PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Voriconazole Sandoz 50 mg filmdragerade tabletter

Voriconazole Sandoz 200 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Voriconazole Sandoz 50 mg filmdragerade tabletter:

Varje tablett innehåller 50 mg vorikonazol.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat 64,262 mg.

Voriconazole Sandoz 200 mg filmdragerade tabletter:

En tablett innehåller 200 mg vorikonazol.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat 257,050 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Voriconazole Sandoz 50 mg:

Vita till benvita, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter präglade med ”50” på den ena sidan och släta på den andra sidan.

Längd: 7,1 ± 0,3 mm

Tjocklek: 3,50 mm ± 0,30 mm

Voriconazole Sandoz 200 mg:

Vita till benvita, bikonvexa, kapselformade filmdragerade tabletter präglade med ”200” på den ena sidan och släta på den andra sidan.

Längd: 15,9 ± 0,3 mm

Tjocklek: 6,20 mm ± 0,30 mm

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vorikonazol är ett bredspektrumantimykotikum av triazoltyp, indicerat till vuxna och barn från 2 års ålder enligt följande:

• Behandling av invasiv aspergillos.

• Behandling av candidemi hos patienter utan neutropeni.

• Behandling av flukonazolresistenta allvarliga invasiva Candida-infektioner (inklusive C. krusei).

• Behandling av allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp.

Voriconazole Sandoz bör i första hand administreras till patienter med progressiva, möjligen livshotande infektioner.

Som profylax hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) och har hög risk för att utveckla invasiv svampinfektion.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas, och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.4).

Voriconazole Sandoz finns som filmdragerade tabletter 50 mg och 200 mg.

Behandling

Vuxna

Behandlingen ska inledas med den föreskrivna laddningsdoseringen av antingen intravenöst eller peroralt Voriconazole Sandoz för att uppnå plasmakoncentrationer nära steady-state dag 1. Baserat på den höga orala biotillgängligheten (96 %, se avsnitt 5.2) kan byte mellan intravenös och peroral administrering göras efter kliniskt behov.

Detaljerad information om doseringsrekommendationer ges i följande tabell:

	Intravenös	Peroral
		Patienter >40 kg*	Patienter <40 kg*
Laddnings- dosering (de första 24 tim.)	6 mg/kg var 12:e timme	400 mg var 12:e timme	200 mg var 12:e timme
Underhållsdos (efter de första 24 tim.)	4 mg/kg två gånger dagligen	200 mg två gånger dagligen	100 mg två gånger dagligen

*Gäller också patienter från 15 år och äldre.

Behandlingstid

Behandlingstiden ska vara så kort som möjligt beroende på patientens kliniska och mykologiska behandlingssvar. Långvarig exponering för vorikonazol under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttaförhållandet (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Dosjustering (vuxna)

Om patientens svar på behandlingen är otillräckligt kan underhållsdosen ökas till 300 mg två gånger dagligen per os. För patienter under 40 kg kan den perorala dosen ökas till 150 mg två gånger dagligen.

Om patienten inte tolererar behandling med dessa högre doser minskas den perorala dosen i steg om 50 mg tillbaka till underhållsdosen 200 mg två gånger dagligen (eller 100 mg två gånger dagligen till patienter under 40 kg).

Vid användning som profylax, se nedan.

Barn (2 till <12 år) och ungdomar med låg kroppsvikt (12–14 år och < 50 kg)

Eftersom ungdomar i lägre åldrar förväntas metabolisera vorikonazol mer likt barn än vuxna ska doseringen ske som hos barn.

Den rekommenderade doseringen är följande:

	Intravenös	Peroral
Laddningsdosering (de första 24 timmarna)	9 mg/kg var 12:e timme	Rekommenderas ej
Underhållsdos (efter de första 24 timmarna)	8 mg/kg två gånger dagligen	9 mg/kg två gånger dagligen (en maxdos på 350 mg två gånger dagligen)

Obs! Baserat på en farmakokinetisk analys omfattande 112 immunsupprimerade pediatriska patienter 2 till <12 år och 26 immunsupprimerade ungdomar i åldern 12 till <17 år.

Det rekommenderas att behandlingen inleds med intravenös dosering, och oral behandling skall övervägas först efter signifikant klinisk förbättring. Det bör noteras att en 8 mg/kg intravenös dos ger en exponering av vorikonazol som är cirka två gånger högre än en 9 mg/kg oral dos.

Dessa orala doseringsrekommendationer till barn är baserade på studier där vorikonazol pulver till oral suspension använts. Bioekvivalens mellan pulver till oral suspension och tabletter har inte undersökts hos barn. Med tanke på den förmodat begränsade gastroenterala passagetiden hos barn kan det finnas en skillnad i absorption av tabletter hos barn jämfört med vuxna. Den orala suspensionen rekommenderas därför till barn 2 till <12 år gamla.

Övriga ungdomar (12–14 år och ≥ 50 kg; 15–17 år oavsett kroppsvikt)

Vorikonazol ska doseras som hos vuxna.

Dosjustering (barn [2 till < 12 år] och yngre ungdomar med låg kroppsvikt [12–14 år och < 50 kg])

Om patientens svar på behandlingen är otillräckligt kan dosen ökas stegvis med 1 mg/kg (eller 50 mg i taget om den maximala dosen på 350 mg användes från början). Om patienten inte tolererar behandlingen, minska dosen stegvis med 1 mg/kg (eller 50 mg i taget om den maximala perorala dosen på 350 mg användes från början).

Användning hos pediatriska patienter i åldern 2 till < 12 år med nedsatt lever- eller njurfunktion har inte studerats (se avsnitt 4.8 och 5.2).

Profylax hos vuxna och barn

Profylax ska sättas in på transplantationsdagen och kan administreras i upp till 100 dagar.

Profylax ska vara så kortvarig som möjligt beroende på risken för utveckling av invasiv svampinfektion (IFI) bestämd på basis av neutropeni eller immunsuppression. Vid fortsatt immunsuppression eller transplantat-mot-värdsjukdom (GvHD) får profylax endast pågå i upp till 180 dagar efter transplantationen (se avsnitt 5.1).

Dosering

Rekommenderad doseringsregim för profylax är densamma som för behandling av respektive åldersgrupp.

Se behandlingstabellerna ovan.

Profylaxtid

Säkerhet och effekt för användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar har inte studerats tillräckligt i kliniska prövningar.

Profylaktisk användning av vorikonazol under längre tid än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttaförhållandet (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Följande instruktioner gäller för både behandling och vid användning som profylax

Dosjustering

Vid profylaktisk användning rekommenderas inte dosjusteringar vid bristande effekt eller behandlingsrelaterade biverkningar. Vid behandlingsrelaterade biverkningar måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Dosjustering vid samtidig administrering

Fenytoin kan administreras samtidigt med vorikonazol om den perorala underhållsdosen av vorikonazol ökas från 200 mg till 400 mg två gånger dagligen (100 mg till 200 mg oralt två gånger dagligen för patienter under 40 kg), se avsnitt 4.4 och 4.5.

Kombinationen av vorikonazol med rifabutin bör om möjligt undvikas. Men om kombinationen är absolut nödvändig, kan den perorala underhållsdosen av vorikonazol ökas från 200 mg till 350 mg två gånger dagligen (100 mg till 200 mg oralt två gånger dagligen för patienter under 40 kg), se avsnitt 4.4 och 4.5.

Efavirenz kan administreras samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg var 12:e timme och dosen efavirenz minskas med 50 %, dvs. till 300 mg en gång dagligen. När behandlingen med vorikonazol avslutas ska den ursprungliga dosen efavirenz återinsättas (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Äldre patienter

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för oralt administrerat vorikonazol påverkas inte av nedsatt njurfunktion. Dosjustering är därför inte nödvändig vid peroral dosering hos patienter med lindrigt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Vorikonazol hemodialyseras med en clearance på 121 ml/min. En hemodialysbehandling på 4 timmar avlägsnar inte en tillräckligt stor mängd vorikonazol för att motivera en dosjustering.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Det rekommenderas att de vanliga laddningsdoseringarna används men att underhållsdosen halveras hos patienter med lindrig till medelsvår levercirros (Child-Pugh A och B) som får vorikonazol (se avsnitt 5.2).

Vorikonazol har inte studerats hos patienter med svår kronisk levercirros (Child-Pugh C).

Det finns begränsade data om säkerheten för vorikonazol hos patienter med avvikande leverfunktionsvärden (aspartattransaminas (ASAT), alanintransaminas (ALAT), alkaliskt fosfatas (ALP) eller totalt bilirubin > 5 gånger den övre normalgränsen).

Vorikonazol har förknippats med förhöjda levervärden och kliniska tecken på leverskada, t.ex. gulsot, och ska endast användas hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion om nyttan överväger den potentiella risken. Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska uppföljas noggrant med avseende på läkemedelstoxicitet (se avsnitt 4.8).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Voriconazole Sandoz hos barn under 2 år har inte fastställts. Tillgängliga data presenteras i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Voriconazole Sandoz filmdragerade tabletter ska tas minst en timme före eller en timme efter måltid.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med CYP3A4-substrat, terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid och kinidin, eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och i sällsynta fall till torsades de pointes (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med rifampicin, karbamazepin och fenobarbital, eftersom dessa läkemedel sannolikt signifikant sänker plasmanivåerna av vorikonazol (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av standarddoser av vorikonazol med efavirenzdoser på 400 mg eller mer en gång dagligen är kontraindicerat, eftersom efavirenz signifikant sänker plasmakoncentrationer av vorikonazol hos friska försökspersoner vid dessa doser. Vorikonazol höjer även signifikant plasmakoncentrationen av efavirenz (se avsnitt 4.5, angående lägre doser se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering med höga doser ritonavir (400 mg eller mer två gånger dagligen) eftersom ritonavir signifikant sänker plasmakoncentrationer av vorikonazol hos friska försökspersoner vid dessa doser (se avsnitt 4.5, angående lägre doser se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering med ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin), vilka är CYP3A4-substrat, är kontraindicerat eftersom förhöjda plasmanivåer av dessa läkemedel kan leda till ergotism (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med sirolimus eftersom vorikonazol troligen signifikant höjer plasmakoncentrationen av sirolimus (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med johannesört (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Voriconazole Sandoz till patienter med överkänslighet mot andra azolföreningar (se även avsnitt 4.8).

Kardiovaskulära

Vorikonazol har associerats med förlängning av QTc-intervallet. Vidbehandlingmedvorikonazolhar sällsyntarapporteromtorsadesdepointesförekommithospatientermedriskfaktorersåsom genomgångenkemoterapi,kardiomyopati,hypokalemiochsamtidigbehandlingmedläkemedel vilka kanhavaritbidragande.Vorikonazol ska användas med försiktighet till patienter med möjliga proarytmiska tillstånd, såsom

• medfödd eller förvärvad QTc-förlängning

• kardiomyopati, framförallt vid närvaro av hjärtsvikt

• sinusbradykardi

• existerande symtomgivande arytmi

• samtidig behandling med läkemedel som man vet förlänger QTc-intervallet. Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi ska följas och korrigeras, om nödvändigt, innan man påbörjar samt under behandling med vorikonazol (se avsnitt 4.2). En studie har genomförts på friska frivilliga vilken studerade påverkan av QTc-intervallet vid engångsdoser av vorikonazol upp till 4 gånger den vanliga dagliga dosen. Ingen patient erhöll ett intervall som överskred den potentiellt kliniskt relevanta tröskeln 500 msek (se avsnitt 5.1).

Levertoxicitet

Ikliniskaprövningarharsällsyntafallav allvarligaleverreaktionerförekommitunderbehandling med vorikonazol(inkluderandekliniskhepatit,kolestasochfulminantleversvikt,ävenmeddödligutgång).Fall av leverreaktioner har noterats inträffa främst hos patienter med allvarliga underliggande medicinska tillstånd (framför allt hematologisk malignitet). Övergående leverreaktioner, inkluderande hepatit och ikterus, har inträffat hos patienter utan andra identifierbara riskfaktorer. Nedsatt leverfunktion har vanligtvis varit reversibel vid utsättande av behandlingen (se avsnitt 4.8).

Uppföljning av leverfunktion

Patienter som får Voriconazole Sandoz måste uppföljas noggrant med avseende på levertoxicitet. Den kliniska hanteringen bör inkludera laboratorieutvärdering av leverfunktionen (särskiljt ASAT och ALAT) när behandlingen med Voriconazole Sandoz inleds och minst en gång i veckan under den första behandlingsmånaden. Behandlingstiden bör vara så kort som möjligt, men om man utifrån risk–nyttabedömning beslutar att fortsätta behandlingen (se avsnitt 4.2) kan uppföljningsfrekvensen minskas till en gång i månaden om det inte förekommer några förändringar i leverfunktionsvärdena.

Vid påtagligt förhöjda leverfunktionsvärden bör Voriconazole Sandoz sättas ut, såvida inte den medicinska bedömningen av risk–nyttaförhållandet för patienten motiverar fortsatt användning.

Leverfunktionen ska följas upp hos såväl barn som vuxna.

Synbiverkningar

Det har förekommit rapporter med ihållande synbiverkningar inklusive dimsyn, optikusneurit och papillödem (se avsnitt 4.8).

Renala biverkningar

Akut njursvikt har observerats hos svårt sjuka patienter som behandlas med Voriconazole Sandoz. Patienter som behandlas med vorikonazol behandlas sannolikt samtidigt med nefrotoxiska läkemedel och har andra tillstånd som kan leda till försämrad njurfunktion (se avsnitt 4.8).

Uppföljning av njurfunktion

Patienterna ska följas med avseende på utveckling av onormal njurfunktion. Detta bör omfatta laboratorieutvärdering av framför allt serumkreatinin.

Uppföljning av bukspottkörtelns funktion

Patienter, speciellt barn, med riskfaktorer för akut pankreatit (som t.ex. nyligen genomförd kemoterapi, hematopoetisk stamcellstransplantation [HSCT]), ska observeras noga under behandling med Voriconazole Sandoz. Kontroll av serumamylas eller -lipas bör övervägas vid detta kliniska tillstånd.

Dermatologiska biverkningar

I sällsynta fall har patienter utvecklat exfoliativa kutana reaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom, vid behandling med Voriconazole Sandoz. Om patienter får hudutslag ska de observeras noga och behandling med Voriconazole Sandoz avbrytas om hudförändringarna förvärras.

Dessutom har Voriconazole Sandoz associerats med fototoxicitet och pseudoporfyri. Det rekommenderas att alla patienter, inklusive barn,undviker exponering för direkt solljus och använder skyddande kläder och solskydd med hög solskyddsfaktor (SPF)under behandlingen med Voriconazole Sandoz.

Långtidsbehandling

Långvarig exponering (behandling eller profylax) under mer än 180 dagar (6 månader) kräver en noggrann bedömning av risk-nyttaförhållandet och behandlande läkare bör därför överväga att begränsa exponeringen för Voriconazole Sandoz (se avsnitt 4.2 och 5.1). Följande svåra biverkningar har rapporterats i samband med långtidsbehandling med vorikonazol:

Skivepitelcancer i hudenhar rapporterats hos patienter av vilka några tidigare har rapporterat fototoxiska reaktioner. Om fototoxiska reaktioner inträffar bör tvärvetenskaplig konsultation sökas och patienten bör remitteras till dermatolog. Utsättning av Voriconazole Sandoz och användning av alternativa antimykotikabör övervägas. Dermatologisk utvärdering bör ske systematiskt och regelbundet vid fortsatt användning av Voriconazole Sandoz trots fototoxicitetsrelaterade lesioner för att möjliggöra tidig upptäckt och behandling av premaligna lesioner. Voriconazole Sandoz ska sättas ut om premaligna hudlesioner eller skivepitelcancer identifieras.

Icke-infektiös periostit med förhöjda nivåer av fluorid och alkalinfosfatashar rapporterats hos transplanterade patienter. Om en patient utvecklar skelettsmärta samt radiologiska tecken förenliga med periostit, bör en utsättning av Voriconazole Sandoz övervägas efter tvärvetenskaplig konsultation.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt hos barn under två års ålder har inte fastställts (se avsnitt 4.8 och 5.1). Vorikonazol är indicerat för barn från två års ålder. Leverfunktionen ska kontrolleras hos såväl barn som vuxna. Oral biotillgänglighet kan vara begränsad hos 2 till <12 år gamla barn med malabsorption och mycket låg kroppsvikt för sin ålder. I sådana fall rekommenderas intravenös administrering av vorikonazol.

Frekvensen av fototoxiska reaktioner är högre i den pediatriska populationen. Strikta ljusskyddande åtgärder krävs i denna patientpopulation, eftersom utveckling till skivepitelcancer har rapporterats. För barn som drabbas av skador p.g.a. fotoåldrande, t.ex. lentigines eller efelider, rekommenderas undvikande av solljus och dermatologisk uppföljning även efter avslutad behandling.

Profylax

Vid behandlingsrelaterade biverkningar (levertoxicitet, svåra hudreaktioner inklusive fototoxicitet och skivepitelcancer, svåra eller långvariga synstörningar och periostit) måste utsättning av vorikonazol och användning av alternativa antimykotika övervägas.

Fenytoin (CYP2C9-substrat och potent CYP450-inducerare)

Nivåerna av fenytoin bör följas noggrant när fenytoin ges samtidigt med vorikonazol. Samtidig användning av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-inducerare, CYP3A4-hämmare och -substrat)

Vid samtidig administrering av vorikonazol och efavirenz ska dosen vorikonazol höjas till 400 mg var 12:e timme och dosen efavirenz sänkas till 300 mg en gång per dygn (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).

Rifabutin (potent CYP450-inducerare)

Noggrannuppföljningavblodstatus samtbiverkningaravrifabutin(t.ex. uveit)rekommenderasnär rifabutingessamtidigtmedvorikonazol.Samtidig användning av vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan uppväger riskerna (se avsnitt 4.5).

Ritonavir (potent CYP450-inducerare, CYP3A4-hämmare och -substrat)

Samtidig administrering av vorikonazol och ritonavir i låg dos (100 mg två gånger dagligen) ska undvikas, såvida inte nyttan av behandling med vorikonazol bedöms överväga den potentiella risken (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Everolimus (CYP3A4-substrat, P-gp-substrat)

Samtidigadministreringavvorikonazolocheverolimusrekommenderasinteeftersomvorikonazol förväntassignifikantförhöja koncentrationerna aveverolimus.Förnärvarande finns det otillräckligt med data för att tillåta doseringsrekommendationeridennasituation(seavsnitt 4.5).

Metadon (CYP3A4-substrat)

Regelbunden uppföljning av biverkningar och toxicitet av metadon, inkluderande QTc-förlängning, rekommenderas vid samtidig administrering med vorikonazol då metadonnivåer ökar efter samtidig administrering med vorikonazol. Det kan vara nödvändigt att sänka metadondosen (se avsnitt 4.5).

Kortverkande opiater (CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen avalfentanil, fentanylochandrakortverkandeopiater med liknandestruktur somalfentaniloch sommetaboliserasviaCYP3A4 (t.ex. sufentanil)bör övervägasnär de administrerassamtidigtmedvorikonazol(seavsnitt 4.5).Eftersomhalveringstiden föralfentanil förlängs4-faldigtnärvorikonazolgessamtidigt,ochsamtidigadministreringavvorikonazoloch fentanylvisat sig ienoberoendepubliceradstudie resulteraienökningavgenomsnittligAUC_0-∞av fentanyl, kan det vara nödvändigtmed en noggrann övervakningavopioidrelateradebiverkningar (inkluderande enlängre period avandningsövervakning).

Långverkande opiater (CYP3A4-substrat)

Enminskningavdosen oxikodon och andra långverkandeopiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon)bör övervägasdå de administrerassamtidigtmedvorikonazol. Noggrann övervakning av opioidrelaterade biverkningar kan bli nödvändigt (se avsnitt 4.5).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare)

Samtidigadministreringavoraltvorikonazolochoraltflukonazolresulteradeiensignifikantökning avC_maxoch AUC_τförvorikonazolhosfriskaförsökspersoner.En reducerad dos och/eller förlängd tid mellan doseringstillfällena av vorikonazol och flukonazol har inte kunnat eliminera denna effekt. Biverkningar kopplade till vorikonazol ska följas upp när läkemedlet används direkt efter tidigare flukonazolbehandling (se avsnitt 4.5).

Voriconazole Sandoz tabletter innehåller laktos och ska ej ges till patienter med sällsynta ärftliga tillstånd med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vorikonazolmetaboliserasavochhämmaraktivitetenhos CYP450-isoenzymer, CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4. Hämmare eller inducerare avdessaisoenzymerkan öka respektiveminska plasmakoncentrationenav vorikonazol,ochvorikonazolkanpotentielltökaplasmakoncentrationen av substansersommetaboliserasavdessa CYP450-isoenzymer.

Omingetannatangesharinteraktionsstudiergjortspåfriskamanligavuxnaförsökspersoner,med upprepaddoseringtillsteady-statemed200 mgvorikonazol givet oralt tvågångerdagligen. Dessa resultat är relevanta för andra populationer och administreringsvägar.

Vorikonazol ska ges med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som man vet förlänger QTc-intervallet. Omdetdessutomföreligger en risk att vorikonazolökarplasmanivåernaavsubstansersommetaboliserasavCYP3A4-isoenzymer(vissaantihistaminer,kinidin,cisaprid, pimozid),ärsamtidigadministreringkontraindicerad(senedanochavsnitt 4.3).

Tabell över interaktioner

Interaktionermellanvorikonazolochandraläkemedelangesinedanståendetabell(engångdagligen angessom”QD”,tvågångerdagligensom”BID”,tregångerdagligensom”TID”ochejfastställtsom ”ND”).Pilensriktningförvarjefarmakokinetiskparameterbaseraspådet90-procentiga konfidensintervalletavdetgeometriskamedelvärdesomliggerinom(↔), under(↓)elleröver(↑) intervallet80‑125 %.Asterisken (*) indikerar tvåvägsinteraktion. AUC_τ,AUC_toch AUC_0-∞ representerarareanunderkurvanunderettdoseringsintervall,fråntidpunktnolltillmätbaravärden respektivefråntidpunktnolltilloändligheten.

Interaktionerna i tabellen presenteras i följande ordning: kontraindikationer, läkemedel där dosen behöver justeras och noggrann klinisk och/eller biologisk monitorering krävs, samt slutligen läkemedel som inte har någon signifikant farmakokinetisk interaktion men kan vara av kliniskt intresse inom behandlingsområdet.

Läkemedel [Interaktionsmekanism]	Interaktion Förändring av geometriskt medelvärde (%)	Rekommendationer avseende samtidig administrering
Astemizol, cisaprid, pimozid, kinidin och terfenadin [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men ökade plasma­koncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Karbamazepin och långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital, mefobarbital) [potenta CYP450-inducerare]	Har ej studerats, men karbamazepin och långverkande barbiturater förmodas signifikant kunna minska plasmakoncentrationen av vorikonazol.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Efavirenz (en icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare) [CYP450-inducerare, CYP3A4-hämmare och ‑substrat] Efavirenz 400 mg QD samtidigt administrerat med vorikonazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg BID *	Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑ 44 % Vorikonazol Cmax ↓ 61 % Vorikonazol AUCτ ↓ 77 % Jämfört med efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17 % Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 23 % Vorikonazol AUCτ ↓ 7 %	Användning av standarddoser av vorikonazol med efavirenzdoser på 400 mg QD eller mer är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Vorikonazol kan ges samtidigt som efavirenz om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 400 mg BID och efavirenzdosen sänks till 300 mg QD. När behandlingen med vorikonazol avbryts ska den initiala dosen av efavirenz åter sättas in (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Ergotalkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer troligtvis plasmakoncentrationen av ergotalkaloider och leder till ergotism.	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Rifabutin [potent CYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 350 mg BID)* 300 mg QD (administrerat samtidigt med vorikonazol 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax ↓ 69 % Vorikonazol AUCτ ↓ 78 % Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↓ 4 % Vorikonazol AUCτ ↓ 32 % Rifabutin Cmax ↑ 195 % Rifabutin AUCτ ↑ 331 % Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 104 % Vorikonazol AUCτ ↑ 87 %	Samtidig behandling med vorikonazol och rifabutin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna. Underhållsdosen av vorikonazol kan höjas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 350 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg), se avsnitt 4.2). Noggranna kontroller av fullständig blodstatus samt biverkningar av rifabutin (t.ex. uveit) rekommenderas när rifabutin ges samtidigt med vorikonazol.
Rifampicin (600 mg QD) [potent CYP450-inducerare]	Vorikonazol Cmax ↓ 93 % Vorikonazol AUCτ ↓ 96 %	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Ritanovir (proteashämmare) [potent CYP450-inducerare, CYP3A4-hämmare och ‑substrat] Hög dos (400 mg BID) Låg dos (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax och AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66 % Vorikonazol AUCτ ↓ 82 % Ritonavir Cmax ↑ 25 % Ritonavir AUCτ ↓13 % Vorikonazol Cmax ↓ 24 % Vorikonazol AUCτ ↓ 39 %	Samtidig administrering av vorikonazol och höga doser ritonavir (400 mg och däröver BID) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av vorikonazol och låg dos ritonavir (100 mg BID) ska undvikas om inte nytta/riskbedömning för patienten motiverar användning av vorikonazol.
Johannesört [CYP450 inducerare; P-gp-inducerare] 300 mg TID (samtidigt administrerat med vorikonazol 400 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var vorikonazol AUC0−∞ ↓ 59 %	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Everolimus [CYP3A4-substrat, P-gp-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol höjer sannolikt plasmakoncentrationen av everolimus signifikant.	Samtidig administrering av vorikonazol och everolimus rekommenderas inte eftersom vorikonazol förväntas signifikant höja koncentrationen av everolimus (se avsnitt 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare]	Vorikonazol Cmax ↑ 57 % Vorikonazol AUCτ ↑ 79 % Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND	Någon reducerad dos och/eller frekvens av vorikonazol och flukonazol som skulle eliminera denna effekt har inte fastställts. Kontroll av biverkningar som har samband med vorikonazol rekommenderas om vorikonazol används direkt efter flukonazol.
Fenytoin [CYP2C9-substrat och potent CYP450-inducerare] 300 mg QD 300 mg QD (samtidig administrering med vorikonazol 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax ↓ 49 % Vorikonazol AUCτ ↓ 69 % Fenytoin Cmax ↑ 67 % Fenytoin AUCτ ↑ 81 % Jämfört med vorikonazol 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑ 34 % Vorikonazol AUCτ ↑ 39 %	Samtidigt användande av vorikonazol och fenytoin bör undvikas såvida inte nyttan överväger riskerna. Noggrann övervakning av plasmanivåerna av fenytoin rekommenderas. Fenytoin kan ges samtidigt med vorikonazol om underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg/kg intravenöst BID eller från 200 mg till 400 mg peroralt BID (100 mg till 200 mg peroralt BID till patienter under 40 kg), se avsnitt 4.2).
Antikoagulantia Warfarin (30 mg engångsdos, samtidigt administrerat med vorikonazol 300 mg BID) [CYP2C9-substrat] Andra orala kumariner (t.ex. fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- och CYP3A4-substrat]	Maximal ökning av protrombintiden var ungefär en fördubbling. Har ej studerats, men vorikonazol kan höja plasmakoncentrationen av kumariner vilket kan ge en förlängd protrombintid.	Noggrann övervakning av protrombintiden eller andra lämpliga antikoagulations- tester rekommenderas, och dosen av antikoagulantia ska justeras i enlighet med dessa.
Bensodiazepiner (t.ex. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol höjer troligen plasmakoncentrationerna av bensodiazepiner som metaboliseras av CYP3A4 vilket kan leda till en förlängd sedativ effekt.	Sänkt dos av bensodiazepiner ska övervägas.
Immunsuppressiva medel [CYP3A4-substrat] Sirolimus (2 mg engångsdos) Ciklosporin (hos stabila njur-transplanterade patienter som fick permanent ciklosporin-behandling) Takrolimus (0,1 mg/kg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Sirolimus Cmax ↑ 6,6-faldigt Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11-faldigt Ciklosporin Cmax ↑ 13 % Ciklosporin AUCτ ↑ 70 % Takrolimus Cmax ↑ 117 % Takrolimus AUCt ↑ 221 %	Samtidig administrering av vorikonazol och sirolimus är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med ciklosporin rekommenderas att ciklosporindosen halveras och att nivåerna av ciklosporin följs noga. Förhöjda ciklosporinnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska ciklosporinnivån följas noga och dosen ökas efter behov. När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med takrolimus rekommenderas att takrolimusdosen reduceras till en tredjedel av den ursprungliga dosen och att nivåerna av takrolimus följs noga. Förhöjda takrolimusnivåer har satts i samband med njurtoxicitet. När behandling med vorikonazol avbryts ska takrolimusnivåerna följas noga och dosen ökas efter behov.
Långverkande opiater [CYP3A4-substrat] Oxikodon (10 mg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Oxikodon Cmax ↑ 1,7-faldigt Oxikodon AUC0−∞ ↑ 3,6-faldigt	Reducerad dos av oxikodon och andra långverkande opiater som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. hydrokodon) ska övervägas. Noggrann övervakning av opiatrelaterade biverkningar kan bli nödvändig.
Metadon (32‑100 mg QD) [CYP3A4-substrat]	R-metadon (aktivt) Cmax ↑ 31 % R-metadon (aktivt) AUCτ ↑ 47 % S-metadon Cmax ↑ 65 % S-metadon AUCτ ↑ 103 %	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av metadon, inkluderande QTc-förlängning rekommenderas. Sänkning av metadondosen kan bli nödvändig.
Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) [CYP2C9-substrat] Ibuprofen (400 mg engångsdos) Diklofenak (50 mg engångsdos)	S-Ibuprofen Cmax ↑ 20 % S-Ibuprofen AUC0−∞ ↑ 100 % Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUCτ ↑ 78 %	Frekvent uppföljning av biverkningar och toxicitet av NSAID rekommenderas. Sänkning av dosen NSAID kan bli nödvändig.
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19-hämmare, CYP2C19- och CYP3A4-substrat]	Omeprazol Cmax ↑ 116 % Omeprazol AUCτ ↑ 280 % Vorikonazol Cmax ↑ 15 % Vorikonazol AUCτ ↑ 41 % Andra protonpumpshämmare som är CYP2C19-substrat kan också hämmas av vorikonazol, vilket kan leda till höjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.	Ingen justering av vorikonazoldosen rekommenderas. När behandling med vorikonazol påbörjas hos patienter som sedan tidigare behandlas med omeprazoldoser på 40 mg eller mer rekommenderas att omeprazoldosen halveras.
Perorala antikonceptionsmedel* [CYP3A4-substrat, CYP2C19-hämmare] Noretisteron/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinylestradiol Cmax ↑ 36 % Etinylestradiol AUCτ ↑ 61 % Noretisteron Cmax ↑ 15 % Noretisteron AUCτ ↑ 53 % Vorikonazol Cmax ↑ 14 % Vorikonazol AUCτ ↑ 46 %	Övervakning avseende biverkningar av perorala antikonceptionsmedel, samt biverkningar av vorikonazol, rekommenderas.
Kortverkande opiater [CYP3A4-substrat] Alfentanil (20 μg/kg engångsdos, i kombination med naloxon) Fentanyl (5 μg/kg engångsdos)	I en oberoende publicerad studie var Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6-faldigt I en oberoende publicerad studie var Fentanyl AUC0−∞ ↑ 1,34-faldigt	Sänkt dos av alfentanil, fentanyl och andra kortverkande opiater med liknande struktur som alfentanil och som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. sufentanil) ska övervägas. Förlängd och frekvent övervakning avseende andningsdepression och andra biverkningar associerade till opiater rekommenderas.
Statiner (t.ex. lovastatin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats kliniskt, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av statiner som metaboliseras av CYP3A4, vilket kan leda till rabdomyolys.	Sänkt dos av statiner ska övervägas.
Sulfonureider (t.ex. tolbutamid, glipizid, glyburid) [CYP2C9-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av sulfonureider, vilket kan orsaka hypoglykemi.	Noggrann övervakning av blodglukos rekommenderas. Sänkt dos av sulfonureider ska övervägas.
Vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin) [CYP3A4-substrat]	Har ej studerats, men vorikonazol ökar sannolikt plasmakoncentrationen av vinkaalkaloider, vilket kan orsaka neurotoxicitet.	Sänkt dos av vinkaalkaloider ska övervägas.
Andra hiv-proteashämmare (t.ex. sakvinavir, amprenavir, nelfinavir)* [CYP3A4-substrat och ‑hämmare]	Har ej studerats kliniskt. In vitro-studier visar att vorikonazol kan hämma metabolismen av hiv-proteashämmare och även att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av hiv-proteashämmare.	Noggrann övervakning avseende läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt samt dosjustering kan behövas.
Andra icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTI) (t.ex. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4-substrat, CYP450-hämmare eller ‑inducerare]	Har ej studerats kliniskt. In vitro-studier visar att metabolismen av vorikonazol kan hämmas av NNRTI och att vorikonazol kan hämma metabolismen av NNRTI. Resultaten avseende efavirenz effekt på vorikonazol tyder på att metabolismen av vorikonazol kan induceras av en NNRTI.	Noggrann övervakning avseende läkemedelstoxicitet och/eller avsaknad av effekt samt dosjustering kan behövas.
Cimetidin (400 mg BID) [ospecifik CYP450-hämmare samt höjer pH i magsäcken]	Vorikonazol Cmax ↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑ 23 %	Ingen dosjustering
Digoxin (0,25 mg QD) [P-gp-substrat]	Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUCτ ↔	Ingen dosjustering
Indinavir (800 mg TID) [CYP3A4-hämmare och ‑substrat]	Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔	Ingen dosjustering
Makrolidantibiotika Erytromycin (1 g BID) [CYP3A4-hämmare] Azitromycin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔ Effekten av vorikonazol på erytromycin och azitromycin är okänd.	Ingen dosjustering
Mykofenolsyra (1 g engångsdos) [UDP-glukuronyltransferas-substrat]	Mykofenolsyra Cmax ↔ Mykofenolsyra AUCt ↔	Ingen dosjustering
Prednisolon (60 mg engångsdos) [CYP3A4-substrat]	Prednisolon Cmax ↑ 11 % Prednisolon AUC0−∞ ↑ 34 %	Ingen dosjustering
Ranitidin (150 mg BID)[höjer pH i magsäcken]	Vorikonazol Cmax och AUCτ ↔	Ingen dosjustering

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data för behandling av gravida kvinnor med Voriconazole Sandoz saknas.

Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Voriconazole Sandoz ska inte användas under graviditet annat än om nyttan för modern klart överväger den potentiella risken för fostret.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder ska alltid använda en effektiv preventivmetod under behandlingen.

Amning

Det är inte undersökt huruvida vorikonazol utsöndras i modersmjölk. Amning måste upphöra vid insättandet av behandling med Voriconazole Sandoz.

Fertilitet

Ingenförsämring avseendefertilitet harvisatsidj