Viazet

Information för alternativet: Viazet 40 Mg/10 Mg Kapsel, Hård, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Viazet 40 mg/10 mg kapsel, hård

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller 40 mg rosuvastatin (som rosuvastatinzink) och 10 mg ezetimib

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapslar, hårda.

Omärkta självstängande av Coni Snap-typ, storlek 0, hård gelatinkapsel med rödfärgad topp och gul hylsa fylld med två tabletter. Kapselns längd är ca 21,7 mm (± 0,5 mm).

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Viazet är avsett som ett komplement till kosten vid behandling av primär hyperkolesterolemi hos vuxna och kan ersätta behandling med rosuvastatin och ezetimib i motsvarande doser.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Viazet ordineras till vuxna patienter vars hyperkolesterolemi är välbehandlad med administrering av de enskilda substanserna i separata beredningar i motsvarande doser som denna rekommenderade kombination.

Patienten bör ha en lipidsänkande kost och bör fortsätta med denna kost under behandlingen med Viazet.

Den rekommenderade dagliga dosen är en kapsel av den givna styrkan, med eller utan föda.

Viazet är inte lämplig för initial behandling. Initialbehandling, eller dosjustering vid behov, bör endast göras med de enskilda substanserna och efter att lämpliga doser fastställts, kan bytet göras till den fasta doskombinationen i lämplig styrka.

Viazet bör tas antingen ≥2 timmar före eller ≥4 timmar efter administrering av gallsyrabindande medel.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Viazet vid användning för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information beskrivs i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2, men inga doseringsrekommendationer kan fastställas.

Äldre

En startdos på 5 mg rosuvastatin rekommenderas för patienter >70 år (se avsnitt 4.4). Kombinationen är inte lämplig för initialbehandling. Initialbehandling, eller dosjustering vid behov, bör endast göras med de enskilda substanserna och efter att lämpliga doser fastställts, kan bytet göras till den fasta doskombinationen i lämplig styrka.

Dosering för patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen anpassning av dosen är nödvändig för patienter med mild till måttlig njurinsufficiens.

Den rekommenderade startdosen är 5 mg rosuvastatin för patienter med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance <60 ml/min). Den fasta doskombinationen är inte lämplig för initialbehandling. De enskilda substanserna i separata beredningar bör användas för att påbörja behandlingen eller vid dosjustering.

Viazet 40 mg/10 mg kapsel, hård är kontraindicerat hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion.

Användning av rosuvastatin till patienter med svårt nedsatt njurfunktion är kontraindicerat för alla doser (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Dosering för patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen anpassning av dosen är nödvändig för patienter med mild leverinsufficiens (5 till 6 på Child-Pugh-skalan). Behandling med Viazet rekommenderas inte för patienter med måttlig (7 till 9 på Child-Pugh-skalan) eller svår (>9 på Child-Pugh-skalan) leverinsufficiens (Se avsnitt 4.4 och 5.2.). Viazet är kontraindicerat för patienter med aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.3).

Etnisk härkomst

Förhöjd systemisk exponering av rosuvastatin har observerats hos personer av asiatisk härkomst (se avsnitt 4.4 och 5.2). Den rekommenderade startdosen rosuvastatin är 5 mg för patienter med asiatiskt påbrå. Den fasta doskombinationen är inte lämplig för initialbehandling. De enskilda substanserna i separata beredningar bör användas för att påbörja behandlingen eller vid dosjustering.

Viazet 40 mg/10 mg kapsel, hård är kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Genetisk polymorfism

Det är känt att specifika typer av genetisk polymorfism kan leda till ökad rosuvastatinexponering (se avsnitt 5.2). För patienter där sådana specifika typer av polymorfism är kända, rekommenderas en lägre dos av Viazet.

Dosering för patienter med predisponering för myopati

Den rekommenderade startdosen rosuvastatin är 5 mg för patienter med predisponerande faktorer för myopati (se avsnitt 4.4). Den fasta doskombinationen är inte lämplig för initialbehandling. De enskilda substanserna i separata beredningar bör användas för att påbörja behandlingen eller vid dosjustering.

Viazet 40 mg/10 mg kapsel, hård är kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Samtidig behandling

Rosuvastatin är ett substrat för olika transportproteiner (t.ex. OATP1B1 och BCRP). Risken för myopati (inklusive rabdomyolys) ökar när Viazet administreras samtidigt med vissa andra läkemedelsprodukter som kan öka plasmakoncentrationen av rosuvastatin till följd av interaktioner med dessa transportproteiner (t.ex. ciklosporin och vissa proteashämmare, inklusive kombinationer av ritonavir med atazanavir, lopinavir, och/eller tipranavir; se avsnitt 4.4 och 4.5). Om möjligt bör andra behandlingsalternativ övervägas och, om nödvändigt kan behandlingen med Viazet avbrytas tillfälligt. Vid situationer där samtidig administrering av dessa läkemedelsprodukter tillsammans med Viazet är oundviklig, ska nyttan och risken med samtidig behandling, samt justering av dosen rosuvastatin, noga övervägas (se avsnitt 4.5).

Administreringssätt

Oral användning.

Viazet bör tas varje dag vid samma tid på dygnet, med eller utan föda.

Kapseln ska sväljas hel med vatten.

4.3 Kontraindikationer

Viazet är kontraindicerat:

för patienter med överkänslighet mot de aktiva substanserna (rosuvastatin, ezetimib) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
för patienter med aktiv leversjukdom, inklusive oförklarad, bestående förhöjning av serumtransaminaser och all förhöjning av serumtransaminaser över 3 gånger den övre normalgränsen.
under graviditet och amning, samt för kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.
för patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min).
för patienter med myopati.
för patienter som samtidigt behandlas med ciklosporin.
för patienter med predisponerande faktorer för myopati/rabdomyolys. Dessa faktorer inkluderar:
hypotyreos
tidigare muskelsjukdom eller förekomst av ärftliga muskelsjukdomar i familjen
tidigare muskelsymtom vid användning av annan HMG-CoA-reduktashämmare eller fibrat
alkoholmissbruk
situationer där ökade plasmanivåer av rosuvastatin kan förekomma
patienter med asiatisk härkomst
samtidig användning av fibrater

(Se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.2).

4.4 Varningar och försiktighet

Påverkan på skelettmuskulatur

Effekter på skelettmuskulatur, t.ex. myalgi, myopati, och i ovanliga fall rabdomyolys, har rapporterats hos rosuvastatinbehandlade patienter vid alla doser och särskilt vid doser >20 mg. Som med andra HMG-CoA-reduktashämmare är rapporter efter marknadsintroduktionen angående rabdomyolys vid behandling med rosuvastatin vanligare för doser på 40 mg.

Efter marknadsintroduktionen av ezetimib har det rapporterats fall av myopati och rabdomyolys. Dock har rabdomyolys väldigt sällan rapporterats vid monoterapi med ezetimib och väldigt sällan när ezetimib använts som tillägg till andra läkemedel som har förknippats med ökad risk för rabdomyolys. Vid misstanke om myopati baserat på muskelsymtom, eller om det bekräftas via nivån av kreatinkinas, ska behandling med ezetimib, eventuella statiner och andra läkemedel som har en känd koppling till ökad risk för rabdomyolys som patienten samtidigt tar, omedelbart avbrytas. Alla patienter som påbörjar behandling ska uppmanas att omedelbart rapportera oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet i musklerna (se avsnitt 4.8).

Leverpåverkan

Vid kontrollerade patientförsök med samtidig administrering av ezetimib och statiner har efterföljande förhöjd transaminasnivå observerats (≥3 gånger den övre normalgränsen).

Det rekommenderas att tester för kontroll av leverfunktioner utförs 3 månader efter påbörjad behandling med rosuvastatin. Behandling med rosuvastatin bör avbrytas eller reduceras i dos om nivån på serumtransanimaser är högre än 3 gånger den övre normalgränsen. Rapporteringsfrekvensen för allvarliga leverincidenter (i huvudsak förhöjda levertransaminaser) efter marknadsintroduktionen är högre för doser av rosuvastatin på 40 mg.

För patienter med sekundär hyperkolesterolemi orsakad av hypotyreos eller nefrotiskt syndrom bör den underliggande sjukdomen behandlas innan behandling med Viazet påbörjas.

På grund av de okända effekterna av ökad exponering av ezetimib hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion, rekommenderas inte Viazet (se avsnitt 5.2).

Njurpåverkan

Proteinuri, som kan upptäckas genom test med urinsticka och i huvudsak av tubulär natur, har observerats hos patienter vid högre doser av rosuvastatin, särskilt vid 40 mg, och var i de flesta fall övergående eller intermittent. Proteinuri har inte påvisats kunna förutsäga akut eller progressiv njursjukdom (se avsnitt 4.8).

Efter marknadsintroduktion är rapporteringsfrekvensen för allvarliga njurincidenter högre för dosen på 40 mg. En bedömning av njurfunktionen bör övervägas (minst var tredje månad) under rutinuppföljning av patienter som behandlas med en dos på 40 mg.

Mätning av kreatinkinas

Kreatinkinas (CK) bör inte mätas efter fysisk ansträngning eller om det finns andra sannolika orsaker till förhöjd CK som kan påverka tolkningen av resultaten.

Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda (>5 gånger den övre normalgränsen) ska ett uppföljande test utföras inom 5-7 dagar. Om det andra testet bekräftar en CK-nivå >5 gånger den övre normalgränsen bör behandling inte påbörjas.

Fusidinsyra

Viazet får inte samadministreras med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där användning av systemisk fusidinsyra anses nödvändig ska statinbehandlingen avbrytas under fusidinsyrabehandlingen. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått en kombination av fusidinsyra och statiner (se avsnitt 4.5). Patienten ska rådas att uppsöka läkare om denne upplever symtom på muskelsvaghet, smärta eller ömhet.

Statinbehandling kan återinsättas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I undantagsfall, när en förlängd systemisk fusidinsyrabehandling är nödvändig, t.ex. för behandling av svåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av Viazet och fusidinsyra endast övervägas från fall till fall och under noggrann medicinsk övervakning.

Innan behandlingen

Viazet, liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare, bör ordineras med försiktighet till patienter med predisponerande faktorer för myopati/rabdomyolys. Dessa faktorer inkluderar:

nedsatt njurfunktion
hypotyreos
tidigare muskelsjukdom eller förekomst av ärftliga muskelsjukdomar i familjen
tidigare muskelsymtom vid användning av en annan HMG-CoA-reduktashämmare eller fibrat
alkoholmissbruk
ålder >70 år
situationer där förhöjda plasmanivåer kan uppstå (se avsnitt 5.2)
samtidig användning av fibrater

För dessa patienter bör riskerna med behandlingen beaktas i förhållande till den möjliga nyttan. Klinisk uppföljning rekommenderas för dessa patienter. Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda (>5 gånger den övre normalgränsen) bör behandling inte påbörjas.

Under behandlingen

Patienter ska uppmanas att omedelbart rapportera oförklarlig muskelsmärta, muskelsvaghet eller kramper, särskilt i samband med sjukdomskänsla eller feber. CK-nivåer bör mätas hos dessa patienter. Behandlingen bör avbrytas om CK-nivåerna är markant förhöjda (>5 gånger den övre normalgränsen) eller om muskelsymtomen är svåra och orsakar dagliga besvär (även om CK-nivåerna är ≤5 gånger den övre normalgränsen). Rutinkontroll av CK-nivåer hos asymtomatiska patienter är inte befogad.

Det har förekommit mycket sällsynta rapporter om immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med statiner, inklusive rosuvastatin. IMNM karakteriseras kliniskt genom proximal muskelsvaghet och förhöjda serumnivåer av kreatinkinas, vilka dröjer sig kvar trots avbruten statinbehandling.

I kliniska försök har inga belägg för ökad skelettmuskelpåverkan kunnat påvisas hos det lilla antal patienter med samtidig behandling med rosuvastatin och andra läkemedel. Dock har en ökad förekomst av myosit och myopati observerats hos patienter som får andra HMG-CoA-reduktashämmare tillsammans med fibrater, inklusive gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsyra, antimykotika (azoler), proteashämmare och makrolidantibiotika. Gemfibrozil ökar risken för myopati när den ges samtidigt med vissa HMG-CoA-reduktashämmare. Därför rekommenderas inte kombinationen av Viazet och gemfibrozil. Nyttan med ytterligare förändringar av lipidnivåerna genom kombinerad användning av Viazet med fibrater eller niacin bör noga vägas mot de potentiella riskerna med sådana kombinationer. Dosen på 40 mg är kontraindicerad vid samtidig användning av en fibrat (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Viazet bör inte användas för patienter med akuta, allvarliga tillstånd som tyder på myopati eller som är

predisponerande för utveckling av njursvikt sekundärt till rabdomyolys (t.ex. sepsis, hypotension, större operationer, trauma, allvarlig metabolisk-, endokrin- eller elektrolytstörning; eller vid okontrollerade krampanfall).

Etnisk härkomst

Farmakokinetiska studier av rosuvastatin visar en förhöjd exponering hos personer med asiatisk härkomst jämfört med kaukasier (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Proteashämmare

Ökad systemisk exponering av rosuvastatin har observerats hos patienter som får rosuvastatin samtidigt med olika proteashämmare i kombination med ritonavir. Både fördelen med den lipidsänkande effekten av Viazet hos HIV-patienter som får proteashämmare och potentiellt förhöjda plasmakoncentrationer av rosuvastatin vid behandling med proteashämmare bör övervägas. Samtidig användning med vissa proteashämmare rekommenderas inte, såvida dosen av Viazet inte justeras (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Interstitiell lungsjukdom

Ovanliga fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats för vissa statiner, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Det kan visa sig som dyspné, icke-produktiv hosta och försämrad allmänhälsa (trötthet, viktnedgång och feber). Om det misstänks att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom bör statinbehandlingen avbrytas.

Diabetes mellitus

Det finns viss evidens som tyder på att statiner höjer blodsockret. Hos vissa patienter med hög risk för att insjukna i diabetes kan statiner ge upphov till nivåer av hyperglykemi som fordrar diabetesvård. Risken uppvägs dock av den sänkta vaskulära risken med statiner, och bör därför inte föranleda en avbruten statinbehandling. Patienter i riskzonen (fasteglukos på 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertension) bör övervakas både kliniskt och biokemiskt i enlighet med nationella riktlinjer.

I JUPITER-studien rapporterades en förekomst av diabetes mellitus på 2,8 % med rosuvastatin och 2,3 % med placebo, till större delen hos patienter med en fasteglukos på 5,6 till 6,9 mmol/l.

Fibrater

Det har inte fastställts hur säkert och effektivt det är att administrera ezetimib tillsammans med fibrater.

Vid misstanke om kolelitiasis hos patienter som behandlas med Viazet och fenofibrat indikeras en gallblåseundersökning och behandlingen bör avbrytas (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Antikoagulantia

Om Viazet ska användas tillsammans med warfarin, en annan kumarinantikoagulant eller fluindion, ska INR-värdet övervakas (se avsnitt 4.5).

Ciklosporin

Se avsnitt 4.3 och 4.5.

Pediatrisk population

Säkerhet och verkan av Viazet vid användning för barn under 18 år har ännu inte fastställts, och därför rekommenderas inte användning till denna grupp.

Leversjukdom och alkohol

Viazet bör användas med försiktighet hos patienter som konsumerar stora mängder alkohol och/eller har en tidigare leversjukdom.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kontraindicerade kombinationer

Ciklosporin: Vid samtidig behandling med rosuvastatin och ciklosporin var AUC-värden i genomsnitt 7 gånger högre än hos friska frivilliga (se avsnitt 4.3). Plasmakoncentrationerna av ciklosporin påverkades inte vid samtidig behandling med rosuvastatin.

Samtidig behandling med Viazet och ciklosporin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

I en studie av åtta njurtransplantationspatienter, med en kreatinclearance på > 50 ml/min och en stabil ciklosporindos, resulterade en enskild dos av ezetimib på 10 mg i en 3,4-faldig ökning (spann 2,3 till 7,9 ‑faldig) av genomsnittlig AUC av total ezetimib jämfört med en frisk kontrollpopulation, i en annan studie, som fick enbart ezetimib (n=17). I en annan studie av en njurtransplantationspatient med svårt nedsatt njurfunktion, där patienten fick ciklosporin och flera andra läkemedel, uppvisades en 12-faldigt högre exponering av total ezetimib jämfört med en samtidig kontrollpopulation som fick enbart ezetimib. I en övergångsstudie på två perioder med tolv friska individer, resulterade en daglig behandling med 20 mg ezetimib under 8 dagar med en 100 mg dos ciklosporin på dag 7 i en genomsnittlig ökning av ciklosporin AUC på 15 % (spannet 10 % minskning till 51 % ökning), jämfört med enbart en 100 mg dos ciklosporin.

Ingen kontrollerad studie har genomförts angående effekt av samtidig administrering av ezetimib på ciklosporinexponeringen hos njurtransplantationspatienter.

Gemfibrozil och andra lipidsänkande produkter: Dosen på 40 mg rosuvastatin är kontraindicerad vid samtidig användning av en fibrat (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Icke-rekommenderade kombinationer

Proteashämmare: Även om den exakta interaktionsmekanismen är okänd kan samtidig behandling med proteashämmare kraftigt höja exponeringen av rosuvastatin (se tabell i avsnitt 4.5). Exempelvis visade en farmakokinetisk studie med friska frivilliga att samtidig behandling med 10 mg rosuvastatin och en kombinationsprodukt av två proteashämmare (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) på cirka 3 respektive 7 gånger förhöjning av rosuvastatin AUC och Cmax. Samtidig användning av rosuvastatin och vissa kombinationer av proteashämmare kan övervägas efter att noga ha övervägt justering av rosuvastatindosen baserat på den förväntade ökningen av rosuvastatinexponeringen (se avsnitt 4.2, 4.4 och tabell i 4.5).

Kombinationen är inte lämplig för inledande behandling. Inledning av behandling, eller dosjustering vid behov, bör endast göras med de enskilda substanserna och efter fastställning av lämpliga doser kan bytet göras till den fasta doskombinationen i lämplig styrka.

Transportproteinhämmare: Rosuvastatin är ett substrat för vissa transportproteiner, inklusive transportproteinet OATP1B1 för leverupptag och transportproteinet BCRP. Samtidig behandling med Viazet och läkemedel som hämmar dessa transportproteiner kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av rosuvastatin och ökad risk för myopati (se avsnitt 4.2, 4.4 och tabellen i 4.5).

Gemfibrozil och andra lipidsänkande produkter: Samtidig användning av rosuvastatin och gemfibrozil resulterade i en fördubbling av Cmax och AUC för rosuvastatin (se avsnitt 4.4). Baserat på data från specifika interaktionsstudier förväntas ingen farmakokinetiskt releveant interaktion med fenofibrat, dock kan farmakodynamisk interaktion uppstå.

Gemfibrozil, fenofibrat, andra fibrater och lipidsänkande doser (> eller lika med 1 g/dag) av niacin (nikotinsyra) ökar risken för myopati när de ges samtidigt med HMG-CoA-reduktashämmare, vilket antagligen beror på att de kan ge upphov till myopati när de ges enskilt.

Hos patienter som får fenofibrat och ezetimib bör läkare vara medvetna om risken för kolelitiasis och sjukdomar i gallblåsan (se avsnitt 4.4 och 4.8). Vid misstanke om kolelitiasis hos patienter som behandlas med ezetimib och fenofibrat indikeras en gallblåseundersökning och behandlingen bör avbrytas (se avsnitt 4.8). Samtidig behandling med fenofibrat eller gemfibrozil resulterade i en måttlig ökning av ezetimib totalkoncentration (cirka 1,5 respektive 1,7 gånger). Samtidig behandling med ezetimib och andra fibrater har inte undersökts. Fibrater kan öka kolesterolutsöndringen i gallan och leda till kolelitiasis. I djurförsök ökade ibland ezetimib kolesterolen i gallan i gallblåsan, men inte hos alla arter (se avsnitt 5.3). En litogenisk risk i samband med behandling med ezetimib kan inte uteslutas.

Fusidinsyra: Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka med samtidig systemisk administrering av fusidinsyra med statiner. Mekanismen för denna interaktion (oavsett om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller både och) är ännu okänd. Rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) har förekommit hos patienter som fått denna kombination.

Om behandling med systemisk fusidinsyra är nödvändig ska rosuvastatinbehandlingen avbrytas under fusidinsyrabehandlingen. Se även avsnitt 4.4.

Andra interaktioner

Antacida: Samtidig dosering av rosuvastatin och antacida lösningar innehållande aluminium och magnesiumhydroxid resulterade i en minskad plasmakoncentration av rosuvastatin på cirka 50 %. Denna effekt minskade när antacida administrerades 2 timmar efter rosuvastatin. Den kliniska relevansen för denna interaktion har inte studerats.

Samtidig behandling med antacida sänkte absorptionshastigheten för ezetimib, men hade ingen effekt på biotillgängligheten. Den sänkta absorptionshastigheten bedöms inte vara kliniskt signifikant.

Erytromycin: Samtidig användning av rosuvastatin och erytromycin resulterade i en minskning på 20 % av AUC0-t och en minskning på 30 % av Cmax för rosuvastatin. Denna interaktion kan vara orsakad av den ökade tarmmotiliteten till följd av erytromycin.

Cytokrom P450-enzymer: In vitro- och in vivo-studier visar att rosuvastatin varken hämmar eller inducerar cytokrom P450-isoenzymer. Rosuvastatin är dessutom ett dåligt substrat för dessa isoenzymer. Därför förväntas inga läkemedelsinteraktioner till följd av cytokrom P450-medierad metabolism. Inga kliniskt relevanta interaktioner har observerats mellan rosuvastatin och antingen flukonazol (en hämmare av CYP2C9 och CYP3A4) eller ketokonazol (en hämmare av CYP2A6 and CYP3A4).

Prekliniska studier har visat att ezetimib inte inducerar cytokrom P450-metaboliserande enzymer. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan ezetimib och läkemedel som metaboliseras av cytokromer P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, och 3A4, eller N-acetyltransferas.

Vitamin K-antagonister: Som med andra HMG-CoA-reduktashämmare kan initiering av behandling eller dosökning av rosuvastatin hos patienter som samtidigt behandlas med vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin eller andra kumarinantikoagulantia) resultera i en minskning av INR. Upphörande eller dossänkning av rosuvastatin kan resultera i en minskning av INR. I sådana fall bör INR kontrolleras.

Samtidig behandling med ezetimib (10 mg en gång dagligen) hade ingen effekt på biotillgängligheten av warfarin och protrombin i en studie med tolv friska vuxna män. Däremot finns rapporter efter marknadsintroduceringen om ökad INR hos patienter där ezetimib lades till behandling med warfarin eller fluindion. Om Viazet kompletterar warfarin, en annan kumarinantikoagulant, eller fluindion, ska INR-värdet övervakas (se avsnitt 4.4).

Orala preventivmedel/hormonell substitutionsbehandling (HRT): Samtidig användning av rosuvastatin och orala preventivmedel resulterade i en ökning av etinylestradiol och levonorgestrel AUC på 26 % respektive 34 %. Dessa förhöjda plasmanivåer bör beaktas vid val av dos för orala preventivmedel. Det finns ingen farmakokinetisk information angående individer som tar rosuvastatin och HRT, och därmed kan en liknande effekt inte uteslutas. Kombinationen har dock använts i stor omfattning i kliniska kvinnostudier och tolererades då väl.

I kliniska interaktionsstudier påverkade ezetimib inte farmakokinetiken hos orala preventivmedel (etinylestradiol och levonorgestrel).

Kolestyramin: Samtidig användning med kolestyramin minskade genomsnittlig AUC för total ezetimib (ezetimib + ezetimib glukuronid) med cirka 55 %. Den inkrementella minskningen av LDL-kolesterol till följd av tillsättningen av ezetimib till kolestyramin kan komma att minskas av denna interaktion (se avsnitt 4.2).

Statiner: Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner observerades när ezetimib administrerades med atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin eller rosuvastatin.

Andra läkemedel: Baserat på information från specifika interaktionsstudier förväntas ingen kliniskt relevant interaktion mellan rosuvastatin och digoxin.

I kliniska interaktionsstudier hade ezetimib ingen effekt på de farmakokinetiska egenskaperna hos dextrometorfan, digoxin, glipizid, tolbutamid eller midazolam vid samtidig behandling. Samtidig behandling av cimetidin och ezetimib påverkade inte biotillgängligheten hos ezetimib.

Interaktioner som kräver dosjusteringar av rosuvastatin (se även tabellen nedan)

När det är nödvändigt att administrera rosuvastatin tillsammans med andra läkemedel som är kända för att öka exponeringen för rosuvastatin bör doserna justeras. Börja med en dos rosuvastatin på 5 mg dagligen om den förväntade ökningen av exponeringen (AUC) är cirka 2 gånger eller högre. Den maximala dagliga dosen bör justeras så att den förväntade exponeringen för rosuvastatin sannolikt inte överskrider en daglig dos rosuvastatin på 40 mg tagen utan interagerande läkemedel, t.ex. en dos på 20 mg rosuvastatin med gemfibrozil (ökning 1,9 gånger), och en dos på 10 mg rosuvastatin med kombinationen atazanavir/ritonavir (ökning 3,1 gånger).

Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för rosuvastatin (AUC; i fallande omfattning) från publicerade kliniska prövningar

Dosregim för interagerande läkemedel	Dosregim för rosuvastatin	Förändring av AUC för rosuvastatin*
Ciklosporin 75 mg BID till 200 mg BID, 6 månader	10 mg OD, 10 dagar	7,1-faldig↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dagar	10 mg, engångsdos	3,1-faldig↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dagar	10 mg engångsdos	2,8- faldig ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dagar	20 mg OD, 7 dagar	2,1-faldig↑
Klopidogrel 300 mg som laddningsdos, följt av 75 mg vid 24 timmar	20 mg, engångsdos	2-faldig ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dagar	80 mg, engångsdos	1,9-faldig↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dagar	10 mg, engångsdos	1,6-faldig↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dagar	10 mg OD, 7 dagar	1,5-faldig↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dagar	10 mg, engångsdos	1,4-faldig↑
Dronedaron 400 mg BID	Ej tillgänglig	1,4-faldig↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dagar	10 mg, engångsdos	1,4-faldig↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dagar	10 mg, engångsdos	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dagar	40 mg, 7 dagar	↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dagar	10 mg, engångsdos	↔
Fenofibrat 67 mg TID, 7 dagar	10 mg, 7 dagar	↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dagar	20 mg, engångsdos	↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dagar	80 mg, engångsdos	↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dagar	80 mg, engångsdos	↔
Erytromycin 500 mg QID, 7 dagar	80 mg, engångsdos	20 % ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 dagar	20 mg, engångsdos	47 % ↓

*Data som anges som en x-faldig förändring representerar förhållandet mellan samtidig administrering och enbart rosuvastatin. Data som anges som en %-förändring representerar % i skillnad jämfört med enbart rosuvastatin.

Ökningar anges som “↑”, ingen förändring som “↔”, minskning som “↓”

**Flera interaktionsstudier har utförts med olika doseringar av rosuvastatin, tabellen visar det största förhållandet OD = en gång dagligen; BID = två gånger dagligen; TID = tre gånger dagligen; QID = fyra gånger dagligen

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Viazet är kontraindicerat vid graviditet och amning.

Kvinnor i fertil ålder bör använda preventivmedel.

Graviditet

Rosuvastatin:Eftersom kolesterol och andra ämnen i kolesterolsyntesen är nödvändiga för fostrets utveckling överväger de potentiella riskerna med HMG-CoA-reduktashämning nyttan med behandlingen under graviditet.

Studier på djur har gett begränsat stöd för reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3). Om en patient blir gravid under behandling med Viazet bör behandlingen avbrytas omedelbart.

Ezetimib:Ingen klinisk information finns angående användning av ezetimib under graviditet.

Studier på djur angående monoterapi med ezetimib ger inga bevis för direkt eller indirekt skadliga effekter på graviditet, fosterutveckling, födsel eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

Amning

Rosuvastatin: Hos råttor utsöndras rosuvastatin i modersmjölken. Det finns ingen information angående utsöndring av rosuvastatin i modersmjölken hos människor (se avsnitt 4.3).

Ezetimib: Studier på råttor visar att ezetimib utsöndras i modersmjölken. Det är okänt om ezetimib utsöndras i modersmjölken hos människor.

Fertilitet

Ingen klinisk information finns angående effekter av ezetimib på fertiliteten hos människor. Ezetimib hade ingen effekt på fertiliteten hos han- eller honråttor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Viazet har ingen eller försumbar effekt på förmågan att köra fordon eller använda maskiner. Inga studier för att avgöra effekten av rosuvastatin och/eller ezetimib på förmågan att köra fordon eller använda maskiner har utförts. Vid fordonskörning eller användning av maskiner bör man vara medveten om att yrsel kan förekomma under behandlingen.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som förekommer med rosuvastatin är i regel milda och övergående. I kontrollerade kliniska prövningar avbröt färre än 4 % av patienterna behandlingen pga. biverkningar.

I kliniska studier på upp till 112 veckor administrerades 10 mg ezetimib dagligen i monoterapi till 2396 patienter, med en statin till 11 308 patienter eller med en fenofibrat till 185 patienter. Biverkningarna var i regel milda och övergående. Den totala incidensen av biverkningar var snarlik mellan ezetimib och placebo. Även andelen avbrutna behandlingar pga. biverkningar var jämförbar mellan ezetimib och placebo.

Enligt tillgängliga data tog 1200 patienter kombinationen rosuvastatin och ezetimib i kliniska studier.

Enligt litteraturen är de vanligaste biverkningarna relaterade till kombinationen rosuvastatin-ezetimib för behandling av patienter med hyperkolesterolemi ökade levervärden, mag-tarmproblem och muskelvärk.

Dessa är kända biverkningar för de aktiva substanserna. Dock kan en farmakodynamisk interaktion mellan rosuvastatin och ezetimib inte uteslutas angående biverkningar (se avsnitt 5.2).

Tabell över biverkningar

Biverkningsfrekvenserna rangordnas enligt följande:

Vanliga (≥1/100 till <1/10); Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100); Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000); Mycket sällsynta (<1/10 000); Okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Okänd frekvens
Blodet och lymfsystemet			trombo-cytopeni²		trombo-cytopeni⁵
Immunsystemet			överkänslig-hetsreaktioner inklusive angioödem²		Överkänslig-het (inklusive utslag, nässelutslag, anafylaxi och angioödem) ⁵
Endokrina systemet	diabetes mellitus^1, 2
Metabolism och nutrition		minskad aptit³
Psykiska störningar					depression^2,5
Centrala och perifera nervsystemet	huvudvärk^2,4, yrsel²	parestesi⁴		poly-neuropati², minnesförlust²	perifer neuropati² sömn-störningar (sömnlöshet och mar- drömmar)² yrsel⁵; parestesi⁵
Vaskulära systemet		blod- vallningar³; hypertension³
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		hosta³			hosta², dyspné^2,5
Magtarm- kanalen	förstoppning², illamående², buksmärtor^2,3diarré³; gaser³	dyspepsi³; gastroeso-fageal reflux-sjukdom³; illamående³ muntorrhet⁴; gastrit⁴	pankreatit²		diarré², pankreatit⁵; förstoppning⁵
Lever och gallvägar			förhöjda levertrans-aminaser²	gulsot², hepatit²	hepatit⁵, gallsten⁵, cholecystit⁵
Hud och subkutan vävnad		klåda^2,4, utslag^2,4, nässelutslag^2,4			Stevens-Johnsons syndrom² erythema multiforme⁵
Muskulo-skeletala systemet och bindväv	myalgi^2,4	artralgi³; muskel-spasmer³; nackvärk³ ryggvärk⁴; muskel-svaghet⁴; smärta i extremiteter⁴	myopati (inklusive myosit)², rabdomyolys²	artralgi²	immun-medierad nekroti-serande-myopati², sensjukdomar, ibland med ruptor som komplikation²artralgi⁵, myalgi⁵; myopati/ rabdomyolys ⁵ (se avsnitt 4.4)
Njurar och urinvägar				hematuri²
Reproduktions-organ och bröstkörtel				gynekomasti²
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings- stället	asteni² trötthet³	bröstsmärtor³,asteni⁴; perifert ödem⁴			ödem² asteni⁵
Undersök-ningar	förhöjd ALT och/eller AST⁴	Förhöjd ALT och/eller AST³; ökning av kreatinfoso-kinas (CPK) i blodet³; förhöjning av gamma-glutamyltransfera³; onormala värden vid lever-funktionstest³

¹ Frekvensen beror på om riskfaktorer föreligger eller ej (fasteglukos ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m², förhöjda triglycerider, tidigare hypertension) – för rosuvastatin.

²Biverkningsprofil för rosuvastatin baserad på data från kliniska studier och omfattande kunskap efter marknadsintroduktion.

³ Ezetimib i monoterapi. Biverkningar observerades hos patienter som behandlades med ezetimib (N=2396) och vid en högre incidens än för placebo (N=1159)

⁴Ezetimib administrerad tillsammans med en statin. Biverkningar observerades hos patienter som behandlades med ezetimib och en statin (N=11308) och vid en högre incidens än vid administrering av enbart statin (N=9361).

⁵ Ytterligare biverkning från rapporter efter marknadsintroduktion. Eftersom dessa biverkningar har identifierats i spontana rapporter är deras verkliga frekvens okänd och kan inte beräknas.

Som med andra HMG-CoA-reduktashämmare tenderar biverkningarna att vara dosberoende.

Njurpåverkan: Proteinuri, som kan upptäckas med urinsticka och i huvudsak av tubulär natur, har observerats hos patienter som behandlads med rosuvastatin. Förändringar av protein i urinen från inga eller små mängder till ++ eller mer observerades hos <1% av patienterna vid något tillfälle under behandling med 10 och 20 mg, och hos cirka 3% av patienterna som behandlades med 40 mg. En mindre ökning från inga eller små mängder till + observerades vid doser på 20 mg. I de flesta fall minskar eller försvinner proteinuri spontant vid fortsatt behandling. Granskning av data från kliniska prövningar och erfarenheter efter marknadsintroduktion har inte visat något samband mellan proteinuri och akut eller progressiv njursjukdom.

Hematuri har observerats hos patienter som behandlats med rosuvastatin, men data från kliniska studier visar att förekomsten är låg.

Påverkan på skelettmuskulatur: Effekter på skelettmuskulatur, t.ex. myalgi, myopati (inklusive myosit), och, i ovanliga fall rabdomyolys med eller utan akut njursvikt har rapporterats för rosuvastatinbehandlade patienter vid alla doser och särskilt vid doser >20 mg.

En dosrelaterad ökning av CK-nivåer har observerats hos patienter som tar rosuvastatin. I de flesta fallen var effekterna milda, asymtomatiska och övergående. Om CK-nivåerna är förhöjda (>5x övre normalgränsen) bör behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.4).

Leverpåverkan: Som med andra HMG-CoA-reduktashämmare har en ökning av transaminaser observerats hos ett litet antal patienter som behandlas med rosuvastatin. I de flesta fallen var effekterna milda, asymtomatiska och övergående.

Följande biverkningar har rapporterats för vissa statiner:

Nedsatt sexuell förmåga
Sällsynta fall av interstitiell lungsjukdom, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.4)

Rapporteringsfrekvensen av rabdomyolys, allvarlig påverkan på njurar och lever (främst ökade levertransaminaser) är högre vid doser av rosuvastatin på 40 mg.

Laboratorievärden

I kontrollerade kliniska försök av monoterapi var incidensen av kliniskt viktiga ökningar av serumtransaminaser (ALT och/eller AST ≥3x övre normalgräns) jämförbar mellan ezetimib (0,5 %) och placebo (0,3 %). Vid försök med samtidig administrering var incidensen 1,3 % hos patienter som behandlades med ezetimib och en statin samt 0,4 % hos patienter som behandlades enbart med statin.

Dessa ökningar var i allmänhet asymtomatiska, ej relaterade till kolestas, och återgick till baseline efter avbruten eller fortsatt behandling (se avsnitt 4.4).

I kliniska försök rapporterades CPK > 10x övre normalgränsen för 4 av 1 674 (0,2 %) patienter som fick enbart ezetimib jämfört med 1 av 786 (0,1 %) som fick placebo, samt för 1 av 917 (0,1) patienter som fick både ezetimib och en statin jämfört med 4 av 929 (0,4 %) patienter som fick enbart statin. Det förelåg ingen ökning av myopati eller rabdomyolys med ezetimib jämfört med motsvarande kontrollprov (enbart placebo eller statin) (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt angående användning av Viazet för barn under 18 år har ännu inte fastställts (se avsnitt 5.1).

Rosuvastatin: Förhöjd kreatinkinas >10x övre normalgränsen och muskelsymtom efter träning eller fysik aktivitet observerades mer frekvent i en klinisk studie under 52 veckor av barn och unga, jämfört med hos vuxna. På andra områden var säkerhetsprofilen för rosuvastatin och barn och unga jämförbar med den för vuxna.

Ezetimib:

Pediatrisk population (i åldern 6 till 17 år)

I en studie på barn (i åldern 6 till 10 år) med heterozygot familjär eller icke-familjär hyperkolesterolemi (n=138) observerades förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT (≥3 gånger ULN i konsekutiva tester) hos 1,1% (1 patient) i gruppen med ezetimib jämfört med 0% i placebogruppen. Man såg inga förhöjda värden av CPK (≥10 gånger ULN). Inga fall av myopati rapporterades.

I en separat studie av unga patienter (10 till 17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (n = 248) observerades ökningar av ALT och/eller AST (≥3x övre normalgränsen) hos 3 % (4 personer) av patienterna som fick ezetimib/simvastatin, jämfört med 2 % (2 personer) i monoterapigruppen som fick simvastatin. Dessa andelar var 2 % (2 personer) respektive 0 % gällande förhöjd CPK (≥ 10x övre normalgränsen). Inga fall av myopati rapporterades. Dessa studier var inte lämpade för jämförelse av sällsynta läkemedelsbiverkningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet har godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytto-riskföhållande. Hälso-och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Det finns inga publicerade data angående överdosering av rosuvastatin.

Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av rosuvastatin.

I kliniska studier administrerades 50 mg/dag av ezetimib till 15 friska individer i upp till 14 dagar, eller 40 mg/dag till 18 patienter med primär hyperkolesterolemi i upp till 56 dagar, och tolererades då väl. Hos djur observerades ingen toxicitet efter enkeldoser av ezetimib på 5 000 mg/kg hos råttor och 3 000 mg/kg hos hundar.

Några få fall av överdosering med ezetimib har rapporterats: de flesta har inte medfört negativa upplevelser. De rapporterade negativa upplevelserna har inte varit allvarliga. Vid överdosering ska patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder vidtas. Leverfunktion och CK-nivåer bör övervakas. Hemodialys är sannolikt inte till någon nytta.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: lipidmodifieringsmedel; HMG-CoA-reduktashämmare i kombination med andra lipidmodifieringsmedel;

ATC-kod: C10BA06

Rosuvastatin

Verkningsmekanism

Rosuvastatin är en selektiv och kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbestämmande enzym som omvandlar 3-hydroxi-3-metylglutaryl koenzym A till mevalonat, en prekursor till kolesterol.Det primära verkningsstället för rosuvastatin är levern vilket är målorganet för kolesterolsänkning.

Rosuvastatin ökar antalet hepatiska LDL-receptorer på cellytan, förbättrar upptag och katabolism av LDL samt hämmar hepatisk syntes av VLDL och minskar på det viset det totala antalet VLDL-och LDL-partiklar.

Farmakodynamiska effekter

Rosuvastatin sänker förhöjd LDL-kolesterol, totalkolesterol och triglycerider samt höjer HDL-kolesterol. Den sänker också ApoB, icke-HDL-C, VLDLC, VLDL-TG och höjer ApoA-I (se tabell 1). Rosuvastatin sänker även LDL-C/HDL-C, total kolesterol/HDL-C, icke-HDL-C/HDL-C och ApoB/ApoA-I kvoterna.

Dos-respons hos patienter med primär hyperkolesterolemi (typ IIa och IIb)

(genomsnittlig procentuell förändring från baseline)

Dos	N	LDL-C	Total-C	HDL-C	TG	icke- HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Terapeutiskt svar uppnås inom 1 vecka av behandlingens början och 90 % av maximal effekt uppnås inom 2 veckor. Den maximala effekten uppnås i regel inom 4 veckor och upprätthålls därefter.

Ezetimib

Ezetimib är en ny klass av lipidsänkande föreningar som selektivt hämmar absorption av kolesterol och relaterade växsteroler i tarmen. Ezetimib verkar peroralt och har en verkningsmekanism som skiljer sig från andra klasser av kolesterolsänkande föreningar (t.ex. statiner, gallsyrebindande medel [resiner], fibrater och växtsteroler). Målmolekylen för ezetimib är steroltransportören, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), som ansvarar för upptag av kolesterol och fytosterol i tarmen.

Ezetimib lokaliserar sig vid borstbrämen i tunntarmen och hämmar upptaget av kolesterol, vilket leder till en sänkning av kolesterolmängden till levern från tarmen; statiner sänker kolesterolsyntesen i lever och tillsammans ger dessa två mekanismer en kolesterolsänkning. I klinisk studie under 2 veckor med 18 hyperkolesterolemipatienter hämmade ezetimib absorptionen av kolesterol i tarmen 54 % jämfört med placebo.

En serie förkliniska studier utfördes för att avgöra selektiviteten hos ezetimib för hämning av kolesterolupptag. Ezetimib hämmade absorptionen av [¹⁴C]-kolesterol utan påverkan på absorptionen av triglycerider, fettsyror, gallsyror, progesteron, etinylestradiol, eller fettlöslig A- och D-vitamin.

Epidemiologiska studier har fastställt att kardiovaskulär morbiditet och mortalitet direkt påverkas av nivåerna totalkolesterol och LDL-kolesterol och omvänt med nivån HDL-kolesterol. Det har ännu inte visats någon gynnsam effekt av ezetimib på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

Samtidig administrering av rosuvastatin-ezetimib

Klinisk effekt och säkerhet

En 6-veckors, randomiserad, dubbelblind, parallellgrupp klinisk studie utvärderade säkerheten och effekten hos ezetimib (10 mg) när den kompletterar en stabil rosuvastatinbehandling jämfört med dosökning av rosuvastatin från 5 till 10 mg eller från 10 till 20 mg (n=440). De sammantagna uppgifterna visar att ezetimib tillsatt till en stabil behandling med rosuvastatin på 5 mg eller 10 mg sänkte LDL-kolesterol med 21 %. I jämförelse sänkte en dubblering av rosuvastatin till 10 mg eller 20 mg LDL- kolesterol med 5,7 % (en skillnad mellan grupperna på 15,2 %, p < 0,001). Var för sig sänkte ezetimib plus rosuvastatin 5 mg LDL-kolesterol mer än rosuvastatin 10 mg (12,3 % skillnad, p <0,001), och ezetimib plus rosuvastatin 10 mg sänkte LDL-kolesterol mer än rosuvastatin 20 mg (17,5% skillnad, p<0,001).

En 6-veckors, randomiserad studie utformades för att undersöka effekten och säkerheten med rosuvastatin 40 mg i monoterapi eller i kombination med ezetimib 10 mg hos patienter med hög risk för koronar hjärtsjukdom (n=469). Betydligt fler patienter som fick rosuvastatin/ezetimib jämfört med enbart rosuvastatin uppnådde sina mål för ATP III LDL-kolesterol (<100 mg/dl, 94,0% jämfört med 79,1%, p <0,001). Rosuvastatin 40 mg förbättrade effektivt den aterogena lipidprofilen i denna högriskgrupp.

En 12-veckors, randomiserad, öppen studie undersökte nivån på LDL-minskningen i respektive behandlingskombination (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg). Minskningen från baseline med de låga doskombinationerna av rosuvastatin var 59,7 %, betydligt bättre än de låga doskombinationerna av simvastatin, 55,2 % (p<0.05). Behandling med högdoskombinationen av rosuvastatin sänkte LDL-kolesterol med 63,5%, jämfört med en sänkning på 57,4% för högdoskombinationen av simvastatin (p<0,001).

Pediatrisk population

Den europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Viazet för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av förhöjt kolesterol (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.)

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Kombinationsbehandling med rosuvastatin och ezetimib

Samtidig användning av 10 mg rosuvastatin och 10 mg ezetimib uppvisade 1,2-faldig ökning av AUC för rosuvastatin i patienter med hyperkolesterolemi. En farmakodynamisk interaktion, angående biverkningar, mellan rosuvastatin och ezetimib kan inte uteslutas.

Rosuvastatin

Absorption:Maximal plasmakoncentration uppnås cirka 5 timmar efter oral administrering. Absolut biotillgänglighet är cirka 20 %.

Distribution:Rosuvastatin tas upp i betydande grad av levern, det primära organet för kolesterolsyntes och LDL-clearance. Distributionsvolymen för rosuvastatin är cirka 134 liter. Cirka 90 % av rosuvastatin binds till plasmaprotein, i huvudsak albumin.

Metabolism:Rosuvastatin metaboliseras till liten del (cirka 10 %). Studier av in vitro-metabolism med humana hepatocyter indikerar att rosuvastatin är ett dåligt substrat för cytokrom P450-baserad metabolism. CYP2C9 är det huvudsakligen involverade isoenzymet, CYP2C19, CYP3A4 och CYP2D6 är involverade i mindre omfattning. De huvudsakliga metaboliterna är N-desmetyl och lakton. N-desmetylmetaboliten är cirka 50 % mindre aktiv än rosuvastatin, medan laktonmetaboliten anses vara kliniskt inaktiv. Rosuvastatin står för mer än 90 % av den cirkulerande HMG-CoA-reduktashämningen.

Eliminering:Cirka 90 % av rosuvastatin utsöndras oförändrat med avföringen (bestående av absorberad och icke-absorberad aktiv substans) och den resterande delen utsöndras i urinen.

Cirka 5 % utsöndras oförändrat i urinen. Halveringstiden i plasma är cirka 19 timmar. Halveringstiden ökar inte med högre doser. Medelplasmaclearance är cirka 50 l/h (variationskoefficient 21,7 %).

Liksom för andra HMG-CoA-reduktashämmare är transportproteinet OATP-C involverat vid upptag i levern. Detta protein är av viktigt vid hepatisk eliminering av rosuvastatin.

Linjäritet/icke-linjäritet:Systemisk exponering av rosuvastatin ökar i proportion till dosen. Det sker ingen förändring i farmakokinetiska egenskaper vid upprepade dagliga doser.

Särskilda patientgrupper

Ålder och kön: Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik för rosuvastatin har observerats beroende på ålder eller kön hos vuxna. Farmakokinetiken för rosuvastatin hos barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi var jämförbar med den hos vuxna frivilliga (se “Pediatrisk population” nedan).

Härkomst: Farmakokinetikstudier visar en cirka 2-faldig ökning av medianvärde för AUC och Cmax hos personer med asiatisk härkomst (Japan, Kina, Filippinerna, Vietnam, Korea) jämfört med kaukasier. Indier visar en cirka 1,3-faldig ökning av medianvärde för AUC och Cmax. En analys av farmakokinetik visade inte på några kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik mellan kaukasier och svarta.

Nedsatt njurfunktion: I en studie på personer med olika grad av njurfunktionsnedsättning sågs att lätt till måttligt nedsatt njurfunktion inte påverkar plasmakoncentrationen av rosuvastatin eller N-desmetylmetaboliten. Personer med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) hade en 3-faldig ökning i plasmakoncentrationen av rosuvastatin och en 9-faldig ökning av N-desmetylmetabolitkoncentrationen jämfört med friska frivilliga. Plasmakoncentrationen vid steady-state för patienter som genomgår hemodialys var cirka 50 % högre jämfört med friska frivilliga.

Nedsatt leverfunktion: I en studie på personer med olika grad av leverfunktionsnedsättning sågs inga

tecken på ökad exponering av rosuvastatin hos personer med 7 eller lägre på Child-Pugh-skalan. Hos två personer med 8 och 9 på Child-Pugh-skalan sågs dock en minst tvåfaldigt ökad systemisk exponering jämfört med personer med lägre värde på Child-Pugh-skalan. Det finns inga data för patienter med över 9 på Child-Pugh-skalan.

Genetisk polymorfismer: Disposition för HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive rosuvastatin, involverar transportproteinerna OATP1B1 och BCRP. Hos patienter med genetiska polymorfismer för SLCO1B1(OATP1B1) och/eller ABCG2 (BCRP) finns en risk för ökad exponering för rosuvastatin. Individuella polymorfismer i SLCO1B1 c.521CC och ABCG2 c.421AA är förknippade med högre exponering för rosuvastatin (AUC) jämfört med genotyperna SLCO1B1 c.521TT eller ABCG2 c.421CC. Denna specifika genotypning är inte vedertagen i klinisk praxis, men för patienter där dessa typer av polymorfismer är kända rekommenderas en lägre daglig dos av Viazet.

Pediatrisk population: Två farmakokinetiska studier med rosuvastatin (i tablettform) givet till pediatriska patienter i åldern 10–17 eller 6–17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (totalt 214 patienter) visade att exponeringen hos pediatriska patienter förefaller jämförbar med eller lägre än exponeringen hos vuxna patienter. Exponeringen för rosuvastatin var förutsägbar vad gäller dos och tid under en 2-årsperiod.

Ezetimib

Absorption:Efter oral administrering absorberas ezetimib snabbt och konjugeras i hög utsträckning till en farmakologiskt aktiv fenolglukuronid (ezetimib-glukuronid). Genomsnittlig maximal plasmakoncentration (Cmax) uppnås inom 1 till 2 timmar för ezetimib-glukuronid och 4 till 12 timmar för ezetimib. Den absoluta biotillgängligheten för ezetimib kan inte bestämmas eftersom föreningen i princip är olöslig i vattenbaserade medel som är lämpliga att injicera.

Samtidig administrering av föda (måltider med hög eller ingen fetthalt) hade ingen effekt på den orala biotillgängligheten av ezetimib. Ezetimib kan tas administreras med eller utan föda.

Distribution:Ezetimib och ezetimib-glukuronid binds till 99,7 % respektive 88 till 92 % till humanplasmaprotein.

Metabolism:Ezetimib metaboliseras primärt i tunntarmen och levern via glukuronidkonjugering (en fas II-reaktion) med påföljande utsöndring via gallan. Minimal oxidativ metabolism (en fas I-reaktion) har observerats i alla undersökta arter. Ezetimib och ezetimib-glukuronid är de huvudsakliga föreningarna från läkemedlet som kan upptäckas i plasman och utgör cirka 10-20 % respektive 80-90 % av den totala mängden läkemedel i plasman. Både ezetimib och ezetimib-glukuronid utsöndras långsamt från plasman vilket innebär en omfattande enterohepatisk återabsorption. Halveringstiden för ezetimib och ezetimibglukuronid är cirka 22 timmar.

Eliminering:Efter oral administrering av ¹⁴C-ezetimib (20 mg) till människa utgjorde total ezetimib cirka 93 % av den totala radioaktiviteten i plasma. Cirka 78 % respektive 11 % av den administrerade radioaktiviteten återfanns i avföring respektive urin över en 10-dags uppsamlingsperiod. Efter 48 timmar fanns inga mätbara nivåer av radioaktivitet i plasman.

Särskilda patientgrupper

Ålder och kön: Plasmakoncentrationer för total ezetimib är cirka 2 gånger högre hos äldre (≥65 år) jämfört med unga (18 till 45 år). Sänkning av LDL-kolesterol och säkerhetsprofil är jämförbar mellan äldre och unga personer som behandlas med ezetimib. Därför behövs inga anpassningar av dosen för äldre. Plasmakoncentrationerna för total ezetimib är något högre (cirka 20 %) hos kvinnor jämfört med män. Sänkning av LDL-kolesterol och säkerhetsprofil är jämförbar mellan män och kvinnor som behandlas med ezetimib. Därför behövs inga anpassningar av dosen beroende på kön.

Nedsatt njurfunktion: Efter en enkel dos ezetimib på 10 mg hos patienter med svår njursjukdom (n=8; genomsnittlig kreatinclearance ≤30 ml/min/1,73m²) observerades en 1,5-faldig höjning av genomsnittlig AUC för total ezetimib jämfört med friska personer (n=9). Detta resultat bedöms inte vara kliniskt signifikant. Ingen anpassning av dosen är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. En extra patient i denna studie (post njurtransplantation och med flera medicineringar, inklusive ciklosporin) hade 12-faldigt högre exponering av total ezetimib.

Nedsatt leverfunktion: Efter en enkel dos ezetimib på 10 mg hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (5 till 6 på Child-Pugh-skalan) höjdes genomsnittlig AUC för total ezetimib cirka 1,7 gånger jämfört med friska individer. I en 14-dagars flerdos-studie (10 mg dagligen) hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (7 till 9 på Child-Pugh-skalan) höjdes genomsnittlig AUC för total ezetimib cirka 4 gånger på dag 1 och 14, jämfört med friska individer. Ingen anpassning av dosen är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. På grund av de okända effekterna av ökad exponering av ezetimib hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (>9 på Child-Pugh-skalan), rekommenderas inte Viazet för dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population: Farmakokinetiken för ezetimib är jämförbar för barn ≥6 år och vuxna. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för den pediatriska patientgruppen <6 års ålder. Kliniska erfarenheter från barn och ungdomar inkluderar patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolemi.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I studier med samtidig administrering av ezetimib och statiner var de observerade toxiska effekterna i huvudsak de som typiskt förknippas med statiner. Vissa av de toxiska effekterna var mer framträdande än vid behandling med enbart statiner. Detta tillskrivs de farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktionerna vid samtidig behandling. Inga sådana interaktioner inträffade i de kliniska studierna. Myopatier uppstod hos råttor endast efter exponering med doser som var flera gånger högre än de humanterapeutiska doserna (cirka 20 gånger AUC-nivån för statiner och 500 till 2 000 gånger AUC för de aktiva metaboliterna).

I en serie in vivo- och in vitro-försökmed ezetimib, som monoterapi eller vid samtidig administrering med statiner, uppvisades ingen genotoxisk potential. Långtidsprover av karcinogenicitet hos ezetimib var negativa. Samtidig administrering av ezetimib och statiner hade inte teratogen effekt hos råttor. Hos dräktiga kaniner observerades ett litet antal skelettmissbildningar (sammanväxta bröst- och svanskotor, minskat antal svanskotor).

Rosuvastatin

Studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människor. Specifika tester för effekter på hERG har inte utvärderats. Biverkningar som inte observerades i kliniska studier, men som sågs hos djur vid exponeringsnivåer liknande kliniska exponeringsnivåer var följande: I toxicitetsstudier vid upprepad dosering observerades histopatologiska leverförändringar, troligen på grund av den farmakologiska effekten av rosuvastatin hos möss, råttor och i mindre utsträckning med effekter på gallblåsa hos hundar men inte hos apor. Dessutom observerades testikulär toxicitet hos apor och hundar vid högre doser. Reproduktionstoxicitet var tydlig hos råttor, med minskad kullstorlek, vikt och överlevnad vid maternellt toxiska doser, där den systemiska exponeringen var flera gånger högre än terapeutiska nivåer.

Ezetimib

Studier på djur angående kronisk toxicitet hos ezetimib uppvisade inga organ med toxiska effekter. Hos hundar som behandlades i fyra veckor med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag) ökade kolesterolkoncentrationen i galla med en faktor 2,5 till 3,5. I en ettårsstudie på hundar med doser upp till 300 mg/kg/dag observerades dock ingen ökad förekomst av kolelitiasis eller andra effekter i lever-galla-systemet. Signifikansen av dessa data för människor är inte känd. En litogenisk risk i samband med behandling med ezetimib kan inte uteslutas.

Ezetimib påverkade inte han- eller honråttors fertilitet, det var inte heller teratogent hos råttor eller kaniner, eller hade någon påverkan på pre- eller postnatal utveckling. Ezetimib passerade placentan hos dräktiga råttor och kaniner som fick multipla doser om 1 000 mg/kg/dag. Samtidig administrering av ezetimib med lovastatin resulterade i embryoletala effekter.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kärnan

Kiseldioxidbehandlad mikrokristallin cellulosa (mikrokristallin cellulosa (E460) och kiseldioxid (E551))

Kiseldioxid (E551)

Magnesiumstearat (E572)

Povidon (E1201)

Tvärbunden natriumkarboximetylcellulosa (E468)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Mannitol (E421)

Natriumlaurylsulfat (E514)

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Kapselhölje

Topp: Röd järnoxid (E172), titandioxid (E171), gul järnoxid (E172), gelatin

Hylsa: Gelatin, Gul järnoxid (E172), titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvara i originalförpackningen för att skydda mot ljus och fukt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förpackningar om 7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 hårda kapslar i blisterförpackning (OPA/AL/PVC // Al).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Ungern

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

49716

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-08-21

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-05-02