Voriconazole Fresenius Kabi

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg pulver till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 200 mg vorikonazol.

Efter rekonstitution innehåller varje ml 10 mg vorikonazol. Efter rekonstitution krävs ytterligare spädning före administrering.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller upp till 69 mg natrium som natriumhydroxid för pH-justering.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till infusionsvätska, lösning.

Vitt eller nästan vitt frystorkat pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Voriconazole Fresenius Kabi, ärettbredspektrumantimykotikumavtriazoltyp,och ärindicerattillvuxnaoch barnfrån2 årsålderenligtföljande:

Behandling av invasiv aspergillos.
Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni.
Behandling av flukonazol-resistenta allvarliga invasiva Candida infektioner (inklusive C. krusei).
Behandling av allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp.

VoriconazoleFresenius Kabi böriförstahandadministrerastillpatientermed progressiva,möjligenlivshotandeinfektioner.

Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för att utveckla invasiv svampinfektion.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Elektrolytrubbningarsåsomhypokalemi,hypomagnesemioch hypokalcemiskaföljasochkorrigeras,omnödvändigt,innan manpåbörjarsamtunderbehandlingmedvorikonazol(se avsnitt4.4).

Det rekommenderas att Voriconazole Fresenius Kabi administreras med en maximal hastighet på 3 mg/kg/timme under 1-3 timmar.

Vorikonazol finns också tillgängligt som 50 mg och 200 mg filmdragerade tabletter samt 40 mg/ml pulver till oral suspension.

Behandling

Vuxna

Behandlingenskainledasmed den föreskrivnaladdningsdoseringenavantingen intravenöst eller oralt voriconazolförattuppnå plasmakoncentrationernärasteady-statedag1.Baseratpådenhögaoralabiotillgängligheten(96%,seavsnitt5.2)kanbytemellanintravenösochperoralbehandlinggörasefterklinisktbehov.

Detaljeradinformationomdoseringsrekommendationergesiföljandetabell:

	Intravenös	Peroral
	Intravenös	Patienter >40 kg*	Patienter < 40 kg*
Laddningsdosering (de första 24 timmarna)	6 mg/kg var 12:e timme	400 mg var 12:e timme	200 mg var 12:e timme
Underhållsdos (efter de första 24 timmarna)	4 mg/kg två gånger dagligen	200 mg två gånger dagligen	100 mg två gånger dagligen

*Gälleräven patienterfrån15 åroch äldre.

Behandlingstid

Behandlingstidenskavaraså kortsommöjligtberoendepå patientenskliniskaochmykologiskabehandlingssvar.Långvarig exponering för vorikonazol under mer än 180 dagar (6 månader)kräveren noggrannbedömningavrisk-nyttabalansen(seavsnitt4.4 och5.1). Kliniska data gällande säkerheten för intravenöst administrerat hydroxypropylbetadex under långtidsbehandling är begränsade (se avsnitt 5.2).

Dosjustering (Vuxna)

Ompatientenintetolererarintravenös behandlingmed4 mg/kg två gånger dagligen, minskas dosen till 3 mg/kg två gånger dagligen.

Vid bristande svarpå behandlingenkanunderhållsdosenhöjastill300mgtvågångerdagligenvid oral administrering. Förpatienter som väger mindre än40 kgkanden oraladosenhöjastill150 mgtvågångerdagligen.

Ompatientenintetolererarbehandlingmeddessahögadoserkanden oralaunderhållsdosensänkas stegvis med 50 mg till 200 mgtvågångerdagligen(eller100mgtvå gångerdagligenförpatientersom väger mindre än40 kg).

Vid användning som profylax, se nedan.

Barn (2till<12år)och ungdomarmedlåg kroppsvikt(12-14år och <50kg)

Eftersom ungdomar i lägre åldrar förväntas metabolisera vorikonazol mer likt barn än vuxna ska doseringen ske som hos barn.

Denrekommenderadedoseringenärföljande:

Intravenös

Peroral

Laddningsdosering

(de första 24 timmarna)

9 mg/kg var 12:e timme

Rekommenderas ej

Underhållsdos (efter de första 24 timmarna)

8 mg/kg två gånger dagligen

9 mg/kg två gånger dagligen (en maxdos på 350 mg två gånger dagligen)

Obs! Baseratpåenfarmakokinetiskanalysomfattande112immunsupprimeradepediatriskapatienter2 till<12åroch 26immunsupprimeradeungdomar12 till<17år.

Detrekommenderasattbehandlingeninledsmedintravenös dosering, och oralbehandlingskallövervägasförsteftersignifikantkliniskförbättring. Detbörnoterasatten 8mg/kg intravenös dosgeren exponeringavvorikonazolsom ärcirkatvågångerhögreän en 9mg/kgoraldos.

Övrigaungdomar(12-14 år och ≥50kg; 15-17 år oavsett kroppsvikt)

Vorikonazol ska doseras som hos vuxna.

Dosjustering (Barn2 till<12år)och yngre ungdomarmedlåg kroppsvikt(12-14år och <50kg)

Ompatientenssvarpå behandlingen ärotillräckligt,kandosenökasstegvismed1mg/kg.

Ompatientenintetolererarbehandlingen,minskadosenstegvismed1mg/kg.

Användningtillpediatriska patienter i åldrarna 2till<12 årmednedsattlever-ellernjurfunktionharintestuderats(seavsnitt4.8 och5.2).

Profylax hos vuxna och barn

Profylax ska sättas in på transplantationsdagen, och kan administreras i upp till 100 dagar. Profylax ska vara så kortvarigt som möjligt, beroende på risken för utveckling av invasiv svampinfektion (IFI) bestämd på basis av neutropeni eller immunsuppression. Vid fortsatt immunsuppression eller transplantat mot värdsjukdom (GvHD) får profylax endast pågå i upp till 180 dagar efter transplantationen (se avsnitt 5.1).

Dosering

Rekommenderad dosregim för profylax är densamma som för behandling av respektive åldersgrupp. Se behandlingstabellerna ovan.

Duration av profylax

Säkerhet och effekt för användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar har inte studerats tillräckligt i kliniska prövningar.

Profylaktisk användning av vorikonazol underlängretid än 180 dagar (6 månader)kräveren noggrannbedömningavrisk-nyttabalansen (seavsnitt4.4 och5.1). Kliniska data gällande säkerheten för intravenöst administrerat hydroxypropylbetadex under långtidsbehandling är begränsad (se avsnitt 5.2).

Följande instruktioner gäller för både behandling och vid använding som profylax

Dosjustering

Vid profylaktisk användning rekommenderas inte dosjusteringar i händelse av bristande effekt eller behandlingsrelaterade biverkningar. Vid behandlingsrelaterade biverkningar måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Dosjustering vid coadministrering

Rifabutin eller fenytoin kan administreras samtidigt med vorikonazol om den intravenösa underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg två gånger dagligen, se avsnitt 4.4 och 4.5.

Efavirenzkanadministrerassamtidigtmedvorikonazolomunderhållsdosenavvorikonazolökastill400 mgvar12:e timmaoch dosenefavirenzsänksmed50 %, dvstill300mgengångdagligen.Närbehandlingenmedvorikonazolavslutas skadenursprungligadosenefavirenzåterinsättas(seavsnitt4.4 och 4.5).

Äldre

Ingendosjusteringärnödvändigföräldrepatienter(seavsnitt5.2).

Nedsattnjurfunktion

Hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ˂50 ml/min) sker ackumulering av den intravenösa vehikeln, hydroxypropylbetadex. I första hand ska vorikonazol ges per os till dessa patienter, om inte en bedömning av risken i förhållande till fördelen för patienten motiverar användandet av intravenöst vorikonazol. Serumkreatininnivåerna ska följas noggrant hos dessa patienter, och om de ökar bör en övergång till peroral vorikonazolbehandling övervägas (se avsnitt 5.2).

Vorikonazolhemodialyserasmeden clearanceav121 ml/min.Enhemodialysbehandlingpå 4 timmartarintebortentillräckligtstormängdvorikonazolförattmotiveraen dosjustering.

Den intravenösa vehikeln, hydroxypropylbetadex, hemodialyseras med en clearance av 37,5± 24 ml/min.

Nedsattleverfunktion

Detrekommenderasattdevanligaladdningsdoseringarnaanvändsmenattunderhållsdosenhalverashos patientermedlätttillmåttliglevercirros(Child-PughA och B)somfårvorikonazol(seavsnitt5.2).

Vorikonazolharintestuderatshospatientermedallvarligkronisklevercirros(Child-Pugh C).

Det finns begränsade data angående säkerheten av vorikonazol hos patienter med onormala leverfunktionsvärden (aspartattransaminas (ASAT), alanintransaminas (ALAT), alkaliskt fosfatas (ALP) eller totalt bilirubin >5 gånger den övre normalgränsen).

Vorikonazolharförknippatsmedförhöjdalevervärdenoch kliniskateckenpåleverskada,såsomikterus,ochskaendastanvändastillpatientermedallvarligtnedsattleverfunktionomnyttan övervägerden potentiellarisken.Patientermed allvarligt nedsattleverfunktionskaövervakasnoggrantmedavseendepåläkemedelstoxicitet(seavsnitt4.8).

Pediatriskpopulation

Säkerhetoch effektförvorikonazol förbarnunder2 årharintefastställts.Tillgängliginformationfinnsiavsnitt4.8och5.1 meningendosrekommendationkanfastställas.

Kliniska data för att fastställa säkerheten av intravenöst administrerat hydroxypropylbetadex i pediatrisk population är begränsade.

Administreringssätt

VoriconazoleFresenius Kabi kräver rekonstituering och spädning (se avsnitt 6.6) före administrering som intravenös infusion. Ej för bolusinjektion.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetmotdenaktivasubstansenellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1.

SamtidigadministreringmedCYP3A4-substrat,terfenadin,astemizol,cisaprid,pimozidellerkinidin,eftersomförhöjdaplasmakoncentrationeravdessaläkemedelkanledatillQTc-förlängningochisällsyntafalltorsadesdepointes (se avsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedrifampicin,karbamazepinoch fenobarbital,eftersomdessa läkemedeltroligensignifikantsänkerplasmanivåernaavvorikonazol(seavsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedstandarddoser av vorikonazol med efavirenzom doser på 400 mgellermerengångdagligen är kontraindicerat,eftersom efavirenzsignifikantsänkerplasmakoncentrationeravvorikonazolhos friskaförsökspersonerviddessadoser. Vorikonazol höjer även plasmakoncentrationen av efavirenz signifikant (seavsnitt4.5,angåendelägredoserse avsnitt4.4).

Samtidigadministreringmedhögdosritonavir(400mgellermer tvågångerdagligen),eftersomritonavirsignifikantsänkerplasmakoncentrationeravvorikonazolhosfriskaförsökspersonerviddessadoser(seavsnitt4.5,angåendelägredoserseavsnitt4.4).

Samtidigadminstreringmedergotalkaloider(ergotamin,dihydroergotamin),vilkaärCYP3A4-substrat,ärkontraindicerateftersomförhöjdaplasmanivåeravdessaläkemedelkanledatillergotism(se avsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedsirolimus,eftersomvorikonazoltroligensignifikanthöjerplasmakoncentrationenavsirolimus(seavsnitt4.5).

Samtidigadministreringmedjohannesört(seavsnitt4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

FörsiktighetskaiakttasvidförskrivningavVoriconazoleFresenius Kabi tillpatientermedöverkänslighetmotandraazolföreningar(seävenavsnitt4.8).

Behandlingslängd

Behandlingslängd med den intravenösa formuleringen ska inte pågå längre än 6 månader (se avsnitt 5.3)

Kardiovaskulära

Vorikonazolharassocieratsmed förlängningavQTc intervallet.Vidbehandlingmedvorikonazolharsällsyntarapporteromtorsadesdepointesförekommithos patientermedriskfaktorersåsomgenomgångenkemoterapi,kardiomyopati,hypokalemioch samtidigbehandlingmedläkemedelvilkakanha varitbidragande.Vorikonazolskaanvändasmedförsiktighettillpatientermedmöjligaproarytmiskatillstånd,såsom

Medfödd eller förvärvad QTc-förlängning
Kardiomyopati, framförallt vid närvaro av hjärtsvikt
Sinusbradykardi
Existerande symtomgivande arytmi
Samtidig behandling med läkemedel som man vet förlänger QTc intervallet. Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.2). En studie har genomförts på friska frivilliga vilken studerade påverkan av QTc intervall vid engångsdoser av vorikonazol upp till 4 gånger den vanliga dagliga dosen.

Ingenpatienterhöllettintervallsomöverskredden potentielltklinisktrelevantatröskeln500msek(se avsnitt5.1).

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner, framförallt rodnad och illamående, har observerats under administrering av den intravenösa formen av vorikonazol. Beroende på symptomens svårighetsgrad bör man överväga att avbryta behandlingen (se avsnitt 4.8).

Levertoxicitet

Ikliniskaprövningarharfallavallvarligaleverreaktionerförekommitunderbehandlingmedvorikonazol(inkluderandekliniskhepatit,kolestasochfulminantleversvikt,ävenmeddödligutgång).Fallavleverreaktionerharnoteratsinträffafrämsthospatientermedallvarligaunderliggandemedicinskatillstånd(framförallthematologiskmalignitet).Övergåendeleverreaktioner,inkluderandehepatitochikterusharinträffathospatienterutanandraidentifieraderiskfaktorer.Nedsattleverfunktionharvanligtvisvaritreversibelvidutsättandeavbehandlingen(seavsnitt4.8).

Uppföljningavleverfunktion

Patienter som får Voriconazole Fresenius Kabi måste kontrolleras noga med avseende på levertoxicitet. Den kliniska hanteringenbörinkluderalaboratorieutvärderingavleverfunktionen(specifiktASAT och ALAT) när behandlingen inleds och minst en gång i veckan under den första behandlingsmånaden.Behandlingstiden bör vara så kortvarig som möjligt, men om man utifrån risk-nyttabedömning beslutar att fortsätta behandlingen (se avsnitt 4.2) kan övervakningsfrekvensen minskas till en gång i månaden om det inte förekommer några förändringar i leverfunktionsvärdena.

Vid påtagligt förhöjdaleverfunktionsvärden börVoriconazole Fresenius Kabi sättas ut såvida inte den medicinska bedömningen av risk/nyttaförhållandet för patienten motiverar fortsatt användning.

Leverfunktionenskaövervakashossåvälbarnsomvuxna.

Synbiverkningar

Detharförekommitrapportermedihållandesynbiverkningarinklusivedimsyn,optikusneuritochpapillödem(se avsnitt4.8).

Renalabiverkningar

Akutnjursviktharobserveratshossvårtsjukapatientersombehandlasmedvorikonazol.Patientersombehandlasmed vorikonazolharsannoliktsamtidig behandlingmednefrotoxiskaläkemedeloch harandratillståndsomkangenedsattnjurfunktion(seavsnitt4.8).

Uppföljningavnjurfunktion

Patienternaskaföljasmedavseendepåutvecklingav onormalnjurfunktion.Dettaböromfattalaboratorieutvärderingavframföralltserumkreatinin.

Uppföljningavbukspottkörtelnsfunktion

Patienter,specielltbarn,medriskfaktorer förakutpankreatit(somt.ex. nyligengenomfördkemoterapi,hematopoetiskstamcellstransplantation(HSCT)),skaobserverasnogaunderbehandlingmedVoriconazole Fresenius Kabi.Kontrollavserumamylaseller -lipas börövervägasviddettakliniskatillstånd.

Dermatologiskabiverkningar

Patienterhar utvecklatexfoliativakutanareaktioner,såsomStevens-Johnsonsyndrom,vidbehandlingmedvorikonazol.Omen patientfårhudutslag,skadenne observerasnogaoch behandlingmedVoriconazole Fresenius Kabiavbrytas omhudförändringarnaförvärras.

Dessutomharvorikonazolassocieratsmedfototoxicitet,inklusive reaktioner som fräknar, lentigo aktinisk keratos, och pseudoporfyri.Detrekommenderasattallapatienter,inklusivebarn,undvikerexponeringav direktsolljusochanvänderskyddandekläderoch solskyddsmedelmedhögsolskyddsfaktor(SPF)underbehandlingenmedVoriconazole Fresenius Kabi.

Långtidsbehandling

Långvarig exponering (behandling eller profylax) under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen, och behandlandeläkarebördärförövervägaattbegränsaexponeringenavVoriconazole Fresenius Kabi(seavsnitt4.2 och 5.1). Följandeallvarligabiverkningarharrapporteratsisambandmedlångtidsbehandlingmedvorikonazol:

Skivepitelcancerihuden(SCC) harrapporteratshospatienter,avvilkanågratidigareharrapporteratfototoxiskareaktioner. Omfototoxiskareaktionerinträffarbörtvärvetenskapligkonsultationsökasoch patientenbörremitterastillen dermatolog.Utsättningavvorikonazol och användning av alternativa antimykotika börövervägas.DermatologiskutvärderingbörskesystematisktochregelbundetvidfortsattanvändningavVoriconazole Fresenius Kabi trotsfototoxicitetsrelateradelesioner,föratttillåtatidigupptäcktochbehandlingavpremalignalesioner.Voriconazole Fresenius Kabi skasättasutompremalignahudlesionerellerskivepitelcanceridentifieras.

Icke-infektiösperiostitmedförhöjdanivåeravfluoridoch alkalinfosfatas harrapporteratshostransplanteradepatienter.Omen patientutvecklarskelettsmärtasamtradiologiskateckenförenligamedperiostit,börenutsättningavVoriconazole Fresenius Kabi övervägaseftertvärvetenskapligkonsultation.

Pediatriskpopulation

Effektochsäkerhethos barnundertvåårsålderharintefastställts(seävenavsnitt4.8 och 5.1).Vorikonazolärindiceratförbarnfråntvåårsålder.En högre frekvens av förhöjda leverenzymvärden observerades i den pediatriska populationen (se avsnitt 4.8). Leverfunktionenskakontrollerashossåvälbarnsomvuxna.Oralbiotillgänglighetkanvarabegränsadhos 2till<12årgamlabarnmedmalabsorptionoch mycketlågkroppsviktförsinålder.Isådanafallrekommenderasintravenösadministreringavvorikonazol.

Frekvensen av fototoxiska reaktioner är högre i den pediatriska populationen. Eftersom utveckling till SCC har rapporterats, krävs strikta ljusskyddande åtgärder i denna patientpopulation. För barn som drabbas av fotoåldringsskador, såsom lentigines eller efelider, rekommenderas undvikande av solljus och dermatologisk uppföljning även efter avslutad behandling.

Profylax

I händelse av behandlingsrelaterade biverkningar (levertoxicitet, allvarliga hudreaktioner inklusive fototoxicitet och SCC, allvarliga eller långvariga synstörningar och periostit) måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas.

Fenytoin(CYP2C9-substratsamtpotentCYP450-inducerare)

Nivåernaavfenytoinbörföljasnoggrantnärfenytoingessamtidigtmedvorikonazol.Samtidiganvändningavvorikonazoloch fenytoinbörundvikassåvidaintenyttanuppvägerriskerna(seavsnitt4.5).

Efavirenz(CYP450-inducerare;CYP3A4-hämmareoch -substrat)

Vidsamtidigadministreringav vorikonazoloch efavirenzskadosen vorikonazolhöjastill400 mgvar12:etimme och dosen efavirenzsänkastill300 mgengångperdygn(se avsnitt4.2,4.3 och4.5).

Rifabutin(potent CYP450-inducerare)

Noggrannuppföljningavblodstatussamtbiverkningaravrifabutin(t.ex.uveit)rekommenderasnärrifabutingessamtidigtmedvorikonazol.Samtidiganvändningavvorikonazolochrifabutinbörundvikassåvidaintenyttanuppvägerriskerna(seavsnitt4.5).

Ritonavir(potentCYP450-inducerare;CYP3A4-hämmareoch -substrat)

Samtidigadministreringavvorikonazoloch lågdosritonavir(100 mgtvågångerdagligen)skaundvikas,såvidaintenyttanavbehandlingmedvorikonazolbedömsövervägaden potentiellarisken(seavsnitt4.3och 4.5).

Everolimus(CYP3A4substrat,P-gpsubstrat)

Samtidigadministreringavvorikonazolmed everolimusrekommenderasinteeftersomvorikonazolförväntassignifikantförhöjakoncentrationernaaveverolimus.Förnärvarandefinnsdetotillräckligtmeddata föratttillåtadoseringsrekommendationeridennasituation(seavsnitt4.5).

Metadon(CYP3A4-substrat)

Regelbundenuppföljningavbiverkningarsamttoxicitetavmetadon,inkluderandeQTcförlängning,rekommenderasvidsamtidigadministreringmedvorikonazoldå metadonnivåerökareftersamtidigadministreringmedvorikonazol.Detkanvaranödvändigtattsänkametadondosen(seavsnitt4.5).

Kortverkandeopiater(CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen avalfentanil,fentanylochandrakortverkandeopiatermedliknandestruktursomalfentanilochsommetaboliserasviaCYP3A4(t.ex.sufentanil)börövervägasnärdeadministrerassamtidigtmedvorikonazol(seavsnitt4.5).Eftersomhalveringstidenföralfentanilförlängs4-faldigtnärvorikonazolgessamtidigtochsamtidigadministreringavvorikonazolochfentanylvisatsigien oberoendepubliceradstudieresulteraienökningavgenomsnittligAUC_0-∞avfentanyl,kandetvaranödvändigtmeden noggrannövervakningavopioidrelateradebiverkningar(inkluderandeenlängreperiodavandningsövervakning).

Långverkandeopiater(CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen oxikodonoch andralångverkandeopiatermetaboliseradeviaCYP3A4(t.exhydrokodon)börövervägasdå deadministrerassamtidigtmedvorikonazol.Noggrannövervakningavopioidrelateradebiverkningarkanblinödvändig(se avsnitt4.5).

Flukonazol(CYP2C9-,CYP2C19-och CYP3A4-hämmare)

SamtidigadministreringavoraltvorikonazolochoraltflukonazolresulteradeiensignifikantökningavC_maxoch AUC__för vorikonazolhosfriskaförsökspersoner.Enreduceraddosoch/ellerförlängd tidmellandoseringstillfällenaavvorikonazoloch flukonazolharintekunnaelimineradennaeffekt.

Biverkningarkoppladetillvorikonazolskaföljasuppnärläkemedletanvändseftertidigareflukonazolbehandling(seavsnitt4.5).

Natriuminnehåll

Varje injektionsflaska Voriconazole Fresenius Kabi innehåller upp till 3 mmol (eller 69 mg) natrium. Detta bör tas i beaktande för patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vorikonazolmetaboliserasavoch hämmaraktivitetenhos CYP450-isoenzymer,CYP2C19,CYP2C9och CYP3A4.Hämmareellerinducerareavdessaisoenzymerkanökarespektiveminskaplasmakoncentrationernaavvorikonazol,och vorikonazolkanpotentielltökaplasmakoncentrationenavsubstansersommetaboliserasavdessaCYP450-isoenzymer.

Omingetannatangesharinteraktionsstudiergjortspåfriskamanligavuxnaförsökspersoner,medupprepaddoseringtillsteady-statemed200 mgvorikonazolgivetoralttvågångerdagligen.Dessaresultatärrelevantaförandrapopulationerochadministreringsvägar.

VorikonazolskagesmedförsiktighettillpatientersomsamtidigtbehandlasmedläkemedelsommanvetförlängerQTcintervallet. OmdetdessutomföreliggerenriskattvorikonazolökarplasmanivåernaavsubstansersommetaboliserasavCYP3A4isoenzymer(vissaantihistaminer,kinidin,cisaprid,pimozid),ärsamtidigadministreringkontraindicerad(senedanochavsnitt4.3).

Tabellöverinteraktioner

Interaktionermellanvorikonazolochandraläkemedelangesinedanståendetabell(en gångdagligenangessom”QD”,tvågångerdagligensom”BID”,tre gångerdagligensom”TID”och ejfastställtsom”ND”).Pilensriktningförvarjefarmakokinetiskparameterbaseraspå det90-procentigakonfidensintervalletavdetgeometriskamedelvärdetsomliggerinom(↔),under(↓)elleröver(↑)intervallet80-125%. Asterisken(*)indikerartvåvägsinteraktion.AUC_τ,AUC_tochAUC_0-∞representerarareanunderkurvanunderettdoseringsintervall,fråntidpunktnolltillmätbaravärdenrespektivefråntidpunktnolltilloändligheten.

Interaktionernaitabellenpresenterasiföljandeordning:kontraindikationer,läkemedeldärdosenbehöverjusterasochnoggrannkliniskoch/ellerbiologiskmonitoreringkrävs,samtslutligende sominteharnågonsignifikantfarmakokinetiskinteraktionmensomkanvaraavklinisktintresseinombehandlingsområdet.

Läkemedel [Interaktionsmekanism]	Interaktion Förändring av geometriskt medelvärde (%)	Rekommendationer avseende samtidig administrering
Astemizol, cisapride, pimozid, kinidin och terfenadin [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc- förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Karbamazepin och långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital, mefobarbital) [potenta CYP450- inducerare]	Har ej studerats, men karbamazepin och långverkande barbiturater förmodas signifikant kunna minska plasmakoncentrationen av vorikonazol.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Efavirenz (en icke- nukleosid omvänt transkriptashämmare) [CYP450-inducerare; CYP3A-hämmare och - substrat] Efavirenz 400 mg QD) samtidigt administrerat med vorikonazol 200 mg BID ^* Efavirenz 300 mg QD, samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg BID^*	Efavirenz C_max ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Vorikonazol C_max ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓77% Jämfört med efavirenz 600 mg QD, Efavirenz C_max ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max ↑ 23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7%	Användning av standarddoser av vorikonazol med efavirenz (400 mg QD eller mer) är kontraindicerade (se avsnitt 4.3). Vorikonazol kan ges samtidigt som efavirenz om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg BID och efavirenzdosen sänks till 300 mg QD. När behandlingen med vorikonazol avbryts ska den initiala dosen av efavirenz åter sättas in (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Ergotalkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer troligtvis plasmakoncentrationerna av ergotalkaloider och leder till ergotism.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Rifabutin [potent CYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 350 mg BID)^* 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 400 mg BID)^*	Vorikonazol C_max 69% Vorikonazol AUC78% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max 4% Vorikonazol AUC32% Rifabutin C_max 195% Rifabutin AUC331% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max 104% Vorikonazol AUC87%	Samtidig behandling med vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna. Underhållsdosen av vorikonazol kan höjas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 350 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID för patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2). Noggrann uppföljning av fullständigt blodstatus och biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol.
Rifampicin (600 mg QD) [potent CYP450- inducerare]	Vorikonazol C_max 93% Vorikonazol AUC96%	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Ritonavir (proteashämmare) [potent CYP450- inducerare; CYP3A4- hämmare och -substrat] Hög dos (400 mg BID) Låg dos (100 mg BID)^*	Ritonavir C_max och AUC↔ Vorikonazol C_max 66% Vorikonazol AUC82% Ritonavir C_max 25% Ritonavir AUC13% Vorikonazol C_max 24% Vorikonazol AUC39%	Samtidig administrering av vorikonazol och höga doser ritonavir (400 mg och däröver BID) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av vorikonazol och låg dos ritonavir (100 mg BID) ska undvikas om inte en nytta/riskbedömning för patienten motiverar användning av vorikonazol.
Johannesört [CYP450-inducerare; P- gp-inducerare] 300 mg TID (samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var vorikonazol AUC_0-__59%	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Everolimus [CYP3A4-substrat, P-gp- substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationerna av everolimus signifikant.	Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant höja koncentrationerna av everolimus (se avsnitt 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare]	Vorikonazol C_max 57% Vorikonazol AUC79% Flukonazol C_max ND Flukonazol AUCND	Någon reducerad dos och/eller frekvens av vorikonazol och flukonazol som skulle eliminera denna effekt har inte fastställts. Kontroll av biverkningar som har samband med vorikonazol rekommenderas om vorikonazol används direkt efter flukonazol.
Fenytoin [CYP2C9-substrat och potent CYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (samtidig administrering med vorikonazol 400 mg BID)^*	Vorikonazol C_max 49% Vorikonazol AUC69% Fenytoin C_max 67% Fenytoin AUC81% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol C_max 34% Vorikonazol AUC39%	Samtidigt användande av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna. Noggrann övervakning av plasmanivåerna av fenytoin rekommenderas. Fenytoin kan ges samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg IV BID eller från 200 mg till 400 mg peroralt BID, (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2).
Antikoagulantia Warfarin (30 mg engångsdos, samtidigt administrerat med 300 mg BID vorikonazol) [CYP2C9-substrat] Andra orala kumariner (t.ex. fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- och CYP3A4-substrat]	Maximal ökning av protrombintiden var ungefär en fördubbling Har ej studerats, men vorikonazol kan höja plasmakoncentrationen av kumariner vilket kan ge en förlängd protrombintid.	Noggrann övervakning av protrombintiden eller andra lämpliga antikoagulationstester rekommenderas, och dosen av antikoagulantia ska justeras i enlighet med dessa.
Benzodiazepiner (t.ex. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A-substrat]	Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol höjer troligen plasmakoncentrationen av benzodiazepiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till en förlängd sedativ effekt.	Sänkt dos av benzodiazepiner ska övervägas.
Immunsuppressiva medel [CYP3A-substrat] Sirolimus (2 mg engångsdos) Ciklosporin (Hos stabila njurtransplanterade patienter som fick permanent ciklosporinbehandling) Takrolimus (0,1 mg/kg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Sirolimus C_max 6,6- faldig Sirolimus AUC_0-__ 11- faldig Ciklosporin C_max 13% Ciklosporin AUC70% Takrolimus C_max 117% Takrolimus AUC_t 221%	Samtidig administrering av vorikonazol och sirolimus är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med ciklosporin rekommenderas att ciklosporindosen halveras och att nivåerna av ciklosporin följs noga. Förhöjda ciklosporinnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska ciklosporinnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov. När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med takrolimus rekommenderas att takrolimusdosen reduceras till en tredjedel av den ursprungliga dosen och att nivåerna av takrolimus följs noga. Förhöjda takrolimusnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska takrolimusnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.
Långverkande opiater [CYP3A4-substrat] Oxykodon (10 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Oxykodon C_max 1,7-faldig Oxykodon AUC_0-__ 3,6-faldig	Reducerad dos av oxykodon och andra långverkande opiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon) ska övervägas. Noggrann övervakning avseende opiatrelaterade biverkningar kan bli nödvändig.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4-substrat]	metadon (aktivt) C_max 31% R-metadon (aktivt) AUC 47% metadon C_max 65% S-metadon AUC103%	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av metadon, inkluderande QTc- förlängning, rekommenderas. Sänkning av metadondosen kan bli nödvändig.
Icke-steroida antiinflamma- toriska medel (NSAID) [CYP2C9-substrat] Ibuprofen (400 mg engångsdos) Diklofenak (50 mg engångsdos)	S-Ibuprofen C_max 20% S-Ibuprofen AUC_0-__100% Diklofenak C_max 114% Diklofenak AUC_0-__78%	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av NSAID rekommenderas. Sänkning av dosen NSAID kan bli nödvändig.
Omeprazol (40 mg QD)^* [CYP2C19-hämmare; CYP2C19- och CYP3A4- substrat]	Omeprazol C_max 116% Omeprazol AUC280% Vorikonazol C_max 15% Vorikonazol AUC41% Andra protonpumpshämmare som är

Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt medelvärde (%)

Rekommendationer avseende samtidig

administrering

Astemizol, cisapride, pimozid, kinidin och terfenadin

[CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc- förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes.

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Karbamazepin och långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital, mefobarbital)

[potenta CYP450- inducerare]

Har ej studerats, men karbamazepin och långverkande barbiturater förmodas signifikant kunna minska plasmakoncentrationen av vorikonazol.

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Efavirenz (en icke- nukleosid omvänt transkriptashämmare) [CYP450-inducerare; CYP3A-hämmare och - substrat]

Efavirenz 400 mg QD) samtidigt administrerat med vorikonazol 200 mg BID ^*

Efavirenz 300 mg QD, samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg BID^*

Efavirenz C_max ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Vorikonazol C_max ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓77%

Jämfört med efavirenz 600 mg QD,

Efavirenz C_max ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17%

Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,

Vorikonazol C_max ↑ 23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7%

Användning av standarddoser av vorikonazol med efavirenz (400 mg QD eller mer) är kontraindicerade (se avsnitt 4.3).

Vorikonazol kan ges samtidigt som efavirenz om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg BID och efavirenzdosen sänks till 300 mg QD. När behandlingen med vorikonazol avbryts ska den initiala dosen av efavirenz åter sättas in (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Ergotalkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin) [CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol höjer troligtvis plasmakoncentrationerna av ergotalkaloider och leder till ergotism.

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Rifabutin

[potent CYP450-inducerare]

300 mg QD

300 mg QD (administrerat samtidigt med

vorikonazol 350 mg BID)^*

300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 400 mg BID)^*

Vorikonazol C_max 69% Vorikonazol AUC78%

Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,

Vorikonazol C_max 4% Vorikonazol AUC32%

Rifabutin C_max 195% Rifabutin AUC331% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,

Vorikonazol C_max 104% Vorikonazol AUC87%

Samtidig behandling med

vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna.

Underhållsdosen av vorikonazol kan höjas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 350 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID för patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2).

Noggrann uppföljning av fullständigt blodstatus och biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol.

Rifampicin (600 mg QD) [potent CYP450- inducerare]

Vorikonazol C_max 93% Vorikonazol AUC96%

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Ritonavir (proteashämmare) [potent CYP450- inducerare; CYP3A4- hämmare och -substrat]

Hög dos (400 mg BID)

Låg dos (100 mg BID)^*

Ritonavir C_max och AUC↔ Vorikonazol C_max 66% Vorikonazol AUC82%

Ritonavir C_max 25% Ritonavir AUC13% Vorikonazol C_max 24% Vorikonazol AUC39%

Samtidig administrering av vorikonazol och höga doser ritonavir (400 mg och däröver BID) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av vorikonazol och låg dos ritonavir (100 mg BID) ska undvikas om inte en nytta/riskbedömning för patienten motiverar användning av vorikonazol.

Johannesört

[CYP450-inducerare; P- gp-inducerare]

300 mg TID (samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg engångsdos)

I en oberoende publicerad studie var

vorikonazol AUC_0-__59%

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Everolimus

[CYP3A4-substrat, P-gp- substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationerna av everolimus signifikant.

Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant höja koncentrationerna av everolimus (se avsnitt 4.4).

Flukonazol (200 mg QD)

[CYP2C9-, CYP2C19- och

CYP3A4-hämmare]

Vorikonazol C_max 57% Vorikonazol AUC79% Flukonazol C_max ND Flukonazol AUCND

Någon reducerad dos och/eller frekvens av vorikonazol och flukonazol som skulle eliminera denna effekt har inte fastställts. Kontroll av biverkningar som har samband med vorikonazol

rekommenderas om vorikonazol används direkt efter flukonazol.

Fenytoin

[CYP2C9-substrat och potent CYP450-inducerare]

300 mg QD

300 mg QD (samtidig administrering med vorikonazol 400 mg BID)^*

Vorikonazol C_max 49% Vorikonazol AUC69%

Fenytoin C_max 67% Fenytoin AUC81% Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,

Vorikonazol C_max 34% Vorikonazol AUC39%

Samtidigt användande av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna. Noggrann övervakning av plasmanivåerna av fenytoin rekommenderas.

Fenytoin kan ges samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg IV BID eller från 200 mg till

400 mg peroralt BID, (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg) (se avsnitt 4.2).

Antikoagulantia

Warfarin (30 mg engångsdos, samtidigt administrerat med 300 mg BID vorikonazol) [CYP2C9-substrat]

Andra orala kumariner (t.ex. fenprokumon, acenokumarol)

[CYP2C9- och

CYP3A4-substrat]

Maximal ökning av protrombintiden var ungefär en fördubbling

Har ej studerats, men vorikonazol kan höja plasmakoncentrationen av kumariner vilket kan ge en förlängd protrombintid.

Noggrann övervakning av protrombintiden eller andra lämpliga antikoagulationstester rekommenderas, och dosen av antikoagulantia ska justeras i enlighet med dessa.

Benzodiazepiner (t.ex. midazolam, triazolam, alprazolam)

[CYP3A-substrat]

Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol höjer troligen plasmakoncentrationen av benzodiazepiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till en förlängd sedativ effekt.

Sänkt dos av benzodiazepiner ska övervägas.

Immunsuppressiva medel

[CYP3A-substrat]

Sirolimus (2 mg engångsdos)

Ciklosporin (Hos stabila njurtransplanterade patienter som fick permanent ciklosporinbehandling)

Takrolimus (0,1 mg/kg engångsdos)

I en oberoende publicerad studie var Sirolimus C_max 6,6- faldig Sirolimus AUC_0-__ 11- faldig

Ciklosporin C_max 13% Ciklosporin AUC70%

Takrolimus C_max 117% Takrolimus AUC_t 221%

Samtidig administrering av vorikonazol och sirolimus är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med ciklosporin rekommenderas att ciklosporindosen halveras och

att nivåerna av ciklosporin följs noga. Förhöjda ciklosporinnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska ciklosporinnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.

När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med takrolimus rekommenderas att takrolimusdosen reduceras till en tredjedel av den ursprungliga dosen och att nivåerna av takrolimus följs noga. Förhöjda takrolimusnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska takrolimusnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.

Långverkande opiater

[CYP3A4-substrat]

Oxykodon (10 mg engångsdos)

I en oberoende publicerad studie var

Oxykodon C_max 1,7-faldig Oxykodon AUC_0-__ 3,6-faldig

Reducerad dos av oxykodon och andra långverkande opiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon) ska övervägas.

Noggrann övervakning avseende opiatrelaterade biverkningar kan bli nödvändig.

Metadon (32-100 mg QD)

[CYP3A4-substrat]

metadon (aktivt) C_max 31% R-metadon (aktivt) AUC 47%

metadon C_max 65%

S-metadon AUC103%

Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av metadon, inkluderande QTc- förlängning, rekommenderas. Sänkning av metadondosen kan bli nödvändig.

Icke-steroida antiinflamma- toriska medel (NSAID) [CYP2C9-substrat]

Ibuprofen (400 mg engångsdos)

Diklofenak (50 mg engångsdos)

S-Ibuprofen C_max 20%

S-Ibuprofen AUC_0-__100%

Diklofenak C_max 114% Diklofenak AUC_0-__78%

Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av NSAID rekommenderas.

Sänkning av dosen NSAID kan bli nödvändig.

Omeprazol (40 mg QD)^*

[CYP2C19-hämmare; CYP2C19- och CYP3A4-

substrat]

Omeprazol C_max 116% Omeprazol AUC280% Vorikonazol C_max 15% Vorikonazol AUC41%

Andra protonpumpshämmare som är