulära sjukdomar
hjärtarytmi
koronarinsufficiens eller tidigare myokardinfarkt
kronisk njurinsufficiens
äldre patienter > 70 år beroende på begränsad erfarenhet från denna grupp

graviditet (se avsnitt 4.6).

Även patienter med hypovolemi reagerar ofta med ökad vasokonstriktion och atypiska hjärtreaktioner.

På grund av terlipressinets svaga antidiuretiska effekt (endast 3 % av den antidiuretiska effekt som naturligt vasopressin har) bör särskilt patienter med redan störd elektrolytmetabolism övervakas beträffande eventuell hyponatremi och hypokalemi.

I princip bör användandet av läkemedlet begränsas till specialistenheter med möjlighet till regelbunden övervakning av hjärt-kärlsystemet, hematologi och elektrolyter.

I nödsituationer som kräver omedelbar behandling innan patienten skickas till sjukhus skall symtom på hypovolemi beaktas.

Terlipressin har ingen effekt på arteriell blödning.

För att förhindra lokal nekros på injektionsstället skall injektionen ges intravenöst.

Hudnekros:

Erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av hudischemi och nekros som inte är relaterade till injektionsstället (se avsnitt 4.8).Patienter med perifer venös hypertension eller morbid fetma tycks ha en större tendens till denna reaktion. Därför skall mycket stor försiktighet iakttas när terlipressin administreras till dessa patienter.

Torsade de pointes:

Kliniska prövningar och erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av förlängning av QT-intervall och ventrikulär arytmi inklusive "torsade de pointes" (se avsnitt 4.8). I de flesta fallen hade patienterna predisponerande faktorer som uttalad förlängning av QT-intervallet, elektrolytrubbningar (hypokalemi, hypomagnesemi) eller medicinering med samtidig effekt på QT-förlängningen. Därför bör mycket stor försiktighet iakttas vid användningen av terlipressin för patienter som tidigare har haft förlängning av QT-intervall, elektrolytrubbningar, samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet, t.ex. klass IA och III antiarrytmika, erytromycin, vissa antihistaminer och tricykliska antidepressiva eller medicinering som kan orsaka hypokalemi eller hypomagnesemi (t.ex. vissa diuretika) (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

Särskild försiktighet skall iakttas vid behandling av barn, ungdomar, äldre patienter, eftersom erfarenheten är begränsad och det inte finns några tillgängliga data beträffande doseringsrekommendationer för dessa speciella patientkategorier.

Efter rekonstituering med medföljande vätska innehåller detta läkemedel mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 5 ml, dvs. är näst intill "natriumfritt".

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Terlipressin förstärker den hypotensiva effekten av icke-selektiva β-blockerare i vena porta. Minskad hjärtfrekvens och hjärtminutvolym som följd av behandlingen kan hänföras till reflexogen hämning av hjärtaktiviteten via vagusnerven på grund av det förhöjda blodtrycket.Samtidig behandling med läkemedel som är kända för att kunna ge bradykardi (t.ex. propofol, sufentanil) kan orsaka allvarlig bradykardi.

Terlipressin kan leda till ventrikulär arytmi inklusive "torsade de pointes" (se avsnitten 4.4 och 4.8). Därför bör mycket stor försiktighet iakttas vid användningen av terlipressin för patienter med samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet, t.ex. klass IA och III antiarrytmika, erytromycin, vissa antihistaminer och tricykliska antidepressiva eller medicinering som kan orsaka hypokalemi eller hypomagnesemi (t.ex. vissa diuretika).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Användning av terlipressin rekommenderas inte under graviditet eftersom det har visats inducera livmodersammandragningar och ökat intrauterint tryck i tidig graviditet och kan minska genomblödningen i livmodern.Terlipressin kan ha skadliga effekter på graviditet och fostret.Spontanabort och missbildning har visats hos kanin efter behandling med terlipressin (se avsnitt 5.3).

Variquel bör därför endast användas på vital indikation med en fall till fall-bedömning särskilt i den första trimestern när blödningar inte kan kontrolleras med endoskopisk terapi.

Amning

Det är inte känt om terlipressin passerar över i modersmjölk.Det finns inga djurstudier om huruvida terlipressin passerar över i mjölk.En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. En bedömning om att fortsätta/upphöra med amningen eller att fortsätta/upphöra med behandlingen med terlipressin bör göras genom att man avväger fördelarna med amningen för barnet mot fördelarna av behandlingen med terlipressin för kvinnan.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

Biverkningar

Behandling av blödande esofagusvaricer med Variquel (1 mg intravenöst och mer) kan medföra följande biverkningar:

Tabell 1. Biverkningar rapporterade vid behandling av blödande esofagusvaricer med terlipressin

MedDRA organsystem	Biverkning (föredragen term)
Metabolism och nutrition
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Hyponatremi om vätska inte monitoreras
mycket sällsynta (<1/10 000)	hyperglykemi
Centrala och perifera nervsystemet
vanliga (≥1/100, <1/10)	huvudvärk
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	utlösande av konvulsiv sjukdom
mycket sällsynta (<1/10 000)	stroke
Hjärtat
vanliga (≥1/100, <1/10)	ventrikulär och supraventrikulär arytmi, bradykardi, tecken på ischemi på EKG
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	angina pectoris, akut ökad hypertoni, särskilt hos patienter som redan har hypertoni (i allmänhet minskar den spontant), förmaksflimmer, ventrikulära extrasystolier, takykardi, bröstsmärta, myokardinfarkt, vätskeöverbelastning med lungödem, hjärtsvikt, Torsade de pointes
mycket sällsynta (<1/10 000)	myokardischemi
Blodkärl
vanliga (≥1/100, <1/10)	hypertoni, hypotoni, perifer ischemi, perifer vasokonstriktion, blekt ansikte
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	intestinal ischemi, perifer cyanos, blodvallningar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	bröstsmärta, bronkospasm, andnöd, andningssvikt
sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	dyspné
Magtarmkanalen
vanliga (≥1/100, <1/10)	övergående krampartade buksmärtor, övergående diarré
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	övergående illamående, övergående kräkningar
Hud och subkutan vävnad
vanliga (≥1/100, <1/10)	blekhet
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Lymfangit, hudnekros som inte är relaterad till administreringsstället
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
vanliga (≥1/100, <1/10)	krampartad buksmärta (hos kvinnor)
Graviditet, puerperium och perinatalperiod
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	uterin hypertonus, uterin ischemi
ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)	livmodersammandragningar, minskat blodflöde till livmodern
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	nekros (vävnadsdöd) på injektionsstället

Erfarenheter gjorda efter att produkten har släppts ut på marknaden har visat på flera fall av hudischemi och nekros som inte är relaterade till injektionsstället (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta‑riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Den rekommenderade dosen skall inte överskridas eftersom risken för allvarliga cirkulatoriska biverkningar är dosberoende.

En akut hypertensiv kris, särskilt hos patienter med känd hypertoni kan kontrolleras med alfablockerare med kärlutvidgande effekt, t.ex. med 150 mikrogram klonidin intravenöst.

Vid behandlingskrävande bradykardi bör atropin ges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Hormoner, hypofysbaklobens hormoner, antidiuretiskt hormon, ADH

ATC-kod: H01BA04

Terlipressin minskar portal hypertension med samtidig minskning av blodcirkulationen i portakärl.Terlipressin drar samman den glatta esofagusmuskeln med konsekutiv kompression av esofagusvaricer.

Det inaktiva prehormonet terlipressin frigör långsamt bioaktivt lysin-vasopressin.Den metaboliska eliminationen äger rum samtidigt och inom en period av 4–6 timmar.Därför förblir koncentrationerna kontinuerliga över den effektiva minimidosen och under toxiska koncentrationer.

Terlipressins specifika effekter har fastställts enligt följande:

Magtarmsystem:

Terlipressin ökar spänningen i vaskulära och extravaskulära glatta muskelceller.Det ökade arteriella vaskulära motståndet leder till en minskning av hypervolemi i splanknikuskärlbädden. Den minskade arteriella blodförsörjningen leder till en minskning av trycket i den portala cirkulationen.De intestinala musklerna drar sig samtidigt samman, vilket ökar den intestinala motiliteten. Muskelväggen i esofagus drar sig också samman, vilket leder till att experimentellt inducerade varicer stängs.

Njurar:

Terlipressin har endast 3 % av den antidiuretiska effekt som naturligt vasopressin har.Denna restaktivitet har ingen klinisk signifikans.Blodcirkulationen i njurarna påverkas inte signifikant i normovolemiskt tillstånd.Blodcirkulationen i njurarna ökar dock i hypovolemiskt tillstånd.

Blodtryck:

Terlipressin inducerar en långsam hemodynamisk effekt som varar i 2–4 timmar.Det systoliska och diastoliska blodtrycket ökar något.Det har observerats en mer intensiv ökning i blodtrycket hos patienter med renal hypertension och generell åderförkalkning.

Hjärta:

Inga studier har rapporterat om kardiotoxiska effekter, inte ens vid högsta dos av terlipressin.Påverkan på hjärtat såsom bradykardi, arytmi och koronarinsufficiens förekommer eventuellt på grund av terlipressins reflektoriska eller direkta kärlsammandragande effekter.

Livmoder:

Terlipressin orsakar en signifikant minskning av blodflödet i myometrium och endometrium.

Hud:

Terlipressins kärlsammandragande effekter orsakar en signifikant minskning av blodcirkulationen i huden. Alla studier har rapporterat om tydlig blekhet i ansiktet och på kroppen.

Terlipressins huvudsakliga farmakologiska egenskaper är sammanfattningsvis dess hemodynamiska effekter och dess effekter på glatt muskulatur.Centraliseringseffekten vid hypovolemiskt tillstånd är en positiv biverkning hos patienter med blödande esofagusvaricer.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter intravenös bolusinjektion följer farmakokinetiken för terlipressin en tvåkompartmentmodell.Plasmahalveringstiden beräknades till 8–12 minuter i distributionsfasen (0–40 minuter) och 50–80 minuter i eliminationsfasen (40–180 minuter). Frigörandet av lysin-vasopressin fortsätter i minst 180 minuter.På grund av klyvningen av glycylgrupperna från terlipressin frigörs lysin-vasopressin långsamt och uppnår en maximal koncentration efter 120 minuter. Urin innehåller endast 1 % av det injicerade terlipressinet, vilket indikerar att det nästan metaboliseras fullständigt av endo- och exopeptidaser i lever och njurar.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data baserade på gängse studier avseende toxicitet med enkel och upprepad dosering samt gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.De enda effekter observerade hos djur, vid doser som är relevanta för människa, är de som kan hänföras till terlipressins farmakologiska aktivitet.

Följande biverkningar observerades i djurstudier med eventuell relevans vid klinisk användning:

På grund av dess farmakologiska effekt på glatt muskulatur kan Variquel inducera abort i den första trimestern.

En embryo-/fosterstudie på råttor visade inga biverkningar av terlipressin.Hos kaniner förekom aborter, förmodligen relaterade till maternell toxicitet och hos ett litet antal foster förekom benbildningsanomalier och ett enstaka fall av gomspalt.

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med terlipressin.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

En injektionsflaska med pulver innehåller:

Mannitol

Ättiksyra (för pH-justeringar)

En ampull med vätska innehåller:

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad:2 år

Skall användas omedelbart efter rekonstituering med vätskan från ampullen.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör läkemedlet användas omedelbart.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. För förvaringsanvisningar för färdigberedd produkt, se avsnitt 6.3.

Förpackningstyp och innehåll

Pulver:

Färglös injektionsflaska av typ I-glas med bromobutylgummipropp och aluminiumförsegling (flip-off).

En injektionsflaska innehåller 11 mg pulver.

Vätska:

Färglös ampull av typ I-glas, smältförseglad.

En ampull innehåller 5 ml vätska.

Förpackningsstorlekar:

1 injektionsflaska med pulver och 1 ampull med vätska.

5 injektionsflaskor med pulver och 5 ampuller med vätska.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Rekonstituera pulvret endast med den medföljande vätskan.

Förberedelse för injektion

Hela innehållet i ampullen med vätskan tillsätts långsamt till injektionsflaskan med pulvret. Injektionsflaskan rullas försiktigt tills pulvret är helt upplöst.Pulvret bör vara upplöst inom 10 sekunder.Resultatet är en klar färglös lösning.

Lösningen kan spädas ytterligare till 10 ml med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion.

Endast för engångsbruk.Kassera oanvänd lösning.

Lösningen bör kontrolleras visuellt avseende partiklar och missfärgning före administrering.

Använd inte Variquel om

– pulvret inte har lösts upp helt i den medföljande vätskan

– lösningen missfärgas efter upplösningen av pulvret.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

IS Pharmaceuticals Limited

Office Village, Chester Business Park

Chester

CH4 9QZ

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

28057

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-05-15/2011-06-07

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-11-03