Veregen

Läkemedelsverket 2016-04-18

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Veregen salva

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 g salva innehåller:

100 mg extrakt (som torrt extrakt, raffinerat) av Camellia sinensis (L.) O. Kuntze, folium (grönt teblad) (24‑56:1) motsvarande: 55‑72 mg av (-)-epigallokatekingallat.

Extraktionsmedel för första extraktionen: vatten

Hjälpämne(n) med känd effekt:

1 g salva innehåller:

50 mg propylenglykolmonopalmitostearat

350 mg isopropylmyristat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Salva

Brun, slät salva, fri från gryniga partiklar.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Veregen är avsett för kutan behandling av utvärtes genitala och perianala vårtor (condylomata acuminata) hos immunkompetenta patienter från 18 års ålder.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering för vuxna

Upp till 250 mg Veregen salva per doseringstillfälle, vilket motsvarar en sträng salva som är cirka 0,5 cm lång, appliceras tre gånger om dagen på alla utvärtes genitala och perianala vårtor (total dygnsdos 750 mg).

Behandlingstid

Behandling med Veregen ska fortgå tills alla vårtor har försvunnit, dock inte längre än totalt 16 veckor (max. behandlingstid), även om nya vårtor utvecklas under behandlingsperioden.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Veregen för barn och ungdomar under 18 år har inte undersökts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre personer

Ett otillräckligt antal äldre personer har behandlats med Veregen salva för att det ska vara möjligt att fastställa om deras behandlingssvar skiljer sig från yngre människors.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (t.ex. kliniskt relevant förhöjning av leverenzymer, ökning av bilirubin, ökning av INR) bör inte använda Veregen på grund av otillräckliga säkerhetsdata (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Administreringssätt

En liten mängd av Veregen ska appliceras på varje vårta med hjälp av fingrarna. Salvan appliceras på vårtorna så att de täcks helt med ett tunt lager salva (högst 250 mg totalt för samtliga vårtor per doseringstillfälle).

Appliceras endast på påverkade områden; applicering i vagina, urinröret och anus måste undvikas.

Appliceras inte på slemhinnor.

Endast för kutan användning.

Om en dos glöms bort, ska patienten bara fortsätta enligt behandlingsplanen.

Händerna bör tvättas före och efter applicering av Veregen. Det är inte nödvändigt att tvätta bort salvan från det behandlade området före nästa applicering.

Veregen ska tvättas bort från det behandlade området före sexuell aktivitet.

Kvinnliga patienter som använder tampong ska sätta in tampongen innan Veregen appliceras.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Undvik kontakt med ögonen, näsborrarna, läpparna och munnen.

Veregen ska inte appliceras på öppna sår, brusten eller inflammerad hud.

Behandling med Veregen rekommenderas inte förrän huden har läkt fullständigt efter föregående kirurgisk eller farmaceutisk behandling.

Veregen har inte utvärderats för behandling av vårtor i urinröret, vagina, cervix, rektum eller anus och får inte användas för behandling av sådana tillstånd.

Kvinnliga patienter med genitala vårtor i vulvaområdet ska använda salvan med försiktighet, eftersom behandling i detta område oftare är förenad med allvarliga lokala biverkningar (se avsnitt 4.8). Oavsiktlig applicering i vagina måste undvikas. I händelse av oavsiktlig applicering i vagina ska salvan omedelbart tvättas bort med varmt vatten och mild tvål.

Ej omskurna manliga patienter som behandlar vårtor under förhuden ska dra tillbaka förhuden och tvätta området dagligen för att förebygga fimos. Om tidiga tecken på striktur uppträder (t.ex. sårbildning, induration eller ökad svårighet att dra tillbaka förhuden) ska behandlingen avbrytas.

Nya vårtor kan utvecklas under behandlingen.

Kondom ska användas till dess att alla vårtor har försvunnit helt eftersom Veregen inte eliminerar HPV‑viruset och inte hindrar smittöverföring.

Veregen kan försvaga kondomer och pessar. Salvan ska därför tvättas bort från det behandlade området före användning av kondom och sexuell kontakt. Ytterligare preventivmetoder bör övervägas.

Om patientens sexpartner är infekterad är behandling av partnern tillrådlig för att förhindra reinfektion av patienten.

Utsätt inte det behandlade området för solljus eller UV‑strålning, eftersom Veregen inte har testats under sådana förhållanden.

Användning av ocklusiva förband ska undvikas (se avsnitt 4.8).

Veregen fläckar kläder och sängkläder.

Lindriga lokala hudreaktioner, som erytem, pruritus, irritation (främst sveda), smärta och ödem på applikationsstället, är mycket vanliga och bör inte föranleda behandlingsavbrott. De brukar klinga av efter de första behandlingsveckorna (se avsnitt 4.8).

Ett behandlingsavbrott kan vara indicerat vid kraftigare lokala hudreaktioner som orsakar oacceptabelt obehag, ökar i svårighetsgrad eller är förenade med en lymfkörtelreaktion. Behandlingen med Veregen kan återupptas när hudreaktionen har klingat av.

Om en vesikulär lokal reaktion uppträder, bör patienten rekommenderas att konsultera läkare för att utesluta genital herpesinfektion.

Effekten och säkerheten hos patienter som tar immunmodulerande läkemedel har inte undersökts. Sådana patienter bör inte använda Veregen salva.

Säkerheten och effekten vid behandling i mer än 16 veckor eller vid upprepade behandlingskurer har inte utretts.

Veregen innehåller propylenglykolmonopalmitostearat, som kan ge hudirritationer, och isopropylmyristat, som kan ge hudirritation och sensibilisering av huden.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

Samtidig användning av andra lokala behandlingar i vårtområdet bör undvikas (även som sittbad, topikalt applicerat zink, vitamin E osv.).

Samtidigt intag av orala högdoserade preparat med extrakt av grönt te (kosttillskott) bör undvikas (se avsnitt 4.8).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av Veregen hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Som en säkerhetsåtgärd är det lämpligt att undvika användning av Veregen under graviditet, även om den systemiska exponeringen för epigallokatekingallat förväntas vara låg efter dermal applicering.

Amning

Det är okänt om Veregen eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Inga effekter på det ammade spädbarnet/barnet förväntas, eftersom den systemiska exponeringen för epigallokatekingallat förväntas vara låg efter dermal applicering av Veregen.

Fertilitet

Det finns inga tecken på en effekt på fertiliteten hos råtta efter dermal (hane) respektive vaginal (hona) tillförsel (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Det är emellertid osannolikt att Veregen påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

I pivotala kliniska studier exponerades 400 studiedeltagare för kutan Veregen 10 % salva. (Dessutom exponerades 397 studiedeltagare för Veregen 15 % salva.) De mest frekvent rapporterade läkemedelsbiverkningarna var lokala hudreaktioner och reaktioner vid applikationsstället i området för vårtbehandling. Totalt sett upplevde 83,5 % av patienterna sådana biverkningar. De vanligaste observerade biverkningarna var erytem, pruritus, irritation (främst sveda), smärta, ödem, sår, indurationer och vesikler. De lokala reaktionerna var av lindrig svårighetsgrad hos 24,8 % och av måttlig svårighetsgrad hos 32,0 % (män 36,3 %, kvinnor 27,1 %). Allvarliga reaktioner rapporterades hos 26,8 % av patienterna minst en gång under behandlingen (män 20,8 %, kvinnor 33,5 %). Andelen studiedeltagare med minst en allvarlig, relaterad lokal reaktion var 26,3 % (87/331) för studiedeltagare med endast genitala vårtor, 23,1 % (6/26) hos studiedeltagare med anala vårtor och 32,6 % (14/43) hos studiedeltagare med anala och genitala vårtor.

Lindriga lokala hudreaktioner är relaterade till verkningsmekanismen och bör inte föranleda behandlingsavbrott.

Kvinnliga patienter med vårtor i vulva hade högre incidens av lokala hudreaktioner och reaktioner vid applikationsstället.

Fyra kvinnliga patienter (1 %) avbröt behandlingen en gång på grund av smärta, anestesi och dermatit vid applikationsstället. En kvinnlig patient (0,3 %) avbröt behandlingen med Veregen 10 % salva på grund av perineal sveda, smärta och klåda.

För en kvinnlig patient rapporterades allvarlig vulvovaginit under behandling med Veregen 10 % salva.

Fimos uppträdde hos 1,9 % (4/212) av de ej omskurna manliga studiedeltagarna.

Överkänslighet observerades hos 5/209 studiedeltagare (2,4 %) i en studie av hudsensibilisering. I händelse av överkänslighet mot Veregen 10 % bör behandlingen avbrytas.

Tabell 1: Biverkningar (rapporterade före och efter godkännande för försäljning) som var åtminstone möjligen relaterade till behandlingen med Veregen 10 % listade efter organsystem. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10) och mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100).

	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Lokala reaktioner vid applikationsstället som erytem, pruritus, irritation/sveda, smärta, sår, ödem, induration och vesikler	Lokala reaktioner vid applikationsstället som fjällning, vätskning, blödning och svullnad	Lokala reaktioner vid applikationsstället som missfärgning, obehag, torrhet, erosion, fissur, hyperestesi, anestesi, ärr, knuta, dermatit, överkänslighet, lokal nekros, papler och eksem
Blodet och lymfsystemet	-	Inguinal lymfadenit/lymfadenopati	-
Infektioner och infestationer	-	-	Infektion vid applikationsstället, pustler vid applikationsstället, genital herpesinfektion, stafylokockinfektion, uretrit, vaginal candidiasis, vulvovaginit
Njurar och urinvägar	-	-	Dysuri, urinträngningar, pollakisuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	-	Fimos	Balanit, dyspareuni
Hud och subkutan vävnad	-	-	Hudutslag och papulärt utslag

Biverkningar som observerades endast med den högre styrkan (Veregen 15 % salva).

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100):

Pyoderma, vulvit, uretral meatusstenos och vaginal flytning.

Biverkningar förekommer med högre incidens under ocklusiva förhållanden (se avsnitt 4.4).

Tidsförlopp för lokala reaktioner

Maximal genomsnittlig svårighetsgrad hos lokala reaktioner observerades under de första behandlingsveckorna.

Om leverbiverkningar

I litteraturen beskrivs fall av levertoxicitet efter oralt intag av högdoserade extrakt av grönt te. Kliniska och prekliniska studier, samt biverkningsrapportering efter marknadsintroduktion av Veregen, har inte påvisat några negativa effekter på leverfunktionen. För att öka mängden säkerhetsdata för Veregen bör dock alla tecken på leverfunktionsnedsättning under behandling med Veregen rapporteras till innehavaren av marknadsföringstillståndet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

752 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Inget fall av överdosering har rapporterats. I händelse av oavsiktligt oralt intag är symtomatisk behandling indicerad. Det finns ingen särskild antidot för Veregen. Ingen erfarenhet av oralt intag av produkten finns tillgänglig.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Kemoterapeutika för topikal användning, antivirala medel

ATC-kod: D06BB12

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

Verkningsmekanismen hos extraktet från grönt teblad är okänd.Som har visats i icke-kliniska studier verkar extraktet genom att hämma tillväxten av aktiverade keratinocyter och genom antioxidativa effekter vid applikationsstället. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.

Klinisk effekt och säkerhet

Resultaten från två fristående pivotala fas-III-studier av effekt och säkerhet på immunkompetenta patienter i åldern 18 år och uppåt visade att behandling med Veregen 10 % 3 gånger om dagen i upp till 16 veckor var signifikant effektivare än placebo vad avser fullständigt avlägsnande av alla utvärtes genitala och perianala vårtor (dvs. vårtor som fanns före behandlingen och vårtor som uppstod under behandlingen) enligt visuell bedömning.

I båda studierna var medianområdet med vårtor vid studiestart 48,5 mm²(intervall 12‑585 mm²) och medianantalet vårtor vid studiestart var 6 (intervall 2‑30).

Den använda medeldosen var 456,1 mg/dag (intervall 23,8‑1 283 mg/dag).

Hos 401 patienter som behandlades med Veregen 10 % salva var frekvensen av fullständigt avlägsnande av samtliga vårtor 52,4 % för båda könen, jämfört med 35,3 % hos 207 patienter som behandlades med placebo (oddskvot: 2,0 [95 % konfidensintervall 1,4‑2,9]; p<0,001). (ITT-analys; LOCF, patienter för vilka värden saknades hänfördes till ”utan fullständigt avlägsnande”.)

För kvinnliga patienter var frekvensen av fullständigt avlägsnande av samtliga vårtor 60,8 % jämfört med 43,8 % hos placebobehandlade kvinnliga patienter (p=0,001).

För manliga patienter var frekvensen av fullständigt avlägsnande av samtliga vårtor 44,8 % jämfört med 28,8 % hos placebobehandlade manliga patienter (p<0,005).

För Veregen-behandlade patienter som slutförde studierna var frekvensen av fullständigt avlägsnande av samtliga vårtor 60,7 % [210/346] (båda könen) jämfört med 44,2 % [73/165] hos placebobehandlade patienter.

För patienter som behandlades med Veregen 10 % var mediantiden till fullständigt avlägsnande av samtliga vårtor 16 veckor. Incidensen av visuell återkomst av vårtor efter behandling under en 3‑månaders uppföljningsperiod, hos patienter med fullständigt avlägsnade vårtor, var 6,5 % (13/201) hos dem som behandlats med Veregen 10 % och 5,8 % (4/69) hos placebobehandlade patienter.

För säkerhetsprofil se avsnitt 4.8 och 5.3.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Baserat på entydiga data erhållna från exponeringsstudier (topikal applicering av Veregen 15% och dryck på grön te) förväntas den systemiska exponeringen för katekiner efter dermal applicering av Veregen inte överstiga den systemiska exponeringen efter oralt intag av grönt te. Efter dermal applicering av 750 mg Veregen 15% (innehållande 72 mg epigallokatekingallat (EGCg), den huvudsakliga katekinen i Veregen), är C_maxför ECGg i plasma omkring 7 ng/ml, med 7,34 ng/ml som det högsta uppmätta värdet. Detta fynd var begränsat till enstaka patienter. Därför verkar det inte finnas någon indikation på systematisk systemisk exponering för katekiner efter topikal applicering av Veregen, som skulle överstiga exponeringen efter oralt intag i av grönt te, som är en etablerad globalt konsumerad dryck. C_maxsom rapporterats i litteraturen för EGCg efter oral administrering av drycker med grönt te ligger entydigt väl över de sporadiska koncentrationer som uppmätts hos patienter i exponeringsstudier (baserat på ett intag av EGCg> 50 mg: 1 kopp te ca 50-200 mg EGCg).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska säkerhetsdata erhölls med extraktet från grönt teblad eller den högre styrkan Veregen 15 % salva. Inga särskilda risker för människa kunde påvisas avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogenicitet (växtbaserad beredning). I konventionella studier av allmäntoxicitet kunde inga effekter utöver lokala effekter observeras vid användning av Veregen 15 % salva. Resultaten är helt tillämpliga för den lägre styrkan Veregen 10 % salva.

Biverkningar efter dermal applicering var begränsade till applikationsstället och utgjordes av dermal irritation, däribland erytem, ödem och inflammatoriska reaktioner. Svårighetsgraden hos dessa lokala symtom minskade över tid vid fortsatt behandling. Direkt applicering av Veregen 15 % salva i vagina, testat som en möjlig oavsiktlig administreringsväg hos människa, resulterade i svåra övergående lokala inflammatoriska svar. Studier på djur med Veregen 15 % salva tyder på en potential för hudsensibilisering.

Inga effekter på fertiliteten observerades hos hanråtta efter dermal applicering och hos honråtta efter vaginal applicering. Embryofetal utveckling påverkades inte efter vaginal applicering hos råtta. Efter subkutan administrering hos kaninobserverades maternell toxicitet som kännetecknades av påtaglig lokal irritation med minskad kroppsvikt och minskat födointag som följd. Detta resulterade i motsvarande effekter på fetal utveckling (minskad fetal vikt och fördröjd ossifikation). Inga belägg för teratogenicitet påvisades.

Efter oral administrering (inga kinetiska data tillgängliga) noterades vissa cefala abnormaliteter (hydrocefali, förstorad vänsterventrikel och/eller dilatering av plexus choroideus i hjärnan) hos enstaka foster i alla behandlade grupper av båda arter, men inte i kontrollgrupper. Den kliniska relevansen är okänd.

I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råtta, med vaginal administrering av Veregen 15 %, observerades biverkningar (maternell toxicitet inklusive dödfödslar).

Baserat på toxikokinetiska data från studier med vaginal och subkutan administrering har effekter på fertilitet och utveckling (reproduktionstoxicitet) förekommit vid betydligt högre systemiska koncentrationer än de som kan förväntas hos patienter.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vitt vaselin (innehåller all-rac‑α‑tokoferol)

Vitt vax

Isopropylmyristat

Oleylalkohol

Propylenglykolmonopalmitostearat

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Öppnad tub: Används inom 6 veckor.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 C

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Vit aluminiumtub med vitt HDPE‑lock och förseglad mynning.

En tub innehåller 15 g eller 30 g salva.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Azanta Danmark A/S

Tranegårdsvej 20

2900 Hellerup

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

47136

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2012-04-05

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-04-18