iMeds.se

Voriconazole Sandoz

Läkemedelsverket 2015-05-18

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Voriconazole Sandoz 50 mg filmdragerade tabletter


Voriconazole Sandoz 200 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Voriconazole Sandoz 50 mg filmdragerade tabletter:

Varje tablett innehåller 50 mg vorikonazol.


Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat 64,262 mg.


Voriconazole Sandoz 200 mg filmdragerade tabletter:

En tablett innehåller 200 mg vorikonazol.


Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat 257,050 mg.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett.


Voriconazole Sandoz 50 mg:


Vita till benvita, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter präglade med ”50” på den ena sidan och släta på den andra sidan.

Längd: 7,1 ± 0,3 mm

Tjocklek: 3,50 mm ± 0,30 mm


Voriconazole Sandoz 200 mg:

Vita till benvita, bikonvexa, kapselformade filmdragerade tabletter präglade med ”200” på den ena sidan och släta på den andra sidan.

Längd: 15,9 ± 0,3 mm

Tjocklek: 6,20 mm ± 0,30 mm


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Vorikonazol är ett bredspektrumantimykotikum av triazoltyp, indicerat till vuxna och barn från 2 års ålder enligt följande:



Voriconazole Sandoz bör i första hand administreras till patienter med progressiva, möjligen livshotande infektioner.


Som profylax hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) och har hög risk för att utveckla invasiv svampinfektion.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas, och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.4).


Voriconazole Sandoz finns som filmdragerade tabletter 50 mg och 200 mg.


Behandling

Vuxna

Behandlingen ska inledas med den föreskrivna laddningsdoseringen av antingen intravenöst eller peroralt Voriconazole Sandoz för att uppnå plasmakoncentrationer nära steady-state dag 1. Baserat på den höga orala biotillgängligheten (96 %, se avsnitt 5.2) kan byte mellan intravenös och peroral administrering göras efter kliniskt behov.


Detaljerad information om doseringsrekommendationer ges i följande tabell:

Intravenös

Peroral

Patienter >40 kg*

Patienter <40 kg*

Laddnings-

dosering

(de första 24 tim.)

6 mg/kg

var 12:e timme

400 mg

var 12:e timme

200 mg

var 12:e timme

Underhållsdos

(efter de första 24 tim.)

4 mg/kg två gånger dagligen

200 mg två gånger dagligen

100 mg två gånger dagligen

*Gäller också patienter från 15 år och äldre.


Behandlingstid

Behandlingstiden ska vara så kort som möjligt beroende på patientens kliniska och mykologiska behandlingssvar. Långvarig exponering för vorikonazol under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttaförhållandet (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Dosjustering (vuxna)

Om patientens svar på behandlingen är otillräckligt kan underhållsdosen ökas till 300 mg två gånger dagligen per os. För patienter under 40 kg kan den perorala dosen ökas till 150 mg två gånger dagligen.


Om patienten inte tolererar behandling med dessa högre doser minskas den perorala dosen i steg om 50 mg tillbaka till underhållsdosen 200 mg två gånger dagligen (eller 100 mg två gånger dagligen till patienter under 40 kg).


Vid användning som profylax, se nedan.


Barn (2 till <12 år) och ungdomar med låg kroppsvikt (12–14 år och < 50 kg)

Eftersom ungdomar i lägre åldrar förväntas metabolisera vorikonazol mer likt barn än vuxna ska doseringen ske som hos barn.


Den rekommenderade doseringen är följande:

Intravenös

Peroral

Laddningsdosering

(de första 24 timmarna)

9 mg/kg var 12:e timme

Rekommenderas ej

Underhållsdos

(efter de första 24 timmarna)

8 mg/kg två gånger dagligen

9 mg/kg två gånger dagligen (en maxdos på 350 mg två gånger dagligen)

Obs! Baserat på en farmakokinetisk analys omfattande 112 immunsupprimerade pediatriska patienter 2 till <12 år och 26 immunsupprimerade ungdomar i åldern 12 till <17 år.


Det rekommenderas att behandlingen inleds med intravenös dosering, och oral behandling skall övervägas först efter signifikant klinisk förbättring. Det bör noteras att en 8 mg/kg intravenös dos ger en exponering av vorikonazol som är cirka två gånger högre än en 9 mg/kg oral dos.


Dessa orala doseringsrekommendationer till barn är baserade på studier där vorikonazol pulver till oral suspension använts. Bioekvivalens mellan pulver till oral suspension och tabletter har inte undersökts hos barn. Med tanke på den förmodat begränsade gastroenterala passagetiden hos barn kan det finnas en skillnad i absorption av tabletter hos barn jämfört med vuxna. Den orala suspensionen rekommenderas därför till barn 2 till <12 år gamla.


Övriga ungdomar (12–14 år och ≥ 50 kg; 15–17 år oavsett kroppsvikt)

Vorikonazol ska doseras som hos vuxna.


Dosjustering (barn [2 till < 12 år] och yngre ungdomar med låg kroppsvikt [12–14 år och < 50 kg])

Om patientens svar på behandlingen är otillräckligt kan dosen ökas stegvis med 1 mg/kg (eller 50 mg i taget om den maximala dosen på 350 mg användes från början). Om patienten inte tolererar behandlingen, minska dosen stegvis med 1 mg/kg (eller 50 mg i taget om den maximala perorala dosen på 350 mg användes från början).


Användning hos pediatriska patienter i åldern 2 till < 12 år med nedsatt lever- eller njurfunktion har inte studerats (se avsnitt 4.8 och 5.2).


Profylax hos vuxna och barn

Profylax ska sättas in på transplantationsdagen och kan administreras i upp till 100 dagar.

Profylax ska vara så kortvarig som möjligt beroende på risken för utveckling av invasiv svampinfektion (IFI) bestämd på basis av neutropeni eller immunsuppression. Vid fortsatt immunsuppression eller transplantat-mot-värdsjukdom (GvHD) får profylax endast pågå i upp till 180 dagar efter transplantationen (se avsnitt 5.1).


Dosering

Rekommenderad doseringsregim för profylax är densamma som för behandling av respektive åldersgrupp.

Se behandlingstabellerna ovan.


Profylaxtid

Säkerhet och effekt för användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar har inte studerats tillräckligt i kliniska prövningar.

Profylaktisk användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttaförhållandet (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Följande instruktioner gäller för både behandling och vid användning som profylax

Dosjustering

Vid profylaktisk användning rekommenderas inte dosjusteringar vid bristande effekt eller behandlingsrelaterade biverkningar. Vid behandlingsrelaterade biverkningar måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8).


Dosjustering vid samtidig administrering

Fenytoin kan administreras samtidigt med vorikonazol om den perorala underhållsdosen av vorikonazol ökas från 200 mg till 400 mg två gånger dagligen (100 mg till 200 mg oralt två gånger dagligen för patienter under 40 kg), se avsnitt 4.4 och 4.5.


Kombinationen av vorikonazol med rifabutin bör om möjligt undvikas. Men om kombinationen är absolut nödvändig, kan den perorala underhållsdosen av vorikonazol ökas från 200 mg till 350 mg två gånger dagligen (100 mg till 200 mg oralt två gånger dagligen för patienter under 40 kg), se avsnitt 4.4 och 4.5.


Efavirenz kan administreras samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg var 12:e timme och dosen efavirenz minskas med 50 %, dvs. till 300 mg en gång dagligen. När behandlingen med vorikonazol avslutas ska den ursprungliga dosen efavirenz återinsättas (se avsnitt 4.4 och 4.5).


Äldre patienter

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2).


Patienter med nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för oralt administrerat vorikonazol påverkas inte av nedsatt njurfunktion. Dosjustering är därför inte nödvändig vid peroral dosering hos patienter med lindrigt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).


Vorikonazol hemodialyseras med en clearance på 121 ml/min. En hemodialysbehandling på 4 timmar avlägsnar inte en tillräckligt stor mängd vorikonazol för att motivera en dosjustering.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Det rekommenderas att de vanliga laddningsdoseringarna används men att underhållsdosen halveras hos patienter med lindrig till medelsvår levercirros (Child-Pugh A och B) som får vorikonazol (se avsnitt 5.2).


Vorikonazol har inte studerats hos patienter med svår kronisk levercirros (Child-Pugh C).


Det finns begränsade data om säkerheten för vorikonazol hos patienter med avvikande leverfunktionsvärden (aspartattransaminas (ASAT), alanintransaminas (ALAT), alkaliskt fosfatas (ALP) eller totalt bilirubin > 5 gånger den övre normalgränsen).


Vorikonazol har förknippats med förhöjda levervärden och kliniska tecken på leverskada, t.ex. gulsot, och ska endast användas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion om nyttan överväger den potentiella risken. Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska uppföljas noggrant med avseende på läkemedelstoxicitet (se avsnitt 4.8).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Voriconazole Sandoz hos barn under 2 år har inte fastställts. Tillgängliga data presenteras i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt

Voriconazole Sandoz filmdragerade tabletter ska tas minst en timme före eller en timme efter måltid.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Samtidig administrering med CYP3A4-substrat, terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid och kinidin, eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och i sällsynta fall till torsades de pointes (se avsnitt 4.5).


Samtidig administrering med rifampicin, karbamazepin och fenobarbital, eftersom dessa läkemedel sannolikt signifikant sänker plasmanivåerna av vorikonazol (se avsnitt 4.5).


Samtidig administrering av standarddoser av vorikonazol med efavirenzdoser på 400 mg eller mer en gång dagligen är kontraindicerat, eftersom efavirenz signifikant sänker plasmakoncentrationer av vorikonazol hos friska försökspersoner vid dessa doser. Vorikonazol höjer även signifikant plasmakoncentrationen av efavirenz (se avsnitt 4.5, angående lägre doser se avsnitt 4.4).


Samtidig administrering med höga doser ritonavir (400 mg eller mer två gånger dagligen) eftersom ritonavir signifikant sänker plasmakoncentrationer av vorikonazol hos friska försökspersoner vid dessa doser (se avsnitt 4.5, angående lägre doser se avsnitt 4.4).


Samtidig administrering med ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin), vilka är CYP3A4-substrat, är kontraindicerat eftersom förhöjda plasmanivåer av dessa läkemedel kan leda till ergotism (se avsnitt 4.5).


Samtidig administrering med sirolimus eftersom vorikonazol troligen signifikant höjer plasmakoncentrationen av sirolimus (se avsnitt 4.5).


Samtidig administrering med johannesört (se avsnitt 4.5).


4.4 Varningar och försiktighet


Överkänslighet

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Voriconazole Sandoz till patienter med överkänslighet mot andra azolföreningar (se även avsnitt 4.8).


Kardiovaskulära

Vorikonazol har associerats med förlängning av QTc-intervallet. Vidbehandlingmedvorikonazolhar sällsyntarapporteromtorsadesdepointesförekommithospatientermedriskfaktorersåsom genomgångenkemoterapi,kardiomyopati,hypokalemiochsamtidigbehandlingmedläkemedel vilka kanhavaritbidragande.Vorikonazol ska användas med försiktighet till patienter med möjliga proarytmiska tillstånd, såsom



Levertoxicitet

Ikliniskaprövningarharsällsyntafallav allvarligaleverreaktionerförekommitunderbehandling med vorikonazol(inkluderandekliniskhepatit,kolestasochfulminantleversvikt,ävenmeddödligutgång).Fall av leverreaktioner har noterats inträffa främst hos patienter med allvarliga underliggande medicinska tillstånd (framför allt hematologisk malignitet). Övergående leverreaktioner, inkluderande hepatit och ikterus, har inträffat hos patienter utan andra identifierbara riskfaktorer. Nedsatt leverfunktion har vanligtvis varit reversibel vid utsättande av behandlingen (se avsnitt 4.8).


Uppföljning av leverfunktion

Patienter som får Voriconazole Sandoz måste uppföljas noggrant med avseende på levertoxicitet. Den kliniska hanteringen bör inkludera laboratorieutvärdering av leverfunktionen (särskiljt ASAT och ALAT) när behandlingen med Voriconazole Sandoz inleds och minst en gång i veckan under den första behandlingsmånaden. Behandlingstiden bör vara så kort som möjligt, men om man utifrån risk–nyttabedömning beslutar att fortsätta behandlingen (se avsnitt 4.2) kan uppföljningsfrekvensen minskas till en gång i månaden om det inte förekommer några förändringar i leverfunktionsvärdena.


Vid påtagligt förhöjda leverfunktionsvärden bör Voriconazole Sandoz sättas ut, såvida inte den medicinska bedömningen av risk–nyttaförhållandet för patienten motiverar fortsatt användning.


Leverfunktionen ska följas upp hos såväl barn som vuxna.


Synbiverkningar

Det har förekommit rapporter med ihållande synbiverkningar inklusive dimsyn, optikusneurit och papillödem (se avsnitt 4.8).


Renala biverkningar

Akut njursvikt har observerats hos svårt sjuka patienter som behandlas med Voriconazole Sandoz. Patienter som behandlas med vorikonazol behandlas sannolikt samtidigt med nefrotoxiska läkemedel och har andra tillstånd som kan leda till försämrad njurfunktion (se avsnitt 4.8).


Uppföljning av njurfunktion

Patienterna ska följas med avseende på utveckling av onormal njurfunktion. Detta bör omfatta laboratorieutvärdering av framför allt serumkreatinin.


Uppföljning av bukspottkörtelns funktion

Patienter, speciellt barn, med riskfaktorer för akut pankreatit (som t.ex. nyligen genomförd kemoterapi, hematopoetisk stamcellstransplantation [HSCT]), ska observeras noga under behandling med Voriconazole Sandoz. Kontroll av serumamylas eller -lipas bör övervägas vid detta kliniska tillstånd.


Dermatologiska biverkningar

I sällsynta fall har patienter utvecklat exfoliativa kutana reaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom, vid behandling med Voriconazole Sandoz. Om patienter får hudutslag ska de observeras noga och behandling med Voriconazole Sandoz avbrytas om hudförändringarna förvärras.


Dessutom har Voriconazole Sandoz associerats med fototoxicitet och pseudoporfyri. Det rekommenderas att alla patienter, inklusive barn,undviker exponering för direkt solljus och använder skyddande kläder och solskydd med hög solskyddsfaktor (SPF)under behandlingen med Voriconazole Sandoz.


Långtidsbehandling

Långvarig exponering (behandling eller profylax) under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttaförhållandet och behandlande läkare bör därför överväga att begränsa exponeringen för Voriconazole Sandoz (se avsnitt 4.2 och 5.1). Följande svåra biverkningar har rapporterats i samband med långtidsbehandling med vorikonazol:


Skivepitelcancer i hudenhar rapporterats hos patienter av vilka några tidigare har rapporterat fototoxiska reaktioner. Om fototoxiska reaktioner inträffar bör tvärvetenskaplig konsultation sökas och patienten bör remitteras till dermatolog. Utsättning av Voriconazole Sandoz och användning av alternativa antimykotikabör övervägas. Dermatologisk utvärdering bör ske systematiskt och regelbundet vid fortsatt användning av Voriconazole Sandoz trots fototoxicitetsrelaterade lesioner för att möjliggöra tidig upptäckt och behandling av premaligna lesioner. Voriconazole Sandoz ska sättas ut om premaligna hudlesioner eller skivepitelcancer identifieras.


Icke-infektiös periostit med förhöjda nivåer av fluorid och alkalinfosfatashar rapporterats hos transplanterade patienter. Om en patient utvecklar skelettsmärta samt radiologiska tecken förenliga med periostit, bör en utsättning av Voriconazole Sandoz övervägas efter tvärvetenskaplig konsultation.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt hos barn under två års ålder har inte fastställts (se avsnitt 4.8 och 5.1). Vorikonazol är indicerat för barn från två års ålder. Leverfunktionen ska kontrolleras hos såväl barn som vuxna. Oral biotillgänglighet kan vara begränsad hos 2 till <12 år gamla barn med malabsorption och mycket låg kroppsvikt för sin ålder. I sådana fall rekommenderas intravenös administrering av vorikonazol.


Frekvensen av fototoxiska reaktioner är högre i den pediatriska populationen. Strikta ljusskyddande åtgärder krävs i denna patientpopulation, eftersom utveckling till skivepitelcancer har rapporterats. För barn som drabbas av skador p.g.a. fotoåldrande, t.ex. lentigines eller efelider, rekommenderas undvikande av solljus och dermatologisk uppföljning även efter avslutad behandling.


Profylax

Vid behandlingsrelaterade biverkningar (levertoxicitet, svåra hudreaktioner inklusive fototoxicitet och skivepitelcancer, svåra eller långvariga synstörningar och periostit) måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas.


Fenytoin (CYP2C9-substrat och potent CYP450-inducerare)

Nivåerna av fenytoin bör följas noggrant när fenytoin ges samtidigt med vorikonazol. Samtidig användning av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt 4.5).


Efavirenz (CYP450-inducerare, CYP3A4-hämmare och -substrat)

Vid samtidig administrering av vorikonazol och efavirenz ska dosen vorikonazol höjas till 400 mg var 12:e timme och dosen efavirenz sänkas till 300 mg en gång per dygn (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).


Rifabutin (potent CYP450-inducerare)

Noggrannuppföljningavblodstatus samtbiverkningaravrifabutin(t.ex. uveit)rekommenderasnär rifabutingessamtidigtmedvorikonazol.Samtidig användning av vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt 4.5).


Ritonavir (potent CYP450-inducerare, CYP3A4-hämmare och -substrat)

Samtidig administrering av vorikonazol och ritonavir i låg dos (100 mg två gånger dagligen) ska undvikas, såvida inte nyttan av behandling med vorikonazol bedöms överväga den potentiella risken (se avsnitt 4.3 och 4.5).


Everolimus (CYP3A4-substrat, P-gp-substrat)

Samtidigadministreringavvorikonazolocheverolimusrekommenderasinteeftersomvorikonazol förväntassignifikantförhöja koncentrationerna aveverolimus.Förnärvarande finns det otillräckligt med data för att tillåta doseringsrekommendationeridennasituation(seavsnitt 4.5).


Metadon (CYP3A4-substrat)

Regelbunden uppföljning av biverkningar och toxicitet av metadon, inkluderande QTc-förlängning, rekommenderas vid samtidig administrering med vorikonazol då metadonnivåer ökar efter samtidig administrering med vorikonazol. Det kan vara nödvändigt att sänka metadondosen (se avsnitt 4.5).


Kortverkande opiater (CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen avalfentanil, fentanylochandrakortverkandeopiater med liknandestruktur somalfentaniloch sommetaboliserasviaCYP3A4 (t.ex. sufentanil)bör övervägasnär de administrerassamtidigtmedvorikonazol(seavsnitt 4.5).Eftersomhalveringstiden föralfentanil förlängs4-faldigtnärvorikonazolgessamtidigt,ochsamtidigadministreringavvorikonazoloch fentanylvisat sig ienoberoendepubliceradstudie resulteraienökningavgenomsnittligAUC0-∞av fentanyl, kan det vara nödvändigtmed en noggrann övervakningavopioidrelateradebiverkningar (inkluderande enlängre period avandningsövervakning).


Långverkande opiater (CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen oxikodon och andra långverkandeopiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon)bör övervägasdå de administrerassamtidigtmedvorikonazol. Noggrann övervakning av opioidrelaterade biverkningar kan bli nödvändigt (se avsnitt 4.5).


Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare)

Samtidigadministreringavoraltvorikonazolochoraltflukonazolresulteradeiensignifikantökning avCmaxoch AUCτförvorikonazolhosfriskaförsökspersoner.En reducerad dos och/eller förlängd tid mellan doseringstillfällena av vorikonazol och flukonazol har inte kunnat eliminera denna effekt. Biverkningar kopplade till vorikonazol ska följas upp när läkemedlet används direkt efter tidigare flukonazolbehandling (se avsnitt 4.5).


Voriconazole Sandoz tabletter innehåller laktos och ska ej ges till patienter med sällsynta ärftliga tillstånd med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Vorikonazolmetaboliserasavochhämmaraktivitetenhos CYP450-isoenzymer, CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4. Hämmare eller inducerare avdessaisoenzymerkan öka respektiveminska plasmakoncentrationenav vorikonazol,ochvorikonazolkanpotentielltökaplasmakoncentrationen av substansersommetaboliserasavdessa CYP450-isoenzymer.


Omingetannatangesharinteraktionsstudiergjortspåfriskamanligavuxnaförsökspersoner,med upprepaddoseringtillsteady-statemed200 mgvorikonazol givet oralt tvågångerdagligen. Dessa resultat är relevanta för andra populationer och administreringsvägar.


Vorikonazol ska ges med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som man vet förlänger QTc-intervallet. Omdetdessutomföreligger en risk att vorikonazolökarplasmanivåernaavsubstansersommetaboliserasavCYP3A4-isoenzymer(vissaantihistaminer,kinidin,cisaprid, pimozid),ärsamtidigadministreringkontraindicerad(senedanochavsnitt 4.3).


Tabell över interaktioner

Interaktionermellanvorikonazolochandraläkemedelangesinedanståendetabell(engångdagligen angessom”QD”,tvågångerdagligensom”BID”,tregångerdagligensom”TID”ochejfastställtsom ”ND”).Pilensriktningförvarjefarmakokinetiskparameterbaseraspådet90-procentiga konfidensintervalletavdetgeometriskamedelvärdesomliggerinom(↔), under(↓)elleröver(↑) intervallet80‑125 %.Asterisken (*) indikerar tvåvägsinteraktion. AUCτ,AUCtoch AUC0-∞ representerarareanunderkurvanunderettdoseringsintervall,fråntidpunktnolltillmätbaravärden respektivefråntidpunktnolltilloändligheten.


Interaktionerna i tabellen presenteras i följande ordning: kontraindikationer, läkemedel där dosen behöver justeras och noggrann klinisk och/eller biologisk monitorering krävs, samt slutligen läkemedel som inte har någon signifikant farmakokinetisk interaktion men kan vara av kliniskt intresse inom behandlingsområdet.


Läkemedel

[Interaktionsmekanism]

Interaktion

Förändring av geometriskt medelvärde (%)

Rekommendationer

avseende samtidig administrering

Astemizol, cisaprid, pimozid, kinidin och terfenadin

[CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men ökade plasma­koncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes.

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Karbamazepin och långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital, mefobarbital) [potenta CYP450-inducerare]

Har ej studerats, men karbamazepin och långverkande barbiturater förmodas signifikant kunna minska plasmakoncentrationen av vorikonazol.

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Efavirenz (en icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare) [CYP450-inducerare, CYP3A4-hämmare och ‑substrat]


Efavirenz 400 mg QD samtidigt administrerat med vorikonazol 200 mg BID*


Efavirenz 300 mg QD, samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg BID

*

Efavirenz Cmax ↑ 38 %

Efavirenz AUCτ ↑ 44 %

Vorikonazol Cmax ↓ 61 % Vorikonazol AUCτ ↓ 77 %


Jämfört med efavirenz 600 mg QD,

Efavirenz Cmax ↔

Efavirenz AUCτ ↑ 17 %


Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,

Vorikonazol Cmax ↑ 23 % Vorikonazol AUCτ ↓ 7 %

Användning av standarddoser av vorikonazol med efavirenzdoser på 400 mg QD eller mer är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).


Vorikonazol kan ges samtidigt som efavirenz om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg BID och efavirenzdosen sänks till 300 mg QD. När behandlingen med vorikonazol avbryts ska den initiala dosen av efavirenz åter sättas in (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Ergotalkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin) [CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol höjer troligtvis plasmakoncentrationen av ergotalkaloider och leder till ergotism.

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Rifabutin

[potent CYP450-inducerare]


300 mg QD


300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 350 mg BID)*


300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 400 mg BID)*

Vorikonazol Cmax ↓ 69 % Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %


Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,

Vorikonazol Cmax ↓ 4 % Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %



Rifabutin Cmax ↑ 195 %

Rifabutin AUCτ ↑ 331 %

Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,

Vorikonazol Cmax ↑ 104 % Vorikonazol AUCτ ↑ 87 %

Samtidig behandling med vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna.

Underhållsdosen av vorikonazol kan höjas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 350 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg), se avsnitt 4.2).

Noggranna kontroller av fullständig blodstatus samt biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol.

Rifampicin (600 mg QD) [potent CYP450-inducerare]

Vorikonazol Cmax ↓ 93 % Vorikonazol AUCτ ↓ 96 %

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Ritanovir (proteashämmare) [potent CYP450-inducerare, CYP3A4-hämmare och ‑substrat]


Hög dos (400 mg BID)


Låg dos (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax och AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66 % Vorikonazol AUCτ ↓ 82 %



Ritonavir Cmax ↑ 25 %

Ritonavir AUCτ ↓13 % Vorikonazol Cmax ↓ 24 % Vorikonazol AUCτ ↓ 39 %

Samtidig administrering av vorikonazol och höga doser ritonavir (400 mg och däröver BID) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).


Samtidig administrering av vorikonazol och låg dos ritonavir (100 mg BID) ska undvikas om inte nytta/riskbedömning för patienten motiverar användning av vorikonazol.

Johannesört

[CYP450 inducerare; P-gp-inducerare]

300 mg TID (samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg engångsdos)

I en oberoende publicerad studie var vorikonazol AUC0−∞ ↓ 59 %

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Everolimus

[CYP3A4-substrat, P-gp-substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationen av everolimus signifikant.

Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant höja koncentrationen av everolimus (se avsnitt 4.4).

Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare]

Vorikonazol Cmax ↑ 57 %

Vorikonazol AUCτ ↑ 79 %

Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND

Någon reducerad dos och/eller frekvens av vorikonazol och flukonazol som skulle eliminera denna effekt har inte fastställts. Kontroll av biverkningar som har samband med vorikonazol rekommenderas om vorikonazol används direkt efter flukonazol.

Fenytoin

[CYP2C9-substrat och potent CYP450-inducerare]


300 mg QD



300 mg QD (samtidig administrering med vorikonazol 400 mg BID)*

Vorikonazol Cmax ↓ 49 % Vorikonazol AUCτ ↓ 69 %


Fenytoin Cmax ↑ 67 %

Fenytoin AUCτ ↑ 81 %

Jämfört med vorikonazol 200 mg BID,

Vorikonazol Cmax ↑ 34 % Vorikonazol AUCτ ↑ 39 %

Samtidigt användande av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna. Noggrann övervakning av plasmanivåerna av fenytoin rekommenderas.


Fenytoin kan ges samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 400 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg), se avsnitt 4.2).

Antikoagulantia


Warfarin (30 mg engångsdos, samtidigt administrerat med vorikonazol 300 mg BID)

[CYP2C9-substrat]


Andra orala kumariner (t.ex. fenprokumon, acenokumarol)

[CYP2C9- och CYP3A4-substrat]

Maximal ökning av protrombintiden var ungefär en fördubbling.


Har ej studerats, men vorikonazol kan höja plasmakoncentrationen av kumariner vilket kan ge en förlängd protrombintid.

Noggrann övervakning av protrombintiden eller andra lämpliga antikoagulations- tester rekommenderas, och dosen av antikoagulantia ska justeras i enlighet med dessa.

Bensodiazepiner (t.ex. midazolam, triazolam, alprazolam)

[CYP3A4-substrat]

Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol höjer troligen plasmakoncentrationerna av bensodiazepiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till en förlängd sedativ effekt.

Sänkt dos av bensodiazepiner ska övervägas.

Immunsuppressiva medel

[CYP3A4-substrat]


Sirolimus (2 mg engångsdos)



Ciklosporin (hos stabila njur-transplanterade patienter som fick permanent ciklosporin-behandling)


Takrolimus (0,1 mg/kg engångsdos)

I en oberoende publicerad studie var

Sirolimus Cmax ↑ 6,6-faldigt

Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11-faldigt


Ciklosporin Cmax ↑ 13 % Ciklosporin AUCτ ↑ 70 %


Takrolimus Cmax ↑ 117 % Takrolimus AUCt ↑ 221 %

Samtidig administrering av vorikonazol och sirolimus är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).


När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med ciklosporin rekommenderas att ciklosporindosen halveras och att nivåerna av ciklosporin följs noga. Förhöjda ciklosporinnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska ciklosporinnivån följas noga och dosen ökas efter behov.


När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med takrolimus rekommenderas att takrolimusdosen reduceras till en tredjedel av den ursprungliga dosen och att nivåerna av takrolimus följs noga. Förhöjda takrolimusnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska takrolimusnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.

Långverkande opiater

[CYP3A4-substrat]


Oxikodon (10 mg engångsdos)

I en oberoende publicerad studie var

Oxikodon Cmax ↑ 1,7-faldigt Oxikodon AUC0−∞ ↑ 3,6-faldigt

Reducerad dos av oxikodon och andra långverkande opiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon) ska övervägas. Noggrann övervakning av opiatrelaterade biverkningar kan bli nödvändig.

Metadon (32‑100 mg QD)

[CYP3A4-substrat]

R-metadon (aktivt) Cmax ↑ 31 %

R-metadon (aktivt) AUCτ ↑ 47 %

S-metadon Cmax ↑ 65 %

S-metadon AUCτ ↑ 103 %

Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av metadon, inkluderande QTc-förlängning rekommenderas. Sänkning av metadondosen kan bli nödvändig.

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) [CYP2C9-substrat]


Ibuprofen (400 mg engångsdos)


Diklofenak (50 mg engångsdos)

S-Ibuprofen Cmax ↑ 20 %

S-Ibuprofen AUC0−∞ ↑ 100 %


Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUCτ ↑ 78 %

Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av NSAID rekommenderas. Sänkning av dosen NSAID kan bli nödvändig.

Omeprazol (40 mg QD)*

[CYP2C19-hämmare, CYP2C19- och CYP3A4-substrat]

Omeprazol Cmax ↑ 116 %

Omeprazol AUCτ ↑ 280 %

Vorikonazol Cmax ↑ 15 % Vorikonazol AUCτ ↑ 41 %


Andra protonpumpshämmare som är CYP2C19-substrat kan också hämmas av vorikonazol, vilket kan leda till höjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.

Ingen justering av vorikonazoldosen rekommenderas.


När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med omeprazoldoser på 40 mg eller mer rekommenderas att omeprazoldosen halveras.

Perorala antikonceptionsmedel*

[CYP3A4-substrat, CYP2C19-hämmare]


Noretisteron/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)

Etinylestradiol Cmax ↑ 36 %

Etinylestradiol AUCτ ↑ 61 %

Noretisteron Cmax ↑ 15 %

Noretisteron AUCτ ↑ 53 %

Vorikonazol Cmax ↑ 14 % Vorikonazol AUCτ ↑ 46 %

Övervakning avseende biverkningar av perorala antikonceptionsmedel, samt biverkningar av vorikonazol, rekommenderas.

Kortverkande opiater

[CYP3A4-substrat]


Alfentanil (20 μg/kg engångsdos, i kombination med naloxon)


Fentanyl (5 μg/kg engångsdos)

I en oberoende publicerad studie var

Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6-faldigt


I en oberoende publicerad studie var

Fentanyl AUC0−∞ ↑ 1,34-faldigt

Sänkt dos av alfentanil, fentanyl och andra kortverkande opiater med liknande struktur som alfentanil och som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. sufentanil) ska övervägas. Förlängd och frekvent övervakning avseende andningsdepression och andra biverkningar associerade till opiater rekommenderas.

Statiner (t.ex. lovastatin) [CYP3A4-substrat]

Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av statiner som metaboliseras av CYP3A4, vilket kan leda till rabdomyolys.

Sänkt dos av statiner ska övervägas.

Sulfonureider (t.ex. tolbutamid, glipizid, glyburid)

[CYP2C9-substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av sulfonureider, vilket kan orsaka hypoglykemi.

Noggrann övervakning av blodglukos rekommenderas. Sänkt dos av sulfonureider ska övervägas.

Vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin)

[CYP3A4-substrat]

Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av vinkaalkaloider, vilket kan orsaka neurotoxicitet.

Sänkt dos av vinkaalkaloider ska övervägas.

Andra hiv-proteashämmare (t.ex. sakvinavir, amprenavir, nelfinavir)*

[CYP3A4-substrat och ‑hämmare]

Har ej studerats kliniskt. In vitro-studier visar att vorikonazol kan hämma metabolismen av hiv-proteashämmare och även att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av hiv-proteashämmare.

Noggrann övervakning avseende läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt samt dosjustering kan behövas.

Andra icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTI) (t.ex. delavirdin, nevirapin)*

[CYP3A4-substrat, CYP450-hämmare eller ‑inducerare]

Har ej studerats kliniskt. In vitro-studier visar att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av NNRTI och att vorikonazol kan hämma metabolismen av NNRTI. Resultaten avseende efavirenz effekt på vorikonazol tyder på att metabolismen av vorikonazol kan induceras av en NNRTI.

Noggrann övervakning avseende läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt samt dosjustering kan behövas.

Cimetidin (400 mg BID)

[ospecifik CYP450-hämmare samt höjer pH i magsäcken]

Vorikonazol Cmax ↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑ 23 %

Ingen dosjustering

Digoxin (0,25 mg QD)

[P-gp-substrat]

Digoxin Cmax ↔

Digoxin AUCτ ↔

Ingen dosjustering

Indinavir (800 mg TID) [CYP3A4-hämmare och ‑substrat]

Indinavir Cmax ↔

Indinavir AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax ↔

Vorikonazol AUCτ ↔

Ingen dosjustering

Makrolidantibiotika


Erytromycin (1 g BID) [CYP3A4-hämmare]


Azitromycin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔


Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔


Effekten av vorikonazol på erytromycin och azitromycin är okänd.

Ingen dosjustering

Mykofenolsyra (1 g engångsdos)

[UDP-glukuronyltransferas-substrat]

Mykofenolsyra Cmax ↔ Mykofenolsyra AUCt ↔

Ingen dosjustering

Prednisolon (60 mg engångsdos)

[CYP3A4-substrat]

Prednisolon Cmax ↑ 11 % Prednisolon AUC0−∞ ↑ 34 %

Ingen dosjustering

Ranitidin (150 mg BID)[höjer pH i magsäcken]

Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔

Ingen dosjustering

4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Adekvata data för behandling av gravida kvinnor med Voriconazole Sandoz saknas.


Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.


Voriconazole Sandoz ska inte användas under graviditet annat än om nyttan för modern klart överväger den potentiella risken för fostret.


Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder ska alltid använda en effektiv preventivmetod under behandlingen.


Amning

Det är inte undersökt huruvida vorikonazol utsöndras i modersmjölk. Amning måste upphöra vid insättandet av behandling med Voriconazole Sandoz.


Fertilitet

Ingenförsämring avseendefertilitet harvisatsidjurstudierpåhan-ochhonråttor(seavsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Voriconazole Sandoz har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det kan orsaka övergående och reversibla synförändringar, inklusive dimsyn, förändrad/förhöjd synförmåga och/eller fotofobi. Patienterna ska undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att köra bil eller använda maskiner medan de upplever dessa symtom.


4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilenför vorikonazol baseras påenintegreradsäkerhetsdatabas medmer än 2 000 försökspersoner(

(omfattande 1 655 patienter i terapeutiska prövningar och 279 i profylaktiska prövningar).Dettarepresenterarenheterogen populationsominnefattarpatientermedhematologiskmalignitet,hiv-infekteradepatientermed esofagealcandidiasisochrefraktärasvampinfektioner,icke-neutropenapatientermedcandidemieller aspergillossamtfriskafrivilligaförsökspersoner.705 patienterfick behandling med vorikonazol längre än 12 veckor,varav164 patienterfickvorikonazoliöver 6 månader.


Devanligastebiverkningarnasomrapporteradesvarsynstörningar,feber,hudutslag, kräkningar, illamående,diarré,huvudvärk, perifertödem, avvikande leverfunktionsvärden, respiratorisk distressochbuksmärtor.


Biverkningarna var vanligen milda till måttliga. Ingaklinisktsignifikantaskillnaderkunde iakttasnär säkerhetsuppgifternaanalyseradesmedavseendepåålder,ras ellerkön.


Tabell över biverkningar

Eftersommajoritetenavstudiernavaröppna,visarnedanståendetabellallabiverkningarmedettmöjligt kausaltsamband, indeladeefterorganklassochfrekvens.


Frekvensen uttrycks som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighet.


Biverkningar rapporterade hos patienter som fått vorikonazol:


Organsystem

Biverkningar

Infektioner och infestationer

Vanliga

Gastroenterit, sinuit, gingivit

Mindre vanliga

Pseudomembranös kolit, lymfangit, peritonit

Benigna och maligna neoplasier och ospecificerad (samt cystor och polyper)

Ingen känd frekvens

Skivepitelcancer*

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Agranulocytos, pancytopeni, trombocytopeni, anemi

Mindre vanliga

Disseminerad intravaskulär koagulation, benmärgssvikt, leukopeni, lymfadenopati, eosinofili

Immunsystemet

Vanliga

Överkänslighet

Mindre vanliga

Anafylaktoid reaktion

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Binjureinsufficiens, hypotyreoidism

Sällsynta

Hypertyreoidism

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Perifert ödem

Vanliga

Hypoglykemi, hypokalemi, hyponatremi

Psykiska störningar

Vanliga

Depression, hallucinationer, ångest, sömnlöshet, agitation, förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Krampanfall, tremor, parestesi, hypertoni, sömnighet, synkope, yrsel

Mindre vanliga

Hjärnödem, encefalopati, extrapyramidalt syndrom, perifer neuropati, ataxi, hypoestesi, smakrubbning, nystagmus

Sällsynta

Hepatisk encefalopati, Guillain‑Barres syndrom

Ögon

Mycket vanliga

Synnedsättning (inklusive dimsyn [se avsnitt 4.4], kromatopsi och fotofobi)

Vanliga

Näthinneblödning

Mindre vanliga

Okulogyr kris, synnervsstörning (inklusive optikusneurit, se avsnitt 4.4), papillödem (se avsnitt 4.4), sklerit, blefarit, diplopi

Sällsynta

Optisk atrofi, hornhinnegrumling

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Hyperakusi, vertigo, tinnitus

Hjärtat

Vanliga

Supraventrikulär arytmi, takykardi, bradykardi

Mindre vanliga

Kammarflimmer, ventrikulära extrasystolier, supraventrikulär takykardi, ventrikulär takykardi

Sällsynta

Torsades de pointes, totalt AV-block, grenblock, nodal arytmi

Blodkärl

Vanliga

Hypotoni, flebit

Mindre vanliga

Tromboflebit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Respiratorisk distress

Vanliga

Akut respiratoriskt distressyndrom, lungödem

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Magsmärtor, illamående, kräkningar, diarré

Vanliga

Dyspepsi, förstoppning, keilit

Mindre vanliga

Pankreatit, duodenit, glossit, tungödem

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

Avvikande leverfunktionsvärden (inklusive ASAT, ALAT, alkalisk fosfatas, gammaglutamyltranspeptidas [GGT], laktatdehydrogenas [LDH], bilirubin)

Vanliga

Gulsot, kolestatisk gulsot, hepatit

Mindre vanliga

Leversvikt, förstorad lever, kolecystit, kolelitiasis

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Hudutslag

Vanliga

Exfoliativ dermatit, makulopapulösa hudutslag, klåda, alopeci, erytem

Mindre vanliga

Toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erytema multiforme, angioödem, psoriasis, urtikaria, allergisk dermatit, fototoxicitet, makulärt hudutslag, papulöst hudutslag, purpura, eksem

Sällsynta

Pseudoporfyri, erythema fixum

Ingen känd frekvens

Kutan lupus erythematosus*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ryggsmärtor

Mindre vanliga

Artrit

Ingen känd frekvens

Periostit*

Njurar och urinvägar

Vanliga

Akut njursvikt, hematuri

Mindre vanliga

Tubulär njurnekros, proteinuri, nefrit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Feber

Vanliga

Bröstsmärta, ansiktsödem, asteni, influensaliknande sjukdom, frossa

Mindre vanliga

Reaktion vid injektionsstället

Undersökningar

Vanliga

Förhöjda blodkreatininvärden

Mindre vanliga

Förlängning av QTc-intervallet, förhöjt urea, förhöjda kolesterolvärden

* Biverkningar som har identifierats efter godkännandet.


Beskrivning av ett urval biverkningar


Synstörningar

Ikliniskastudiervarsynnedsättningar med vorikonazol mycket vanliga. I terapeutiska studiervar behandlingsrelateradesynstörningar medvorikonazolmycketvanliga.Idessa studier, omfattandekorttids-såvälsomlångtidsbehandling, upplevdecirka 21 %avförsökspersonerna förändrad/förstärktsynupplevelse,dimsyn,förändratfärgseendeellerljusskygghet.Dessa synstörningarvarövergåendeochfullständigtreversibla. Merpartengickspontanttillbakainom60 minuterochingaklinisktsignifikantalångtidseffekterpåsynenobserverades.Det fanns belägg för att de mildrades vid upprepade doser vorikonazol. Synstörningarnavarvanligtvismilda,resulterade sällan i avbrytande av behandlingen och sattes inte i samband med långtidseffekter. Synstörningar kan tänkas ha ett samband med högre plasmakoncentrationer och/eller doser.


Verkningsmekanismen är oklar, men reaktionen sker med stor sannolikhet i retina. Ienstudiepåfriska frivilligaavvorikonazolsinverkanpåretinafunktionen,orsakadevorikonazolenminskningav elektroretinogramvågornas (ERG-vågornas) amplitud.ERG mäter elektriska strömmar i retina. Någon förändring av ERG efter 29 dagars behandling noterades inte och samtliga förändringar var helt reversibla efter utsättning av vorikonazol.


Förekomst av långvariga synförändringar har rapporterats efter marknadsintroduktionen (se avsnitt 4.4).


Hudreaktioner

Hudreaktionervarvanligahospatientersombehandladesmedvorikonazolikliniskaprövningar.Dessa patienter hade dock allvarliga underliggande sjukdomar och behandlades med ett flertal andra läkemedel samtidigt.Svårighetsgraden av merparten av hudutslagen var mild till måttlig. I sällsynta fall har patienter utvecklat allvarliga hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och erythema multiforme, vid behandling med Voriconazole Sandoz.


Patienter som får hudutslag ska observeras noga och Voriconazole Sandoz ska sättas ut om hudförändringarna förvärras. Vid framförallt långtidsbehandling har fotosensitivitetsreaktioner rapporterats (se avsnitt 4.4).


Skivepitelcancer i huden har rapporterats hos patienter som behandlats med vorikonazol under längre perioder, mekanismen bakom detta har inte fastställts (se avsnitt 4.4).


Leverfunktionsprover

Densammanlagdaincidensenavklinisktsignifikantatransaminasavvikelseridetkliniskaprogrammet medvorikonazolvar13,5 % (258/1918)hospatientersombehandlats medvorikonazol.Avvikelser i leverfunktionsprover kan eventuellt sättas i samband med högre plasmakoncentrationer och/eller doser. Merparten av de onormala leverfunktionsproverna återgick till det normala under behandlingen utan dosjustering, eller efter dosjustering inkluderande avbrytande av behandlingen.

Vorikonazol har i ett fåtal fall satts i samband med allvarliga fall av levertoxicitet hos patienter med andra allvarliga underliggande tillstånd. Dessa inkluderar fall av ikterus och sällsynta fall av hepatit och leversvikt som lett till döden (se avsnitt 4.4).


Profylax

I en öppen, jämförande, multicenterstudie som jämförde vorikonazol och itrakonazol som primärprofylax hos vuxna och tonåriga mottagare av allogent HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI, rapporterades permanent utsättning av vorikonazol på grund av biverkningar hos 39,3 % av försökspersonerna jämfört med 39,6 % av försökspersonerna i itrakonazolarmen. Behandlingsrelaterade leverbiverkningar ledde till permanent utsättning av studieläkemedlet för 50 försökspersoner (21,4 %) som behandlades med vorikonazol och för 18 försökspersoner (7,1 %) som behandlades med itrakonazol.


Pediatrisk population

Säkerhetenavvorikonazolharstuderats på285 barn,2till<12 årgamla,vilkabehandladesmed vorikonazolifarmakokinetiskastudier(127 barn)samt i kliniska prövningar (compassionateuse, 158 barn). Biverkningsprofilen för dessa 285 barn liknade den sedd hos vuxna. Data efter marknadsintroduktionen tyder på en högre incidens för hudreaktioner (särskilt erytema) i barnpopulationen än hos vuxna. Hos de 22 patienter yngre än två år som behandlades med vorikonazol i ett ”compassionate use programme” rapporterades följande biverkningar (för vilka samband med vorikonazol inte kunde uteslutas): fotosensitivitetsreaktion (1), arytmi (1), pankreatit (1), förhöjda bilirubinvärden (1), förhöjda leverenzymvärden (1), hudutslag (1) och papillödem (1).


Fall av pankreatit hos barn har rapporterats efter marknadsintroduktionen.


Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


I kliniska prövningar inträffade 3 fall av oavsiktlig överdosering. Samtligafallinträffadehosbarnsom fickupptill5 gångerdenrekommenderadeintravenösadosenavvorikonazol.En enstaka biverkning rapporterades, vilket var fotofobi som varade i 10 minuter.


Det finns ingen känd antidot mot vorikonazol.


Vorikonazolhemodialyserasmedenclearanceav121 ml/min. Vid en överdoskan hemodialysbidra tillattavlägsnavorikonazolurkroppen.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk –triazolderivat, ATC-kod: J02AC03.


Verkningsmekanism

Vorikonazol är ett antimykotikum av triazoltyp. Denprimäraverkningsmekanismenärhämningav svampensCYP450-medierade 14 alfa-steroldemetylas,somärettviktigtstegibiosyntesenav ergosterol.Ackumuleringav14 alfa-demetylasstårirelationtillefterföljandebristpåergosterol isvampenscellmembranochkanvaraorsakentillvorikonazolsantimykotiskaaktivitet. Vorikonazol harvisatsigvaramerselektivtförmykotiska CYP450-enzymer än för olika CYP450-enzymsystem hos däggdjur.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

I10 terapeutiskaprövningarvarmedianenförgenomsnittliga och maximala plasmakoncentrationer hosenskildaförsökspersoneri studierna2 425 ng/ml(interkvartilspridning1 193‑4 380 ng/ml) respektive3 742 ng/ml(interkvartilspridning2 027‑6 302 ng/ml). Man fann inget positivt samband mellan den genomsnittliga, maximala eller minimala plasmakoncentrationen av vorikonazol och effekt i terapeutiska prövningar och detta samband har inte undersökts i profylaktiska studier.


Farmakokinetiska-farmakodynamiskaanalyseravdatafrånkliniskaprövningaridentifieradepositiva sambandmellanplasmakoncentrationer av vorikonazolochsåvälonormalaleverfunktionstestersom synstörningar. Dosjusteringar i profylaktiska studier har inte undersökts.


Klinisk effekt och säkerhet

Invitro uppvisarvorikonazolbredspektrumaktivitetmedantimykotiskaktivitet motCandida-species(inklusive flukonazolresistentaC.kruseiochresistentastammaravC. glabrataoch C. albicans)samt fungicidaktivitetmotallaAspergillus-speciessomtestats.Vorikonazoluppvisarocksåfungicidaktivitet invitro motuppseglandesvamppatogener,inklusivet.ex. ScedosporiumellerFusarium,vilkahar begränsadkänslighetmotexisterandeantimykotiskamedel.


Kliniskeffekt(definierat sompartielltellerfullständigtsvar)harvisatsför infektionerorsakadeavAspergillusspp. inklusiveA. flavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candidaspp.inkluderande C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ochC. tropicalis ochettbegränsatantalav C. dubliniensis, C.inconspicua,ochC. guilliermondi, Scedosporiumspp.inklusiveS.apiospermum,S. prolificansoch Fusarium spp.


Andrabehandladesvampinfektioner(oftamedantingen partielltellerfullständigtsvar)inkluderadeenstakafall avinfektionermedAlternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioidesimmitis, Conidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyceslilacinus,Penicillium spp.inklusive P.marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulis,och Trichosporonspp.inklusiveT. beigelii.


Aktivitetinvitro motkliniskaisolatharobserveratsför Acremoniumspp.,Alternariaspp., Bipolaris spp., Cladophialophoraspp.och Histoplasma capsulatum,därdeflestastammarnahämmasav koncentrationeravvorikonazoliintervallet0,05‑2 μg/ml.


Aktivitet in vitrohar visats mot följande patogener, men den kliniska signifikansen är okänd: Curvularia spp. och Sporothrix spp.


Brytpunkter

Prover för svampkultur och andra relevanta laboratorieundersökningar (serologi, histopatologi) bör tas innan behandling för att isolera och identifiera de organismer som orsakar infektionen. Behandling kan påbörjas innan resultaten av kulturer och andra laboratorieundersökningar är kända, men så snart dessa resultat finns tillgängliga bör behandlingen mot infektionen anpassas därefter.


Species mest förekommande vid humana infektioner är C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataochC. krusei,vilkaallavanligtvisuppvisarminstainhibitoriskakoncentration (MIC)mindreän1 mg/lförvorikonazol.


Dockäraktiviteteninvitroförvorikonazolmot Candida-arterintekonstant.Exempelvis för C. glabrataärminstainhibitoriskakoncentration(MIC)förvorikonazolhosflukonazolresistentaisolat proportionellthögreänförflukonazolkänsligaisolat.Därför ska alltid försök göras att identifiera Candida på artnivå. OmantimykotisktkänslighetstestfinnstillgängligtkanMIC-resultatentolkas genom att använda brytpunktskriterierfastställdaavEuropean CommitteeonAntimicrobial SusceptibilityTesting(EUCAST).


EUCAST-brytpunkter


Candida-species

MIC-brytpunkt (mg/l)

≤S (känslighet)

>R (resistens)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Otillräcklig evidens

Candida krusei3

Otillräcklig evidens

Övriga Candida spp.4

Otillräcklig evidens

1 Stammar med MIC-värden över brytpunkter för känslighet (S) är ovanliga eller har ännu ej rapporterats. Identifikation och antimikrobiellt känslighetstest av ett sådant isolat måste upprepas, och om resultatet bekräftas måste det skickas till ett referenslaboratorium.

2 I kliniska prövningar var svaret på vorikonazolbehandling 21 % lägre för patienter infekterade med C. glabrata jämfört med C. albicans, C. parapsilosis och C. tropicalis. Dock var denna lägre respons inte korrelerad med förhöjda MIC-värden.

3 I kliniska prövningar var svaret på vorikonazolbehandling likvärdigt vid infektioner med C. krusei som vid C. albicans, C. parapsilosis och C. tropicalis. Dock, var endast 9 fall tillgängliga för EUCAST-analys vilket för närvarande är otillräcklig evidens för att bestämma kliniska brytpunkter för C. krusei.

4 EUCAST har inte fastställt icke-artrelaterade brytpunkter för vorikonazol

Klinisk erfarenhet

Klinisk utläkningidettaavsnittdefinierassomfullständig eller partiell utläkning.


Aspergillus-infektioner – effekt hos aspergilluspatienter med dålig prognos

Vorikonazol har fungicid aktivitet mot Aspergillus spp. in vitro. Förbättrad effektoch överlevnad visadesförvorikonazoli förhållande tillkonventionelltamfotericin Bvidprimärbehandlingavakut invasivaspergillosienöppen,randomiseradmulticenterstudieav277 immunsupprimeradepatienter vid behandlingi12 veckor.Vorikonazol administrerades intravenöst med en laddningsdos på 6 mg/kg var12:e timme under de första 24 timmarna följt av en underhållsdos på 4 mg/kg var 12:e timme i minst 7 dagar. Behandlingen kunde sedan överföras till den orala formuleringen med en dos på 200 mg var 12:e timme. Mediantiden för iv-behandlingen med vorikonazol var 10 dagar (intervall 2‑85 dagar). Efter iv-behandling med vorikonazol var mediandurationen för oral behandling med vorikonazol 76 dagar (intervall 2‑232 dagar).


Etttillfredsställandeglobaltsvar(fullständigellerpartiellresolutionavallatillhörande symtom, röntgenologiska/bronkoskopiskaavvikelsersomförekomvidrandomisering)sågshos 53 %avde vorikonazolbehandladepatienternajämförtmed31 %avpatienterna behandlade med jämförelsepreparatet.Överlevnadsfrekvensen efter 84 dagar var statistiskt signifikant högre för patienter behandlade med vorikonazol i förhållande till jämförelsepreparatet och en kliniskt och statistiskt signifikant fördel för vorikonazol visades för både tid till död och tid till avbrytande av deltagande i studien beroende på toxiska effekter.


Denna studie bekräftade fynd från en tidigare prospektivt designad studie där man fick ett positivt utfall för försökspersoner med riskfaktorer som gav dålig prognos, inkluderande avstötningsreaktion hos transplanterade och framför allt cerebrala infektioner (normalt förenat med närmare 100 % mortalitet).


Studierna inkluderade cerebral, sinus-, pulmonell och disseminerad aspergillos hos patienter med benmärgstransplantat och solida organtransplantat, hematologisk malignitet, cancer och AIDS.


Candidemi hos patienter utan neutropeni

Effektenavvorikonazoljämförtmedenbehandling medamfotericin Bföljtavflukonazolsomprimär behandlingvidcandidemiharundersöktsienöppenjämförandestudie.370 patienter (äldre än 12 år), utan neutropeni och med dokumenterad växt av candida i blodet inkluderades, och av dessa behandlades 248 med vorikonazol. 9 patienter i vorikonazolgruppen och 5 i gruppen som gavs amfotericin följt av flukonazol hade också laboratorieverifierad djup svampinfektion. Patienter med njurinsufficiens uteslöts ur studien. Medianbehandlingstiden var 15 dagar i båda behandlingsgrupperna. Iden primäraanalysen bedömdes behandlingssvaretavenutvärderingsgrupp (Datareview committee-DRC) utankännedomomvilketläkemedelsomgivits.Positivt svardefinieradessomatt samtliga kliniska infektionstecken försvunnit eller förbättrats och att Candidahade eradikerats från blodet och alla infekteradedjupavävnader12 veckorefterbehandlingens avslutande (End oftreatment-EOT).Patienter som inte kunde följas upp efter 12 veckor bedömdes som behandlingsmisslyckanden. Vid denna analys sågs ett positivt svar hos 41 % av patienterna, lika i båda behandlingsarmarna.


Iensekundäranalys som användeDRC-bedömningarvidsistatillgängliga tidpunktistudien(EOT, eller2, 6eller12 veckorefterEOT), uppskattades ett positivt svar till 65 % resp. 71 % för vorikonazolgruppen och gruppen med amfotericin B följt av flukonazol.


Den kliniska prövarens bedömning av lyckat utfall vid respektive tidpunkt visas i följande tabell.


Tidpunkt

Vorikonazol

(N=248)

Amfotericin B

→ flukonazol

(N=122)

EOT

178 (72 %)

88 (72 %)

2 veckor efter EOT

125 (50 %)

62 (51 %)

6 veckor efter EOT

104 (42 %)

55 (45 %)

12 veckor efter EOT

104 (42 %)

51 (42 %)

Allvarliga behandlingsresistenta Candida-infektioner

Studieninkluderade55 patientermedallvarligabehandlingsresistentasystemiska Candida-infektioner (inklusivedisseminerad candidemi, och andra invasiva Candida-infektioner)därtidigareantimykotisk behandling,framföralltmedflukonazol,hadevaritineffektiv.Klinisk effekt sågs hos 24 patienter (15 fullständiga, 9 partiella svar). Vidinfektioneravflukonazolresistentanon-albicans-arter,sågsklinisk effekt hos3/3C. krusei(fullständiga svar)och 6/8 C. glabrata(5 fullständiga, 1 partielltsvar).Dessakliniskadatastöds av inkomplett information om känsligheten.


Scedosporium- och Fusarium-infektioner

Vorikonazol visades ha effekt mot följande sällsynta svamppatogener:


Scedosporium spp.: Positivt svarpåvorikonazolbehandlingsågshos16(6fullständiga, 10 partiellasvar)av28 patienterinfekterademedS. apiospermumochhos2(båda medpartiellt svar)av7 patienter infekterademedS.prolificans.Dessutom sågs ett positivt svar hos 1 av 3 patienter med infektioner orsakade av mer än en organism, inklusive Scedosporium spp.


Fusarium spp.: 7 (3 fullständiga, 4 partiella svar) av 17 patienter behandlades framgångsrikt med vorikonazol. Av dessa 7 patienter hade 3 en ögoninfektion, en hade en sinuit och 3 hade disseminerad infektion. Ytterligare 4 patienter med fusarios hade en infektion som orsakats av flera organismer, 2 av dessa patienter uppnådde klinisk utläkning.


Majoritetenavpatienternasomfåttvorikonazolbehandlingmotdeovannämndasällsynta infektionernavarintolerantaellerrefraktära mottidigareantimykotiskbehandling.


Primärprofylax av invasiva svampinfektioner – Effekt hos mottagare av HSCT utan tidigare belagd

eller trolig IFI

Vorikonazol jämfördes med itrakonazol som primärprofylax i en öppen, jämförande multicenterstudie av vuxna och tonåriga mottagare av HSCT utan tidigare belagd eller trolig IFI. Framgångsrik profylax definierades som förmåga att fortsätta profylaktisk användning av studieläkemedlet i 100 dagar efter HSCT (utan avbrott > 14 dagar) och överlevnad utan belagd eller trolig IFI i 180 dagar efter HSCT. Den modifierade intent-to-treat (MITT)-gruppen omfattade 465 mottagare av allogent HSCT varav 45 % hade AML. 58 % av samtliga patienter genomgick myeloablativa konditioneringsregimer. Profylax med studieläkemedlet sattes in omedelbart efter HSCT: 224 fick vorikonazol och 241 fick itrakonazol. Medianlängden av profylax med studieläkemedlet var 96 dagar för vorikonazol och 68 dagar för itrakonazol i MITT-gruppen.


Framgångsfrekvens och sekundära effektmått visas i tabellen nedan:


Studiens effektmått

Vorikonazol N=224

Itrakonazol N=241

Skillnad i andelar och 95 % konfidensintervall (KI)

P-värde

Framgång dag 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Framgång dag 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Slutfört minst 100 dagars profylax med studieläkemedlet

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Överlevde till dag 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Utvecklade belagd eller trolig IFI före dag 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Utvecklade belagd eller trolig IFI före dag 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Utvecklade belagd eller trolig IFI under profylax med studieläkemedlet

0

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Primärt effektmått i studien

** Skillnad i andelar, 95 % KI och p-värden beräknade efter justering för randomisering


Frekvensen av genombrotts-IFI dag 180 och det primära effektmåttet i studien, som är framgång

dag 180, för patienter med AML respektive myeloablativa konditioneringsregimer, visas i tabellen

nedan:


AML


Studiens effektmått

Vorikonazol (N=98)

Itrakonazol (N=109)

Skillnad i andelar och 95 % konfidensintervall (KI)

Genombrotts-IFI – dag 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0.8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Framgång dag 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på 5 %, likvärdighet visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering


Myeloablativa konditioneringsregimer


Studiens effektmått

Vorikonazol (N=125)

Itrakonazol (N=143)

Skillnad i andelar och 95 % konfidensintervall (KI)

Genombrotts-IFI – dag 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **

Framgång dag 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Studiens primära effektmått

** Användning av en marginal på 5 %, likvärdighet visas.

***Skillnad i andelar, 95 % KI beräknade efter justering för randomisering


Sekundärprofylax av IFI – Effekt hos HSCT-mottagare med tidigare belagd eller trolig IFI Vorikonazol undersöktes som sekundärprofylax i en öppen, icke-jämförande multicenterstudie med vuxna mottagare av allogent HSCT med tidigare belagd eller trolig IFI. Det primära effektmåttet var frekvens av belagd eller trolig IFI under det första året efter HSCT. MITT-gruppen omfattade 40 patienter med tidigare IFI, varav 31 med aspergillos, 5 med candidiasis och 4 med andra IFI. Medianlängden av profylax med studieläkemedlet var 95,5 dagar i MITT-gruppen.


Belagd eller trolig IFI utvecklades hos 7,5 % (3/40) av patienterna under det första året efter HSCT, varav en candidemi, en scedosporios (båda recidiv av tidigare IFI) och en zygomykos. Överlevnadsfrekvensen dag 180 var 80,0 % (32/40) och efter 1 år 70,0 % (28/40).


Behandlingsduration

I kliniska studier fick 705 patienter behandling medvorikonazol i mer än 12 veckor, varav 164 patienter fick vorikonazolimer än6 månader.


Pediatrisk population

61 barn i åldrarna 9 månader till 15 år med fastställd eller sannolik invasiv svampinfektion behandlades med vorikonazol. Denna population inkluderade 34 patienter 2 till <12 år gamla och 20 patienter 12‑15 år gamla.


Merparten (57/61) hade tidigare fått antimykotisk behandling utan effekt. Kliniskastudierinkluderade 5 patienteriåldern 12‑15 år,resterandepatienterfickvorikonazolgenom ”compassionateuse” program.Bakomliggande sjukdomar hos dessa patienter inkluderade hematologiska maligniteter (27 patienter) och kronisk granulomatös sjukdom (14 patienter). Den vanligast behandlade svampinfektionen var aspergillos (43/61, 70 %).


Kliniska studier av QTc-intervall

En placebokontrollerad,randomiserad,engångsdos, crossover studie utfördespåfriskafrivilligaför attstuderaeffektenpåQTc-intervalleteftertreoraladoseravvorikonazolochketokonazol.Efter administreringav800, 1 200 och 1 600 mg vorikonazolvardeni medeltal maximalaökningenav QTc,justeratför placebo,5,1, 4,8respektive 8,2 msek. För ketokonazol 800 mg var ökningen 7,0 msek. Ingen patient i någon grupp erhöll en ökning av QTc som var ≥60 msek från baslinjen.Ingen patient erhöll ett intervall som överskred den eventuellt kliniskt relevanta tröskeln på 500 msek.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Allmänna farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken hos vorikonazol har karaktäriserats hos friska frivilliga försökspersoner, specifika populationer och patienter. Vidoraladministreringav200 mgeller300 mgtvågångerdagligeni14 dagartill patientermedriskföraspergillos(framföralltpatientermedmalignaneoplasmer av lymfatiskellerhematopoetiskvävnad)överensstämdedeobserveradefarmakokinetiskaegenskaperna snabbochjämn absorption,ackumuleringochicke-linjärfarmakokinetikmeddesomsettshosfriska försökspersoner.


Farmakokinetiken hos vorikonazol är icke-linjär beroende på mättnad av metabolismen. En proportionellt större ökning av exponering ses med ökande dos. Det beräknas att en ökning av den perorala dosen från 200 mg två gånger dagligen till 300 mg två gånger dagligen i genomsnitt leder till en 2,5-faldig ökning av exponeringen (AUCτ). Den orala underhållsdosen på 200 mg (eller 100 mg för patienter under 40 kg) uppnår en liknande vorikonazolexponering som intravenöst vorikonazol 3 mg/kg. En 300 mg (eller 150 mg för patienter under 40 kg) oral underhållsdos ger en liknande vorikonazolexponering som intravenös 4 mg/kg. När den rekommenderade intravenösa eller perorala doseringen administreras, uppnås plasmakoncentrationer nära steady-state inom de första 24 timmarna. Viden upprepaddoseringtvå gångerdagligen,utanladdningsdos, skerenackumulering med steady-stateplasmakoncentrationerav vorikonazol i plasma uppnåddavid dag 6 hos större delen avförsökspersonerna.


Absorption

Vorikonazol absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer (Cmax) uppnås 1‑2 timmar efter given dos Den absoluta biotillgängligheten av vorikonazol uppskattas till 96 % vid oral administrering. När upprepade doser av vorikonazol ges tillsammans med föda med ett högt fettinnehåll minskar Cmaxoch AUCτmed 34 % respektive 24 %. Absorptionen av vorikonazol påverkas inte av förändringar i magsäckens pH.


Distribution

Vorikonazols distributionsvolym vid steady-state uppskattas till 4,6 l/kg, vilket tyder på en omfattande distribution till vävnad. Plasmaproteinbindningen uppskattas till 58 %. Prover på cerebrospinalvätska från 8 patienter i visade detekterbara koncentrationer av vorikonazol hos samtliga patienter.


Metabolism

Studier in vitrovisar att vorikonazol metaboliseras av leverns cytokrom P450-isoenzymer CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4.


Den interindividuella variabiliteten för vorikonazols farmakokinetik är hög.


Studier in vivoindikerar att CYP2C19 är signifikant involverat i metabolismen av vorikonazol. Detta enzym uppvisar genetisk polymorfism. Till exempel kan 15‑20 % av den asiatiska befolkningen förväntas vara långsamma metaboliserare. För kaukasier och svarta är prevalensen av långsamma metaboliserare 3‑5 %. Studier som har genomförts på kaukasiska och japanska friska försökspersoner har visat att långsamma metaboliserare i genomsnitt har 4 gånger högre exponering för vorikonazol (AUCτ) än sina motsvarigheter homozygota snabba metaboliserare. Försökspersoner som är heterozygota snabba metaboliserare har i genomsnitt 2 gånger högre exponering för vorikonazol än sina motsvarigheter homozygota snabba metaboliserare.


Den huvudsakliga metaboliten av vorikonazol är N-oxiden, som utgör 72 % av cirkulerande radioaktivt märkta metaboliter i plasma. Den här metaboliten har minimal antimykotisk aktivitet och förväntas inte bidra till den samlade effekten av vorikonazol.


Eliminering

Vorikonazol elimineras via hepatisk metabolism med mindre än 2 % av dosen oförändrat utsöndrad i urinen.


Efter administrering av en radioaktivt märkt dos av vorikonazol återfinns cirka 80 % av radioaktiviteten i urinen efter upprepad intravenös dosering och 83 % efter upprepad peroral dosering. Merparten (>94 %)avdentotalaradioaktivitetenutsöndrasunderdeförsta96 timmarnaefterbådeoraloch intravenösadministrering


Den terminala halveringstiden för vorikonazol är dosberoende och är cirka 6 timmar vid 200 mg (peroralt). På grund av den icke-linjära farmakokinetiken är den terminala halveringstiden inte användbar för att förutsäga ackumulering eller eliminering av vorikonazol.


Farmakokinetik i särskilda patientgrupper


Kön

I en studie med upprepad peroral dosering var Cmaxoch AUCτ83 % respektive 113 % högre hos friska unga kvinnor än hos friska unga män (18‑45 år).I samma studie sågs inga signifikanta skillnader i Cmaxoch AUCτmellan friska äldre män och friska äldre kvinnor (≥65 år).


I det kliniska programmet gjordes ingen dosjustering baserat på kön. Säkerhetsprofilen och plasmakoncentrationen som sågs hos manliga och kvinnliga patienter var likartade. Ingen dosjustering baserat på kön är därför nödvändig.


Äldre

I en studie med upprepad peroral dosering var Cmaxoch AUCτhos friska äldre män (≥65 år) 61 % respektive 86 % högre än hos friska unga män (18‑45 år). Inga signifikanta skillnader i Cmaxoch AUCτ sågs mellan friska äldre kvinnor (≥65 år) och friska unga kvinnor (18‑45 år).


I de terapeutiska studierna gjordes ingen dosjustering baserat på ålder. Ett samband mellan plasmakoncentration och ålder observerades. Vorikonazols säkerhetsprofil hos unga och äldre patienter var likartad och därför behövs ingen dosjustering för äldre personer (se avsnitt 4.2).


Pediatrisk populationDen rekommenderadedosentillbarn ochungdomarärbaseradpåenfarmakokinetiskanalysav datafrån112 immunsupprimeradebarn i åldern2till<12 åroch26 immunsupprimerade ungdomar i åldern 12till<17 år.Multiplaintravenösadoserpå 3,4, 6, 7 och 8 mg/kgtvågånger dagligenochupprepadeoraladoser(medpulvertilloralsuspension)på4 mg/kg, 6 mg/kgoch200 mg tvågångerdagligenharutvärderatsi 3 pediatriskafarmakokinetiskastudier.Intravenös bolusdos om 6 mg/kg intravenöst två gånger dagligen dag 1, följt av 4 mg/kg intravenöst två gånger dagligen och 300 mg orala tabletter två gånger dagligen har utvärderats i en farmakokinetisk studie på ungdomar. Större variabilitet mellan individer observerades hos barn jämfört med hos vuxna.


En jämförelse av barns respektive vuxnas farmakokinetiska data indikerar att den förväntade totala exponeringen (AUCτ) hos barn efter administrering av en 9 mg/kg IV bolusdos var jämförbar med den hos vuxna efter en 6 mg/kg IV bolusdos. Den förväntade totala exponeringen hos barn efter intravenösa underhållsdoser på 4 och 8 mg/kg två gånger dagligen var jämförbar med den hos vuxna efter 3 och 4 mg/kg IV två gånger dagligen, respektive. Den förutspådda totala exponeringen hos barn efter en oral underhållsdos på 9 mg/kg (högst 350 mg) två gånger dagligen var jämförbar med den hos vuxna efter 200 mg oralt två gånger dagligen. En 8 mg/kg intravenös dos ger en exponering av vorikonazol som är cirka två gånger högre än en 9 mg/kg oral dos.


Den högre intravenösa underhållsdosen till barn jämfört med vuxna reflekterar den högre elimineringskapaciteten hos barn på grund av en större andel levermassa i förhållande till kroppsmassa. Oral biotillgänglighet kan dock vara begränsad hos barn med malabsorption och mycket låg kroppsvikt för sin ålder. I sådana fall rekommenderas intravenös administrering av vorikonazol.


Exponeringen för vorikonazol hos majoriteten av ungdomarna var jämförbar med den hos vuxna som fått samma dosering. Dock har en lägre exponering för vorikonazol observerats hos vissa yngre ungdomar med låg kroppsvikt jämfört med hos vuxna. Det är troligt att dessa patienter kan metabolisera vorikonazol på ett liknande sätt som barn än som vuxna. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys bör ungdomar i åldern 12‑14 år som väger mindre än 50 kg få barndoser (se avsnitt 4.2).


Nedsatt njurfunktion

I en studie med en peroral engångsdos (200 mg) till försökspersoner med normal njurfunktion och lätt (kreatininclearance 41‑60 ml/min) till kraftig (kreatininclearance <20 ml/min) njurfunktionsnedsättning, påverkades farmakokinetiken hos vorikonazol inte signifikant av nedsatt njurfunktion. Plasmaproteinbindningen för vorikonazol var likartad hos personer med olika grad av njurfunktionsnedsättning(se avsnitt 4.2 och 4.4).


Nedsatt leverfunktion

Efter en peroral engångsdos (200 mg) var AUC 233 % högre hos försökspersoner med lätt till måttlig levercirros (Child-Pugh A och B) än hos försökspersoner med normal leverfunktion. Proteinbindningen för vorikonazol påverkades inte av nedsatt leverfunktion.


I en studie med upprepade perorala doser var AUCτlikartad hos försökspersoner med måttlig levercirros (Child-Pugh B) som fick en underhållsdos om 100 mg två gånger dagligen och försökspersoner med normal leverfunktion som fick 200 mg två gånger dagligen. Farmakokinetiska data för patienter med kraftig levercirros (Child-Pugh C) saknas (se avsnitt 4.2 och 4.4).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Toxicitetsstudiermedupprepaddoseringavvorikonazoltyder på attlevernärmålorganet.Levertoxicitetinträffadevid plasmaexponeringliknande densomuppnås vid terapeutiskadoser hos människa,liksom för andraantimykotiskapreparatHos råtta, mus och hund inducerade vorikonazol också små binjureförändringar. Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet eller karcinogen potential visade inga särskilda risker för människa.


Ireproduktionsstudiervisadesvorikonazolvarateratogent hos råttaochembryotoxiskthos kaninvid systemiskexponeringjämförbar med den erhållenhosmänniska vid terapeutiskadoser.Iden pre-och postnatalautvecklingsstudienavråttavidexponering som var lägre än den erhållenhos människavidterapeutiskadoser,förlängdevorikonazoltidenfördräktighetochförlossningsarbete,ochgavdystoki medmaternellmortalitetochreduceradperinatalöverlevnad för ungarnasomkonsekvens.Effekterna på förlossningen är troligen medierade av speciesspecifika mekanismer, såsom sänkt östradiolnivå, och stämmer överens med de effekter som observerats för andra antimykotiska preparat av azoltyp. Administrering av vorikonazol medförde ingen försämring av fertiliteten hos han- eller honråttor vid exponeringar liknande dem som uppnås vid terapeutiska doser hos människa.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad majsstärkelse

Kroskarmellosnatrium

Povidon

Magnesiumstearat


Filmdragering:

HPMC2910/hypromellos (E464)

Laktosmonohydrat

Titandioxid (E171)

Triacetin


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PVC/PVDC-Al-blister

Förpackningsstorlekar (blisterkartor):2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500 eller 1 000 filmdragerade tabletter.


HDPE-burk med barnsäkert skruvlock

Förpackningsstorlekar (burk):30, 50, 56 eller 100 filmdragerade tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 Köpenhamn S, Danmark


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


47844


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2013-06-13


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-05-18

27