Voriconazole Fresenius Kabi

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg pulver till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 200 mg vorikonazol.

Efter rekonstitution innehåller varje ml 10 mg vorikonazol. Efter rekonstitution krävs ytterligare spädning före administrering.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller upp till 69 mg natrium som natriumhydroxid för pH-justering.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till infusionsvätska, lösning.

Vitt eller nästan vitt frystorkat pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Voriconazole Fresenius Kabi, ärettbredspektrumantimykotikumavtriazoltyp,och ärindicerattillvuxnaoch barnfrån2 årsålderenligtföljande:

Behandling av invasiv aspergillos.
Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni.
Behandling av flukonazol-resistenta allvarliga invasiva Candida infektioner (inklusive C. krusei).
Behandling av allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp.

VoriconazoleFresenius Kabi böriförstahandadministrerastillpatientermed progressiva,möjligenlivshotandeinfektioner.

Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för att utveckla invasiv svampinfektion.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Elektrolytrubbningarsåsomhypokalemi,hypomagnesemioch hypokalcemiskaföljasochkorrigeras,omnödvändigt,innan manpåbörjarsamtunderbehandlingmedvorikonazol(se avsnitt4.4).

Det rekommenderas att Voriconazole Fresenius Kabi administreras med en maximal hastighet på 3 mg/kg/timme under 1-3 timmar.

Vorikonazol finns också tillgängligt som 50 mg och 200 mg filmdragerade tabletter samt 40 mg/ml pulver till oral suspension.

Behandling

Vuxna

Behandlingenskainledasmed den föreskrivnaladdningsdoseringenavantingen intravenöst eller oralt voriconazolförattuppnå plasmakoncentrationernärasteady-statedag1.Baseratpådenhögaoralabiotillgängligheten(96%,seavsnitt5.2)kanbytemellanintravenösochperoralbehandlinggörasefterklinisktbehov.

Detaljeradinformationomdoseringsrekommendationergesiföljandetabell:

	Intravenös	Peroral
	Intravenös	Patienter >40 kg*	Patienter < 40 kg*
Laddningsdosering (de första 24 timmarna)	6 mg/kg var 12:e timme	400 mg var 12:e timme	200 mg var 12:e timme
Underhållsdos (efter de första 24 timmarna)	4 mg/kg två gånger dagligen	200 mg två gånger dagligen	100 mg två gånger dagligen

*Gälleräven patienterfrån15 åroch äldre.

Behandlingstid

Behandlingstidenskavaraså kortsommöjligtberoendepå patientenskliniskaochmykologiskabehandlingssvar.Långvarig exponering för vorikonazol under mer än 180 dagar (6 månader)kräveren noggrannbedömningavrisk-nyttabalansen(seavsnitt4.4 och5.1). Kliniska data gällande säkerheten för intravenöst administrerat hydroxypropylbetadex under långtidsbehandling är begränsade (se avsnitt 5.2).

Dosjustering (Vuxna)

Ompatientenintetolererarintravenös behandlingmed4 mg/kg två gånger dagligen, minskas dosen till 3 mg/kg två gånger dagligen.

Vid bristande svarpå behandlingenkanunderhållsdosenhöjastill300mgtvågångerdagligenvid oral administrering. Förpatienter som väger mindre än40 kgkanden oraladosenhöjastill150 mgtvågångerdagligen.

Ompatientenintetolererarbehandlingmeddessahögadoserkanden oralaunderhållsdosensänkas stegvis med 50 mg till 200 mgtvågångerdagligen(eller100mgtvå gångerdagligenförpatientersom väger mindre än40 kg).

Vid användning som profylax, se nedan.

Barn (2till<12år)och ungdomarmedlåg kroppsvikt(12-14år och <50kg)

Eftersom ungdomar i lägre åldrar förväntas metabolisera vorikonazol mer likt barn än vuxna ska doseringen ske som hos barn.

Denrekommenderadedoseringenärföljande:

Intravenös

Peroral

Laddningsdosering

(de första 24 timmarna)

9 mg/kg var 12:e timme

Rekommenderas ej

Underhållsdos (efter de första 24 timmarna)

8 mg/kg två gånger dagligen

9 mg/kg två gånger dagligen (en maxdos på 350 mg två gånger dagligen)

Obs! Baseratpåenfarmakokinetiskanalysomfattande112immunsupprimeradepediatriskapatienter2 till<12åroch 26immunsupprimeradeungdomar12 till<17år.

Detrekommenderasattbehandlingeninledsmedintravenös dosering, och oralbehandlingskallövervägasförsteftersignifikantkliniskförbättring. Detbörnoterasatten 8mg/kg intravenös dosgeren exponeringavvorikonazolsom ärcirkatvågångerhögreän en 9mg/kgoraldos.

Övrigaungdomar(12-14 år och ≥50kg; 15-17 år oavsett kroppsvikt)

Vorikonazol ska doseras som hos vuxna.

Dosjustering (Barn2 till<12år)och yngre ungdomarmedlåg kroppsvikt(12-14år och <50kg)

Ompatientenssvarpå behandlingen ärotillräckligt,kandosenökasstegvismed1mg/kg.

Ompatientenintetolererarbehandlingen,minskadosenstegvismed1mg/kg.

Användningtillpediatriska patienter i åldrarna 2till<12 årmednedsattlever-ellernjurfunktionharintestuderats(seavsnitt4.8 och5.2).

Profylax hos vuxna och barn

Profylax ska sättas in på transplantationsdagen, och kan administreras i upp till 100 dagar. Profylax ska vara så kortvarigt som möjligt, beroende på risken för utveckling av invasiv svampinfektion (IFI) bestämd på basis av neutropeni eller immunsuppression. Vid fortsatt immunsuppression eller transplantat mot värdsjukdom (GvHD) får profylax endast pågå i upp till 180 dagar efter transplantationen (se avsnitt 5.1).

Dosering

Rekommenderad dosregim för profylax är densamma som för behandling av respektive åldersgrupp. Se behandlingstabellerna ovan.

Duration av profylax

Säkerhet och effekt för användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar har inte studerats tillräckligt i kliniska prövningar.

Profylaktisk användning av vorikonazol underlängretid än 180 dagar (6 månader)kräveren noggrannbedömningavrisk-nyttabalansen (seavsnitt4.4 och5.1). Kliniska data gällande säkerheten för intravenöst administrerat hydroxypropylbetadex under långtidsbehandling är begränsad (se avsnitt 5.2).

Följande instruktioner gäller för både behandling och vid använding som profylax

Dosjustering

Vid profylaktisk användning rekommenderas inte dosjusteringar i händelse av bristande effekt eller behandlingsrelaterade biverkningar. Vid behandlingsrelaterade biverkningar måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Dosjustering vid coadministrering

Rifabutin eller fenytoin kan administreras samtidigt med vorikonazol om den intravenösa underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg två gånger dagligen, se avsnitt 4.4 och 4.5.

Efavirenzkanadministrerassamtidigtmedvorikonazolomunderhållsdosenavvorikonazolökastill400 mgvar12:e timmaoch dosenefavirenzsänksmed50 %, dvstill300mgengångdagligen.Närbehandlingenmedvorikonazolavslutas skadenursprungligadosenefavirenzåterinsättas(seavsnitt4.4 och 4.5).

Äldre

Ingendosjusteringärnödvändigföräldrepatienter(seavsnitt5.2).

Nedsattnjurfunktion

Hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ˂50 ml/min) sker ackumulering av den intravenösa vehikeln, hydroxypropylbetadex. I första hand ska vorikonazol ges per os till dessa patienter, om inte en bedömning av risken i förhållande till fördelen för patienten motiverar användandet av intravenöst vorikonazol. Serumkreatininnivåerna ska följas noggrant hos dessa patienter, och om de ökar bör en övergång till peroral vorikonazolbehandling övervägas (se avsnitt 5.2).

Vorikonazolhemodialyserasmeden clearanceav121 ml/min.Enhemodialysbehandlingpå 4 timmartarintebortentillräckligtstormängdvorikonazolförattmotiveraen dosjustering.

Den intravenösa vehikeln, hydroxypropylbetadex, hemodialyseras med en clearance av 37,5± 24 ml/min.

Nedsattleverfunktion

Detrekommenderasattdevanligaladdningsdoseringarnaanvändsmenattunderhållsdosenhalverashos patientermedlätttillmåttliglevercirros(Child-PughA och B)somfårvorikonazol(seavsnitt5.2).

Vorikonazolharintestuderatshospatientermedallvarligkronisklevercirros(Child-Pugh C).

Det finns begränsade data angående säkerheten av vorikonazol hos patienter med onormala leverfunktionsvärden (aspartattransaminas (ASAT), alanintransaminas (ALAT), alkaliskt fosfatas (ALP) eller totalt bilirubin >5 gånger den övre normalgränsen).

Vorikonazolharförknippatsmedförhöjdalevervärdenoch kliniskateckenpåleverskada,såsomikterus,ochskaendastanvändastillpatientermedallvarligtnedsattleverfunktionomnyttan övervägerden potentiellarisken.Patientermed allvarligt nedsattleverfunktionskaövervakasnoggrantmedavseendepåläkemedelstoxicitet(seavsnitt4.8).

Pediatriskpopulation

Säkerhetoch effektförvorikonazol förbarnunder2 årharintefastställts.Tillgängliginformationfinnsiavsnitt4.8och5.1 meningendosrekommendationkanfastställas.

Kliniska data för att fastställa säkerheten av intravenöst administrerat hydroxypropylbetadex i pediatrisk population är begränsade.

Administreringssätt

VoriconazoleFresenius Kabi kräver rekonstituering och spädning (se avsnitt 6.6) före administrering som intravenös infusion. Ej för bolusinjektion.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetmotdenaktivasubstansenellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1.

SamtidigadministreringmedCYP3A4-substrat,terfenadin,astemizol,cisaprid,pimozidellerkinidin,eftersomförhöjdaplasmakoncentrationeravdessaläkemedelkanledatillQTc-förlängningochisällsyntafalltorsadesdepointes (se avsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedrifampicin,karbamazepinoch fenobarbital,eftersomdessa läkemedeltroligensignifikantsänkerplasmanivåernaavvorikonazol(seavsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedstandarddoser av vorikonazol med efavirenzom doser på 400 mgellermerengångdagligen är kontraindicerat,eftersom efavirenzsignifikantsänkerplasmakoncentrationeravvorikonazolhos friskaförsökspersonerviddessadoser. Vorikonazol höjer även plasmakoncentrationen av efavirenz signifikant (seavsnitt4.5,angåendelägredoserse avsnitt4.4).

Samtidigadministreringmedhögdosritonavir(400mgellermer tvågångerdagligen),eftersomritonavirsignifikantsänkerplasmakoncentrationeravvorikonazolhosfriskaförsökspersonerviddessadoser(seavsnitt4.5,angåendelägredoserseavsnitt4.4).

Samtidigadminstreringmedergotalkaloider(ergotamin,dihydroergotamin),vilkaärCYP3A4-substrat,ärkontraindicerateftersomförhöjdaplasmanivåeravdessaläkemedelkanledatillergotism(se avsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedsirolimus,eftersomvorikonazoltroligensignifikanthöjerplasmakoncentrationenavsirolimus(seavsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedjohannesört(seavsnitt4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

FörsiktighetskaiakttasvidförskrivningavVoriconazoleFresenius Kabi tillpatientermedöverkänslighetmotandraazolföreningar(seävenavsnitt4.8).

Behandlingslängd

Behandlingslängd med den intravenösa formuleringen ska inte pågå längre än 6 månader (se avsnitt 5.3)

Kardiovaskulära

Vorikonazolharassocieratsmed förlängningavQTc intervallet.Vidbehandlingmedvorikonazolharsällsyntarapporteromtorsadesdepointesförekommithos patientermedriskfaktorersåsomgenomgångenkemoterapi,kardiomyopati,hypokalemioch samtidigbehandlingmedläkemedelvilkakanha varitbidragande.Vorikonazolskaanvändasmedförsiktighettillpatientermedmöjligaproarytmiskatillstånd,såsom

Medfödd eller förvärvad QTc-förlängning
Kardiomyopati, framförallt vid närvaro av hjärtsvikt
Sinusbradykardi
Existerande symtomgivande arytmi
Samtidig behandling med läkemedel som man vet förlänger QTc intervallet. Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.2). En studie har genomförts på friska frivilliga vilken studerade påverkan av QTc intervall vid engångsdoser av vorikonazol upp till 4 gånger den vanliga dagliga dosen.

Ingenpatienterhöllettintervallsomöverskredden potentielltklinisktrelevantatröskeln500msek(se avsnitt5.1).

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner, framförallt rodnad och illamående, har observerats under administrering av den intravenösa formen av vorikonazol. Beroende på symptomens svårighetsgrad bör man överväga att avbryta behandlingen (se avsnitt 4.8).

Levertoxicitet

Ikliniskaprövningarharfallavallvarligaleverreaktionerförekommitunderbehandlingmedvorikonazol(inkluderandekliniskhepatit,kolestasochfulminantleversvikt,ävenmeddödligutgång).Fallavleverreaktionerharnoteratsinträffafrämsthospatientermedallvarligaunderliggandemedicinskatillstånd(framförallthematologiskmalignitet).Övergåendeleverreaktioner,inkluderandehepatitochikterusharinträffathospatienterutanandraidentifieraderiskfaktorer.Nedsattleverfunktionharvanligtvisvaritreversibelvidutsättandeavbehandlingen(seavsnitt4.8).

Uppföljningavleverfunktion

Patienter som får Voriconazole Fresenius Kabi måste kontrolleras noga med avseende på levertoxicitet. Den kliniska hanteringenbörinkluderalaboratorieutvärderingavleverfunktionen(specifiktASAT och ALAT) när behandlingen inleds och minst en gång i veckan under den första behandlingsmånaden.Behandlingstiden bör vara så kortvarig som möjligt, men om man utifrån risk-nyttabedömning beslutar att fortsätta behandlingen (se avsnitt 4.2) kan övervakningsfrekvensen minskas till en gång i månaden om det inte förekommer några förändringar i leverfunktionsvärdena.

Vid påtagligt förhöjdaleverfunktionsvärden börVoriconazole Fresenius Kabi sättas ut såvida inte den medicinska bedömningen av risk/nyttaförhållandet för patienten motiverar fortsatt användning.

Leverfunktionenskaövervakashossåvälbarnsomvuxna.

Synbiverkningar

Detharförekommitrapportermedihållandesynbiverkningarinklusivedimsyn,optikusneuritochpapillödem(se avsnitt4.8).

Renalabiverkningar

Akutnjursviktharobserveratshossvårtsjukapatientersombehandlasmedvorikonazol.Patientersombehandlasmed vorikonazolharsannoliktsamtidig behandlingmednefrotoxiskaläkemedeloch harandratillståndsomkangenedsattnjurfunktion(seavsnitt4.8).

Uppföljningavnjurfunktion

Patienternaskaföljasmedavseendepåutvecklingav onormalnjurfunktion.Dettaböromfattalaboratorieutvärderingavframföralltserumkreatinin.

Uppföljningavbukspottkörtelnsfunktion

Patienter,specielltbarn,medriskfaktorer förakutpankreatit(somt.ex. nyligengenomfördkemoterapi,hematopoetiskstamcellstransplantation(HSCT)),skaobserverasnogaunderbehandlingmedVoriconazole Fresenius Kabi.Kontrollavserumamylaseller -lipas börövervägasviddettakliniskatillstånd.

Dermatologiskabiverkningar

Patienterhar utvecklatexfoliativakutanareaktioner,såsomStevens-Johnsonsyndrom,vidbehandlingmedvorikonazol.Omen patientfårhudutslag,skadenne observerasnogaoch behandlingmedVoriconazole Fresenius Kabiavbrytas omhudförändringarnaförvärras.

Dessutomharvorikonazolassocieratsmedfototoxicitet,inklusive reaktioner som fräknar, lentigo aktinisk keratos, och pseudoporfyri.Detrekommenderasattallapatienter,inklusivebarn,undvikerexponeringav direktsolljusochanvänderskyddandekläderoch solskyddsmedelmedhögsolskyddsfaktor(SPF)underbehandlingenmedVoriconazole Fresenius Kabi.

Långtidsbehandling

Långvarig exponering (behandling eller profylax) under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen, och behandlandeläkarebördärförövervägaattbegränsaexponeringenavVoriconazole Fresenius Kabi(seavsnitt4.2 och 5.1). Följandeallvarligabiverkningarharrapporteratsisambandmedlångtidsbehandlingmedvorikonazol:

Skivepitelcancerihuden(SCC) harrapporteratshospatienter,avvilkanågratidigareharrapporteratfototoxiskareaktioner. Omfototoxiskareaktionerinträffarbörtvärvetenskapligkonsultationsökasoch patientenbörremitterastillen dermatolog.Utsättningavvorikonazol och användning av alternativa antimykotika börövervägas.DermatologiskutvärderingbörskesystematisktochregelbundetvidfortsattanvändningavVoriconazole Fresenius Kabi trotsfototoxicitetsrelateradelesioner,föratttillåtatidigupptäcktochbehandlingavpremalignalesioner.Voriconazole Fresenius Kabi skasättasutompremalignahudlesionerellerskivepitelcanceridentifieras.

Icke-infektiösperiostitmedförhöjdanivåeravfluoridoch alkalinfosfatas harrapporteratshostransplanteradepatienter.Omen patientutvecklarskelettsmärtasamtradiologiskateckenförenligamedperiostit,börenutsättningavVoriconazole Fresenius Kabi övervägaseftertvärvetenskapligkonsultation.

Pediatriskpopulation

Effektochsäkerhethos barnundertvåårsålderharintefastställts(seävenavsnitt4.8 och 5.1).Vorikonazolärindiceratförbarnfråntvåårsålder.En högre frekvens av förhöjda leverenzymvärden observerades i den pediatriska populationen (se avsnitt 4.8). Leverfunktionenskakontrollerashossåvälbarnsomvuxna.Oralbiotillgänglighetkanvarabegränsadhos 2till<12årgamlabarnmedmalabsorptionoch mycketlågkroppsviktförsinålder.Isådanafallrekommenderasintravenösadministreringavvorikonazol.

Frekvensen av fototoxiska reaktioner är högre i den pediatriska populationen. Eftersom utveckling till SCC har rapporterats, krävs strikta ljusskyddande åtgärder i denna patientpopulation. För barn som drabbas av fotoåldringsskador, såsom lentigines eller efelider, rekommenderas undvikande av solljus och dermatologisk uppföljning även efter avslutad behandling.

Profylax

I händelse av behandlingsrelaterade biverkningar (levertoxicitet, allvarliga hudreaktioner inklusive fototoxicitet och SCC, allvarliga eller långvariga synstörningar och periostit) måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas.

Fenytoin(CYP2C9-substratsamtpotentCYP450-inducerare)

Nivåernaavfenytoinbörföljasnoggrantnärfenytoingessamtidigtmedvorikonazol.Samtidiganvändningavvorikonazoloch fenytoinbörundvikassåvidaintenyttanuppvägerriskerna(seavsnitt4.5).

Efavirenz(CYP450-inducerare;CYP3A4-hämmareoch -substrat)

Vidsamtidigadministreringav vorikonazoloch efavirenzskadosen vorikonazolhöjastill400 mgvar12:etimme och dosen efavirenzsänkastill300 mgengångperdygn(se avsnitt4.2,4.3 och4.5).

Rifabutin(potent CYP450-inducerare)

Noggrannuppföljningavblodstatussamtbiverkningaravrifabutin(t.ex.uveit)rekommenderasnärrifabutingessamtidigtmedvorikonazol.Samtidiganvändningavvorikonazolochrifabutinbörundvikassåvidaintenyttanuppvägerriskerna(seavsnitt4.5).

Ritonavir(potentCYP450-inducerare;CYP3A4-hämmareoch -substrat)

Samtidigadministreringavvorikonazoloch lågdosritonavir(100 mgtvågångerdagligen)skaundvikas,såvidaintenyttanavbehandlingmedvorikonazolbedömsövervägaden potentiellarisken(seavsnitt4.3och 4.5).

Everolimus(CYP3A4substrat,P-gpsubstrat)

Samtidigadministreringavvorikonazolmed everolimusrekommenderasinteeftersomvorikonazolförväntassignifikantförhöjakoncentrationernaaveverolimus.Förnärvarandefinnsdetotillräckligtmeddata föratttillåtadoseringsrekommendationeridennasituation(seavsnitt4.5).

Metadon(CYP3A4-substrat)

Regelbundenuppföljningavbiverkningarsamttoxicitetavmetadon,inkluderandeQTcförlängning,rekommenderasvidsamtidigadministreringmedvorikonazoldå metadonnivåerökareftersamtidigadministreringmedvorikonazol.Detkanvaranödvändigtattsänkametadondosen(seavsnitt4.5).

Kortverkandeopiater(CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen avalfentanil,fentanylochandrakortverkandeopiatermedliknandestruktursomalfentanilochsommetaboliserasviaCYP3A4(t.ex.sufentanil)börövervägasnärdeadministrerassamtidigtmedvorikonazol(seavsnitt4.5).Eftersomhalveringstidenföralfentanilförlängs4-faldigtnärvorikonazolgessamtidigtochsamtidigadministreringavvorikonazolochfentanylvisatsigien oberoendepubliceradstudieresulteraienökningavgenomsnittligAUC_0-∞avfentanyl,kandetvaranödvändigtmeden noggrannövervakningavopioidrelateradebiverkningar(inkluderandeenlängreperiodavandningsövervakning).

Långverkandeopiater(CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen oxikodonoch andralångverkandeopiatermetaboliseradeviaCYP3A4(t.exhydrokodon)börövervägasdå deadministrerassamtidigtmedvorikonazol.Noggrannövervakningavopioidrelateradebiverkningarkanblinödvändig(se avsnitt4.5).

Flukonazol(CYP2C9-,CYP2C19-och CYP3A4-hämmare)

SamtidigadministreringavoraltvorikonazolochoraltflukonazolresulteradeiensignifikantökningavC_maxoch AUC__för vorikonazolhosfriskaförsökspersoner.Enreduceraddosoch/ellerförlängd tidmellandoseringstillfällenaavvorikonazoloch flukonazolharintekunnaelimineradennaeffekt.

Biverkningarkoppladetillvorikonazolskaföljasuppnärläkemedletanvändseftertidigareflukonazolbehandling(seavsnitt4.5).

Natriuminnehåll

Varje injektionsflaska Voriconazole Fresenius Kabi innehåller upp till 3 mmol (eller 69 mg) natrium. Detta bör tas i beaktande för patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vorikonazolmetaboliserasavoch hämmaraktivitetenhos CYP450-isoenzymer,CYP2C19,CYP2C9och CYP3A4.Hämmareellerinducerareavdessaisoenzymerkanökarespektiveminskaplasmakoncentrationernaavvorikonazol,och vorikonazolkanpotentielltökaplasmakoncentrationenavsubstansersommetaboliserasavdessaCYP450-isoenzymer.

Omingetannatangesharinteraktionsstudiergjortspåfriskamanligavuxnaförsökspersoner,medupprepaddoseringtillsteady-statemed200 mgvorikonazolgivetoralttvågångerdagligen.Dessaresultatärrelevantaförandrapopulationerochadministreringsvägar.

VorikonazolskagesmedförsiktighettillpatientersomsamtidigtbehandlasmedläkemedelsommanvetförlängerQTcintervallet. OmdetdessutomföreliggerenriskattvorikonazolökarplasmanivåernaavsubstansersommetaboliserasavCYP3A4isoenzymer(vissaantihistaminer,kinidin,cisaprid,pimozid),ärsamtidigadministreringkontraindicerad(senedanochavsnitt4.3).

Tabellöverinteraktioner

Interaktionermellanvorikonazolochandraläkemedelangesinedanståendetabell(en gångdagligenangessom”QD”,tvågångerdagligensom”BID”,tre gångerdagligensom”TID”och ejfastställtsom”ND”).Pilensriktningförvarjefarmakokinetiskparameterbaseraspå det90-procentigakonfidensintervalletavdetgeometriskamedelvärdetsomliggerinom(↔),under(↓)elleröver(↑)intervallet80-125%. Asterisken(*)indikerartvåvägsinteraktion.AUC_τ,AUC_tochAUC_0-∞representerarareanunderkurvanunderettdoseringsintervall,fråntidpunktnolltillmätbaravärdenrespektivefråntidpunktnolltilloändligheten.

Interaktionernaitabellenpresenterasiföljandeordning:kontraindikationer,läkemedeldärdosenbehöverjusterasochnoggrannkliniskoch/ellerbiologiskmonitoreringkrävs,samtslutligende sominteharnågonsignifikantfarmakokinetiskinteraktionmensomkanvaraavklinisktintresseinombehandlingsområdet.

Läkemedel [Interaktionsmekanism]	Interaktion Förändring av geometriskt medelvärde (%)	Rekommendationer avseende samtidig administrering
Astemizol, cisapride, pimozid, kinidin och terfenadin [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc- förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Karbamazepin och långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital, mefobarbital) [potenta CYP450- inducerare]	Har ej studerats, men karbamazepin och långverkande barbiturater förmodas signifikant kunna minska plasmakoncentrationen av vorikonazol.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Efavirenz (en icke- nukleosid omvänt transkriptashämmare) [CYP450-inducerare; CYP3A-hämmare och - substrat] Efavirenz 400 mg QD) samtidigt administrerat med vorikonazol 200 mg BID ^* Efavirenz 300 mg QD, samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg BID^*	Efavirenz C_max ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Vorikonazol C_max ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓77% Jämfört med efavirenz 600 mg QD, Efavirenz C_max ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max ↑ 23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7%	Användning av standarddoser av vorikonazol med efavirenz (400 mg QD eller mer) är kontraindicerade (se avsnitt 4.3). Vorikonazol kan ges samtidigt som efavirenz om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg BID och efavirenzdosen sänks till 300 mg QD. När behandlingen med vorikonazol avbryts ska den initiala dosen av efavirenz åter sättas in (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Ergotalkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer troligtvis plasmakoncentrationerna av ergotalkaloider och leder till ergotism.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Rifabutin [potent CYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 350 mg BID)^* 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 400 mg BID)^*	Vorikonazol C_max 69% Vorikonazol AUC78% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max 4% Vorikonazol AUC32% Rifabutin C_max 195% Rifabutin AUC331% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max 104% Vorikonazol AUC87%	Samtidig behandling med vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna. Underhållsdosen av vorikonazol kan höjas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 350 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID för patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2). Noggrann uppföljning av fullständigt blodstatus och biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol.
Rifampicin (600 mg QD) [potent CYP450- inducerare]	Vorikonazol C_max 93% Vorikonazol AUC96%	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Ritonavir (proteashämmare) [potent CYP450- inducerare; CYP3A4- hämmare och -substrat] Hög dos (400 mg BID) Låg dos (100 mg BID)^*	Ritonavir C_max och AUC↔ Vorikonazol C_max 66% Vorikonazol AUC82% Ritonavir C_max 25% Ritonavir AUC13% Vorikonazol C_max 24% Vorikonazol AUC39%	Samtidig administrering av vorikonazol och höga doser ritonavir (400 mg och däröver BID) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av vorikonazol och låg dos ritonavir (100 mg BID) ska undvikas om inte en nytta/riskbedömning för patienten motiverar användning av vorikonazol.
Johannesört [CYP450-inducerare; P- gp-inducerare] 300 mg TID (samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var vorikonazol AUC_0-__59%	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Everolimus [CYP3A4-substrat, P-gp- substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationerna av everolimus signifikant.	Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant höja koncentrationerna av everolimus (se avsnitt 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare]	Vorikonazol C_max 57% Vorikonazol AUC79% Flukonazol C_max ND Flukonazol AUCND	Någon reducerad dos och/eller frekvens av vorikonazol och flukonazol som skulle eliminera denna effekt har inte fastställts. Kontroll av biverkningar som har samband med vorikonazol rekommenderas om vorikonazol används direkt efter flukonazol.
Fenytoin [CYP2C9-substrat och potent CYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (samtidig administrering med vorikonazol 400 mg BID)^*	Vorikonazol C_max 49% Vorikonazol AUC69% Fenytoin C_max 67% Fenytoin AUC81% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max 34% Vorikonazol AUC39%	Samtidigt användande av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna. Noggrann övervakning av plasmanivåerna av fenytoin rekommenderas. Fenytoin kan ges samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg IV BID eller från 200 mg till 400 mg peroralt BID, (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2).
Antikoagulantia Warfarin (30 mg engångsdos, samtidigt administrerat med 300 mg BID vorikonazol) [CYP2C9-substrat] Andra orala kumariner (t.ex. fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- och CYP3A4-substrat]	Maximal ökning av protrombintiden var ungefär en fördubbling Har ej studerats, men vorikonazol kan höja plasmakoncentrationen av kumariner vilket kan ge en förlängd protrombintid.	Noggrann övervakning av protrombintiden eller andra lämpliga antikoagulationstester rekommenderas, och dosen av antikoagulantia ska justeras i enlighet med dessa.
Benzodiazepiner (t.ex. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A-substrat]	Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol höjer troligen plasmakoncentrationen av benzodiazepiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till en förlängd sedativ effekt.	Sänkt dos av benzodiazepiner ska övervägas.
Immunsuppressiva medel [CYP3A-substrat] Sirolimus (2 mg engångsdos) Ciklosporin (Hos stabila njurtransplanterade patienter som fick permanent ciklosporinbehandling) Takrolimus (0,1 mg/kg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Sirolimus C_max 6,6- faldig Sirolimus AUC_0-__ 11- faldig Ciklosporin C_max 13% Ciklosporin AUC70% Takrolimus C_max 117% Takrolimus AUC_t 221%	Samtidig administrering av vorikonazol och sirolimus är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med ciklosporin rekommenderas att ciklosporindosen halveras och att nivåerna av ciklosporin följs noga. Förhöjda ciklosporinnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska ciklosporinnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov. När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med takrolimus rekommenderas att takrolimusdosen reduceras till en tredjedel av den ursprungliga dosen och att nivåerna av takrolimus följs noga. Förhöjda takrolimusnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska takrolimusnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.
Långverkande opiater [CYP3A4-substrat] Oxykodon (10 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Oxykodon C_max 1,7-faldig Oxykodon AUC_0-__ 3,6-faldig	Reducerad dos av oxykodon och andra långverkande opiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon) ska övervägas. Noggrann övervakning avseende opiatrelaterade biverkningar kan bli nödvändig.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4-substrat]	metadon (aktivt) C_max 31% R-metadon (aktivt) AUC 47% metadon C_max 65% S-metadon AUC103%	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av metadon, inkluderande QTc- förlängning, rekommenderas. Sänkning av metadondosen kan bli nödvändig.
Icke-steroida antiinflamma- toriska medel (NSAID) [CYP2C9-substrat] Ibuprofen (400 mg engångsdos) Diklofenak (50 mg engångsdos)	S-Ibuprofen C_max 20% S-Ibuprofen AUC_0-__100% Diklofenak C_max 114% Diklofenak AUC_0-__78%	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av NSAID rekommenderas. Sänkning av dosen NSAID kan bli nödvändig.
Omeprazol (40 mg QD)^* [CYP2C19-hämmare; CYP2C19- och CYP3A4- substrat]	Omeprazol C_max 116% Omeprazol AUC280% Vorikonazol C_max 15% Vorikonazol AUC41% Andra protonpumpshämmare som är CYP2C19-substrat kan också hämmas av vorikonazol, vilket kan leda till höjda plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.	Ingen dosjustering av vorikonazol rekommenderas. När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med omeprazoldoser på 40 mg eller mer rekommenderas att omeprazoldosen halveras.
Perorala antikonceptionsmedel^* [CYP3A4-substrat; CYP2C19-hämmare] Noretisteron/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinylestradiol C_max 36% Etinylestradiol AUC61% Noretisteron C_max 15% Noretisteron AUC53% Vorikonazol C_max 14% Vorikonazol AUC46%	Övervakning avseende biverkningar av perorala antikonceptionsmedel, samt biverkningar av vorikonazol, rekommenderas.
Kortverkande opiater [CYP3A4-substrat] Alfentanil (20 μg/kg engångsdos, i kombination med naloxon) Fentanyl (5 g/kg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Alfentanil AUC_0-__6-faldigt I en oberoende publicerad studie var Fentanyl AUC_0-___1,34-faldigt	Sänkt dos av alfentanil, fentanyl och andra kortverkande opiater med liknande struktur som alfentanil och som metaboliseras av CYP3A4 (tex. sufentanil) ska övervägas. Förlängd och frekvent övervakning avseende andningsdepression och andra biverkningar associerade till opiater rekommenderas.
Statiner (t.ex. lovastatin) [CYP3A4 substrat]	Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av statiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till rabdomyolys.	Sänkt dos av statiner ska övervägas.
Sulfonureider (t.ex. tolbutamid, glipizid, glyburid) [CYP2C9-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av sulfonureider vilket kan orsaka hypoglykemi.	Noggrann övervakning av blodglukos rekommenderas. Sänkt dos av sulfonureider ska övervägas.
Vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av vinkaalkaloider vilket kan orsaka neurotoxicitet.	Sänkt dos av Vinkaalkaloider ska övervägas.
Andra hiv-proteashämmare (t.ex. saquinavir, amprenavir och nelfinavir)^* [CYP3A4-substrat och - hämmare]	Inga kliniska studier har genomförts. In vitro-studier visar att vorikonazol kan hämma metabolismen av hiv- proteashämmare och även att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av hiv- proteashämmare.	Noggrann övervakning avseende läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt samt dosjustering kan behövas.
Andra icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTI) (t.ex. delavirdin, nevirapin)^* [CYP3A4-substrat, CYP450-hämmare eller inducerare]	Har ej studerats kliniskt. In vitro-studier visar att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av NNRTI och att vorikonazol kan hämma metabolismen av NNRTI. Resultaten avseende efavirenz effekt på vorikonazol tyder på att metabolismen av vorikonazol kan induceras av en NNRTI.	Noggrann övervakning avseende varje form av läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt kan behövas.
Cimetidin (400 mg BID) [ospecifik CYP450- hämmare samt höjer pH i magsäcken]	Vorikonazol C_max 18% Vorikonazol AUC23%	Ingen dosjustering
Digoxin (0,25 mg QD) [P-gp-substrat]	Digoxin C_max ↔ Digoxin AUC↔	Ingen dosjustering
Indinavir (800 mg TID) [CYP3A4-hämmare och - substrat]	Indinavir C_max ↔ Indinavir AUC↔ Vorikonazol C_max ↔ Vorikonazol AUC↔	Ingen dosjustering
Makrolidantibiotika Erytromycin (1 g BID) [CYP3A4-hämmare] Azitromycin (500 mg QD)	Vorikonazol C_max och AUC↔ Vorikonazol C_max och AUC↔ Effekten av vorikonazol på erytromycin och azitromycin är inte känd.	Ingen dosjustering
Mykofenolsyra (1 g engångsdos) [UDP- glukuronyltransferas- substrat]	Mykofenolsyra C_max ↔ Mykofenolsyra AUC_t ↔	Ingen dosjustering
Prednisolon (60 mg engångsdos) [CYP3A4-substrat]	Prednisolon C_max 11% Prednisolon AUC_0-__ 34%	Ingen dosjustering
Ranitidin (150 mg BID) [höjer pH i magsäcken]	Vorikonazol C_max och AUC↔	Ingen dosjustering

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvatadataförbehandlingav gravidakvinnormedvorikonazolsaknas.

Djurstudierharvisatpåreproduktionstoxikologiskaeffekter(seavsnitt5.3).Riskenförmänniskaärokänd.

Voriconazole Fresenius Kabi skainteanvändasundergraviditetannatän omnyttanförmodernklartuppvägerden potentiellariskenförfostret.

Kvinnorifertilålder

Kvinnorifertilålderskaalltidanvändaeffektivpreventivmetodunderbehandlingen.

Amning

Detärinteundersökthuruvidavorikonazolutsöndrasimodersmjölk.AmningmåsteupphöravidinsättandetavbehandlingmedVoriconazole Fresenius Kabi.

Fertilitet

Ingenförsämringavseendefertilitetharvisatsidjurstudierpå han-och honråttor(seavsnitt5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vorikonazolharmåttligeffektpåförmågan attframförafordonochanvändamaskiner.Detkanorsakaövergåendeochreversiblasynförändringar,inklusivedimsyn,förändrad/förhöjdsynförmågaoch /ellerfotofobi.Patienternaskaundvikapotentielltriskfylldauppgiftersomattkörabilelleranvändamaskinermedande uppleverdessasymtom.

4.8 Biverkningar

Sammanfattningavsäkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilenhos vorikonazolhos vuxna baseraspå enintegreradsäkerhetsdatabasmedmerän 2000försökspersoner(1 603 vuxna patienteriterapeutiskaprövningar och ytterligare 270 vuxna i profylaxprövningar).Dettarepresenterarenheterogenpopulationsominnefattarpatientermedhematologiskmalignitet,hiv-infekteradepatientermedesofagealcandidiasisochrefraktärasvampinfektioner,ickeneutropenapatientermedcandidemielleraspergillossamtfriskafrivilligaförsökspersoner.

Devanligastebiverkningarnasomrapporteradesvarsynnedsättning,feber,hudutslag,kräkningar,illamående,diarré,huvudvärk,perifertödem, onormala leverfunktionsvärden, respiratorisk distressoch buksmärtor.

Biverkningarnavarvanligenmildatillmåttliga.Ingaklinisktsignifikantaskillnaderkundeiakttasnärsäkerhetsuppgifternaanalyseradesmedavseendepå ålder,rasellerkön.

Tabellöverbiverkningar

Då majoriteten av studiernavaröppna, visarnedanstående tabellalla biverkningaroch deras frekvenskategorier hos 1 873 vuxna från poolade terapeutiska (1 603) och profylaktiska (270) studier,med ettmöjligtkausaltsamband indelade efterorganklass.

Frekvensenuttryckssom:Mycketvanliga(>1/10),vanliga(>1/100,<1/10),mindrevanliga(>1/1000,

<1/100),sällsynta(>1/10000,<1/1000),mycketsällsynta(<1/10000)ochingenkändfrekvens(kaninteberäknasfråntillgängligadata).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighet. Biverkningar rapporterade hos patienter som fått vorikonazol:

Organsystem	Mycket vanliga ≥ 1/10	Vanliga ≥ 1/100, < 1/10	Mindre vanliga ≥ 1/1,000, < 1/100	Sällsynta ≥ 1/10,000, < 1/1,000	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer		sinuit	pseudomembranös kolit
Neoplasier benigna, malignan och ospecificerade (samt cystor och polyper)					skivepitelcancer*
Blodet och lymfsystemet		agranulocytos¹, pancytopeni, trombocytopeni², leukopeni, anemi	benmärgssvikt, lymfadenopati, eosinofili	disseminerad intravaskulär koagulation
Immunsystemet			överkänslighet	anafylaktoid reaktion
Endokrina systemet			binjureinsufficiens, hypotyroidism	hypertyroidism
Metabolism och nutrition	perifert ödem	hypoglykemi, hypokalemi, hyponatremi
Psykiska störningar		depression, hallucinationer, ångest, sömnlöshet, agitation, förvirring
Centrala och perifera nervsystemet	huvudvärk	krampanfall, synkope, tremor, hypertoni³, parestesi, sömnighet, yrsel	hjärnödem, encefalopati⁴, extrapyramidal- symtom⁵, perifer neuropati, ataxi, hypoestesi, smakrubbning	hepatisk encefalopati, Guillain-Barres syndrom, nystagmus
Ögon	syn-nedsättning⁶	näthinneblödning	synnervsstörning⁷, papillödem⁸, okulogyr kris, diplopi, sklerit, blefarit	optisk atrofi, hornhinne-grumling
Öron och balansorgan			hypoakusi, vertigo, tinnitus
Hjärtat		supraventrikulär arytmi, takykardi, bradykardi	kammarflimmer, ventrikulära extrasystolier, ventrikulär takykardi, förlängning av QT-intervallet, supraventrikulär takykardi	torsades de pointes, totalt AV-block, grenblock, nodal arytmi
Blodkärl		hypotoni, flebit	tromboflebit, lymfangit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	respiratorisk distress⁹	akut respiratoriskt distressyndrom, lungödem
Magtarmkanalen	diarré, kräkningar magsmärtor illamående	keilit, dyspepsi, förstoppning, gingivit	peritonit, pankreatit, tungödem, duodenit, gastroenterit, glossit
Lever och gallvägar	onormala lever-funktions-värden	gulsot, kolestatisk gulsot, hepatit¹⁰	leversvikt, förstorad lever, kolecystit, kolelitiasis
Hud och subkutan vävnad	hudutslag	exfoliativ dermatit, alopeci, makulopapulösa hudutslag, pruritus, erytem	Stevens-Johnsons syndrom, fototoxicitet, purpura, urtikaria, allergisk dermatit, papulöst hudutslag, makulärt hudutslag, eksem	toxisk epidermal nekrolys, angiödem, aktinisk keratos*, pseudoporfyri erythema multiforme, psoriasis, läkemedelsutslag	kutan lupus erythematosus, fräknar, lentigo*
Muskuloskeletala systemet och bindväv		ryggsmärtor	artrit		periostit*
Njurar och urinvägar		akut njursvikt, hematuri	tubulär njurnekros, proteinuri, nefrit
Allmänna symptom och symptom vid administreringsstället	feber	bröstsmärta, ansikts- ödem¹¹, asteni, frossa	reaktion vid infusionsstället, influensaliknande sjukdom
Undersökningar		förhöjt blodkreatinin	förhöjt urea, förhöjda kolesterolvärden

^*Biverkningar som har identifierats efter godkännandet.

¹Inkluderar febril neutropeni och neutropeni.

²Inkluderar immunologisk trombocytopen purpura.

³Inkluderar nackstelhet och stelkramp.

⁴Inkluderar hypoxisk-ischemisk encefalopati och metabol encefalopati.

⁵Inkluderar akatisi och parkinsonism.

⁶Se stycket ”Synnedsättningar” i avsnitt 4.8.

⁷Långvarig optisk neurit har rapporterats efter godkännandet för försäljning. Se avsnitt 4.4.

⁸Se avsnitt 4.4.

⁹Inkluderar dyspné och ansträngningsutlöst dyspné.

¹⁰Inkluderar läkemedelsinducerad leverskada, toxisk hepatit, levercellsskada och levertoxicitet.

¹¹Inkluderar periorbitalt ödem, läppödem och munödem.

Beskrivningavetturvalbiverkningar

Synnedsättningar

Ikliniskastudiervarsynnedsättningar med vorikonazol (inkluderande dimsyn, ljusskygghet, kloropsi, kromatopsi, färgblindhet, cyanopsi, ögonstörning, halofenomen, nattblindhet, oscillopsi, fotopsi, skintillerande skotom, nedsatt synskärpa, förstärkt synupplevelse av ljus, synfältsdefekt, glaskroppsgrumlingar och xantopsi) mycket vanliga. I terapeutiska studier var behandlingsrelateradesynstörningarmycketvanliga.Dessasynnedsättningarvarövergåendeochfullständigtreversibla,merpartengickspontantöverinom60minuterochingaklinisktsignifikantalångtidseffekteravsynenobserverades.Det fannsbeläggförattde mildrasvidupprepaddoseringavvorikonazol.Synnedsättningarnavarvanligtvismilda,resulteradesällaniavbrytandeavbehandlingenoch sattesinteisambandmedlångtidseffekter.Synnedsättningarkantänkasha ettsambandmedhögreplasmakoncentrationeroch/ellerdoser.

Verkningsmekanismenäroklar,menreaktionenskermed storsannolikhetiretina.I en studiepåfriskafrivilligaavvorikonazolsinverkanpå retinafunktionen,orsakadevorikonazolen minskningavelektroretinogram(ERG)-vågornasamplitud.ERG mäterelektriskaströmmariretina. NågonförändringavERG efter29dagarsbehandlingnoteradesinteochsamtligaförändringarvarheltreversiblaefterutsättandeavvorikonazol.

Förekomst av långvariga synförändringar har rapporterats efter marknadsintroduktionen (se avsnitt

4.4).

Hudreaktioner

Hudreaktionervarmycket vanligahos patientersombehandlatsmedvorikonazolikliniskaprövningar.Dessapatienterhadedockallvarligabakomliggandesjukdomarochbehandladesmed ettflertalandra läkemedelsamtidigt.Svårighetsgradenavmerpartenavhudutslagenvarmildtillmåttlig.Patienterhar utvecklatallvarligahudreaktionerinklusiveStevens-Johnsonssyndrom (mindre vanligt), toxiskepidermalnekrolys(sällsynt) ocherytemamultiforme(sällsynt) vidbehandlingmedvorikonazol.

Om en patient utvecklar hudutslag ska denne observeras noga ochvorikonazolskasättasut omhudförändringarnaförvärras.Vidframföralltlångtidsbehandlingharfotosensitivitetsreaktionerrapporterats,såsom fräknar, lentigo och aktinisk keratos(seavsnitt4.4).

Skivepitelcancerihudenharrapporteratshospatientersombehandlats medvorikonazolunderlängreperioder,mekanismenbakomdetta harintefastställts(seavsnitt4.4).

Leverfunktionsprover

Densammanlagdaincidensenavtransaminasförhöjningar > 3 x ULN (inte nödvändigtvis en

biverkning)idetkliniskaprogrammetmedvorikonazolvar18,0%(319/1 768)hosvuxna och 25, 8 % (73/283) hos pediatriska patientersomfått vorikonazol för poolad terapeutisk eller profylaktisk användning.Avvikelserileverfunktionsproverkaneventuelltsättasisambandmedhögreplasmakoncentrationeroch/ellerdoser.Merpartenav de onormalaleverfunktionsprovernaåtergicktilldetnormalaunderbehandlingenutan dosjustering,ellerefterdosjusteringinkluderandeavbrytandeavbehandlingen.Vorikonazolharsattsisambandmedallvarligafallavlevertoxicitethospatientermedandraallvarligabakomliggandetillstånd.Dessainkluderarfallavikterus,hepatitochleversviktsomletttilldöden(seavsnitt4.4).

Infusionsrelaterade reaktioner

Under infusion med den intravenösa formen av vorikonazol hos friska försökspersoner inträffade anafylaktoida reaktioner, inklusive rodnad, feber, svettning, takykardi, tryck över bröstet, dyspné, matthet, illamående, pruritus och utslag. Symtomen uppträdde omedelbart efter att infusionen påbörjats (se avsnitt 4.4).

Profylax

I en öppen, jämförande, multicenterstudie som jämförde vorikonazol och itrakonazol som primärprofylax hos vuxna och tonåriga mottagare av allogent HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI, rapporterades utsättning av vorikonazol på grund av biverkningar hos 39,3 % av försökspersonerna jämfört med 39,6 % av försökspersonerna i itrakonazolarmen. Behandlingsrelaterade leverbiverkningar ledde till permanent utsättning av studieläkemedlet för 50 försökspersoner (21,4 %) behandlade med vorikonazol och för 18 försökspersoner (7,1 %) som behandlades med itrakonazol.

Pediatriskpopulation

Säkerhetenavvorikonazolharstuderatspå288barn,2 till< 12 årgamla (169) och 12 till < 18 årgamla (119) som fått vorikonazol som profylax (183) och som behandling (105) i kliniska prövningar. Säkerheten av vorikonazol undersöktes även på ytterligare 158 barn, 2till< 12 årgamla icompassionateuse program. Biverkningsprofilenförbarnliknadegenerellt den seddhos vuxna.Hos pediatriska patienter sågs en tendens till högre frekvens av förhöjda leverenzymvärden, rapporterade som biverkningar i kliniska prövningar, jämfört med vuxna (14,2 % förhöjda transaminasvärden hos barn jämfört med 5,3 % hos vuxna). Dataeftermarknadsintroduktiontyderpå en högreincidensförhudreaktioner(särskillterytem)ibarnpopulationenjämförtmedvuxna.Hosde 22 patienteryngreäntvåår sombehandladesmedvorikonazoliettcompassionateuseprogram,rapporteradesföljandebiverkningar,(förvilkasambandmedvorikonazolintekanuteslutas):fotosensitivitetsreaktion(1),arytmi(1),pankreatit(1),förhöjdabilirubinvärden(1),förhöjdaleverenzymvärden(1),hudutslag,och papillödem(1).Fallavpankreatithos barn harrapporteraseftermarknadsintroduktionen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Ikliniskastudierinträffade3 fallavoavsiktligöverdosering.Samtligafallinträffadehos barn,somfickupptill5gångerden rekommenderadeintravenösadosenavvorikonazol.Enenstakabiverkanrapporterades,vilketvarfotofobisomvaradei 10minuter.

Detfinnsingenkändantidotmotvorikonazol.

Vorikonazolhemodialyserasmeden clearanceav121ml/min. Den intravenösa vehikeln, hydroxypropylbetadex, hemodialyseras med ett clearence på 37,5± 24 ml/min. Videnöverdoskanhemodialysbidratillattavlägsnavorikonazoloch hydroxypropylbetadex urkroppen.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:Antimykotikaförsystemisktbruk– triazolderivat,ATC-kod:J02AC03Verkningsmekanism:

Vorikonazolärettantimykotikumavtriazoltyp.Denprimäraverkningsmekanismenärhämningav

svampensCYP450-medierade14alfa-steroldemetylas,som ärettviktigtstegibiosyntesenavergosterol.Ackumuleringav14 alfa-steroldemetylasstårirelationtillefterföljandebristpå ergosterolisvampenscellmembranoch kanvaraorsakentillvorikonazolsantimykotiskaaktivitet.VorikonazolharvisatsigvaramerselektivtförmykotiskaCYP450-enzymerän förolikaCYP450-enzymsystemhos däggdjur.

Farmakokinetiskt/farmakodynamisktförhållande

I10 terapeutiskaprövningar,varmedianenförgenomsnitts-och maximumplasmakoncentrationernahos enskildaförsökspersoneristudierna2425ng/ml(interkvartilspridning1193till4380 ng/ml)

respektive3 742 ng/ml(interkvartilspridning2027-6 302 ng/ml).Manfanningetpositivtsambandmellanden genomsnittliga,maximalaellerminimalaplasmakoncentrationenavvorikonazolocheffektiterapeutiskaprövningar och detta förhållande har inte undersökts i profylaktiska studier.

Farmakokinetiska-farmakodynamiska analyser av data från kliniska prövningar identifierade positiva samband mellan plasmakoncentrationer av vorikonazol och såväl onormala leverfunktionsvärden som synstörningar. Dosjusteringar i profylaxstudier har inte undersökts.

Kliniskeffektochsäkerhet

In vitro uppvisarvorikonazolbredspektrumaktivitetmed antimykotiskaktivitetmotCandida-species(inklusiveflukonazolresistenta C.kruseioch resistenta stammarav C.glabrataoch C.albicans)samtfungicidaktivitetmotalla Aspergillus-speciessom testats.Vorikonazolvisarockså fungicid aktivitetin vitro motuppseglande svamppatogener, inklusive t ex ScedosporiumellerFusarium, vilka harbegränsad känslighetmotexisterandeantimykotiska medel.

Kliniskeffekt(definierad som partielltellerfullständigtsvar) harvisats förinfektionerorsakade avAspergillusspp inklusive A. flavus,A.fumigatus,A. terreus,A. niger,A.nidulans,Candida sppinkluderande C.albicans,C.glabrata,C. krusei,C.parapsilosisoch C.tropicalisoch ettbegränsatantal,C.dubliniensis,C.inconspicua,och C.guilliermondi,Scedosporium sppinkluderande S.apiospermum,S. prolificansoch Fusarium spp.

Andra behandlade svampinfektioner(ofta med antingen partielltellerfullständigtsvar)inkluderade enstaka fallav infektionermed Alternaria spp, Blastomycesdermatiditis,Blastoschizomycescapitatus,Cladosporium spp, Coccidioidesimmitis,Conidioboluscoronatus,Cryptococcusneoformans,Exserholium rostratum, Exophaliaspinifera,Fonsecaeapedrosoi,Madurellamycetomatis,Paecilomyceslilacinus,Penicillium spp.inklusive P.marneffei,Phialophorarichardsiae,Scopulariopsisbrevicaulis,och Trichosporonspp inklusive T. beigelii.

Aktivitetin vitro motkliniska isolatharobserverats förAcremoniumspp, Alternaria spp, Bipolarisspp, Cladophialophoraspp, Histoplasmacapsulatum,där de flesta stammarna hämmades avkoncentrationerav vorikonazoli området0,05 – 2 μg/ml.

Aktivitetin vitro harvisatsmotföljandepatogener,menden kliniskasignifikansenärintekänd:

Curvularia sppoch Sporothrixspp.

Brytpunkter

Proverförsvampkulturochandrarelevantalaboratorieundersökningar(serologi,histopatologi)börtasinnanbehandling,förattisoleraochidentifieradeorganismersomorsakarinfektionen.Behandlingkanpåbörjasinnanresultatenavkulturerochandralaboratorieundersökningarärkända,menså snartdessaresultatfinnstillgängligabörbehandlingenmotinfektionenanpassasdärefter.

Species mestförekommande vid humana infektionerinnefattarC.albicans,C.parapsilosis,C.tropicalis,C. glabrataochC.kruseivilka alla vanligtvis uppvisarminsta inhibitoriska koncentration(MIC)mindre än 1 mg/lför vorikonazol.

DockäraktiviteteninvitroförvorikonazolmotCandida-speciesintekonstant.Exempelvisför C.glabrataärminstainhibitoriskakoncentration(MIC)förvorikonazolhosflukonazol-resistentaisolatproportionellthögreän förflukonazol-känsligaisolat.DärförskaalltidförsökgörasattidentifieraCandida påartnivå.OmantimykotisktkänslighetstestfinnstillgängligtkanMIC-resultatettolkasgenomattanvändabrytpunktskriterierfastställdaavEuropeanCommitteeon AntimicrobialSusceptibilityTesting(EUCAST).

EUCAST-brytpunkter

Candida-species	MIC-brytpunkt (mg/l)
	≤S (Känslighet)	>R (Resistens)
Candida albicans¹	0,125	0,125
Candida tropicalis¹	0,125	0,125
Candida parapsilosis¹	0,125	0,125
Candida glabrata²	Otillräcklig evidens
Candida krusei³	Otillräcklig evidens
Övriga Candida spp.⁴	Otillräcklig evidens
¹ Stammar med MIC-värden över brytpunkter för känslighet (S) är ovanliga eller har ännu ej rapporterats. Identifikation och antimikrobiellt känslighetstest av ett sådant isolat måste upprepas och om resultatet bekräftas måste det skickas till ett referenslaboratorium. ² I kliniska prövningar var svaret på vorikonazolbehandling 21 % lägre för patienter infekterade med C glabrata jämfört med C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis. In vitro- data visade en något ökad resistens för C. glabrata gentemot vorikonazol. ³ I kliniska prövningar var svaret på vorikonazolbehandling likvärdigt vid infektioner med C. krusei som vid C. albicans, C. parapsilosis and C. tropicalis. Dock, var endast 9 fall tillgängliga för EUCAST-analys vilket för närvarande är otillräcklig evidens för att bestämma kliniska brytpunkter för C. krusei.⁴ EUCAST har inte fastställt icke artrelaterade brytpunkter för vorikonazol.

Kliniskerfarenhet

Kliniskutläkningidettaavsnittdefinierassomfullständigellerpartiellutläkning.

Aspergillusinfektioner–effekthos aspergilluspatientermed dåligprognos

VorikonazolharfungicidaktivitetmotAspergillusspp.in vitro.Förbättradeffekt och överlevnadvisadesförvorikonazoliförhållandetillkonventionelltamfotericinB vidprimärbehandlingavakutinvasivaspergillosien öppen,randomiseradmulticenterstudieav 277immunsupprimeradepatientervidbehandlingi12veckor.

Vorikonazoladministreradesintravenöstmedenladdningsdospå 6 mg/kgvar12:e timmeunder deförsta24 timmarnaföljtav en underhållsdospå 4 mg/kgvar12: e timmei minstsjudagar.

Behandlingenkundesedanöverförastillden orala formuleringen meden dos på 200 mgvar12:etimme.Mediantidenföriv-behandlingenmedvorikonazolvar10 dagar(intervall2-85dagar). Efter iv-behandling med vorikonazol var mediantiden för peroral vorikonazolbehandling 76 dagar (2-232 dagar)

Etttillfredsställandeglobaltsvar(fullständigellerpartiellresolutionavallatillhörandesymtom,röntgenologiska/bronkoskopiskaavvikelsersomförekomvidrandomisering)sågshos 53%avdevorikonazolbehandladepatienternajämförtmed31% avpatienternabehandlademedjämförelsepreparatet.Överlevnadsfrekvensenmerän 84dagarvarstatistisktsignifikanthögreför patienterbehandlademedvorikonazoliförhållandetilljämförelsepreparatetochenklinisktochstatistisktsignifikantfördelförvorikonazolvisadesförbådetidtilldöd ochtidtillavbrytandeavdeltagandeistudienberoendepåtoxiskaeffekter.

Dennastudiebekräftadefyndfrånentidigareprospektivtdesignadstudiedärmanfickettpositivtutfallförförsökspersonermed riskfaktorersomgavdåligprognos,inkluderandeavstötningsreaktionhos transplanteradeochframföralltcerebralainfektioner(normaltförenatmednära 100%mortalitet).

Studiernainkluderadecerebral-,sinus-,pulmonar-och dissemineradaspergilloshospatientermedbenmärgs-och solidaorgantransplantat,hematologiskmalignitet,canceroch AIDS.

Candidemihospatienterutanneutropeni

Effektenavvorikonazoljämförtmeden behandlingmedamfotericinBföljtavflukonazolsomprimärbehandlingvidcandidemiharundersöktsi en öppenjämförandestudie.370patienter(äldreän 12år),utan neutropeniochmeddokumenteradväxtavcandidaiblodetinkluderades,och avdessabehandlades248medvorikonazol.9 patienterivorikonazolgruppenoch5 igruppensomgavsamfotericinB följtavflukonazolhade ocksålaboratorieverifieraddjupsvampinfektion.Patientermednjurinsufficiensuteslötsurstudien.Medianbehandlingstidenvar15dagaribådabehandlingsgrupperna.Iden primäraanalysenbedömdesbehandlingssvaretavenutvärderingsgrupp(Datareview committee-DRC)utankännedomomvilketläkemedelsomgivits.Positivtsvardefinieradessomattsamtligakliniskainfektionsteckenförsvunnitellerförbättratsoch attCandidahade eradikeratsfrånblodetoch allainfekteradedjupavävnader12 veckorefterbehandlingensavslutande(Endoftreatment-EOT).Patientersomintekundeföljasupp efter12veckorbedömdessombehandlingsmisslyckanden.Viddennaanalyssågsettpositivtsvarhos41%avpatienterna,likai båda behandlingsarmarna.

Ien sekundäranalyssomanvändeDRC-bedömningarvid sistatillgängligatidpunktistudien(EOT,eller2,6eller12 veckorefterEOT)uppskattadesettpositivtsvartill65%resp.71%förvorikonazolgruppenochgruppenmedamfotericinBföljtavflukonazol.Denkliniskaprövarensbedömningavlyckatutfallvidrespektivetidpunktvisasitabellen.

Tidpunkt	Vorikonazol (N=248)	Amfotericin B → flukonazol (N=122)
	Vorikonazol (N=248)


EOT	178 (72%)	88 (72%)
2 veckor efter EOT	125 (50%)	62 (51%)
6 veckor efter EOT	104 (42%)	55 (45%)
12 veckor efter EOT	104 (42%)	51 (42%)
12 veckor efter EOT

AllvarligabehandlingsresistentaCandida-infektioner

Studieninkluderade55patientermedallvarligabehandlingsresistentasystemiskaCandidainfektioner(inklusivedissemineradcandidemiochandrainvasivaCandida-infektioner)därtidigareantimykotiskbehandlingframföralltmedflukonazol,hadevaritineffektiv.Kliniskeffektsågshos 24 patienter(15fullständiga,9 partiellasvar).Vidinfektioneravflukonazolresistentanonalbicansarter,sågskliniskeffekthos 3/3C.krusei(3 fullständigasvar)och6/8C.glabrata(5fullständiga,1partielltsvar).

Dessakliniskadatastödsavinkomplettinformationom känsligheten.

Scedosporium-och Fusarium-infektioner

Vorikonazolvisadeshaeffektmotföljandesällsyntasvamppatogener:

Scedosporium spp.: Positivtsvarpå vorikonazolbehandlingsågshos 16(6 fullständiga,10 partiellasvar)av28 patienterinfekterademedS. apiospermumoch hos2 (bådapartiellasvar)av7 patienterinfekterademedS. prolificans.Dessutomsågsettpositivtsvarhos 1 av3 patientermed infektionerorsakadeavmerän en organism,inklusiveScedosporiumspp.

Fusarium spp.: 7 (3fullständiga,4 partiellasvar)av17 patienterbehandladesframgångsriktmedvorikonazol.Avdessa 7 patienterhade3 en ögoninfektion,enhadeen sinuitoch 3hade dissemineradinfektion.Ytterligare4patientermedfusarioshadeeninfektionsomorsakatsavfleraorganismer,2 avdessapatienteruppnåddekliniskutläkning.

Majoritetenavpatienternasomfåttvorikonazolbehandlingmotde ovannämndasällsyntainfektionernavarintolerantaellerrefraktäramottidigareantimykotiskbehandling.

Primärprofylax av invasiva svampinfektioner – Effekt hos mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI

Vorikonazol jämfördes med itrakonazol som primärprofylax i en öppen, jämförande multicenterstudie av vuxna och tonåriga mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI. Framgångsrik profylax definierades som förmåga att fortsätta profylaktisk användning av studieläkemedlet i 100 dagar efter HSCT (utan avbrott >14 dagar) och överlevnad utan belagd eller trolig IFI i 180 dagar efter HSCT.

Den modifierade intent-to-treat-(MITT)-gruppen omfattade 465 mottagare av allogent HSCT varav

45 % hade AML. 58 % av samtliga patienter genomgick myeloablativa konditioneringsregimer.

Profylax med studieläkemedlet sattes in omedelbart efter HSCT: 224 fick vorikonazol och 241 fick

itrakonazol. Mediandurationen av profylax med studieläkemedlet var 96 dagar för vorikonazol och

68 dagar för itrakonazol i MITT-gruppen.

Framgångsfrekvens och sekundära effektmått visas itabellen nedan:

Studiens effektmått	Vorikonazol N=224	Itrakonazol N=241	Skillnad i andelar och 95% konfidensintervall (KI)	P-Värde
Framgång dag 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Framgång dag 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Slutfört minst 100 dagars profylax med studieläkemedlet	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Överlevnad till dag 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Utvecklade belagd eller trolig IFI till dag 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	-0,7 % (-,1 %, 1,6 %)	0,5390
Utvecklade belagd eller trolig IFI till dag 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Utvecklade belagd eller trolig IFI under profylax med studieläkemedlet	0	3 (1,2 %)	-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Primärt effektmått för studien

** Skillnad i andelar, 95 % KI och p-värden erhållna efter justering för randomisering

Frekvensen av genombrotts-IFI dag 180 och det primära effektmåttet i studien, som är framgång

dag 180 för patienter med AML respektive myeloablativa konditioneringsregimer, visas i tabellen

nedan:

_AML

Studiens effektmått

Vorikonazol

(N=98)

Itrakonazol

(N=109)

Skillnad i andelar och 95% konfidensintervall (KI)

Genombrotts- IFI – dag 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Framgång dag 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på5 %, ”non-inferiority”visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering

_{Myeloablativa konditioneringsregimer}

Studiens effektmått

Vorikonazol

(N=125)

Itrakonazol

(N=143)

Skillnad i andelar och 95% konfidensintervall (KI)

Genombrotts-IFI – dag 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **

Framgång dag 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1% (8,5 %, 31,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på5 %, ”non-inferiority”visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering

Sekundärprofylax av IFI – Effekt hos HSCT- mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI

Vorikonazol undersöktes som sekundärprofylax i en öppen, icke-jämförande multicenterstudie på

vuxna HSCT-mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI. Det primära effektmåttet var frekvens av

belagd eller trolig IFI under det första året efter HSCT. MITT-gruppen omfattade 40 patienter med

tidigare IFI, varav 31 med aspergillos, 5 med candidiasis och 4 med andra IFI. Mediandurationen av

profylax med studieläkemedlet var 95,5 dagar i MITT-gruppen. Belagd eller trolig IFI utvecklades hos 7,5 % (3/40) av patienterna under det första året efter HSCT,

varav en candidemi, en scedosporios (båda recidiv av tidigare IFI) och en zygomykos.

Överlevnadsfrekvensen dag 180 var 80,0 % (32/40) och var efter 1 år 70,0 % (28/40).

Behandlingsduration

Ikliniskastudierfick705 patienterbehandlingmedvorikonazolimerän12 veckor,varav164 patienterfickvorikonazolimerän 6 månader.

Pediatriskpopulation

53 barn iåldrarna 2 till < 18 år behandlades med vorikonazol itvå prospektiva, öppna, icke-

jämförande, kliniska multicenterprövningar. En studie rekryterade 31patienter med möjlig, belagd eller trolig invasiv aspergillos (IA), varav 14 patienter hade belagd eller trolig IA och ingicki MITT-effektanalyserna. Den andra studien rekryterade 22 patienter med invasiv candidiasis inklusive candidemi (ICC) och esofageal candidiasis (EC) som krävde antingen primär eller räddandebehandling, varav 17 ingick iMITT-effektanalyserna.För patienterna medIAvar den totala globalasvarsfrekvensen 64,3 %(9/14) efter 6 veckor, den globala svarsfrekvensen var 40 %(2/5) för patienterna i åldrarna 2till< 12 år och 77,8% (7/9) för patienternai åldrarna 12 till <18 år. Förpatienterna med ICC var den globala svarsfrekvensen vid EOT 85,7 %(6/7) och för patienterna medEC var den globala svarsfrekvensen 70 %(7/10) vid EOT. Den totala svarsfrekvensen (ICC ikombination med EC) var 88,9 % (8/9) för patienterna i åldrarna 2till < 12 år och 62,5% (5/8)för patienterna iåldrarna 12 till< 18 år.

KliniskastudieravQTc intervall

Enplacebokontrollerad,randomiserad,engångsdos,crossoverstudieutfördespåfriskafrivilligaförattstuderaeffektpåQTcintervalleteftertreoraladoseravvorikonazoloch ketoconazol.Efteradministreringav800, 1 200och 1 600 mgvorikonazolvarden imedeltalmaximalaökningenav QTc,justeratförplacebo,5,1,4,8 respektive8,2 msek.Förketoconazol800mgvarökningen

7,0 msek.IngenpatientinågongrupperhöllenökningavQTcsomvar ≥ 60 msekfrånbaslinjen.Ingenpatienterhöllettintervallsomöverskreddeneventuelltklinisktrelevantatröskelnpå 500msek.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmännafarmakokinetiskaegenskaper

Farmakokinetikenhosvorikonazolharkaraktäriseratshos friskafrivilligaförsökspersoner,specifikapopulationerochpatienter.Vidoraladministreringav200 mgeller300 mgtvågångerdagligeni 14dagarhos patientermedriskföraspergillos(framföralltpatientermedmalignaneoplasmeravlymfatiskellerhematopoetiskvävnad)överensstämdede observeradefarmakokinetiskaegenskapernasnabb ochjämnabsorption,ackumuleringoch icke-linjärfarmakokinetikmedde somsetts hosfriskaförsökspersoner.

Farmakokinetikenhosvorikonazoläricke-linjärberoendepå mättnadavmetabolismen.Enproportionelltstörreökningavexponeringses medökandedos.Detberäknasattenökningavdenperoraladosenfrån200 mgtvågångerdagligentill300 mgtvågångerdagligen,igenomsnittledertillen2,5-faldigökningiexponering(AUC_τ).Denoralaunderhållsdosen på200 mg(eller100mgförpatienterunder40 kg)uppnårenliknandevorikonazol-exponeringsomintravenösvorikonazol3mg/kg.En300 mg(eller150 mgförpatienterunder40kg)oralunderhållsdosgeren liknandevorikonazol-exponeringsomintravenös4 mg/kg.

Närden rekommenderadeintravenösaellerperoraladoseringenadministreras,uppnåsplasmakoncentrationernärasteady-stateinomde först24 timmarna.Viden upprepaddoseringtvågångerdagligen,utanladdningsdos,skerenackumuleringmedsteady-state plasmakoncentrationeravvorikonazoluppnåddaviddag 6, hos störredelenavförsökspersonerna.

Långtidssäkerhet för hydroxypropylbetadex i människa är begränsad till 21 dagar (250 mg/kg/dag).

Absorption

Vorikonazolabsorberassnabbtochnästanfullständigtefteroraladministrering.Maximalaplasmakoncentrationer(C_max)uppnås 1-2timmareftergivendos. Dentotala biotillgängligheten avvorikonazoluppskattastill96%vidoraladministrering.Närupprepadedoseravvorikonazolgestillsammans medföda medetthögtfettinnehållminskarC_maxoch AUC_τmed34 %respektive24 %. AbsorptionenavvorikonazolpåverkasinteavförändringarimagsäckenspH.

Distribution

Vorikonazolsdistributionsvolymvidsteady-stateuppskattastill4,6l/kg,vilkettyderpåomfattandedistributiontillvävnad.Plasmaproteinbindningenuppskattastill58%.Proverpåcerebrospinalvätskafrån8 patientervisadedetekterbarakoncentrationeravvorikonazolhos samtligapatienter.

Biotransformation

Studierin vitro visarattvorikonazolmetaboliserasavlevernscytokromP450-isoenzymerCYP2C19,CYP2C9och CYP3A4.

Deninterindividuellavariabilitetenförvorikonazolsfarmakokinetikärhög.

Studierin vivoindikerarattCYP2C19ärsignifikantinvolveratimetabolismenavvorikonazol.Dettaenzymuppvisargenetiskpolymorfism.Tillexempelkan15-20% avden asiatiskabefolkningenförväntasvaralångsammametaboliserare.Förkaukasierochsvartaärprevalensenavlångsammametaboliserare3-5 %. Studiersomhargenomförtshoskaukasiskaochjapanskafriskaförsökspersonerharvisatattlångsammametaboliserareigenomsnitthar4 gångerhögreexponeringav vorikonazol(AUC_τ)än sinamotsvarigheterhomozygotasnabba metaboliserare.Försökspersonersomärheterozygotasnabba metaboliserareharigenomsnitt2gångerhögreexponeringav vorikonazolänsina motsvarigheterhomozygotasnabbametaboliserare.

DenhuvudsakligametabolitenavvorikonazolärN-oxiden,somutgör72%avcirkuleranderadioaktivtmärktametaboliteriplasma.Denhärmetabolitenharminimalantimykotiskaktivitetochförväntasintebidratilldensamladeeffektenavvorikonazol.

Eliminering

Vorikonazoleliminerasviahepatiskmetabolismmedmindreän 2%avdosenoförändratutsöndradiurinen.

Efteradministreringaven radioaktivtmärktdos avvorikonazolåterfinnsca 80%avradioaktiviteteniurinenefterupprepadintravenösdoseringoch 83%efterupprepadperoraldosering.Merparten

(>94%)avden totalaradioaktivitetenutsöndrasunderde första96timmarnaefterbåde oralochintravenösadministrering.

Denterminalahalveringstidenförvorikonazolärdosberoendeoch ärca 6timmarvid200 mg(peroralt).Pågrundav denicke-linjärafarmakokinetiken,ärdenterminalahalveringstideninteanvändbarförattförutsägaackumuleringellereliminationavvorikonazol.

Farmakokinetikisärskildapatientgrupper

Kön

Ien studie medupprepadperoraldoseringvarC_maxoch AUC_τ83 % respektive113 %högrehosfriskaungakvinnorän hosfriskaungamän(18-45år). IsammastudiesågsingasignifikantaskillnaderiC_maxoch AUC_τmellanfriskaäldre mänochfriska äldrekvinnor(>65år).

Idetkliniskaprogrammetgjordesingendosjusteringbaseratpå kön.Säkerhetsprofilenochplasmakoncentrationernasomsågshos manligaoch kvinnligapatientervarlikartade.Ingendosjusteringbaseratpå könärdärförnödvändig.

Äldre

Isammastudie medupprepadperoraldoseringvarC_maxoch AUC_τhos friskaäldremän(>65 år)61%respektive 86%högreänhosfriska unga män(18-45år). Ingasignifikanta skillnaderiC_maxoch AUC_τsågsmellanfriskaäldrekvinnor(>65år)ochfriskaungakvinnor(18-45år).

Ide terapeutiskastudiernagjordesingendosjusteringbaseratpå ålder.Ettsambandmellanplasmakoncentrationoch ålderobserverades.Vorikonazolssäkerhetsprofilhosunga och äldrepatientervarlikartadoch därförbehövsingendosjusteringföräldre(seavsnitt4.2).

Pediatrisk population

Denrekommenderadedosentillbarnochungdomarärbaseradpåenfarmakokinetiskanalysavdatafrån112immunsupprimeradebarn,2 till<12 åroch26immunsupprimeradeungdomariåldern12 till< 17 år.Multiplaintravenösadoserpå3, 4,6, 7 och8mg/kgtvå gångerdagligenochupprepade oraladoser(med pulvertilloralsuspension)på4 mg/kg,6 mg/kgoch 200 mgtvågångerdagligen harutvärderatsi 3 pediatriskafarmakokinetiskastudier.Intravenösbolusdosav 6 mg/kgIVtvågångerdagligen dag1 följtav4 mg/kgintravenösdostvågångerdagligen och 300mgoralatablettertvågångerdagligen harutvärderatsienfarmakokinetiskstudiepå ungdomar.Störrevariabilitetmellanindividerobserveradeshosbarnjämförtmedvuxna.

Enjämförelseavbarnsrespektivevuxnasfarmakokinetiskadataindikerarattdenförväntadetotalaexponeringen(AUCτ) hosbarnefteradministreringmed en 9 mg/kgIVbolusdosvarjämförbarmedden hos vuxnaefteren 6 mg/kgIVbolusdos.Denförväntadetotalaexponeringeni barnefterintravenösaunderhållsdoserpå 4och 8 mg/kgtvågångerdagligen varjämförbarmed de hos vuxnaefter3 och 4 mg/kgIVtvågångerdagligen,respektive.Denförutspåddatotalaexponeringenhosbarnefterenoralunderhållsdospå 9 mg/kg(maximalt350mg)tvågångerdagligenvarjämförbarmedden hos vuxnaefter200 mgoralttvågångerdagligen.En8mg/kgintravenösdosgerenexponeringavvorikonazolsomärcirkatvågångerhögreän en9 mg/kgoraldos.

Denhögreintravenösaunderhållsdosentillbarniförhållandetillvuxna reflekterar den högreelimineringskapacitetenhosbarnpå grundavenstörrekvotlevermassaförhållandetillkroppsmassa.Oralbiotillgänglighetkandockvarabegränsadhos barn medmalabsorptionochmycketlågkroppsviktförsinålder.Isådanafallrekommenderasintravenösadministreringavvorikonazol.

Exponeringaravvorikonazolhosmajoriteten avde ungapatienterna varjämförbarmedde hos vuxnasomfåttsamma dosering.Dockharenlägreexponeringavvorikonazolobserveratshosvissaungaungdomarmedlågkroppsviktjämförtmed vuxna.Detärtroligtattdessapatienterkanmetaboliseravorikonazolpå ettliknandesättsombarnän somvuxna.Baseratpå enpopulationsfarmakokinetiskanalysbör12 -till14-årigaungdomarsomvägdemindreän 50 kg,få barndoser(seavsnitt4.2).

Nedsattnjurfunktion

Ien studie meden peroralengångsdos(200 mg)tillförsökspersonermednormalnjurfunktionochlätt(kreatininclearance41-60ml/min)tillkraftig(kreatininclearance<20 ml/min)njurfunktionsnedsättning,påverkadesfarmakokinetikenhos vorikonazolintesignifikantavnedsattnjurfunktion.Plasmaproteinbindningenavvorikonazolvarlikartadhosförsökspersonermedolika

gradavnedsattnjurfunktion.Sedoserings-och uppföljningsrekommendationeriavsnitten4.2och 4.4.

Hos patienter med normal njurfunktion uppvisar den farmakokinetiska profilen för hydroxypropylbetadex , ett innehållsämne i Voriconazole Fresenius Kabi, en kort halveringstid på 1 till 2 timmar, och ackumuleras inte efter upprepad daglig dosering. Hos friska personer och patienter med mild till svår njurfunktionsnedsättning elimineras huvuddelen (>85 %) av en 8 g dos hydroxypropylbetadex i urinen. Hos personer med mild, måttlig och svår njurfunktionsnedsättning, ökade halveringstiden jämfört med normalt med cirka dubbelt, fyrdubbelt respektive sexdubbelt. För dessa patienter kan upprepade infusioner ge ackumulering av hydroxypropylbetadex tills steady state har uppnåtts. Hydroxypropylbetadex elimineras genom hemodialysis,med ett clearance på 37.5 ± 24 ml/min.

Nedsattleverfunktion

Efterenperoralengångsdos(200 mg)varAUC233 %högrehosförsökspersonermed lätttillmåttliglevercirros(Child-PughA och B)jämförtmedförsökspersonermednormalleverfunktion.

Proteinbindningenavvorikonazolpåverkadesinteavnedsattleverfunktion.

Ien studie medupprepadeperoraladoservarAUC__likartad hosförsökspersonermedmåttliglevercirros(Child-PughB)somfick100 mgtvågångerdagligenochförsökspersonermednormalleverfunktionsomfick200mgtvågångerdagligen.Farmakokinetiskadataförpatientermedkraftiglevercirros(Child-PughC)saknas. (seavsnitt4.2 och4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudiermedupprepaddoseringavvorikonazoltyderpå attlevernärmålorganet.Levertoxicitetinträffadevidplasmaexponeringliknandedensomuppnås vidterapeutiskadoserhosmänniska,liksomförandraantimykotiskapreparat.Iråtta,musoch hundinduceradevorikonazol småbinjureförändringar.Gängsestudieravseendesäkerhetsfarmakologi,gentoxicitetellercarcinogenpotentialvisadeingasärskildariskerförmänniska.

Ireproduktionsstudiervisadesvorikonazolvarateratogenhos råttaochembryotoxiskhos kaninvidsystemiskexponeringjämförbarmedden erhållenhosmänniskavidterapeutiskadoser.I den pre-ochpostnatalautvecklingsstudieniråttavidexponeringlägreän denerhållenhosmänniskamedterapeutiskadoser,förlängdevorikonazoltidenfördräktighetochförlossningsarbete,och gavdystoki medmaternalmortalitetochreduceradperinatalöverlevnadavungarnasomkonsekvens.

Effekternapåförlossningenärtroligenmedieradeavspeciesspecifikamekanismer,omfattandereduktionavöstradiolnivåer,och äröverensstämmandemedde somobserveratsförandraazolantimykotiskapreparat.Administreringavvorikonazolmedfördeingenförsämringavseendefertilitethoshan-och honråttorvidexponeringliknandedensomuppnås vidterapeutiskadoserhosmänniska.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hydroxypropylbetadex

L-arginin

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

6.2 Inkompatibiliteter

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg får inte ges genom samma infusionsslang eller kanyl samtidigt som andra intravenösa läkemedel. När infusionen med Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg är avslutad kan slangen användas för administrering av andra intravenösa läkemedel.

Blodprodukter och korttidsinfusioner av koncentrerade elektrolytlösningar: Elektrolytstörningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi bör korrigeras innan behandlingen med vorikonazol startar (se avsnitt 4.2 och 4.4). Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg får inte ges samtidigt med någon blodprodukt eller korttidsinfusion av koncentrerade elektrolytlösningar, även om infusionerna sker genom separata slangar.

Total parenteral nutrition: Total parenteral nutrition (TPN) behöver inte avbrytas vid samtidig administrering med Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg, men skall ges genom separat infusionsslang. Om infusionen sker genom en multipellumenkateter, skall TPN administreras genom en annan port än den som används för Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg. Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg får inte spädas med 4.2% natriumbikarbonatinfusion. Kompatibilitet med andra koncentrationer är okänd.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 3 år

Kemisk och fysikalisk stabilitet av rekonstituerad produkt har påvisats i 24 timmar vid 2 °C till 8 °C.

Kemisk och fysikalisk stabilitet av spädd produkt har påvisats i 7 dagar vid 2 °C till 8 °C.

Ur mikrobiologisk synpunkt måste rekonstituerad och spädd produkt användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser före användning användarens ansvar, och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C – 8 °C (kylskåp) om inte rekonstitueringen och spädningen ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnad injektionsflaska: Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsbetingelser.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter rekonstituering och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

1 x 25 ml injektionsflaska i färglöst typ I-glas med propp av bromobutylgummi och aluminiumhätta med blått plastlock.

20 x 25 ml injektionsflaska i färglöst typ I-glas med propp av bromobutylgummi och aluminiumhätta med blått plastlock.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulvret ska rekonstitueras med antingen 19 ml vatten för injektionsvätskor eller 19 ml av 9mg/ml (0.9%) natriumklorid för infusion för att ge en extraherbar volym på 20 ml klart koncentrat innehållande 10 mg/ml vorikonazol. Kasta flaskan med Voriconazole Fresenius Kabi om inte vakuumet drar ner lösningsmedlet i flaskan. Det rekommenderas att en standard 20 ml spruta (icke-automatisk) används för att säkerställa att exakt mängd (19,0 ml) vatten för injektionsvätskor eller 9 mg/ml (0.9 %) natriumklorid för infusion mäts upp. Detta läkemedel är enbart för engångsbruk, eventuell oanvänd lösning ska kastas. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.

Före administrering adderas önskad volym av det rekonstituerade koncentratet till rekommenderad kompatibel infusionsvätska (specificeras i tabellen nedan) för att ge en slutlig vorikonazollösning innehållande 0,5-5 mg/ml.

Önskade volymer 10 mg/ml Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg koncentrat

Kropps-vikt (kg)	Volym Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg koncentrat (10 mg/ml) som krävs för:
Kropps-vikt (kg)	Dosering 3 mg/kg (antal injektions-flaskor)	Dosering 4 mg/kg (antal injektions-flaskor)	Dosering 6 mg/kg (antal injektions-flaskor)	Dosering 8 mg/kg (antal injektions-flaskor)	Dosering 9 mg/kg (antal injektions-flaskor)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Den rekonstituerade lösningen kan spädas med:

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) för injektion

Ringer-Laktat för intravenös infusion

5 % glukos för intravenös infusion

0,45 % natriumklorid för intravenös infusion

Blandbarheten av Voriconazole Fresenius Kabi med andra spädningsvätskor än de som listas ovan eller i avsnitt 6.2 är okänd.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Fresenius Kabi AB

751 74 Uppsala

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51546

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-10-29

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-01