Voriconazole Amneal

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Voriconazole Amneal 200 mg pulver till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 200 mg vorikonazol.

Efter rekonstitution innehåller varje ml 10 mg vorikonazol. Efter rekonstitution krävs ytterligare spädning före administrering.

Hjälpämne med känd effekt: Varje injektionsflaska innehåller 35,38 mg (1,54 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till infusionsvätska, lösning.

Vitt frystorkat pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vorikonazol,ärettbredspektrumantimykotikumavtriazoltyp,och ärindicerattillvuxnaoch barnfrån2 årsålderenligtföljande:

Behandlingavinvasivaspergillos.

Behandlingavcandidemihos patienter utan neutropeni.

Behandlingav flukonazol-resistentaallvarliga invasivaCandidainfektioner(inklusive C.krusei).

Behandlingav allvarliga svampinfektionerorsakadeav Scedosporiumspp och Fusarium spp.

VoriconazoleAmnealbör iförstahandadministrerastillpatientermed progressiva,möjligenlivshotandeinfektioner.

Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för att utveckla invasiv svampinfektion.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Elektrolytrubbningarsåsomhypokalemi,hypomagnesemioch hypokalcemiskaföljasochkorrigeras,omnödvändigt,innan manpåbörjarsamtunderbehandlingmedvorikonazol(se avsnitt4.4).

Det rekommenderas att Voriconazole Amneal administreras med en maximal hastighet på 3 mg/kg/timme under 1-3 timmar.

Vorikonazol finns också tillgängligt som 50 mg och 200 mg filmdragerade tabletter, 200 mg pulver och lösningsmedel till infusionsvätska, lösning.

Behandling

Vuxna

Behandlingenskainledasmed den föreskrivnaladdningsdoseringenavantingen intravenöst eller peroralt Voriconazole Amnealförattuppnå plasmakoncentrationernärasteady-statedag1.Baseratpådenhögaoralabiotillgängligheten(96%,seavsnitt5.2)kanbytemellanintravenösochperoralbehandlinggörasefterklinisktbehov.

Detaljeradinformationomdoseringsrekommendationergesiföljandetabell:

	Intravenös	Peroral
	Intravenös	Patienter >40 kg*	Patienter < 40 kg*
Laddningsdosering (de första 24 timmarna)	6 mg/kg var 12:e timme	400 mg var 12:e timme	200 mg var 12:e timme
Underhållsdos (efter de första 24 timmarna)	4 mg/kg två gånger dagligen	200 mg två gånger dagligen	100 mg två gånger dagligen

*Gälleräven patienterfrån15 åroch äldre.

Behandlingstid

Behandlingstidenskavaraså kortsommöjligtberoendepå patientenskliniskaochmykologiskabehandlingssvar.Långvarig exponering för vorikonazol under mer än 180 dagar (6 månader)kräveren noggrannbedömningavrisk-nyttabalansen(seavsnitt4.4 och5.1). Kliniska data gällande säkerheten för intravenöst administrerat hydroxipropylbetadex under långtidsbehandling är begränsade (se avsnitt 5.2).

Dosjustering (Vuxna)

Ompatientenintetolererarintravenös behandlingmed4 mg/kg två gånger dagligen, minskas dosen till 3 mg/kg två gånger dagligen.

Vid bristande svarpå behandlingenkanunderhållsdosenhöjastill300mgtvågångerdagligenvid oral administrering. Förpatienter som väger mindre än40 kgkanden oraladosenhöjastill150 mgtvågångerdagligen.

Ompatientenintetolererarbehandlingmeddessahögadoserkanden oralaunderhållsdosensänkas stegvis med 50 mg till 200 mgtvågångerdagligen(eller100mgtvå gångerdagligenförpatientersom väger mindre än40 kg).

Vid användning som profylax, se nedan.

Barn (2till<12år)och ungdomarmedlåg kroppsvikt(12-14år och <50kg)

Eftersom ungdomar i lägre åldrar förväntas metabolisera vorikonazol mer likt barn än vuxna ska doseringen ske som hos barn.

Denrekommenderadedoseringenärföljande:

Intravenös

Peroral

Laddningsdosering

(de första 24 timmarna)

9 mg/kg var 12:e timme

Rekommenderas ej

Underhållsdos (efter de första 24 timmarna)

8 mg/kg två gånger dagligen

9 mg/kg två gånger dagligen (en maxdos på 350 mg två gånger dagligen)

Obs! Baseratpåenfarmakokinetiskanalysomfattande112immunsupprimeradepediatriskapatienter2 till<12åroch 26immunsupprimeradeungdomar12 till<17år.

Detrekommenderasattbehandlingeninledsmedintravenös dosering, och oralbehandlingskallövervägasförsteftersignifikantkliniskförbättring. Detbörnoterasatten 8mg/kg intravenös dosgeren exponeringavvorikonazolsom ärcirkatvågångerhögreän en 9mg/kgoraldos.

Övrigaungdomar(12-14 år och ≥50kg; 15-17 år oavsett kroppsvikt)

Vorikonazol ska doseras som hos vuxna.

Dosjustering (Barn2 till<12år)och yngre ungdomarmedlåg kroppsvikt(12-14år och <50kg)

Ompatientenssvarärotillräckligt,kandosenökasstegvismed1mg/kg.

Ompatientenintetolererarbehandlingen,minskadosenstegvismed1mg/kg.

Användningtillpediatriska patienter i åldrarna 2till<12 årmednedsattlever-ellernjurfunktionharintestuderats(seavsnitt4.8 och5.2).

Profylax hos vuxna och barn

Profylax ska sättas in på transplantationsdagen, och kan administreras i upp till 100 dagar. Profylax ska vara så kortvarigt som möjligt, beroende på risken för utveckling av invasiv svampinfektion (IFI) bestämd på basis av neutropeni eller immunsuppression. Vid fortsatt immunsuppression eller transplantat mot värdsjukdom (GvHD) får profylax endast pågå i upp till 180 dagar efter transplantationen (se avsnitt 5.1).

Dosering

Rekommenderad dosregim för profylax är densamma som för behandling av respektive åldersgrupp. Se behandlingstabellerna ovan.

Duration av profylax

Säkerhet och effekt för användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar har inte studerats tillräckligt i kliniska prövningar.

Profylaktisk användning av vorikonazol underlängretid än 180 dagar (6 månader)kräveren noggrannbedömningavrisk-nyttabalansen (seavsnitt4.4 och5.1). Kliniska data gällande säkerheten för intravenöst administrerat hydroxipropylbetadex under långtidsbehandling är begränsad (se avsnitt 5.2).

Följande instruktioner gäller för både behandling och vid användning som profylax

Dosjustering

Vid profylaktisk användning rekommenderas inte dosjusteringar i händelse av bristande effekt eller behandlingsrelaterade biverkningar. Vid behandlingsrelaterade biverkningar måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Dosjustering vid coadministrering

Rifabutin eller fenytoin kan administreras samtidigt med vorikonazol om den intravenösa underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg två gånger dagligen, se avsnitt 4.4 och 4.5.

Efavirenzkanadministrerassamtidigtmedvorikonazolomunderhållsdosenavvorikonazolökastill400 mgvar12:e timmaoch dosenefavirenzsänksmed50 %, dvstill300mgengångdagligen.Närbehandlingenmedvorikonazolavslutas skadenursprungligadosenefavirenzåterinsättas(seavsnitt4.4 och 4.5).

Särskilda patientgrupper

Äldre patienter

Ingendosjusteringärnödvändigföräldrepatienter(seavsnitt5.2).

Patienter med nedsattnjurfunktion

Hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ˂50 ml/min) sker ackumulering av den intravenösa vehikeln, hydroxipropylbetadex. I första hand ska vorikonazol ges per os till dessa patienter, om inte en bedömning av risken i förhållande till fördelen för patienten motiverar användandet av intravenöst vorikonazol. Serumkreatininnivåerna ska följas noggrant hos dessa patienter, och om de ökar bör en övergång till peroral vorikonazolbehandling övervägas (se avsnitt 5.2). Användning hos patienter som inte genomgår hemodialys rekommenderas ej.

Vorikonazolhemodialyserasmeden clearanceav121 ml/min.Enhemodialysbehandlingpå 4 timmartarintebortentillräckligtstormängdvorikonazolförattmotiveraen dosjustering.

Den intravenösa vehikeln, hydroxipropylbetadex, hemodialyseras med en clearance av 37,5± 24 ml/min.

Patienter med nedsattleverfunktion

Detrekommenderasattdevanligaladdningsdoseringarnaanvändsmenattunderhållsdosenhalverashos patientermedlätttillmåttliglevercirros(Child-PughA och B)somfårvorikonazol(seavsnitt5.2).

Vorikonazolharintestuderatshospatientermedallvarligkronisklevercirros(Child-Pugh C).

Det finns begränsade data angående säkerheten av vorikonazol hos patienter med onormala leverfunktionsvärden (aspartattransaminas (ASAT), alanintransaminas (ALAT), alkaliskt fosfatas (ALP) eller totalt bilirubin >5 gånger den övre normalgränsen).

Vorikonazolharförknippatsmedförhöjdalevervärdenoch kliniskateckenpåleverskada,såsomikterus,ochskaendastanvändastillpatientermedallvarligtnedsattleverfunktionomnyttan övervägerden potentiellarisken.Patientermed allvarligt nedsattleverfunktionskaövervakasnoggrantmedavseendepåläkemedelstoxicitet(seavsnitt4.8).

Pediatriskpopulation

Säkerhetoch effektförvorikonazol förbarnunder2 årharintefastställts.Tillgängliginformationfinns iavsnitt4.8och5.1 meningendosrekommendationkanfastställas.

Kliniska data för att fastställa säkerheten av intravenöst administrerat hydroxipropylbetadex i pediatrisk population är begränsade.

Administreringssätt

VoriconazoleAmneal kräver rekonstituering och spädning (se avsnitt 6.6) före administrering som intravenös infusion. Ej för bolusinjektion.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetmotdenaktivasubstansenellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1.

SamtidigadministreringmedCYP3A4-substrat,terfenadin,astemizol,cisaprid,pimozidellerkinidin,eftersomförhöjdaplasmakoncentrationeravdessaläkemedelkanledatillQTc-förlängningochisällsyntafalltorsadesdepointes (se avsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedrifampicin,karbamazepinoch fenobarbital,eftersomdessa läkemedeltroligensignifikantsänkerplasmanivåernaavvorikonazol(seavsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedstandarddoser av vorikonazol med efavirenzom doser på 400 mgellermerengångdagligen är kontraindicerat,eftersom efavirenzsignifikantsänkerplasmakoncentrationeravvorikonazolhos friskaförsökspersonerviddessadoser. Vorikonazol höjer även plasmakoncentrationen av efavirenz signifikant (seavsnitt4.5,angåendelägredoserse avsnitt4.4).

Samtidigadministreringmedhögdosritonavir(400mgellermer tvågångerdagligen),eftersomritonavirsignifikantsänkerplasmakoncentrationeravvorikonazolhosfriskaförsökspersonerviddessadoser(seavsnitt4.5,angåendelägredoserseavsnitt4.4).

Samtidigadminstreringmedergotalkaloider(ergotamin,dihydroergotamin),vilkaärCYP3A4-substrat,ärkontraindicerateftersomförhöjdaplasmanivåeravdessaläkemedelkanledatillergotism(se avsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedsirolimus,eftersomvorikonazoltroligensignifikanthöjerplasmakoncentrationenavsirolimus(seavsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedjohannesört(seavsnitt4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

FörsiktighetskaiakttasvidförskrivningavVoriconazoleAmneal tillpatientermedöverkänslighetmotandraazolföreningar(seävenavsnitt4.8).

Behandlingslängd

Behandlingslängd med den intravenösa formuleringen ska inte pågå längre än 6 månader (se avsnitt 5.3)

Kardiovaskulära

Vorikonazolharassocieratsmed förlängningavQTc intervallet.Vidbehandlingmedvorikonazolharsällsyntarapporteromtorsadesdepointesförekommithos patientermedriskfaktorersåsomgenomgångenkemoterapi,kardiomyopati,hypokalemioch samtidigbehandlingmedläkemedelvilkakanha varitbidragande.Vorikonazolskaanvändasmedförsiktighettillpatientermedmöjligaproarytmiskatillstånd,såsom

Medfödd eller förvärvad QTc-förlängning
Kardiomyopati, framförallt vid närvaro av hjärtsvikt
Sinusbradykardi
Existerande symtomgivande arytmi
Samtidig behandling med läkemedel som man vet förlänger QTc intervallet. Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.2). En studie har genomförts på friska frivilliga vilken studerade påverkan av QTc intervall vid engångsdoser av vorikonazol upp till 4 gånger den vanliga dagliga dosen.

Ingenpatienterhöllettintervallsomöverskredden potentielltklinisktrelevantatröskeln500msek(se avsnitt5.1).

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner, framförallt rodnad och illamående, har observerats under administrering av den intravenösa formen av vorikonazol. Beroende på symptomens svårighetsgrad bör man överväga att avbryta behandlingen (se avsnitt 4.8).

Levertoxicitet

Ikliniskaprövningarharsällsyntafallavallvarligaleverreaktionerförekommitunderbehandlingmedvorikonazol(inkluderandekliniskhepatit,kolestasochfulminantleversvikt,ävenmeddödligutgång).Fallavleverreaktionerharnoteratsinträffafrämsthospatientermedallvarligaunderliggandemedicinskatillstånd(framförallthematologiskmalignitet).Övergåendeleverreaktioner,inkluderandehepatitochikterusharinträffathospatienterutanandraidentifieraderiskfaktorer.Nedsattleverfunktionharvanligtvisvaritreversibelvidutsättandeavbehandlingen(seavsnitt4.8).

Uppföljningavleverfunktion

Patienter som får vorikonazol måste kontrolleras noga med avseende på levertoxicitet. Den kliniska hanteringenbörinkluderalaboratorieutvärderingavleverfunktionen(specifiktASAT och ALAT) när behandlingen inleds och minst en gång i veckan under den första behandlingsmånaden.Behandlingstiden bör vara så kortvarig som möjligt, men om man utifrån risk-nyttabedömning beslutar att fortsätta behandlingen (se avsnitt 4.2) kan övervakningsfrekvensen minskas till en gång i månaden om det inte förekommer några förändringar i leverfunktionsvärdena.

Vid påtagligt förhöjdaleverfunktionsvärden börVoriconazole Amneal sättas ut såvida inte den medicinska bedömningen av risk/nyttaförhållandet för patienten motiverar fortsatt användning.

Leverfunktionenskaövervakashossåvälbarnsomvuxna.

Synbiverkningar

Detharförekommitrapportermedihållandesynbiverkningarinklusivedimsyn,optikusneuritochpapillödem(se avsnitt4.8).

Renalabiverkningar

Akutnjursviktharobserveratshossvårtsjukapatientersombehandlasmedvorikonazol.Patientersombehandlasmed vorikonazolharsannoliktsamtidig behandlingmednefrotoxiskaläkemedeloch harandratillståndsomkangenedsattnjurfunktion(seavsnitt4.8).

Uppföljningavnjurfunktion

Patienternaskaföljasmedavseendepåutvecklingav onormalnjurfunktion.Dettaböromfattalaboratorieutvärderingavframföralltserumkreatinin.

Uppföljningavbukspottkörtelnsfunktion

Patienter,specielltbarn,medriskfaktorer förakutpankreatit(somt.ex. nyligengenomfördkemoterapi,hematopoetiskstamcellstransplantation(HSCT)),skaobserverasnogaunderbehandlingmedvorikonazol.Kontrollavserumamylaseller -lipas börövervägasviddettakliniskatillstånd.

Dermatologiskabiverkningar

Isällsynta fallharpatienterutvecklatexfoliativakutanareaktioner,såsomStevens-Johnsonsyndrom,vidbehandlingmedvorikonazol.Omen patientfårhudutslag,skadenne observerasnogaoch behandlingmedvorikonazol avbrytas omhudförändringarnaförvärras.

Dessutomharvorikonazolassocieratsmedfototoxicitetoch pseudoporfyri.Detrekommenderasattallapatienter,inklusivebarn,undvikerexponeringav direktsolljusochanvänderskyddandekläderoch solskyddsmedelmedhögsolskyddsfaktor(SPF)underbehandlingenmedvorikonazol.

Långtidsbehandling

Långvarig exponering (behandling eller profylax) under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen, och behandlandeläkarebördärförövervägaattbegränsaexponeringenavvorikonazol (seavsnitt4.2 och 5.1). Följandeallvarligabiverkningarharrapporteratsisambandmedlångtidsbehandlingmedvorikonazol:

Skivepitelcancerihuden(SCC) harrapporteratshospatienter,avvilkanågratidigareharrapporteratfototoxiskareaktioner. Omfototoxiskareaktionerinträffarbörtvärvetenskapligkonsultationsökasoch patientenbörremitterastillen dermatolog.Utsättningavvorikonazol och användning av alternativa antimykotika börövervägas.Dermatologiskutvärderingbörskesystematisktochregelbundetvidfortsattanvändningavvorikonazoltrotsfototoxicitetsrelateradelesioner,föratttillåtatidigupptäcktochbehandlingavpremalignalesioner.Vorikonazolskasättasutompremalignahudlesionerellerskivepitelcanceridentifieras.

Icke-infektiösperiostitmedförhöjdanivåeravfluoridoch alkalinfosfatas harrapporteratshostransplanteradepatienter.Omen patientutvecklarskelettsmärtasamtradiologiskateckenförenligamedperiostit,börenutsättningavvorikonazolövervägaseftertvärvetenskapligkonsultation.

Pediatriskpopulation

Effektochsäkerhethos barnundertvåårsålderharintefastställts(seävenavsnitt4.8 och 5.1).Vorikonazolärindiceratförbarnfråntvåårsålder.Leverfunktionenskakontrollerashossåvälbarnsomvuxna.Oralbiotillgänglighetkanvarabegränsadhos 2till<12årgamlabarnmedmalabsorptionoch mycketlågkroppsviktförsinålder.Isådanafallrekommenderasintravenösadministreringavvorikonazol.

Frekvensen av fototoxiska reaktioner är högre i den pediatriska populationen. Eftersom utveckling till SCC har rapporterats, krävs strikta ljusskyddande åtgärder i denna patientpopulation. För barn som drabbas av fotoåldringsskador, såsom lentigines eller efelider, rekommenderas undvikande av solljus och dermatologisk uppföljning även efter avslutad behandling.

Profylax

I händelse av behandlingsrelaterade biverkningar (levertoxicitet, allvarliga hudreaktioner inklusive fototoxicitet och SCC, allvarliga eller långvariga synstörningar och periostit) måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas.

Fenytoin(CYP2C9-substratsamtpotentCYP450-inducerare)

Nivåernaavfenytoinbörföljasnoggrantnärfenytoingessamtidigtmedvorikonazol.Samtidiganvändningavvorikonazoloch fenytoinbörundvikassåvidaintenyttanuppvägerriskerna(seavsnitt4.5).

Efavirenz(CYP450-inducerare;CYP3A4-hämmareoch -substrat)

Vidsamtidigadministreringav vorikonazoloch efavirenzskadosen vorikonazolhöjastill400 mgvar12:etimme och dosen efavirenzsänkastill300 mgengångperdygn(se avsnitt4.2,4.3 och4.5).

Rifabutin(potent CYP450-inducerare)

Noggrannuppföljningavblodstatussamtbiverkningaravrifabutin(t.ex.uveit)rekommenderasnärrifabutingessamtidigtmedvorikonazol.Samtidiganvändningavvorikonazolochrifabutinbörundvikassåvidaintenyttanuppvägerriskerna(seavsnitt4.5).

Ritonavir(potentCYP450-inducerare;CYP3A4-hämmareoch -substrat)

Samtidigadministreringavvorikonazoloch lågdosritonavir(100 mgtvågångerdagligen)skaundvikas,såvidaintenyttanavbehandlingmedvorikonazolbedömsövervägaden potentiellarisken(seavsnitt4.3och 4.5).

Everolimus(CYP3A4substrat,P-gpsubstrat)

Samtidigadministreringavvorikonazolmed everolimusrekommenderasinteeftersomvorikonazolförväntassignifikantförhöjakoncentrationernaaveverolimus.Förnärvarandefinnsdetotillräckligtmeddata föratttillåtadoseringsrekommendationeridennasituation(seavsnitt4.5).

Metadon(CYP3A4-substrat)

Regelbundenuppföljningavbiverkningarsamttoxicitetavmetadon,inkluderandeQTcförlängning,rekommenderasvidsamtidigadministreringmedvorikonazoldå metadonnivåerökareftersamtidigadministreringmedvorikonazol.Detkanvaranödvändigtattsänkametadondosen(seavsnitt4.5).

Kortverkandeopiater(CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen avalfentanil,fentanylochandrakortverkandeopiatermedliknandestruktursomalfentanilochsommetaboliserasviaCYP3A4(t.ex.sufentanil)börövervägasnärdeadministrerassamtidigtmedvorikonazol(seavsnitt4.5).Eftersomhalveringstidenföralfentanilförlängs4-faldigtnärvorikonazolgessamtidigtochsamtidigadministreringavvorikonazolochfentanylvisatsigien oberoendepubliceradstudieresulteraienökningavgenomsnittligAUC_0-∞avfentanyl,kandetvaranödvändigtmeden noggrannövervakningavopioidrelateradebiverkningar(inkluderandeenlängreperiodavandningsövervakning).

Långverkandeopiater(CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen oxikodonoch andralångverkandeopiatermetaboliseradeviaCYP3A4(t.exhydrokodon)börövervägasdå deadministrerassamtidigtmedvorikonazol.Noggrannövervakningavopioidrelateradebiverkningarkanblinödvändig(se avsnitt4.5).

Flukonazol(CYP2C9-,CYP2C19-och CYP3A4-hämmare)

SamtidigadministreringavoraltvorikonazolochoraltflukonazolresulteradeiensignifikantökningavC_maxoch AUC__för vorikonazolhosfriskaförsökspersoner.Enreduceraddosoch/ellerförlängd tidmellandoseringstillfällenaavvorikonazoloch flukonazolharintekunnaelimineradennaeffekt.

Biverkningarkoppladetillvorikonazolskaföljasuppnärläkemedletanvändseftertidigareflukonazolbehandling(seavsnitt4.5).

Detta läkemedel innehåller 1,54 mmol (35,38 mg) natrium per injektionsflaska. Detta bör tas i beaktande för patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vorikonazolmetaboliserasavoch hämmaraktivitetenhos CYP450-isoenzymer,CYP2C19,CYP2C9och CYP3A4.Hämmareellerinducerareavdessaisoenzymerkanökarespektiveminskaplasmakoncentrationernaavvorikonazol,och vorikonazolkanpotentielltökaplasmakoncentrationenavsubstansersommetaboliserasavdessaCYP450-isoenzymer.

Omingetannatangesharinteraktionsstudiergjortspåfriskamanligavuxnaförsökspersoner,medupprepaddoseringtillsteady-statemed200 mgvorikonazolgivetoralttvågångerdagligen.Dessaresultatärrelevantaförandrapopulationerochadministreringsvägar.

VorikonazolskagesmedförsiktighettillpatientersomsamtidigtbehandlasmedläkemedelsommanvetförlängerQTcintervallet. OmdetdessutomföreliggerenriskattvorikonazolökarplasmanivåernaavsubstansersommetaboliserasavCYP3A4isoenzymer(vissaantihistaminer,kinidin,cisaprid,pimozid),ärsamtidigadministreringkontraindicerad(senedanochavsnitt4.3).

Tabellöverinteraktioner

Interaktionermellanvorikonazolochandraläkemedelangesinedanståendetabell(en gångdagligenangessom”QD”,tvågångerdagligensom”BID”,tre gångerdagligensom”TID”och ejfastställtsom”ND”).Pilensriktningförvarjefarmakokinetiskparameterbaseraspå det90-procentigakonfidensintervalletavdetgeometriskamedelvärdetsomliggerinom(↔),under(↓)elleröver(↑)intervallet80-125%. Asterisken(*)indikerartvåvägsinteraktion.AUC_τ,AUC_tochAUC_0-∞representerarareanunderkurvanunderettdoseringsintervall,fråntidpunktnolltillmätbaravärdenrespektivefråntidpunktnolltilloändligheten.

Interaktionernaitabellenpresenterasiföljandeordning:kontraindikationer,läkemedeldärdosenbehöverjusterasochnoggrannkliniskoch/ellerbiologiskmonitoreringkrävs,samtslutligende sominteharnågonsignifikantfarmakokinetiskinteraktionmensomkanvaraavklinisktintresseinombehandlingsområdet.

Läkemedel [Interaktionsmekanism]	Interaktion Förändring av geometriskt medelvärde (%)	Rekommendationer avseende samtidig administrering
Astemizol, cisapride, pimozid, kinidin och terfenadin [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc- förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Karbamazepin och långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital, mefobarbital) [potenta CYP450- inducerare]	Har ej studerats, men karbamazepin och långverkande barbiturater förmodas signifikant kunna minska plasmakoncentrationen av vorikonazol.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Efavirenz (en icke- nukleosid omvänt transkriptashämmare) [CYP450-inducerare; CYP3A-hämmare och - substrat] Efavirenz 400 mg QD) samtidigt administrerat med vorikonazol 200 mg BID ^* Efavirenz 300 mg QD, samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg BID^*	Efavirenz C_max ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Vorikonazol C_max ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓77% Jämfört med efavirenz 600 mg QD, Efavirenz C_max ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max ↑ 23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7%	Användning av standarddoser av vorikonazol med efavirenz (400 mg QD eller mer) är kontraindicerade (se avsnitt 4.3). Vorikonazol kan ges samtidigt som efavirenz om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg BID och efavirenzdosen sänks till 300 mg QD. När behandlingen med vorikonazol avbryts ska den initiala dosen av efavirenz åter sättas in (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Ergotalkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer troligtvis plasmakoncentrationerna av ergotalkaloider och leder till ergotism.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Rifabutin [potent CYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 350 mg BID)^* 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 400 mg BID)^*	Vorikonazol C_max 69% Vorikonazol AUC78% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max 4% Vorikonazol AUC32% Rifabutin C_max 195% Rifabutin AUC331% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max 104% Vorikonazol AUC87%	Samtidig behandling med vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna. Underhållsdosen av vorikonazol kan höjas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 350 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID för patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2). Noggrann uppföljning av fullständigt blodstatus och biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol.
Rifampicin (600 mg QD) [potent CYP450- inducerare]	Vorikonazol C_max 93% Vorikonazol AUC96%	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Ritonavir (proteashämmare) [potent CYP450- inducerare; CYP3A4- hämmare och -substrat] Hög dos (400 mg BID) Låg dos (100 mg BID)^*	Ritonavir C_max och AUC↔ Vorikonazol C_max 66% Vorikonazol AUC82% Ritonavir C_max 25% Ritonavir AUC13% Vorikonazol C_max 24% Vorikonazol AUC39%	Samtidig administrering av vorikonazol och höga doser ritonavir (400 mg och däröver BID) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av vorikonazol och låg dos ritonavir (100 mg BID) ska undvikas om inte en nytta/riskbedömning för patienten motiverar användning av vorikonazol.
Johannesört [CYP450-inducerare; P- gp-inducerare] 300 mg TID (samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var vorikonazol AUC_0-__59%	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Everolimus [CYP3A4-substrat, P-gp- substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationerna av everolimus signifikant.	Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant höja koncentrationerna av everolimus (se avsnitt 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare]	Vorikonazol C_max 57% Vorikonazol AUC79% Flukonazol C_max ND Flukonazol AUCND	Någon reducerad dos och/eller frekvens av vorikonazol och flukonazol som skulle eliminera denna effekt har inte fastställts. Kontroll av biverkningar som har samband med vorikonazol rekommenderas om vorikonazol används direkt efter flukonazol.
Fenytoin [CYP2C9-substrat och potent CYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (samtidig administrering med vorikonazol 400 mg BID)^*	Vorikonazol C_max 49% Vorikonazol AUC69% Fenytoin C_max 67% Fenytoin AUC81% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max 34% Vorikonazol AUC39%	Samtidigt användande av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna. Noggrann övervakning av plasmanivåerna av fenytoin rekommenderas. Fenytoin kan ges samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg IV BID eller från 200 mg till 400 mg peroralt BID, (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2).
Antikoagulantia Warfarin (30 mg engångsdos, samtidigt administrerat med 300 mg BID vorikonazol) [CYP2C9-substrat] Andra orala kumariner (t.ex. fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- och CYP3A4-substrat]	Maximal ökning av protrombintiden var ungefär en fördubbling Har ej studerats, men vorikonazol kan höja plasmakoncentrationen av kumariner vilket kan ge en förlängd protrombintid.	Noggrann övervakning av protrombintiden eller andra lämpliga antikoagulationstester rekommenderas, och dosen av antikoagulantia ska justeras i enlighet med dessa.
Benzodiazepiner (t.ex. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A-substrat]	Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol höjer troligen plasmakoncentrationen av benzodiazepiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till en förlängd sedativ effekt.	Sänkt dos av benzodiazepiner ska övervägas.
Immunsuppressiva medel [CYP3A-substrat] Sirolimus (2 mg engångsdos) Ciklosporin (Hos stabila njurtransplanterade patienter som fick permanent ciklosporinbehandling) Takrolimus (0,1 mg/kg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Sirolimus C_max 6,6- faldig Sirolimus AUC_0-__ 11- faldig Ciklosporin C_max 13% Ciklosporin AUC70% Takrolimus C_max 117% Takrolimus AUC_t 221%	Samtidig administrering av vorikonazol och sirolimus är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med ciklosporin rekommenderas att ciklosporindosen halveras och att nivåerna av ciklosporin följs noga. Förhöjda ciklosporinnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska ciklosporinnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov. När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med takrolimus rekommenderas att takrolimusdosen reduceras till en tredjedel av den ursprungliga dosen och att nivåerna av takrolimus följs noga. Förhöjda takrolimusnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska takrolimusnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.
Långverkande opiater [CYP3A4-substrat] Oxykodon (10 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Oxykodon C_max 1,7-faldig Oxykodon AUC_0-__ 3,6-faldig	Reducerad dos av oxykodon och andra långverkande opiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon) ska övervägas. Noggrann övervakning avseende opiatrelaterade biverkningar kan bli nödvändig.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4-substrat]	metadon (aktivt) C_max 31% R-metadon (aktivt) AUC 47% metadon C_max 65% S-metadon AUC103%	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av metadon, inkluderande QTc- förlängning, rekommenderas. Sänkning av metadondosen kan bli nödvändig.
Icke-steroida antiinflamma- toriska medel (NSAID) [CYP2C9-substrat] Ibuprofen (400 mg engångsdos) Diklofenak (50 mg engångsdos)	S-Ibuprofen C_max 20% S-Ibuprofen AUC_0-__100% Diklofenak C_max 114% Diklofenak AUC_0-__78%	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av NSAID rekommenderas. Sänkning av dosen NSAID kan bli nödvändig.
Omeprazol (40 mg QD)^* [CYP2C19-hämmare; CYP2C19- och CYP3A4- substrat]	Omeprazol C_max 116% Omeprazol AUC280% Vorikonazol C_max 15% Vorikonazol AUC41% Andra protonpumpshämmare som är CYP2C19-substrat kan också hämmas av vorikonazol, vilket kan leda till höjda plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.	Ingen dosjustering av vorikonazol rekommenderas. När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med omeprazoldoser på 40 mg eller mer rekommenderas att omeprazoldosen halveras.
Perorala antikonceptionsmedel^* [CYP3A4-substrat; CYP2C19-hämmare] Noretisteron/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinylestradiol C_max 36% Etinylestradiol AUC61% Noretisteron C_max 15% Noretisteron AUC53% Vorikonazol C_max 14% Vorikonazol AUC46%	Övervakning avseende biverkningar av perorala antikonceptionsmedel, samt biverkningar av vorikonazol, rekommenderas.
Kortverkande opiater [CYP3A4-substrat] Alfentanil (20 μg/kg engångsdos, i kombination med naloxon) Fentanyl (5 g/kg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Alfentanil AUC_0-__6-faldigt I en oberoende publicerad studie var Fentanyl AUC_0-___1,34-faldigt	Sänkt dos av alfentanil, fentanyl och andra kortverkande opiater med liknande struktur som alfentanil och som metaboliseras av CYP3A4 (tex. sufentanil) ska övervägas. Förlängd och frekvent övervakning avseende andningsdepression och andra biverkningar associerade till opiater rekommenderas.
Statiner (t.ex. lovastatin) [CYP3A4 substrat]	Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av statiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till rabdomyolys.	Sänkt dos av statiner ska övervägas.
Sulfonureider (t.ex. tolbutamid, glipizid, glyburid) [CYP2C9-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av sulfonureider vilket kan orsaka hypoglykemi.	Noggrann övervakning av blodglukos rekommenderas. Sänkt dos av sulfonureider ska övervägas.
Vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av vinkaalkaloider vilket kan orsaka neurotoxicitet.	Sänkt dos av Vinkaalkaloider ska övervägas.
Andra hiv-proteashämmare (t.ex. saquinavir, amprenavir och nelfinavir)^* [CYP3A4-substrat och - hämmare]	Inga kliniska studier har genomförts. In vitro-studier visar att vorikonazol kan hämma metabolismen av hiv- proteashämmare och även att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av hiv- proteashämmare.	Noggrann övervakning avseende läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt samt dosjustering kan behövas.
Andra icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTI) (t.ex. delavirdin, nevirapin)^* [CYP3A4-substrat, CYP450-hämmare eller inducerare]	Har ej studerats kliniskt. In vitro-studier visar att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av NNRTI och att vorikonazol kan hämma metabolismen av NNRTI. Resultaten avseende efavirenz effekt på vorikonazol tyder på att metabolismen av vorikonazol kan induceras av en NNRTI.	Noggrann övervakning avseende varje form av läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt kan behövas.
Cimetidin (400 mg BID) [ospecifik CYP450- hämmare samt höjer pH i magsäcken]	Vorikonazol C_max 18% Vorikonazol AUC23%	Ingen dosjustering
Digoxin (0,25 mg QD) [P-gp-substrat]	Digoxin C_max ↔ Digoxin AUC↔	Ingen dosjustering
Indinavir (800 mg TID) [CYP3A4-hämmare och - substrat]	Indinavir C_max ↔ Indinavir AUC↔ Vorikonazol C_max ↔ Vorikonazol AUC↔	Ingen dosjustering
Makrolidantibiotika Erytromycin (1 g BID) [CYP3A4-hämmare] Azitromycin (500 mg QD)	Vorikonazol C_max och AUC↔ Vorikonazol C_max och AUC↔ Effekten av vorikonazol på erytromycin och azitromycin är inte känd.	Ingen dosjustering
Mykofenolsyra (1 g engångsdos) [UDP- glukuronyltransferas- substrat]	Mykofenolsyra C_max ↔ Mykofenolsyra AUC_t ↔	Ingen dosjustering
Prednisolon (60 mg engångsdos) [CYP3A4-substrat]	Prednisolon C_max 11% Prednisolon AUC_0-__ 34%	Ingen dosjustering
Ranitidin (150 mg BID) [höjer pH i magsäcken]	Vorikonazol C_max och AUC↔	Ingen dosjustering

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvatadataförbehandlingav gravidakvinnormedvorikonazolsaknas.

Djurstudierharvisatpåreproduktionstoxikologiskaeffekter(seavsnitt5.3).Riskenförmänniskaärokänd.

Vorikonazolskainteanvändasundergraviditetannatän omnyttanförmodernklartuppvägerden potentiellariskenförfostret.

Kvinnorifertilålder

Kvinnorifertilålderskaalltidanvändaeffektivpreventivmetodunderbehandlingen.

Amning

Detärinteundersökthuruvidavorikonazolutsöndrasimodersmjölk.Amningmåsteupphöravidinsättandetavbehandlingmedvorikonazol.

Fertilitet

Ingenförsämringavseendefertilitetharvisatsidjurstudierpå han-och honråttor(seavsnitt5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vorikonazolharmåttligeffektpåförmågan attframförafordonochanvändamaskiner.Detkanorsakaövergåendeochreversiblasynförändringar,inklusivedimsyn,förändrad/förhöjdsynförmågaoch/ellerfotofobi.Patienternaskaundvikapotentielltriskfylldauppgiftersomattkörabilelleranvändamaskinermedande uppleverdessasymtom.

4.8 Biverkningar

Sammanfattningavsäkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilenhos vorikonazolbaseraspå enintegreradsäkerhetsdatabasmedmerän 2000försökspersoner(1 655patienteriterapeutiskaprövningar och 279 i profylaxprövningar).Dettarepresenterarenheterogenpopulationsominnefattarpatientermedhematologiskmalignitet,hiv-infekteradepatientermedesofagealcandidiasisochrefraktärasvampinfektioner,ickeneutropenapatientermedcandidemielleraspergillossamtfriskafrivilligaförsökspersoner.705patienterfickbehandlingmedvorikonazollängreän12 veckor,varav164 patienterfickvorikonazoliöver6 månader.

Devanligastebiverkningarnasomrapporteradesvarsynstörningar,feber,hudutslag,kräkningar,illamående,diarré,huvudvärk,perifertödem, onormala leverfunktionsvärden, respiratorisk distressoch buksmärtor.

Biverkningarnavarvanligenmildatillmåttliga.Ingaklinisktsignifikantaskillnaderkundeiakttasnärsäkerhetsuppgifternaanalyseradesmedavseendepå ålder,rasellerkön.

Tabellöverbiverkningar

Dåmajoritetenavstudiernavaröppna,visarnedanståendetabellallabiverkningarmed ettmöjligtkausaltsambandindeladeefterorganklassochfrekvens.

Frekvensenuttryckssom:Mycketvanliga(>1/10),vanliga(>1/100,<1/10),mindrevanliga(>1/1000,

<1/100),sällsynta(>1/10000,<1/1000),mycketsällsynta(<1/10000)ochingenkändfrekvens(kaninteberäknasfråntillgängligadata).

Inomvarjefrekvensgrupppresenterasbiverkningarnaefterminskandeallvarlighet.Biverkningarrapporteradehos patientersomfått vorikonazol:

Organsystem	Biverkan
Infektioner och infestationer
Vanliga	Gastroenterit, sinusit, gingivit
Mindre vanliga	Pseudomembranös kolit, lymfangit, peritonit

Neoplasier; benigna maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Ingen känd frekvens	Skivepitelcancer *

Blodet och lymfsystemet
Vanliga	Agranulocytos, pancytopeni, , trombocytopeni, anemi
Mindre vanliga	Disseminerad intravaskulär koagulation, benmärgssvikt, leukopeni, lymfadenopati, eosinofili

Immunsystemet
Vanliga	Överkänslighet
Mindre vanliga	Anafylaktoid reaktion

Endokrina systemet
Mindre vanliga	Binjuresinsufficiens, hypotyreoidism
Sällsynta	Hypertyreoidism

Metabolism och nutrition
Mycket vanliga	Perifert ödem
Vanliga	Hypoglykemi, hypokalemi, hyponatremi*

Psykiska störningar
Vanliga	Depression, hallucinationer, ångest, sömnlöshet, agitation, förvirring

Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	Huvudvärk
Vanliga	Krampanfall, tremor, parestesi, hypertoni, sömnighet, synkope, yrsel
Mindre vanliga	Hjärnödem, encefalopati, extrapyramidalsymtom, perifer neuropati, ataxi, hypoestesi, smakrubbning, nystagmus
Sällsynta	Hepatisk encefalopati, Guillain Barre-syndrom

Ögon
Mycket vanliga	Synnedsättning (inklusive dimsyn (se avsnitt 4.4), kromatopsi och fotofobi)
Vanliga	Näthinneblödning
Mindre vanliga	Okulogyr kris, synnervsstörning (inklusive optikusneurit, se avsnitt 4.4), Papillödem (se avsnitt 4.4),), sklerit, blefarit, diplopi
Sällsynta	Optisk atropi, hornhinnegrumling

Öron och balansorgan
Mindre vanliga	Hypoakusi, vertigo, tinnitus

Hjärtat
Vanliga	Supraventrikulär arytmi, takykardi, bradykardi
Mindre vanliga	Kammarflimmer, ventrikulära extrasystolier, supraventrikulär takykardi, ventrikulär takykardi
Sällsynta	Torsades de pointes, totalt AV-block, grenblock, nodal arytmi

Blodkärl
Vanliga	Hypotoni, flebit
Mindre vanliga	Tromboflebit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga	Respiratoriskt distress
Vanliga	Akut respiratoriskt distressyndrom, lungödem

Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Magsmärtor, illamående, kräkningar, diarré
Vanliga	Dyspepsi, förstoppning, keilit
Mindre vanliga	Pankreatit, duodenit, glossit, tungödem

Lever och gallvägar
Mycket vanliga	Onormala leverfunktionsvärden (inklusive ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas, gamma-glutamyltranspeptidas (GGT), laktatdehydrogenas (LDH), bilirubin
Vanliga	Gulsot, kolestatisk gulsot, hepatit
Mindre vanliga	Leversvikt, förstorad lever, kolecystit, kolelitiasis

Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	Hudutslag
Vanliga	Exfoliativ dermatit, makulopapulösa utslag, pruritus, alopeci, erytem
Mindre vanliga	Toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erytema multiforme, angioödem, psoriasis, urikaria, allergisk dermatit, fototoxicitet, makulärt hudutslag, papulöst hudutslag, purpura, eksem
Sällsynta	Pseudoporfyri, fixed drug eruption
Ingen känd frekvens	Kutan lupus erytematosus*

Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga	Ryggsmärtor
Mindre vanliga	Artrit
Ingen känd frekvens	Periostit*

Njurar och urinvägar
Vanliga	Akut njursvikt, hematuri
Mindre vanliga	Tubulär njurnekros, proteinuri, nefrit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga	Feber
Vanliga	Bröstsmärta, ansiktsödem, asteni, influensaliknande sjukdom, frossa
Mindre vanliga	Reaktion vid injektionsstället

Undersökningar
Vanliga	Förhöjda blodkreatinvärden
Mindre vanliga	Förlängning av QTc-intervallet, förhöjt urea, förhöjda kolesterolvärden

*Biverkningar som har identifierats efter godkännandet

Beskrivningavetturvalbiverkningar

Synstörningar

Ikliniskastudiervarsynnedsättningar med vorikonazol mycket vanliga. I terapeutiska studier var behandlingsrelateradesynstörningarmycketvanliga.Idessastudier,omfattandekorttids-såvälsomlångtidsbehandling,upplevdeca21%avförsökspersonernaförändrad/förstärktsynupplevelse,dimsyn,förändratfärgseendeellerljusskygghet.Dessasynstörningarvarövergåendeochfullständigtreversibla,merpartengickspontantöverinom60minuterochingaklinisktsignifikantalångtidseffekteravsynenobserverades.Det fannsbeläggförattde mildrasvidupprepaddoseringavvorikonazol.Synstörningarnavarvanligtvismilda,resulteradesällaniavbrytandeavbehandlingenoch sattesinteisambandmedlångtidseffekter.Synstörningarkantänkasha ettsambandmedhögreplasmakoncentrationeroch/ellerdoser.

Verkningsmekanismenäroklar,menreaktionenskermed storsannolikhetiretina.I en studiepåfriskafrivilligaavvorikonazolsinverkanpå retinafunktionen,orsakadevorikonazolen minskningavelektroretinogram(ERG)-vågornasamplitud.ERG mäterelektriskaströmmariretina. NågonförändringavERG efter29dagarsbehandlingnoteradesinteochsamtligaförändringarvarheltreversiblaefterutsättandeavvorikonazol.

Förekomst av långvariga synförändringar har rapporterats efter marknadsintroduktionen (se avsnitt

4.4).

Hudreaktioner

Hudreaktionervarvanligahos patientersombehandlatsmedvorikonazolikliniskaprövningar.Dessapatienterhadedockallvarligabakomliggandesjukdomarochbehandladesmed ettflertalandra läkemedelsamtidigt.Svårighetsgradenavmerpartenavhudutslagenvarmildtillmåttlig.IsällsyntafallharpatienterutvecklatallvarligahudreaktionerinklusiveStevens-Johnsonssyndrom,toxiskepidermalnekrolysocherytemamultiformevidbehandlingmedvorikonazol.

Om en patient utvecklar hudutslag ska denne observeras noga ochvorikonazolskasättasut omhudförändringarnaförvärras.Vidframföralltlångtidsbehandlingharfotosensitivitetsreaktionerrapporterats(seavsnitt4.4).

Skivepitelcancerihudenharrapporteratshospatientersombehandlats medvorikonazolunderlängreperioder,mekanismenbakomdetta harintefastställts(seavsnitt4.4).

Leverfunktionsprover

Densammanlagdaincidensenavklinisktsignifikantatransaminasavvikelseridetkliniskaprogrammetmedvorikonazolvar13,5%(258/1918)hospatientersombehandlats medvorikonazol.Avvikelserileverfunktionsproverkaneventuelltsättasisambandmedhögreplasmakoncentrationeroch/ellerdoser.Merpartenav de onormalaleverfunktionsprovernaåtergicktilldetnormalaunderbehandlingenutan dosjustering,ellerefterdosjusteringinkluderandeavbrytandeavbehandlingen.Vorikonazolharifåfallsattsisambandmedallvarligafallavlevertoxicitethospatientermedandraallvarligabakomliggandetillstånd.Dessainkluderarfallavikterus,och sällsyntafallavhepatitochleversviktsomletttilldöden(seavsnitt4.4).

Infusionsrelaterade reaktioner

Under infusion med den intravenösa formen av vorikonazol hos friska försökspersoner inträffade anafylaktoida reaktioner, inklusive rodnad, feber, svettning, takykardi, tryck över bröstet, dyspné, matthet, illamående, pruritus och utslag. Symtomen uppträdde omedelbart efter att infusionen påbörjats (se avsnitt 4.4).

Profylax

I en öppen, jämförande, multicenterstudie som jämförde vorikonazol och itrakonazol som primärprofylax hos vuxna och tonåriga mottagare av allogent HSCT utan tidigare belagd eller trolig invasiv svampinfektion, IFI, rapporterades utsättning av vorikonazol på grund av biverkningar hos 39,3 % av försökspersonerna jämfört med 39,6 % av försökspersonerna i itrakonazolarmen. Behandlingsrelaterade leverbiverkningar ledde till permanent utsättning av studieläkemedlet för 50 försökspersoner (21,4 %) behandlade med vorikonazol och för 18 försökspersoner (7,1 %) som behandlades med itrakonazol.

Pediatriskpopulation

Säkerhetenavvorikonazolharstuderatspå285barn,2 till< 12 årgamla,vilkabehandladesmedvorikonazolifarmakokinetiskastudier(127barn)samticompassionateuse program (158barn).Biverkningsprofilenfördessa285 barnliknadeden seddhos vuxna.Dataeftermarknadsintroduktiontyderpå en högreincidensförhudreaktioner(särskillterytem)ibarnpopulationenjämförtmedvuxna.Hosde 22 patienteryngreäntvåår sombehandladesmedvorikonazoliettcompassionateuseprogram,rapporteradesföljandebiverkningar,(förvilkasambandmedvorikonazolintekanuteslutas):fotosensitivitetsreaktion(1),arytmi(1),pankreatit(1),förhöjdabilirubinvärden(1),förhöjdaleverenzymvärden(1),hudutslag,och papillödem(1).Fallavpankreatithos barn harrapporteratseftermarknadsintroduktionen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Ikliniskastudierinträffade3 fallavoavsiktligöverdosering.Samtligafallinträffadehos barn,somfickupptill5gångerden rekommenderadeintravenösadosenavvorikonazol.Enenstakabiverkanrapporterades,vilketvarfotofobisomvaradei 10minuter.

Detfinnsingenkändantidotmotvorikonazol.

Vorikonazolhemodialyserasmeden clearanceav121ml/min. Den intravenösa vehikeln, hydroxipropylbetadex, hemodialyseras med ett clearence på 37,5± 24 ml/min. Videnöverdoskanhemodialysbidratillattavlägsnavorikonazoloch hydroxipropylbetadex urkroppen.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:Antimykotikaförsystemisktbruk– triazolderivat,ATC-kod:J02AC03Verkningsmekanism:

Vorikonazolärettantimykotikumavtriazoltyp.Denprimäraverkningsmekanismenärhämningav

svampensCYP450-medierade14alfa-steroldemetylas,som ärettviktigtstegibiosyntesenavergosterol.Ackumuleringav14 alfa-steroldemetylasstårirelationtillefterföljandebristpå ergosterolisvampenscellmembranoch kanvaraorsakentillvorikonazolsantimykotiskaaktivitet.VorikonazolharvisatsigvaramerselektivtförmykotiskaCYP450-enzymerän förolikaCYP450-enzymsystemhos däggdjur.

Farmakokinetiskt/farmakodynamisktförhållande

I10 terapeutiskaprövningar,varmedianenförgenomsnitts-och maximumplasmakoncentrationernahos enskildaförsökspersoneristudierna2425ng/ml(interkvartilspridning1193till4380 ng/ml)

respektive3 742 ng/ml(interkvartilspridning2027-6 302 ng/ml).Manfanningetpositivtsambandmellanden genomsnittliga,maximalaellerminimalaplasmakoncentrationenavvorikonazolocheffektiterapeutiskaprövningar och detta förhållande har inte undersökts i profylaktiska studier.

Farmakokinetiska-farmakodynamiska analyser av data från kliniska prövningar identifierade positiva samband mellan plasmakoncentrationer av vorikonazol och såväl onormala leverfunktionsvärden som synstörningar. Dosjusteringar i profylaxstudier har inte undersökts.

Kliniskeffektochsäkerhet

In vitro uppvisarvorikonazolbredspektrumaktivitetmed antimykotiskaktivitetmotCandida-species(inklusiveflukonazolresistenta C.kruseioch resistenta stammarav C.glabrataoch C.albicans)samtfungicidaktivitetmotalla Aspergillus-speciessom testats.Vorikonazolvisarockså fungicid aktivitetin vitro motuppseglande svamppatogener, inklusive t ex ScedosporiumellerFusarium, vilka harbegränsad känslighetmotexisterandeantimykotiska medel.

Kliniskeffekt(definierad som partielltellerfullständigtsvar) harvisats förinfektionerorsakade avAspergillusspp inklusive A. flavus,A.fumigatus,A. terreus,A. niger,A.nidulans,Candida sppinkluderande C.albicans,C.glabrata,C. krusei,C.parapsilosisoch C.tropicalisoch ettbegränsatantal,C.dubliniensis,C.inconspicua,och C.guilliermondi,Scedosporium sppinkluderande S.apiospermum,S. prolificansoch Fusarium spp.

Andra behandlade svampinfektioner(ofta med antingen partielltellerfullständigtsvar)inkluderade enstaka fallav infektionermed Alternaria spp, Blastomycesdermatiditis,Blastoschizomycescapitatus,Cladosporium spp, Coccidioidesimmitis,Conidioboluscoronatus,Cryptococcusneoformans,Exserholium rostratum, Exophaliaspinifera,Fonsecaeapedrosoi,Madurellamycetomatis,Paecilomyceslilacinus,Penicillium spp.inklusive P.marneffei,Phialophorarichardsiae,Scopulariopsisbrevicaulis,och Trichosporonspp inklusive T. beigelii.

Aktivitetin vitro motkliniska isolatharobserverats förAcremoniumspp, Alternaria spp, Bipolarisspp, Cladophialophoraspp, Histoplasmacapsulatum,där de flesta stammarna hämmades avkoncentrationerav vorikonazoli området0,05 – 2 μg/ml.

Aktivitetin vitro harvisatsmotföljandepatogener,menden kliniskasignifikansenärintekänd:

Curvularia sppoch Sporothrixspp.

Brytpunkter

Proverförsvampkulturochandrarelevantalaboratorieundersökningar(serologi,histopatologi)börtasinnanbehandling,förattisoleraochidentifieradeorganismersomorsakarinfektionen.Behandlingkanpåbörjasinnanresultatenavkulturerochandralaboratorieundersökningarärkända,menså snartdessaresultatfinnstillgängligabörbehandlingenmotinfektionenanpassasdärefter.

Species mestförekommande vid humana infektionerinnefattarC.albicans,C.parapsilosis,C.tropicalis,C. glabrataochC.kruseivilka alla vanligtvis uppvisarminsta inhibitoriska koncentration(MIC)mindre än 1 mg/lför vorikonazol.

DockäraktiviteteninvitroförvorikonazolmotCandida-speciesintekonstant.Exempelvisför C.glabrataärminstainhibitoriskakoncentration(MIC)förvorikonazolhosflukonazol-resistentaisolatproportionellthögreän förflukonazol-känsligaisolat.DärförskaalltidförsökgörasattidentifieraCandida påartnivå.OmantimykotisktkänslighetstestfinnstillgängligtkanMIC-resultatettolkasgenomattanvändabrytpunktskriterierfastställdaavEuropeanCommitteeon AntimicrobialSusceptibilityTesting(EUCAST).

EUCAST-brytpunkter

Candida-species	MIC-brytpunkt (mg/l)
	≤S (Känslighet)	>R (Resistens)
Candida albicans¹	0,125	0,125
Candida tropicalis¹	0,125	0,125
Candida parapsilosis¹	0,125	0,125
Candida glabrata²	Otillräcklig evidens
Candida krusei³	Otillräcklig evidens
Övriga Candida spp.⁴	Otillräcklig evidens
¹ Stammar med MIC-värden över brytpunkter för känslighet (S) är ovanliga eller har ännu ej rapporterats. Identifikation och antimikrobiellt känslighetstest av ett sådant isolat måste upprepas och om resultatet bekräftas måste det skickas till ett referenslaboratorium. ² I kliniska prövningar var svaret på vorikonazolbehandling 21 % lägre för patienter infekterade med C glabrata jämfört med C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis. Dock var denna lägre respons inte korrelerad med förhöjda MIC-värden. ³ I kliniska prövningar var svaret på vorikonazolbehandling likvärdigt vid infektioner med C. krusei som vid C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis. Dock, var endast 9 fall tillgängliga för EUCAST-analys vilket för närvarande är otillräcklig evidens för att bestämma kliniska brytpunkter för C. krusei. ⁴ EUCAST har inte fastställt icke artrelaterade brytpunkter för vorikonazol.

Kliniskerfarenhet

Kliniskutläkningidettaavsnittdefinierassomfullständigellerpartiellutläkning.

Aspergillusinfektioner–effekthos aspergilluspatientermed dåligprognos

VorikonazolharfungicidaktivitetmotAspergillusspp.in vitro.Förbättradeffekt och överlevnadvisadesförvorikonazoliförhållandetillkonventionelltamfotericinB vidprimärbehandlingavakutinvasivaspergillosien öppen,randomiseradmulticenterstudieav 277immunsupprimeradepatientervidbehandlingi12veckor.

Vorikonazoladministreradesintravenöstmedenladdningsdospå 6 mg/kgvar12:e timmeunder deförsta24 timmarnaföljtav en underhållsdospå 4 mg/kgvar12: e timmei minstsjudagar.

Behandlingenkundesedanöverförastillden orala formuleringen meden dos på 200 mgvar12:etimme.Mediantidenföriv-behandlingenmedvorikonazolvar10 dagar(intervall2-85dagar). Efter iv-behandling med vorikonazol var mediantiden för peroral vorikonazolbehandling 76 dagar (2-232 dagar)

Etttillfredsställandeglobaltsvar(fullständigellerpartiellresolutionavallatillhörandesymtom,röntgenologiska/bronkoskopiskaavvikelsersomförekomvidrandomisering)sågshos 53%avdevorikonazolbehandladepatienternajämförtmed31% avpatienternabehandlademedjämförelsepreparatet.Överlevnadsfrekvensenmerän 84dagarvarstatistisktsignifikanthögreför patienterbehandlademedvorikonazoliförhållandetilljämförelsepreparatetochenklinisktochstatistisktsignifikantfördelförvorikonazolvisadesförbådetidtilldöd ochtidtillavbrytandeavdeltagandeistudienberoendepåtoxiskaeffekter.

Dennastudiebekräftadefyndfrånentidigareprospektivtdesignadstudiedärmanfickettpositivtutfallförförsökspersonermed riskfaktorersomgavdåligprognos,inkluderandeavstötningsreaktionhos transplanteradeochframföralltcerebralainfektioner(normaltförenatmednära 100%mortalitet).

Studiernainkluderadecerebral-,sinus-,pulmonar-och dissemineradaspergilloshospatientermedbenmärgs-och solidaorgantransplantat,hematologiskmalignitet,canceroch AIDS.

Candidemihospatienterutanneutropeni

Effektenavvorikonazoljämförtmeden behandlingmedamfotericinBföljtavflukonazolsomprimärbehandlingvidcandidemiharundersöktsi en öppenjämförandestudie.370patienter(äldreän 12år),utan neutropeniochmeddokumenteradväxtavcandidaiblodetinkluderades,och avdessabehandlades248medvorikonazol.9 patienterivorikonazolgruppenoch5 igruppensomgavsamfotericinB följtavflukonazolhade ocksålaboratorieverifieraddjupsvampinfektion.Patientermednjurinsufficiensuteslötsurstudien.Medianbehandlingstidenvar15dagaribådabehandlingsgrupperna.Iden primäraanalysenbedömdesbehandlingssvaretavenutvärderingsgrupp(Datareview committee-DRC)utankännedomomvilketläkemedelsomgivits.Positivtsvardefinieradessomattsamtligakliniskainfektionsteckenförsvunnitellerförbättratsoch attCandidahade eradikeratsfrånblodetoch allainfekteradedjupavävnader12 veckorefterbehandlingensavslutande(Endoftreatment-EOT).Patientersomintekundeföljasupp efter12veckorbedömdessombehandlingsmisslyckanden.Viddennaanalyssågsettpositivtsvarhos41%avpatienterna,likai båda behandlingsarmarna.

Ien sekundäranalyssomanvändeDRC-bedömningarvid sistatillgängligatidpunktistudien(EOT,eller2,6eller12 veckorefterEOT)uppskattadesettpositivtsvartill65%resp.71%förvorikonazolgruppenochgruppenmedamfotericinBföljtavflukonazol.Denkliniskaprövarensbedömningavlyckatutfallvidrespektivetidpunktvisasitabellen.

Tidpunkt	Vorikonazol (N=248)	Amfotericin B → flukonazol (N=122)

EOT	178 (72%)	88 (72%)
2 veckor efter EOT	125 (50%)	62 (51%)
6 veckor efter EOT	104 (42%)	55 (45%)
12 veckor efter EOT	104 (42%)	51 (42%)

AllvarligabehandlingsresistentaCandida-infektioner

Studieninkluderade55patientermedallvarligabehandlingsresistentasystemiskaCandidainfektioner(inklusivedissemineradcandidemiochandrainvasivaCandida-infektioner)därtidigareantimykotiskbehandlingframföralltmedflukonazol,hadevaritineffektiv.Kliniskeffektsågshos 24 patienter(15fullständiga,9 partiellasvar).Vidinfektioneravflukonazolresistentanonalbicansarter,sågskliniskeffekthos 3/3C.krusei(3 fullständigasvar)och6/8C.glabrata(5fullständiga,1partielltsvar).

Dessakliniskadatastödsavinkomplettinformationom känsligheten.

Scedosporium-och Fusarium-infektioner

Vorikonazolvisadeshaeffektmotföljandesällsyntasvamppatogener:

Scedosporium spp.: Positivtsvarpå vorikonazolbehandlingsågshos 16(6 fullständiga,10 partiellasvar)av28 patienterinfekterademedS. apiospermumoch hos2 (bådapartiellasvar)av7 patienterinfekterademedS. prolificans.Dessutomsågsettpositivtsvarhos 1 av3 patientermed infektionerorsakadeavmerän en organism,inklusiveScedosporiumspp.

Fusarium spp.: 7 (3fullständiga,4 partiellasvar)av17 patienterbehandladesframgångsriktmedvorikonazol.Avdessa 7 patienterhade3 en ögoninfektion,enhadeen sinuitoch 3hade dissemineradinfektion.Ytterligare4patientermedfusarioshadeeninfektionsomorsakatsavfleraorganismer,2 avdessapatienteruppnåddekliniskutläkning.

Majoritetenavpatienternasomfåttvorikonazolbehandlingmotde ovannämndasällsyntainfektionernavarintolerantaellerrefraktäramottidigareantimykotiskbehandling.

Primärprofylax av invasiva svampinfektioner – Effekt hos mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI

Vorikonazol jämfördes med itrakonazol som primärprofylax i en öppen, jämförande multicenterstudie av vuxna och tonåriga mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI. Framgångsrik profylax definierades som förmåga att fortsätta profylaktisk användning av studieläkemedlet i 100 dagar efter HSCT (utan avbrott >14 dagar) och överlevnad utan belagd eller trolig IFI i 180 dagar efter HSCT.

Den modifierade intent-to-treat-(MITT)-gruppen omfattade 465 mottagare av allogent HSCT varav

45 % hade AML. 58 % av samtliga patienter genomgick myeloablativa konditioneringsregimer.

Profylax med studieläkemedlet sattes in omedelbart efter HSCT: 224 fick vorikonazol och 241 fick

itrakonazol. Mediandurationen av profylax med studieläkemedlet var 96 dagar för vorikonazol och

68 dagar för itrakonazol i MITT-gruppen.

Framgångsfrekvens och sekundära effektmått visas itabellen nedan:

Studiens effektmått	Vorikonazol N=224	Itrakonazol N=241	Skillnad i andelar och 95% konfidensintervall (KI)	P-Värde
Framgång dag 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Framgång dag 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Slutfört minst 100 dagars profylax med studieläkemedlet	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Överlevnad till dag 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Utvecklade belagd eller trolig IFI till dag 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	-0,7 % (-,1 %, 1,6 %)	0,5390
Utvecklade belagd eller trolig IFI till dag 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Utvecklade belagd eller trolig IFI under profylax med studieläkemedlet	0	3 (1,2 %)	-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Primärt effektmått för studien

** Skillnad i andelar, 95 % KI och p-värden erhållna efter justering för randomisering

Frekvensen av genombrotts-IFI dag 180 och det primära effektmåttet i studien, som är framgång

dag 180 för patienter med AML respektive myeloablativa konditioneringsregimer, visas i tabellen

nedan:

_AML

Studiens effektmått

Vorikonazol

(N=98)

Itrakonazol

(N=109)

Skillnad i andelar och 95% konfidensintervall (KI)

Genombrotts- IFI – dag 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Framgång dag 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på5 %, ”non-inferiority”visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering

_{Myeloablativa konditioneringsregimer}

Studiens effektmått

Vorikonazol

(N=125)

Itrakonazol

(N=143)

Skillnad i andelar och 95% konfidensintervall (KI)

Genombrotts-IFI – dag 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **

Framgång dag 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1% (8,5 %, 31,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på5 %, ”non-inferiority”visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering

Sekundärprofylax av IFI – Effekt hos HSCT- mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI

Vorikonazol undersöktes som sekundärprofylax i en öppen, icke-jämförande multicenterstudie på

vuxna HSCT-mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI. Det primära effektmåttet var frekvens av

belagd eller trolig IFI under det första året efter HSCT. MITT-gruppen omfattade 40 patienter med

tidigare IFI, varav 31 med aspergillos, 5 med candidiasis och 4 med andra IFI. Mediandurationen av

profylax med studieläkemedlet var 95,5 dagar i MITT-gruppen.

Belagd eller trolig IFI utvecklades hos 7,5 % (3/40) av patienterna under det första året efter HSCT,

varav en candidemi, en scedosporios (båda recidiv av tidigare IFI) och en zygomykos.

Överlevnadsfrekvensen dag 180 var 80,0 % (32/40) och var efter 1 år 70,0 % (28/40).

Behandlingsduration

Ikliniskastudierfick705 patienterbehandlingmedvorikonazolimerän12 veckor,varav164 patienterfickvorikonazolimerän 6 månader.

Pediatriskpopulation

61 barniåldrarna9 månadertill15årmedfastställdellersannolikinvasivsvampinfektionbehandladesmedvorikonazol.Dennapopulationinkluderade34 patienter2 till<12 årgamlaoch 20patienter12-15årgamla.

Merparten(57/61)hadetidigarefåttantimykotiskbehandlingutan effekt.Kliniskastudierinkluderade5 patienteriåldrarna12-15år, resterandepatienterfickvorikonazolgenom"compassionateuse"program.Bakomliggandesjukdomarhos dessapatienterinkluderadehematologiskamaligniteter(27 patienter)ochkroniskgranulomatössjukdom(14 patienter).Denvanligastbehandladesvampinfektionenvaraspergillos(43/61;70%).

KliniskastudieravQTc intervall

Enplacebokontrollerad,randomiserad,engångsdos,crossoverstudieutfördespåfriskafrivilligaförattstuderaeffektpåQTcintervalleteftertreoraladoseravvorikonazoloch ketoconazol.Efteradministreringav800, 1 200och 1 600 mgvorikonazolvarden imedeltalmaximalaökningenav QTc,justeratförplacebo,5,1,4,8 respektive8,2 msek.Förketoconazol800mgvarökningen

7,0 msek.IngenpatientinågongrupperhöllenökningavQTcsomvar ≥ 60 msekfrånbaslinjen.Ingenpatienterhöllettintervallsomöverskreddeneventuelltklinisktrelevantatröskelnpå 500msek.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmännafarmakokinetiskaegenskaper

Farmakokinetikenhosvorikonazolharkaraktäriseratshos friskafrivilligaförsökspersoner,specifikapopulationerochpatienter.Vidoraladministreringav200 mgeller300 mgtvågångerdagligeni 14dagarhos patientermedriskföraspergillos(framföralltpatientermedmalignaneoplasmeravlymfatiskellerhematopoetiskvävnad)överensstämdede observeradefarmakokinetiskaegenskapernasnabb ochjämnabsorption,ackumuleringoch icke-linjärfarmakokinetikmedde somsetts hosfriskaförsökspersoner.

Farmakokinetikenhosvorikonazoläricke-linjärberoendepå mättnadavmetabolismen.Enproportionelltstörreökningavexponeringses medökandedos.Detberäknasattenökningavdenperoraladosenfrån200 mgtvågångerdagligentill300 mgtvågångerdagligen,igenomsnittledertillen2,5-faldigökningiexponering(AUC_τ).Denoralaunderhållsdosen på200 mg(eller100mgförpatienterunder40 kg)uppnårenliknandevorikonazol-exponeringsomintravenösvorikonazol3mg/kg.En300 mg(eller150 mgförpatienterunder40kg)oralunderhållsdosgeren liknandevorikonazol-exponeringsomintravenös4 mg/kg.

Närden rekommenderadeintravenösaellerperoraladoseringenadministreras,uppnåsplasmakoncentrationernärasteady-stateinomde först24 timmarna.Viden upprepaddoseringtvågångerdagligen,utanladdningsdos,skerenackumuleringmedsteady-state plasmakoncentrationeravvorikonazoluppnåddaviddag 6, hos störredelenavförsökspersonerna.

Långtidssäkerhet för hydroxipropylbetadex i människa är begränsad till 21 dagar (250 mg/kg/dag).

Absorption

Vorikonazolabsorberassnabbtochnästanfullständigtefteroraladministrering.Maximalaplasmakoncentrationer(C_max)uppnås 1-2timmareftergivendos. Dentotala biotillgängligheten avvorikonazoluppskattastill96%vidoraladministrering.Närupprepadedoseravvorikonazolgestillsammans medföda medetthögtfettinnehållminskarC_maxoch AUC_τmed34 %respektive24 %. AbsorptionenavvorikonazolpåverkasinteavförändringarimagsäckenspH.

Distribution

Vorikonazolsdistributionsvolymvidsteady-stateuppskattastill4,6l/kg,vilkettyderpåomfattandedistributiontillvävnad.Plasmaproteinbindningenuppskattastill58%.

Proverpåcerebrospinalvätskafrån8 patientervisadedetekterbarakoncentrationeravvorikonazolhos samtligapatienter.

Biotransformation

Studierin vitro visarattvorikonazolmetaboliserasavlevernscytokromP450-isoenzymerCYP2C19,CYP2C9och CYP3A4.

Deninterindividuellavariabilitetenförvorikonazolsfarmakokinetikärhög.

Studierin vivoindikerarattCYP2C19ärsignifikantinvolveratimetabolismenavvorikonazol.Dettaenzymuppvisargenetiskpolymorfism.Tillexempelkan15-20% avden asiatiskabefolkningenförväntasvaralångsammametaboliserare.Förkaukasierochsvartaärprevalensenavlångsammametaboliserare3-5 %. Studiersomhargenomförtshoskaukasiskaochjapanskafriskaförsökspersonerharvisatattlångsammametaboliserareigenomsnitthar4 gångerhögreexponeringav vorikonazol(AUC_τ)än sinamotsvarigheterhomozygotasnabba metaboliserare.Försökspersonersomärheterozygotasnabba metaboliserareharigenomsnitt2gångerhögreexponeringav vorikonazolänsina motsvarigheterhomozygotasnabbametaboliserare.

DenhuvudsakligametabolitenavvorikonazolärN-oxiden,somutgör72%avcirkuleranderadioaktivtmärktametaboliteriplasma.Denhärmetabolitenharminimalantimykotiskaktivitetochförväntasintebidratilldensamladeeffektenavvorikonazol.

Eliminering

Vorikonazoleliminerasviahepatiskmetabolismmedmindreän 2%avdosenoförändratutsöndradiurinen.

Efteradministreringaven radioaktivtmärktdos avvorikonazolåterfinnsca 80%avradioaktiviteteniurinenefterupprepadintravenösdoseringoch 83%efterupprepadperoraldosering.Merparten

(>94%)avden totalaradioaktivitetenutsöndrasunderde första96timmarnaefterbåde oralochintravenösadministrering.

Denterminalahalveringstidenförvorikonazolärdosberoendeoch ärca 6timmarvid200 mg(peroralt).Pågrundav denicke-linjärafarmakokinetiken,ärdenterminalahalveringstideninteanvändbarförattförutsägaackumuleringellereliminationavvorikonazol.

I samband med hjälpämnet hydroxipropyl-β-cyklodextrin(HPBCD) försvinner IV-administrerade cyklodextriner (CD) snabbt från kretslopppet och utsöndras intakta via njurarna. Steady-statedistributionsvolymen (Vdss) för β-CD och de flesta av dess kemisktmodifierade derivati alladjurarter som testadesstämmer väl överensmed det respektiveextracellulära vätskevolymen. Detta tyder på att systemisk absorberade CD’er distribueras främst i de extracellulära rum, och inga djupa fack eller lagringspooler är inblandade. Total plasmaclearence för HP-β-CD och SBE-β-CD i alla testade arter är liknande den glomerulära filtration av enskilda arter og i huvudsaken återfinns 100 % av en given dos i urinen inom 6 till 12 timmar efter IV-administrering.

Farmakokinetikisärskildapatientgrupper

Kön

Ien studie medupprepadperoraldoseringvarC_maxoch AUC_τ83 % respektive113 %högrehosfriskaungakvinnorän hosfriskaungamän(18-45år). IsammastudiesågsingasignifikantaskillnaderiC_maxoch AUC_τmellanfriskaäldre mänochfriska äldrekvinnor(>65år).

Idetkliniskaprogrammetgjordesingendosjusteringbaseratpå kön.Säkerhetsprofilenochplasmakoncentrationernasomsågshos manligaoch kvinnligapatientervarlikartade.Ingendosjusteringbaseratpå könärdärförnödvändig.

Äldre

Isammastudie medupprepadperoraldoseringvarC_maxoch AUC_τhos friskaäldremän(>65 år)61%respektive 86%högreänhosfriska unga män(18-45år). Ingasignifikanta skillnaderiC_maxoch AUC_τsågsmellanfriskaäldrekvinnor(>65år)ochfriskaungakvinnor(18-45år).

Ide terapeutiskastudiernagjordesingendosjusteringbaseratpå ålder.Ettsambandmellanplasmakoncentrationoch ålderobserverades.Vorikonazolssäkerhetsprofilhosunga och äldrepatientervarlikartadoch därförbehövsingendosjusteringföräldre(seavsnitt4.2).

Pediatrisk population

Denrekommenderadedosentillbarnochungdomarärbaseradpåenfarmakokinetiskanalysavdatafrån112immunsupprimeradebarn,2 till<12 åroch26immunsupprimeradeungdomariåldern12 till< 17 år.Multiplaintravenösadoserpå3, 4,6, 7 och8mg/kgtvå gångerdagligenochupprepade oraladoser(med pulvertilloralsuspension)på4 mg/kg,6 mg/kgoch 200 mgtvågångerdagligen harutvärderatsi 3 pediatriskafarmakokinetiskastudier.Intravenösbolusdosav 6 mg/kgIVtvågångerdagligen dag1 följtav4 mg/kgintravenösdostvågångerdagligen och 300mgoralatablettertvågångerdagligen harutvärderatsienfarmakokinetiskstudiepå ungdomar.Störrevariabilitetmellanindividerobserveradeshosbarnjämförtmedvuxna.

Enjämförelseavbarnsrespektivevuxnasfarmakokinetiskadataindikerarattdenförväntadetotalaexponeringen(AUCτ) hosbarnefteradministreringmed en 9 mg/kgIVbolusdosvarjämförbarmedden hos vuxnaefteren 6 mg/kgIVbolusdos.Denförväntadetotalaexponeringeni barnefterintravenösaunderhållsdoserpå 4och 8 mg/kgtvågångerdagligen varjämförbarmed de hos vuxnaefter3 och 4 mg/kgIVtvågångerdagligen,respektive.Denförutspåddatotalaexponeringenhosbarnefterenoralunderhållsdospå 9 mg/kg(maximalt350mg)tvågångerdagligenvarjämförbarmedden hos vuxnaefter200 mgoralttvågångerdagligen.En8mg/kgintravenösdosgerenexponeringavvorikonazolsomärcirkatvågångerhögreän en9 mg/kgoraldos.

Denhögreintravenösaunderhållsdosentillbarniförhållandetillvuxna reflekterar den högreelimineringskapacitetenhosbarnpå grundavenstörrekvotlevermassaförhållandetillkroppsmassa.Oralbiotillgänglighetkandockvarabegränsadhos barn medmalabsorptionochmycketlågkroppsviktförsinålder.Isådanafallrekommenderasintravenösadministreringavvorikonazol.

Exponeringaravvorikonazolhosmajoriteten avde ungapatienterna varjämförbarmedde hos vuxnasomfåttsamma dosering.Dockharenlägreexponeringavvorikonazolobserveratshosvissaungaungdomarmedlågkroppsviktjämförtmed vuxna.Detärtroligtattdessapatienterkanmetaboliseravorikonazolpå ettliknandesättsombarnän somvuxna.Baseratpå enpopulationsfarmakokinetiskanalysbör12 -till14-årigaungdomarsomvägdemindreän 50 kg,få barndoser(seavsnitt4.2).

Nedsattnjurfunktion

Hos patienter med normal njurfunktion uppvisar den farmakokinetiska profilen för hydroxipropylbetadex, ett innehållsämne i Voriconazole Amneal, en kort halveringstid på 1 till 2 timmar, och ackumuleras inte efter upprepad daglig dosering. Hos friska personer och patienter med mild till svår njurfunktionsnedsättning elimineras huvuddelen (>85 %) av en 8 g dos hydroxipropylbetadex i urinen.

Hos personer med mild, måttlig och svår njurfunktionsnedsättning, ökade halveringstiden jämfört med normalt med cirka dubbelt, fyrdubbelt respektive sexdubbelt. För dessa patienter kan upprepade infusioner ge ackumulering av hydroxipropylbetadex tills steady state har uppnåtts. Hydroxipropylbetadex elimineras genom hemodialysis,med ett clearance på 37.5 ± 24 ml/min (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsattleverfunktion

Efterenperoralengångsdos(200 mg)varAUC233 %högrehosförsökspersonermed lätttillmåttliglevercirros(Child-PughA och B)jämförtmedförsökspersonermednormalleverfunktion.

Proteinbindningenavvorikonazolpåverkadesinteavnedsattleverfunktion.

Ien studie medupprepadeperoraladoservarAUC__likartad hosförsökspersonermedmåttliglevercirros(Child-PughB)somfick100 mgtvågångerdagligenochförsökspersonermednormalleverfunktionsomfick200mgtvågångerdagligen.Farmakokinetiskadataförpatientermedkraftiglevercirros(Child-PughC)saknas (se avsnitt4.2 och4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudiermedupprepaddoseringavvorikonazoltyderpå attlevernärmålorganet.Levertoxicitetinträffadevidplasmaexponeringliknandedensomuppnås vidterapeutiskadoserhosmänniska,liksomförandraantimykotiskapreparat.Iråtta,musoch hundinduceradevorikonazol småbinjureförändringar.Gängsestudieravseendesäkerhetsfarmakologi,gentoxicitetellercarcinogenpotentialvisadeingasärskildariskerförmänniska.

Ireproduktionsstudiervisadesvorikonazolvarateratogenhos råttaochembryotoxiskhos kaninvidsystemiskexponeringjämförbarmedden erhållenhosmänniskavidterapeutiskadoser.I den pre-ochpostnatalautvecklingsstudieniråttavidexponeringlägreän denerhållenhosmänniskamedterapeutiskadoser,förlängdevorikonazoltidenfördräktighetochförlossningsarbete,och gavdystoki medmaternalmortalitetochreduceradperinatalöverlevnadavungarnasomkonsekvens.

Effekternapåförlossningenärtroligenmedieradeavspeciesspecifikamekanismer,omfattandereduktionavöstradiolnivåer,och äröverensstämmandemedde somobserveratsförandraazolantimykotiskapreparat.Administreringavvorikonazolmedfördeingenförsämringavseendefertilitethoshan-och honråttorvidexponeringliknandedensomuppnås vidterapeutiskadoserhosmänniska.

Hydroxipropyl-β-cyklodextrin (hydroxipropylbetadex)

Prekliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier avseende toxicitetsstudier med upprepad dosering, genotoxicitet och reproduktionstoxicitet och utveckling. I en karcinogenicitetsstudie på råtta producerade hydroxipropylbetadex adenokarcinom i tjocktarmen och exokrin andenocarcinom i pankreas. Dessa fynd observerades inte i en liknande karcinogenicitetsstudie på mus. Den kliniska relevansen av adenokarcinom i tjocktarmen är låg och mekanismen för exokrin adenocarcinom i pankreas anses inte vara relevant för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hydroxipropylbetadex

Natriumklorid

6.2 Inkompatibiliteter

Voriconazole Amneal 200 mg får inte ges genom samma infusionsslang eller kanyl samtidigt som andra intravenösa läkemedel. När infusionen med Voriconazole Amneal 200 mg är avslutad kan slangen användas för administrering av andra intravenösa läkemedel.

Blodprodukter och korttidsinfusioner av koncentrerade elektrolytlösningar: Elektrolytstörningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi bör korrigeras innan behandlingen med vorikonazol startar (se avsnitt 4.2 och 4.4). Voriconazole Amneal 200 mg får inte ges samtidigt med någon blodprodukt eller korttidsinfusion av koncentrerade elektrolytlösningar, även om infusionerna sker genom separata slangar.

Total parenteral nutrition: Total parenteral nutrition (TPN) behöver inte avbrytas vid samtidig administrering med Voriconazole Amneal 200 mg, men skall ges genom separat infusionsslang. Om infusionen sker genom en multipellumenkateter, skall TPN administreras genom en annan port än den som används för Voriconazole Amneal 200 mg. Voriconazole Amneal 200 mg får inte spädas med 4.2% natriumbikarbonatinfusion. Kompatibilitet med andra koncentrationer är okänd.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

18 månader.

Kemisk och fysikalisk stabilitet av rekonstituerad produkt har påvisats i 24 timmar vid 2 °C till 8 °C.

Ur mikrobiologisk synpunkt måste rekonstituerad och spädd produkt användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser före användning användarens ansvar, och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C – 8 °C (kylskåp) om inte rekonstitueringen och spädningen ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter rekonstituering och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

20 ml injektionsflaska av klar typ I-glas med gummipropp samt aluminiumkapsel med plastförsegling.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulvret ska rekonstitueras med antingen 19 ml vatten för injektionsvätskor eller 19 ml av 9 mg/ml (0.9%) natriumklorid för infusion för att ge en extraherbar volym på 20 ml klart koncentrat innehållande 10 mg/ml vorikonazol. Kasta flaskan med Voriconazole Amneal om inte vakuumet drar ner lösningsmedlet i flaskan. Det rekommenderas att en standard 20 ml spruta (icke-automatisk) används för att säkerställa att exakt mängd (19,0 ml) vatten för injektionsvätskor eller 9 mg/ml (0.9 %) natriumklorid för infusion mäts upp. Detta läkemedel är enbart för engångsbruk, eventuell oanvänd lösning ska kastas. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.

Före administrering adderas önskad volym av det rekonstituerade koncentratet till rekommenderad kompatibel infusionsvätska (specificeras nedan) för att ge en slutlig vorikonazollösning innehållande 0,5-5 mg/ml.

Önskade volymer 10 mg/ml Voriconazole Amneal 200 mg koncentrat

Kropps-vikt (kg)	Volym Voriconazole Amneal 200 mg koncentrat (10 mg/ml) som krävs för:
Kropps-vikt (kg)	Dosering 3 mg/kg (antal injektions-flaskor)	Dosering 4 mg/kg (antal injektions-flaskor)	Dosering 6 mg/kg (antal injektions-flaskor)	Dosering 8 mg/kg (antal injektions-flaskor)	Dosering 9 mg/kg (antal injektions-flaskor)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Den rekonstituerade lösningen kan spädas med:

9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid för infusion

Ringer-laktat för intravenös infusion

5 % glukos och Ringer-laktat för intravenös infusion

5 % glukos och 0,45 % natriumklorid för intravenös infusion

5 % glukos för intravenös infusion

5 % glukos i 20 mEq kaliumklorid för intravenös infusion

0,45 % natriumklorid för intravenös infusion

5 % glukos och 0,9 % natriumklorid för intravenös infusion

Blandbarheten av Voriconazole Amneal med andra spädningsvätskor än de som listas ovan eller i avsnitt 6.2 är okänd.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52280

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-04-07

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-04-07