iMeds.se

Xeomin

Information för alternativet: Xeomin 200 Enheter Pulver Till Injektionsvätska, Lösning, visar 2 alternativ

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Xeomin 200 enheter pulver till injektionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En injektionsflaska innehåller 200 enheter Clostridium Botulinum‑neurotoxin typ A (150 kD), fritt från komplexbildande proteiner.*

* Botulinum‑neurotoxin typ A, renat från kulturer av Clostridium Botulinum (Hall strain)


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Pulver till injektionsvätska, lösning

Vitt pulver


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Xeomin är indicerat för symtomatisk behandling av blefarospasm, cervikal dystoni av övervägande rotatorisk typ (spastisk torticollis) och av spasticitet i övre extremiteter efter stroke vilket kliniskt yttrar sig som böjd handled och knuten näve hos vuxna.


4.2 Dosering och administreringssätt


På grund av skillnader i bestämningen av styrka är doserna för Xeomin inte utbytbara mot andra beredningar med botulinumtoxin.


För detaljerad information om kliniska studier med Xeomin i jämförelse med konventionellt botulinumtoxin typ A‑komplex (900 kD), se avsnitt 5.1.


Allmänt

Xeomin får endast administreras av läkare med lämpliga kvalifikationer och kunskap om användning av botulinumtoxin.


Läkaren ska bestämma den optimala dosen samt antalet injektionsställen i den behandlade muskeln individuellt för varje patient. Dosnivån ska bestämmas genom titrering.


Dosering


Blefarospasm

Den rekommenderade initialdosen är 1,25 till 2,5 enheter per injektionsställe. Initialdosen bör inte överstiga 25 enheter per öga. Den totala dosen ska inte överstiga 100 enheter var 12:e vecka. Behandlingsintervall ska fastställas baserat på det faktiska kliniska behovet hos den enskilda patienten.


Den initiala effekten uppträder i genomsnitt inom fyra dagar efter injektionen. Effekten av en Xeominbehandling varar i allmänhet ca 3–4 månader, men den kan vara betydligt kortare eller längre. Behandlingen kan upprepas vid behov.


Vid upprepad behandling kan dosen ökas upp till den dubbla om reaktionen på den första behandlingen anses otillräcklig. Injektion av mer än 5,0 enheter per injektionsställe verkar dock inte ge någon ytterligare effekt.


Spastisk torticollis

Vid behandling av spastisk torticollis måste Xeomindosen anpassas individuellt för patienten, beroende av patientens huvud- och nackställning, lokalisering av eventuell smärta, muskelhypertrofi, kroppsvikt och respons på injektionen.


Mer än 200 enheter bör inte injiceras vid det första behandlingstillfället, och vid påföljande behandlingar kan justeringar göras beroende på behandlingssvar. En totaldos på 300 enheter per behandling bör inte överstigas. Mer än 50 enheter bör inte administreras vid ett och samma injektionsställe.


Den initiala effekten av injektionen uppträder i genomsnitt inom sju dagar efter injektionen. Effekten av en Xeominbehandling varar ca 3‑4 månader, men den kan vara betydligt kortare eller längre tid. Behandlingsintervall som understiger 10 veckor rekommenderas inte. Behandlingsintervall ska fastställas baserat på det faktiska kliniska behovet hos den enskilda patienten.


Spasticitet i övre extremiteter efter stroke

Exakt dos och antal injektionsställen bör anpassas individuellt för patienten med hänsyn till de berörda musklernas storlek, antal och lokalisation, spasticitetens svårighetsgrad och förekomst av lokal muskelsvaghet.


Rekommenderade initiala doser:


Kliniskt mönster
 Muskel

Enheter

Böjd handled

Flexor carpi radialis

50

Flexor carpi ulnaris

40

Knuten näve

Flexor digitorum superficialis

40

Flexor digitorum profundus

40

Böjd armbåge

Brachioradialis

60

Biceps

80

Brachialis

50

Pronerad underarm

Pronator quadratus

25

Pronator teres

40

Inslagen tumme

Flexor pollicis longus

20

Adductor pollicis

10

Flexor pollicis brevis/
Opponens pollicis

10

I den pivotala kliniska studien var lägsta och högsta totala dosen 170 enheter respektive 400 enheter.


Rekommenderade doser vid upprepad behandling:


Kliniskt mönster
 Muskel

Enheter (Variation)

Antal injektioner per muskel

Böjd handled

Flexor carpi radialis

25‑100

1‑2

Flexor carpi ulnaris

20‑100

1‑2

Knuten näve

Flexor digitorum superficialis

40‑100

2

Flexor digitorum profundus

40‑100

2

Böjd armbåge

Brachioradialis

25‑100

1‑3

Biceps

75‑200

1‑4

Brachialis

25‑100

1‑2

Pronerad underarm

Pronator quadratus

10‑50

1

Pronator teres

25‑75

1‑2

Inslagen tumme

Flexor pollicis longus

10‑50

1

Adductor pollicis

5‑30

1

Flexor pollicis brevis/
Opponens pollicis

5‑30

1

Den högsta totala rekommenderade dosen är upp till 400 enheter per behandlingstillfälle.


Patienter rapporterade att effekt inträffade 4 dagar efter behandling. Maximal effekt som en förbättring av muskeltonus uppnåddes inom 4 veckor. Normalt varade behandlingseffekten 12 veckor. Upprepad behandling bör i allmänhet inte utföras oftare än var 12:e vecka.


Alla indikationer

Om behandlingen inte ger något resultat inom en månad efter den initiala injektionen bör följande åtgärder vidtas:



Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Xeomin för barn och ungdomar i åldern 0‑17 år har ännu inte fastställts. Xeomin rekommenderas därför inte till den pediatriska populationen tills ytterligare data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Färdigberedd Xeomin är avsett för intramuskulär injektion.


Blefarospasm

Efter beredning injiceras Xeominlösningen med en lämplig, steril nål (t.ex. 27‑30 gauge/0,30‑0,40 mm). Elektromyografisk vägledning är inte nödvändig. Den rekommenderade injektionsvolymen är ungefär 0,05 till 0,1 ml.


Xeomin injiceras i mediala och laterala musculus orbicularis oculi i det övre ögonlocket och i laterala musculus orbicularis oculi i det nedre ögonlocket. Ytterligare områden runt ögonbrynen, laterala musculus orbicularis oculi samt i övre ansiktshalvan kan också injiceras om muskelkramper här påverkar synen.


Spastisk torticollis

En lämplig steril, nål (t.ex. 25‑30 gauge/0,30‑0,50 mm) används för injektioner i ytliga muskler och t.ex. en 22 gauge/0,70 mm nål kan användas för injektioner i djupare liggande muskler. Den rekommenderade injektionsvolymen är ungefär 0,1 till 0,5 ml per injektionsställe.


Vid behandling av spastisk torticollis injiceras Xeomin i sternocleidomastoideus, levator scapulae, skalenus, splenius capitis och/eller trapeziusmuskeln/musklerna. Denna lista är inte fullständig eftersom alla de muskler som svarar för kontrollen av huvudets ställning kan vara involverad och därför behöva behandling. Om det uppstår svårigheter att identifiera enskilda muskler bör injektionen ges med vägledning av elektromyografi. Muskelmassan och graden av hypertrofi eller atrofi är faktorer som måste beaktas vid valet av en lämplig dos.


Injektion av Xeomin på många ställen ger en jämnare täckning av innerverade områden i den dystoniska muskeln och är särskilt användbart för större muskler. Det optimala antalet injektionsställen är beroende av storleken på muskeln som ska denerveras på kemisk väg.


Sternocleidomastoideus ska inte injiceras bilateralt, då det finns en ökad risk för biverkningar (i synnerhet dysfagi) om bilaterala injektioner eller doser på över 100 enheter ges i denna muskel.


Spasticitet i övre extremiteter efter stroke

Utspädd Xeomin injiceras med en lämplig steril nål (t.ex. 26 gauge/0,45 mm diameter/37 mm lång för ytliga muskler och en längre nål, t.ex. 22 gauge/0,7 mm diameter/75 mm lång för djupare liggande muskulatur).


Vid problem att isolera de enskilda musklerna bör injektioner ske med hjälp av elektromyografi. Injektion på flera ställen kan göra att Xeomin får en bättre kontakt med muskelns innervationsområden och är särskilt användbart när större muskler injiceras.


Alla indikationer

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering och anvisningar för destruktion av injektionsflaskornafinns i avsnitt 6.6. Efter beredning får Xeomin endast användas vid ett injektionstillfälle och för endast en patient.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Allmänt

Före administrering av Xeomin måste läkaren ha bekantat sig med patientens anatomi och med alla förändringar i anatomin som beror på tidigare kirurgiska ingrepp.


Försiktighet ska iakttas så att Xeomin inte injiceras i ett blodkärl. Vid behandling av cervikal dystoni och spasticitet efter stroke bör Xeomin injiceras försiktigt vid injektion i områden nära känsliga strukturer som karotisartären vid lungspetsen och esofagus.


Xeomin ska användas med försiktighet:


De rekommenderade singeldoserna Xeomin ska inte överskridas.


Tidigare akinetiska eller stillasittande patienter bör påminnas att gradvis öka på aktiviteten efter att ha injicerats med Xeomin.


De kliniska effekterna av botulinumneurotoxin typ A kan öka eller minska vid upprepade injektioner. Möjliga orsaker till förändrade kliniska resultat är olika beredningssätt, injektionsintervall, vilka muskler som injicerats samt marginellt varierande toxinaktivitet beroende på de biologiska testmetoder som har använts eller sekundär icke‑respons.


Lokal och avlägsen spridning av toxineffekt

Biverkningar kan uppstå av felplacerade injektioner av botulinumneurotoxin typ A som tillfälligt paralyserar närliggande muskelgrupper. Stora doser kan paralysera muskler som ligger långt bort från injektionsstället.


Biverkningar som möjligen har ett samband med spridning av botulinumtoxin långt från injektionsstället har rapporterats (se avsnitt 4.8). Vissa av dessa kan vara livshotande och det finns rapporter om dödsfall, som i vissa fall associerades med sväljstörningar, lunginflammation och/eller betydande kraftlöshet.


Dysfagi har även rapporterats efter injektion i andra ställen än i cervikala muskulaturen.


Befintliga neuromuskulära sjukdomar

Patienter behandlade med terapeutiska doser kan uppleva förvärrad muskelsvaghet. Patienter med neuromuskulära sjukdomar kan löpa ökad risk för förvärrad muskelsvaghet. Botulinumtoxinprodukten ska användas under övervakning av en specialist hos dessa patienter och ska endast användas om fördelen bedöms överväga risken. Patienter med en historik av sväljsvårigheter och kraftlöshet ska behandlas med extrem försiktighet.


Patienter eller vårdare bör uppmanas att omedelbart uppsöka läkarvård om svårigheter att svälja, tala eller andas uppstår.


Xeomin ska användas med försiktighet:


Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats med läkemedel med botulinumneurotoxin. Om allvarliga (t.ex. anafylaktiska reaktioner) och/eller omedelbara överkänslighetsreaktioner uppträder, ska lämplig medicinsk behandling sättas in.


Antikroppsbildning

Alltför frekventa eller för höga doser kan öka risken för antikroppsbildning vilket kan leda till behandlingssvikt (se avsnitt 4.2).

Risken för antikroppsbildning kan minimeras genom att den lägsta effektiva dosen injiceras med längsta angivna intervall mellan injektioner.


Indikationer


Blefarospasm

Injektioner nära levator palpebrae superioris bör undvikas för att minska uppkomsten av ptos. Diplopi kan uppstå på grund av diffusion av botulinumneurotoxin typ A till musculus obliquus inferior. Risken för denna biverkan kan reduceras genom att man undviker mediala injektioner i nedre ögonlocket.


På grund av den antikolinerga effekten av botulinumneurotoxin typ A bör Xeomin användas med försiktighet till patienter som riskerar utveckla trångvinkelglaukom.


För att förebygga ektropion bör injektion i området vid nedre ögonlocket undvikas, och varje epiteldefekt ska behandlas omsorgsfullt. Detta kan kräva skyddande droppar, salva, förbandslinser eller tillslutning av ögat med lapp eller andra anordningar.


Nedsatt blinkning som följd av en injektion av Xeomin i orbikularismuskeln kan leda till en exponering av hornhinnan, bestående skador i epitelet och sårbildning i hornhinnan, särskilt hos patienter med störningar i ansiktsnerven. Noggrant test av känseln i hornhinnan bör utföras på patienter som genomgått ögonoperation.


Ekkymos uppträder lätt i den mjuka ögonlocksvävnaden. Detta kan minimeras genom ett lätt tryck på injektionsstället omedelbart efter injektion.


Spastisk torticollis

Patienter som behandlas för spastisk torticollis ska informeras om risken att drabbas av lindrig till allvarlig dysfagi med risk för aspiration och dyspné. Läkarvård kan bli nödvändig (t.ex. i form av sondmatning) (se även avsnitt 4.8). Genom att begränsa dosen som injiceras i sternocleidomastoideus till mindre än 100 enheter kan risken för dysfagi minskas. Patienter med mindre nackmuskelmassa eller patienter som behöver bilaterala injektioner i sternocleidomastoideus löper större risk att få dysfagi. Dysfagin beror på spridning av den farmakologiska effekten av Xeomin som ett resultat av att neurotoxin sprids i esofagusmuskulaturen.


Spasticitet i övre extremiteter efter stroke

Xeomin som en behandling av fokal spasticitet har studerats i kombination med vanliga standardbehandlingar och är inte avsett som ersättning för dessa behandlingssätt. Xeomin är troligen inte effektivt när det gäller att förbättra rörelseförmågan i en led som är fixerad på grund av kontrakturer.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Inga interaktionsstudier har utförts.


Teoretiskt sett kan effekten av botulinumneurotoxin typ A förstärkas av aminoglykosidantibiotika eller andra läkemedel som interfererar med neuromuskulär transmission t.ex. muskelavslappnande medel av tubokurarintyp.


Samtidig användning av Xeomin och aminoglykosider eller spektinomycin kräver därför särskild försiktighet. Perifera muskelrelaxantia bör användas med försiktighet och om nödvändigt bör initialdosen av dessa minskas. Man kan också välja en substans med kortare effektduration såsom vekuron eller atrakurium, hellre än substanser med långtidseffekt.


4‑Aminokinoliner kan minska effekten av Xeomin.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det saknas adekvata data från behandling av gravida kvinnor med botulinumneurotoxin typ A. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Xeomin ska därför inte användas under graviditet, såvida inte det är absolut nödvändigt och den potentiella nyttan överväger risken.


Amning

Det är okänt om botulinumneurotoxin typ A utsöndras i bröstmjölk. Xeomin ska inte användas under amning.


Fertilitet

Kliniska data från användning av botulinumneurotoxin typ A saknas. Inga avvikande effekter på han- eller hondjurs fertilitet har påvisats hos kaniner (se avsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Xeomin har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att om asteni, muskelsvaghet, yrsel, synrubbningar eller hängande ögonlock uppträder, ska de inte köra bil, använda maskiner eller delta i andra eventuellt farliga aktiviteter.


Biverkningar


Vanligen observeras biverkningar inom den första veckan efter behandlingen och är av övergående art. Biverkningarna kan vara relaterade till den aktiva substansen, injektionsproceduren eller båda.


Biverkningar oberoende av indikation


Administrationsrelaterade biverkningar

Lokal smärta, inflammation, parestesi, hypoestesi, ömhet, svullnad/ödem, erytem, klåda, lokal infektion, hematom, blödning och/eller blåmärken har förknippats med injektionen.

Nålrelaterad smärta och/eller oro kan resultera i vasovagal respons, inklusive övergående symtomatisk hypotension och synkope.


Biverkningar relaterade till substansklassen botulinumtoxin typ A

Lokal muskelsvaghet är en förväntad farmakologisk effekt av botulinumtoxin.


Toxinspridning

Biverkningar relaterade till spridning av toxinet långt bort från administreringsstället har rapporterats i mycket sällsynta fall (förvärrad muskelsvaghet, dysfagi, aspirationspneumoni med dödsfall som följd i vissa fall) (se avsnitt 4.4).


Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga och/eller omedelbara överkänslighetsreaktioner som anafylaxi, serumsjuka, urtikaria, mjukdelsödem och dyspné har rapporterats i sällsynta fall. Vissa av dessa reaktioner har rapporterats efter användning av konventionellt botulinumtoxin typ A‑komplex antingen enbart eller i kombination med andra produkter som är kända för att orsaka liknande reaktioner.


Biverkningar beroende på indikation


Spastisk torticollis

Behandlingen av spastisk torticollis kan förorsaka dysfagi av varierande svårighetsgrad som kan medföra aspiration och kräva läkarvård. Dysfagin kan kvarstå i två till tre veckor efter injektion, men har i ett fall rapporterats hålla i sig upp till fem månader.


Biverkningar baserade på klinisk erfarenhet

Baserad på den kliniska erfarenheten anges nedan frekvensen för biverkningar för de olika indikationerna. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Blefarospasm

Följande biverkningar har rapporterats för Xeomin:


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk, ansiktsförlamning


Ögon

Mycket vanliga: ögonlocksptos, torra ögon


Vanliga: dimsyn, synnedsättning, diplopi, ökat tårflöde


Magtarmkanalen

Vanliga: muntorrhet, dysfagi


Hud och subkutan vävnad

Vanliga: hudutslag


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: smärta vid injektionsstället, trötthet


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: muskelsvaghet


Spastisk torticollis

Följande biverkningar har rapporterats för Xeomin:


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: huvudvärk, presynkope, yrsel

Mindre vanliga: talsvårigheter


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: dysfoni, dyspné


Magtarmkanalen

Mycket vanliga: dysfagi

Vanliga: muntorrhet, illamående


Hud och subkutan vävnad

Vanliga: hyderhidros

Mindre vanliga: utslag


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: nacksmärta, muskelsvaghet, myalgi, muskelspasm, muskuloskeletal stelhet


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: smärta vid injektionsstället, asteni


Infektioner och infestationer:

Vanliga: övre luftvägsinfektion


Spasticitet i övre extremiteter efter stroke

Följande biverkningar har rapporterats för Xeomin:


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: huvudvärk, dysestesi, hypoestesi


Magtarmkanalen

Vanliga: dysfagi


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: muskelsvaghet, smärta i extremiteterna

Mindre vanliga: myalgi


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga: asteni

Vanliga: värmekänsla, smärta vid injektionsstället


Vissa av dessa biverkningar kan vara sjukdomsrelaterade.


Erfarenhet efter marknadsföring

Influensaliknande symtom och överkänslighetsreaktioner såsom svullnad, ödem (även åtskilt från injektionsstället), erytem, klåda, hudutslag (lokalt och generaliserat) och andfåddhet har rapporterats.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtom på överdosering

Förhöjda doser av botulinumneurotoxin typ A kan resultera i uttalad neuromuskulär paralys utanför injektionsstället med flera olika symtom. Symtom kan inkludera allmän svaghet, ptos, diplopi, andningssvårigheter, talsvårigheter eller förlamning av andningsmuskulaturen eller sväljsvårigheter med aspirationspneumoni som följd.


Åtgärder i händelse av överdosering

I händelse av överdosering ska patienten övervakas medicinskt för symtom på påtaglig muskelsvaghet eller muskelförlamning. Symtomatisk behandling kan vara nödvändig. Andningsstöd kan krävas om förlamning av andningsmuskulaturen uppträder.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Övriga muskelavslappnande medel, perifert verkande
ATC‑kod: M03AX01


Botulinumneurotoxin typ A blockerar den kolinerga transmissionen i den neuromuskulära synapsen genom att hämma frisättning av acetylkolin. Nervändsluten i den neuromuskulära synapsen svarar inte längre på nervimpulser, och frisättning av neurotransmittorn vid de motoriska ändplattorna hindras (kemisk denervering). Impulsöverföringen återställs genom att nya nervändslut bildas och återanslutning sker till de motoriska ändplattorna.


Verkningsmekanism

Mekanismen genom vilken botulinumneurotoxin typ A verkar på de kolinerga nervändsluten kan beskrivas som en fyrstegsprocess med följande steg:


Fullständig återhämtning av ändplattefunktion/impulsöverföring efter den intramuskulära injektionen sker normalt inom 3‑4 månader, då nervändslut vuxit ut och återförenats med den motoriska ändplattan.


Resultat av kliniska studier

Xeomin visade ”non‑inferiority” med avseende på effekt jämfört med ett jämförelsepreparat innehållande det konventionella botulinumtoxin typ A‑komplexet onabotulinumtoxinA (900 kD), vilket visades i två jämförande singeldos fas 3‑studier; en i patienter med blefarospasm (studie MRZ 60201‑0003, n=300) och en i patienter med cervikal dystoni (studie MRZ 60201‑0013, n=463). Studieresultaten tyder också på att Xeomin och jämförelsepreparatet har jämförbar effektivitets- och säkerhetsprofil hos patienter med blefarospasm eller cervikal dystoni vid användning med doskonverteringsförhållandet 1:1 (se avsnitt 4.2).


Blefarospasm

Xeomin har undersökts i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III som omfattade totalt 109 patienter med blefarosapsm. Patienterna hade en klinisk diagnos på benign essentiell blefarospasm, med ”Jankovic Rating Scale” (JRS) svårighetsgrad ≥ 2 vid baseline, och ett stabilt tillfredsställande terapeutiskt svar vid tidigare administrering av onabotulinumtoxinA (Botox).

Patienterna randomiserades (2:1) till en singeladministrering av Xeomin (n=75) eller placebo (n=34) med en dos som liknade (+/- 10 %) de 2 senaste injektionstillfällena med onabotulinumtoxinA före deltagande i studien. Den högsta tillåtna dosen i den här studien var 50 enheter per öga. Den genomsnittliga dosen av Xeomin var 32 enheter per öga.

Det primära resultatmåttet var förändring av ”JRS Severity subscore” från baseline till 6 veckor efter injektion hos ITT‑populationen (intent‑to‑treat), med saknade värden ersatta av patientens senaste värde (senaste observationen överförd). I ITT‑populationen var skillnaden i förändring av ”JRS Severity subscore” mellan gruppen som fick Xeomin och gruppen som fick placebo från baseline till vecka 6 -1,0 (95 % CI -1,4; -0,5) poäng och statistiskt signifikant (p<0,001).

Patienterna kunde fortsätta med förlängningsperioden om en ny injektion krävdes. Patienterna fick upp till fem injektioner av Xeomin med ett kortaste intervall mellan två injektioner på minst sex veckor (48‑69 veckors total studieduration och en maxdos på 50 enheter per öga). Under hela studien var medianen för injektionsintervall hos patienter behandlade med Xeomin mellan 10,14 (intervall 1) och 12,00 veckor (intervall 2‑5).


Spastisk tortikollis

Xeomin har undersökts i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III med total 233 patienter med cervikal dystoni. Patienterna hade en klinisk diagnos som i huvudsak var roterande cervikal dystoni med totalpoäng ≥ 20 på Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) vid baseline. Patienterna randomiserades (1:1:1) till en singeladministrering av Xeomin 240 enheter (n=81), Xeomin 120 enheter (n=78) eller placebo (n=74). Antalet injektioner och injektionsställen fastställdes av prövaren.

Den primära effektvariabeln var skillnad i minsta kvadratmedelvärde (LS mean) från baseline till vecka 4 efter injektion för totalpoäng på TWSTRS hos ITT‑populationen (intent‑to‑treat), med saknade värden ersatta med patientens baselinevärden (full statistisk modell). Förändringen av totalpoäng på TWSTRS från baseline till vecka 4 var signifikant högre i Xeomingrupperna jämfört med förändringen i placebogruppen (p<0,001 för alla statistiska modeller). Dessa skillnader var också kliniskt betydelsefulla, t.ex. -9,0 poäng för 240 enheter jämfört med placebo och -7,5 poäng för 120 enheter jämfört med placebo i den fulla statiska modellen.

Patienterna kunde fortsätta med förlängningsperioden om en ny injektion krävdes. Patienterna fick upp till fem injektioner av 120 enheter eller 240 enheter Xeomin med ett kortaste intervall mellan två injektioner på minst sex veckor (48‑69 veckors total studieduration). Under hela studien var medianen för injektionsintervall hos patienter behandlade med Xeomin mellan 10,00 (intervall 1) och 13,14 veckor (intervall 2‑5).


Spasticitet i övre extremiteter efter stroke

I den pivotala studien (dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter) som utfördes på patienter med spasticitet i övre extremiteter efter stroke, randomiserades 148 patienter att få Xeomin (n=73) eller placebo (n=75) i enlighet med dosrekommendationerna för initial behandling angivna i avsnitt 4.2 i denna produktresumé. Den kumulativa dosen efter 6 upprepade behandlingar i en klinisk prövning var i genomsnitt 1 333 enheter (max 2 395 enheter) under en period på upp till 89 veckor.


Såsom fastställts för den primära effektparametern (responsfrekvens för böjd handled med Ashworth‑skalan vid vecka 4, respons definieras som förbättring av minst en poäng på den 5‑gradiga Ashwoorth‑skalan), hade patienter behandlade med Xeomin (responsfrekvens: 68,5 %) en 3,97‑faldigt ökad chans för respons relativt de patienter som fick placebo (responsfrekvens: 37,3 %; 95 % KI: 1,90 till 8,30; p<0,001, ITT‑population).


Denna fixerade dosstudie var inte designad att skilja mellan kvinnliga och manliga patienter, dock var responsfrekvensen i en post‑hoc‑analys högre hos kvinnliga (89,3 %) jämfört med manliga (55,6 %) patienter, där skillnaden statistiskt sett endast var signifikant för kvinnor. Emellertid var responsfrekvensen i Ashwoorth‑skalan efter 4 veckor för manliga patienter behandlade med Xeomin konsekvent högre i alla behandlade muskelgrupper jämfört med placebo.


Responsfrekvens var liknande hos män jämfört med kvinnor i den öppna förlängningsperioden av den pivotala studien (flexibel dosering var möjlig under denna studieperiod) där 145 patienter inkluderades och upp till 5 injektionscykler utfördes, samt i den observatörblinda studien (EudraCT nummer 2006‑003036‑30) där effektivitet och säkerhet av Xeomin i två olika spädningar värderades hos 192 patienter med spasticitet av olika etiologi i övre extremiteter.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Xeomin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av dystoni och och hos spädbarn och barn mellan 0 och 24 månader vid behandling av muskelspasticitet(information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).


5.2 Farmakokinetiska uppgifter


Allmän beskrivning av den aktiva substansen:

Klassiska kinetiska studier och distributionsstudier kan inte utföras med botulinumneurotoxin typ A, då den aktiva substansen används i så små kvantiteter (pikogram per injektion) och binder snabbt och irreversibelt till de kolinerga nervändsluten.


Nativt botulinumtoxin är ett komplex med hög molekylvikt, som förutom neurotoxinet (150 kD) innehåller andra icke‑toxiska proteiner som hemagglutiner och nonhemagglutiner. Till skillnad från konventionella preparat innehållande botulinum toxin typ A så innehåller Xeomin rent (150 kD) neurotoxin eftersom det är fritt från komplexbildande proteiner och således har ett lågt innehåll av främmande proteiner. Det främmande proteininnehållet som administreras anses vara en av faktorerna för sekundär terapisvikt.


Det har påvisats att botulinumneurotoxin typ A undergår retrograd axonal transport efter intramuskulär injektion. Retrograd transsynaptisk passage av botulinumneurotoxin typ A till centrala nervsystemet har dock inte påvisats.


Receptorbundet botulinumneurotoxin typ A upptas av nervändslutet genom endocytos, innan det når sitt mål (SNAP‑25) och därefter bryts ned intracellulärt. Fritt cirkulerande molekyler av botulinumneurotoxin typ A, som inte har bundit till receptorer i presynaptiska, kolinerga nervändslut, fagocyteras eller pinocyteras och förstörs som andra fritt cirkulerande proteiner.


Distribution av den aktiva substansen i patient

Farmakokinetiska studier med Xeomin på människa har inte utförts på grund av ovan nämnda skäl.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende kardiologisk säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa.


De fynd som gjorts vid toxikologiska studier vid upprepad dosering med Xeomin hänför sig framförallt till dess farmakodynamiska effekter, d.v.s. atoni, pares och atrofi i den injicerade muskeln.


Inga bevis för lokal intolerabilitet har visats. Reproduktionsstudier med Xeomin visade varken oönskade effekter på fertiliteten hos han- eller honkaniner eller några direkta effekter på embryofetal eller på pre- och postnatal utveckling hos råttor och/eller kaniner. Administrering varje dag, varje vecka eller varannan vecka av doser av Xeomin i embryotoxicitetsstudier som visade minskad kroppsvikt för moderdjuret ökade emellertid antalet missfall hos kaniner och minskade fostervikten hos råttor. En kontinuerlig systemisk exponering av honorna under den (okända) känsliga fasen av organogenesen som en förutsättning för framkallande av teratogena effekter kan inte nödvändigtvis förutsättas i dessa studier.


I enlighet härmed var säkerhetsmarginalerna med avseende på klinisk behandling i allmänhet små när det gäller höga kliniska doser.


Inga studier av gentoxicitet eller karcinogenicitet har utförts med Xeomin.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Humant albumin

Sackaros


6.2 Inkompatibiliteter


Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6, Beredning.


6.3 Hållbarhet


Xeomin 200 enheter pulver till injektionsvätska, lösning: 3 år


Färdigberedd injektionslösning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet för det färdigblandade preparatet har visats i 24 timmar vid 2 °C till 8 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser före användning användarens ansvar och bör vanligen inte överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, om inte beredning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 25 °C.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Injektionsflaska (typ 1‑glas) med propp (bromobutylgummi) och säkerhetsförsegling (aluminium).


Xeomin 200 enheter pulver till injektionsvätska, lösning: Förpackningsstorlekar med 1, 2, 3, 4 eller 6 flaskor.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Beredning

Xeomin rekonstitueras innan användning med natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %). Beredning och spädning ska utföras enligt riktlinjer för god klinisk sed, med särskild hänsyn tagen till aseptik.


Beredning av injektionsflaskans innehåll och färdigställandet av sprutan bör ske över pappershanddukar med plastad yta för att fånga upp eventuellt spill. En lämplig mängd spädningsvätska (se tabell över spädningen) dras upp i en spruta. Efter vertikalt införande av nålen genom gummiproppen ska spädningsvätskan injiceras försiktigt i injektionsflaskan för att förhindra skumbildning. En 20‑27 gauge kort avfasad nål rekommenderas för beredning. Injektionsflaskan måste kasseras om dess vakuum inte drar in spädningsvätskan i injektionsflaskan. Ta bort sprutan från injektionsflaskan och blanda Xeomin med spädningsvätskan genom att försiktigt snurra och vända injektionsflaskan – skaka inte kraftigt. Vid behov ska nålen som använts vid beredningen vara kvar i injektionsflaskan och den mängd lösning som krävs dras upp med en ny steril spruta lämplig för injektion.




Färdigberedd Xeomin är en klar färglös lösning.


Använd inte Xeomin om lösningen ser grumlig ut eller innehåller flock eller partiklar.


Försiktighet ska iakttas så att rätt volym spädningsvätska används för den valda styrkan för att förhindra oavsiktlig överdosering. Om olika flaskstorlekar av Xeomin används som del av en injektionsbehandling, måste försiktighet iakttas så att korrekt mängd spädningsvätska används för att lösa ett specifikt antal enheter per 0,1 ml. Mängden spädningsvätska varierar mellan Xeomin 50 enheter, Xeomin 100 enheter och Xeomin 200 enheter. Varje spruta ska märkas i enlighet med detta.


Följande tabell visar möjliga spädningar för Xeomin 50, 100 och 200 enheter:


Resulterande dos

(i enheter per 0,1 ml)

Tillsatt spädningsvätska

(natriumkloid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning)

Injektionsflaska med 50 enheter

Injektionsflaska med 100 enheter

Injektionsflaska med 200 enheter

20 enheter

0,25 ml

0,5 ml

1 ml

10 enheter

0,5 ml

1 ml

2 ml

5 enheter

1 ml

2 ml

4 ml

2,5 enheter

2 ml

4 ml

8 ml

1,25 enheter

4 ml

8 ml

Ej relevant

All injektionslösning som har förvarats i mer än 24 timmar samt all oanvänd injektionslösning ska kasseras.


Rutin för säker destruktion av injektionsflaskor, sprutor och använt material


Alla oanvända injektionsflaskor, rester av beredd lösning i injektionsflaskor och/eller sprutor ska autoklaveras. Alternativt kan rester av Xeomin inaktiveras med tillsats av en följande lösningar: 70 % etanol, 50 % isopropanol, 0,1 % SDS (anjondetergent), utspädd natriumhydroxidlösning (0,1 N NaOH) eller med utspädd natriumhypokloritlösning (minst 0,1 % NaOCl).


Efter inaktivering ska injektionsflaskor, sprutor och material inte tömmas och måste kastas i lämpliga behållare och kasseras enligt gällande anvisningar.


Rekommendationer om någon incident uppkommer vid hantering av botulinumtoxin


Dessa instruktioner för hantering och kassering ska följas strikt.



7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstrasse 100

D-60318 Frankfurt/Main

Tyskland


Box 11 13 53

60048 Frankfurt/Main

Tyskland


Telefon: +49-69/1503-1

Fax: +49-69/1503-200


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


MTnr: 51411


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2016-05-19/


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-05-19

28